1. A GYÓGYSZER NEVE
Pemetrexed medac 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Pemetrexed medac 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Pemetrexed medac 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pemetrexed medac 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 11 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Pemetrexed medac 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Pemetrexed medac 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1000 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 108 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér, illetve világossárga színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Malignus pleuralis mesothelioma A Pemetrexed medac ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma A Pemetrexed medac ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed medac monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed medac monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Pemetrexed medac csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás Pemetrexed ciszplatinnal kombinációban A Pemetrexed medac javasolt adagja 500 mg/testfelszín m² intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín m², két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is). Pemetrexed monoterápiában A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed medac javasolt adagja 500 mg/testfelszín m², intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú multivitamint (350–1000 µg). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 µg) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm³ és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm³. A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/perc-nek kell lennie.
Az össz bilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináznak (SGOT, angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) és a szérum glutamát- piruvát- transzamináznak (SGPT, angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT) a normálérték felső határának ≤3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, SGOT- és SGPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., a 2. és a 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed medac-ra is.
1. táblázat – A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó
dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) < 500/mm³ és A korábbi (mind a legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm³ pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm³ a legalacsonyabb A korábbi (mind a ANC-től függetlenül pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a a Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm³ vérzéssel , a A korábbi (mind a legalacsonyabb ANC-től függetlenül pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 50%-a a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai, 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokú vérzés definíciójának Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem-hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.
2. táblázat – A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó
a,b
dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások
A pemetrexed dózisa A ciszplatin dózisa (mg/m²)
(mg/m²)
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a mucositist kivéve Kórházi kezelést szükségessé tevő A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. vagy 4. fokú hasmenés.
- vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) b A neurotoxicitást kivéve Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.
3. táblázat – A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó
dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás
a
CTC fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m²) A ciszplatin dózisa (mg/m²)
0–1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a 2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg. Különleges betegcsoportok Idős betegek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők A Pemetrexed medac-nak gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. 99m Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc -DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján) A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás más módosítására, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Nem találtak összefüggést az SGOT (ASAT), az SGPT (ALAT) vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5- szeresénél és/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb a normál érték felső határának 3,0-szeresénél (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normál érték felső határának 5,0-szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja A Pemetrexed medac intravénás alkalmazásra való. A pemetrexedet 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed medac felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed medac alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózis-limitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm³ értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm³ értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózisához normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. Segédanyagok Pemetrexed medac 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Pemetrexed medac 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 54 mg nátriumot tartalmaz 500 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,70%-ának felnőtteknél. Pemetrexed medac 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 108 mg nátriumot tartalmaz 1000 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,40%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. A pemetrexed OAT3- (szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nemszteroid gyulladáscsökkentő
szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált oltási betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata . A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivalt vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. Terhesség A pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pemetrexed alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).
Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió – amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg –, és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől
függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (ALIMTA vs.
docetaxel), JMDB (ALIMTA és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (ALIMTA
plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb
szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba
hozatalt követő időszakból.
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori ritka
a b Fertőző infekció sepsis dermobetegségek és pharyngitis hypodermitis parazitafertőzések Vérképzőszervi és neutropenia lázas pancytopenia autoimmun
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori ritka
nyirokrendszeri leukopenia neutropenia haemolyticus betegségek és haemoglobin- thrombocyta- anaemia tünetek szint szám csökkenése csökkenése Immunrendszeri túlérzékenysé anaphylaxiás betegségek és g sokk tünetek Anyagcsere- és dehidráció táplálkozási betegségek és tünetek
| Idegrendszeri | ízérzés | acut |
| betegségek és | zavara | cerebrovascula |
| tünetek | perifériás | ris esemény |
motoros ischaemiás neuropathia stroke perifériás intracranialis szenzoros vérzés neuropathia szédülés
| Szembetegségek | conjunctivitis |
| és szemészeti | szemszárazsá |
| tünetek | g |
fokozott könnyezés keratoconjun ctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége Szívbetegségek és szívelégtelen angina a szívvel ség myocardialis kapcsolatos arrhythmia infarctus tünetek coronaria betegség supraventricula ris arrhythmia Érbetegségek és perifériás c
| tünetek | ischaemia |
| Légzőrendszeri, | pulmonalis |
| mellkasi és | embolizáció |
| mediastinalis | interstitialis |
bd betegségek és pneumonitis tünetek Emésztőrendszeri stomatitis emésztési rectalis vérzés betegségek és étvágytalanság zavar gastrointestinal tünetek hányás székrekedés is vérzés hasmenés hasi fájdalom intestinalis hányinger perforáció oesophagitis
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert
(MedDRA) gyakori ritka
e colitis Máj- és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)illetve tünetek szint emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése
A bőr és a bőr bőrkiütés hyperpigmen erythema Stevens– alatti szövet bőrhámlás tatio Johnsonb betegségei és viszketés szindróma tünetei erythema toxicus multiforme epidermalis b hajhullás necrolysis urticaria pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysi s bullosa erythematosus f oedema pseudocelluli tis dermatitis ekzema prurigo
| Vese- és húgyúti | kreatinin- | vese- | nephrogen |
| betegségek és | clearance | elégtelenség | diabetes |
| tünetek | csökkenése | glomerularis | insipidus |
szérum- filtrációs ráta renalis kreatininszint csökkenése tubularis e emelkedése necrosis
| Általános tünetek, fáradtság | láz |
| az alkalmazás | fájdalom |
| helyén fellépő | oedema |
| reakciók | mellkasi |
fájdalom nyálkahártyagyulladás
| Laboratóriumi és | Gamma- |
| egyéb vizsgálatok | glutamil- |
| eredményei | transzferázszi |
nt emelkedése
| Sérülés, mérgezés | irradiációs | a besurgázott |
| és a | oesophagitis | bőr |
| beavatkozással | irradiációs | túlérzékenység |
kapcsolatos pneumonitis e (ún. recall szövődmények phenomenon)
a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04 A Pemetrexed medac több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a timidilát szintetázt (TS), a dihidrofolát reduktázt (DHFR) és a glicinamid ribonukleotid formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav-hordozó és a membrán folsavkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-t. A poliglutamáció idő- és koncentráció-függő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben, a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben. Klinikai hatásosság Mesothelioma Az EMPHACIS – egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat, amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében – azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké. A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azoknál a betegekknél végeztek, akik folsav- és
B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
5. táblázat A Pemetrexed medac plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis
mesotheliomában
Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban
betegek részesült betegek
Pemetrexed/ Pemetrexed/
ciszplatin ciszplatin
Hatásossági paraméter ciszplatin ciszplatin
(n = 222) (n = 163)
(n = 226) (n = 168)
Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-os CI) (10,0–14,4) (7,8–10,7) (11,4–14,9) (8,4–11,9) a Log rank p-érték 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95%-os CI) (4,9–6,5) (2,8–4,4) (5,3–7,0) (2,8–4,5) a Log rank p-érték 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95%-os CI) (3,9–4,9) (2,1–2,9) (4,3–5,6) (2,2–3,1) a Log rank p-érték 0,001 0,001 b Összesített válaszarány 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8–48,1) (12,0–22,2) (37,8–53,4) (13,8–26,6) a Fisher-féle egzakt p-érték < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidenciaintervallum a p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik. b A pemetrexed ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167) A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m² dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. Nem kissejtes tüdőcarcinoma, második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288) 7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának ateljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd [HR] = 0,78; 95%-os konfidenciaintervallum [CI] = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok
arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés [PFS]) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n = 540) betegeknél.
6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT
populációban
Pemetrexed Docetaxel Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)
- Medián (hónap) 8,3 7,9
- Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (7,0–9,4) (6,3–9,2)
- HR 0,99
- A HR-re vonatkozó 95%-os CI (0,82–1,20)
- Nem rosszabb hatásosság (noninferioritás) 0,226
p-érték (HR) PFS (hónapok) (n = 283) (n = 288)
- Medián 2,9 2,9
- HR (95%-os CI) 0,97 (0,82–1,16)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – hónapok) (n = 283) (n = 288)
- Medián 2,3 2,1
- HR (95%-os CI) 0,84 (0,71–0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)
- Válaszarány (%) (95%-os CI) 9,1 (5,9–13,2) 8,8 (5,7–12,8)
- Stabil betegség (%) 45,8 46,4
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete; PFS = progressziómentes túlélés NSCLC, elsővonalbeli kezelés Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed – ciszplatin és a gemcitabin – ciszplatin kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III.B vagy IV. stádiumú) nem- kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed-ciszplatin (ITT populáció n = 862) elérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin – ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI = 0,84–1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified. PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a Pemetrexed medac–ciszplatin hatásossága nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabin–ciszplatin-kezelésé. A PFS és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed–ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabin–ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI = 0,94–1,15), a teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI = 27,3–33,9) a pemetrexed–ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI = 25,0–31,4) a gemcitabin–ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése klinikailag releváns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.
7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin-ciszplatin kombinációval
A túlélés valószínűsége
szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani
alcsoportok.
ITT populáció Teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált Kedvezőbb
és szövettani (95%-os CI) HR hatás
alcsoportok Pemetrexed + Gemcitabin + (95%-os CI) ossági
ciszplatin ciszplatin p-érték
a ITT populáció 10,3 n = 862 10,3 n = 863 0,94 0,259 (n = 1725) (9,8–11,2) (9,6–10,9) (0,84–1,05) Adenocarcinoma 12,6 n = 436 10,9 n = 411 0,84 0,033 (n = 847) (10,7–13,6) (10,2–11,9) (0,71–0,99) Nagy sejt 10,4 n = 76 6,7 n = 77 0,67 0,027 (n = 153) (8,6–14,1) (5,5–9,0) (0,48–0,96) Egyéb 8,6 n = 106 9,2 n = 146 1,08 0,586 (n = 252) (6,8–10,2) (8,1–10,6) (0,81–1,45) Laphámsejt 9,4 n = 244 10,8 n = 229 1,23 0,050 (n = 473) (8,4–10,2) (9,5–12,1) (1,00–1,51) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb” típusú (noninferioritás) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes k A túlélés valószínű sége onfidenciaintervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (noninferioritás) határ alatt (p < 0,001)
A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan–Meier görbéi
Adenocarcinoma Nagysejtes carcinoma
ACP C PAC GCG C GC
Túlélési idő (hónapok) Túlélési idő (hónapok) A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a szövettani alcsoportok között. A pemetrexed és ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropotin/darbepoetin (10,4% vs. 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 222) alkalmazásával, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) NSCLC szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az elsővonalbeli, ciszplatin vagy
karboplatin pluszP gFeSm vcailtóasbziínn,ű spéagkeli taxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó elsővonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést, és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI = 0,49–0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebo-karon, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI = 0,65–0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is a hatásosság NSCLC szövettani típusa szerinti különbségét észlelték. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döTnútlőéeléns lvaaplhósázmínsűesjtéegse carcinomában szenvedők kivételével) (n = 430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI = 0,37–0,60, p = 0,00001). Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,70, 95%-os CI = 0,56–0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek medián teljes túlélése 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően
laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) PFS és teljes túlélés (Overall Survival)
Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén
Pemetrexed Pemetrexed Placebo Placebo
PFS idő (hónapok) Túlélési idő (hónapok) PFS Teljes túlélés
PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care – BSC) (n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed-ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 beteg közül 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciálisterápiás választ, és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott válaszát. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performancestátuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 4 volt a pemetrexed esetében és 4 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexedkezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed fenntartó kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián értéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI = 0,51–0,81, p = 0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed + ciszplatin elsővonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,59 95%-os CI = 0,47–0,74). A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64–0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64–0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebokaron.
PARAMOUNT: A PFS és a teljes túlélés (Overall Survival, OS) Kaplan–Meier görbéje a
pemetrexed folyamatos fenntartó terápia illetve placebo-kezelés esetén nem kissejtes
tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma PFS valószínűsége
kivételével) (a randomizációtól mérve)
Pemetrexed Pemetrexed Placebo Placebo
PFS idő (hónapok) OS idő (hónapok) PFS Teljes túlélés PFS valószínűsége A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mind a PARAMOUNTvizsgálatban hasonló volt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m²-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m². Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70–90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is. A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.
A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül intravénás bolus injekciókkal végzett vizsgálatban hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták. A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames-tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus tesztben egereknél. A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421) sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év Elkészített és infúziós oldat Az utasítás szerint elkészítve a pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat – hűtőszekrényben történő tárolás mellett – 24 órán át bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2–8°C-on.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100, 500 vagy 1000 mg pemetrexed gumidugóval (fluoropolimerrel bevont bromobutil gumi) ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni. 2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges pemetrexed injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen. 3. A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás
szükséges.
Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges. Az 1000 mg-os injekciós üveget 40 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges. 4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. 5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis. 6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be. 7. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel
Németország Tel.: +49 4103 8006-0 Fax: +49 4103 8006-100
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
| EU/1/15/1038/001 | Pemetrexed medac 100 mg |
| EU/1/15/1038/002 | Pemetrexed medac 500 mg |
| EU/1/15/1038/003 | Pemetrexed medac 1000 mg |
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.