Pemetrexed Pfizer 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. AGYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Pfizer 100mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz Pemetrexed Pfizer 500mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz Pemetrexed Pfizer 1000mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz

2. MINŐSÉGIÉS MENNYISÉGIÖSSZETÉTEL

Pemetrexed Pfizer 100mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz

100mg pemetrexedet tartalmaz(pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatásúsegédanyagok: Megközelítőleg 11mg nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként.

Pemetrexed Pfizer 500mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz

500mg pemetrexedet tartalmaz(pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatásúsegédanyagok: Megközelítőleg 54mg nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként.

Pemetrexed Pfizer 1000mg poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhoz

1000mg pemetrexedettartalmaz(pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatásúsegédanyagok: Megközelítőleg 108mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldás után (lásd 6.6pont)25mg/ml pemetrexedinjekciós üvegenként.

Asegédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér,illetvevilágossárga vagy zöldessárga színű liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignuspleurális mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.

Nemkissejtestüdőcarcinoma

A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnalkombinációbanlokálisan előrehaladottvagy metasztatizálónem

kissejtestüdőcarcinomábanszenvedőbetegek első vonalbeli kezelésérejavallt, a szövettanilag döntőenlaphámsejtes carcinomábanszenvedőbetegek kivételével (lásd 5.1pont).

A Pemetrexed Pfizer monoterápiában,fenntartó kezelésként olyan,lokálisan előrehaladottvagy metasztatizálónemkissejtestüdőcarcinomábanszenvedőbetegek kezelésérejavallt(a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedőbetegek kivételével),akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően(lásd 5.1pont).

A Pemetrexed Pfizer monoterápiábana lokálisan előrehaladottvagy metasztatizálónemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedőbetegek második vonalbeli kezelésérejavallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedőbetegek kivételével (lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Pemetrexed Pfizer csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban 2 A Pemetrexed Pfizer javasolt adagja 500mg/m testfelszín (body surface area, BSA) intravénás 2 infúzióban 10perc alatt, minden 21napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75mg/m BSA, két óra alatt, körülbelül 30perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után(lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is a speciális adagolásra vonatkozóan).

Pemetrexed Pfizer monoterápiában A nemkissejtestüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél aPemetrexed 2 Pfizer javasolt adagja 500mg/m BSA, intravénás infúzióban 10perc alatt, minden 21napos ciklus első napján.

Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. Akortikoszteroidadagjánakekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer,szájon átadott4mg dexametazonnal (lásd 4.4pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21napig. A betegeknek intramuscularisan B1 -vitamint 2 (1000mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B1 -vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon. 2

Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese-és a májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete 3 előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500sejt/mm és a 3 thrombocytaszám ≥100000sejt/mm.

Akreatinin-clearance legyen≥45ml/perc.

értékfelső határánakötszörösét meg nemhaladó alkalikusfoszfatáz,SGOT-és SGPT-érték elfogadható,ha a májbanis vandaganatáttét.

Dózismódosítások Adózismódosítása következőcikluselején azelőzőkezelési ciklussorán észleltlegrosszabb hematológiai értékek vagy a maximálisnem-hematológiai toxicitás alapján történjen. Akezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásánakérdekében.Ezt követőena betegeket az1., 2. és 3.táblázatban ismertetettirányelvek alapján kell ismételten kezelni,melyek alkalmazhatók a monoterápiábanés a ciszplatinnalkombinációbanalkalmazott Pemetrexed Pfizer-reis.

1.táblázat –Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

kombinációban) ésciszplatinra –hematológiaitoxicitások

Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) Akorábbi (Pemetrexed Pfizer és ciszplatin) 3 <500/mm és legalacsonyabb thrombocytaszám adag75%-a 3 ≥50000 /mm 3 Legalacsonyabbthrombocytaszám<50000 /mm Akorábbi (Pemetrexed Pfizerés ciszplatin) a legalacsonyabbANC-től függetlenül adag75%-a 3 Legalacsonyabbthrombocytaszám<50000/mm Akorábbi adag(Pemetrexed Pfizerés a vérzéssel ,a legalacsonyabbANC-től függetlenül ciszplatin)50%-a a Akritériumok megfelelnek a National Cancer Institute CommonToxicityCriteria (CTC) [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános ToxicitásiKritériumai](2.0verzió; NCI 1998)szerinti≥CTC 2.fokúvérzésdefiníciójának

Haa betegeknél 3.fokúvagy annálsúlyosabbnemhematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve),aPemetrexed Pfizer alkalmazását le kell állítani, amíg azértékek elérika kezeléselőtti szintet. Akezelést a 2.táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2.táblázat –Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

a,b

kombinációban) ésciszplatinra –nemhematológiaitoxicitások

A Pemetrexed Pfizer A ciszplatin dózisa (mg/m )

dózisa (mg/m )

Bármilyen3. vagy 4.fokútoxicitása Akorábbi adag75%-a Akorábbi adag75%-a mucositist kivéve Kórházi kezelést szükségessétevő Akorábbi adag75%-a Akorábbi adag75%-a hasmenés(a fokozattól függetlenül) vagy 3.,illetve 4.fokúhasmenés.

vagy 4.fokúmucositis Akorábbi adag50%-a Akorábbi adag100%-a

a NationalCancer Institute CommonToxicityCriteria (CTC; 2.0verzió; NCI 1998)(ANemzeti Onkológiai Intézet Általános ToxicitásiKritériumai) b Aneurotoxicitástkivéve

Neurotoxicitás esetén aPemetrexed Pfizer és ciszplatin javasoltdózismódosítását a 3.táblázatmutatja. Abetegeknél le kell állítania kezelést,ha 3. vagy 4.fokúneurotoxicitás alakul ki.

3.táblázat–Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

kombinációban) és ciszplatinra–neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A Pemetrexed Pfizer dózisa A ciszplatin dózisa (mg/m )

(mg/m )

0-1 Akorábbi adag100%-a Akorábbi adag100%-a 2 Akorábbi adag100%-a Akorábbi adag50%-a a NationalCancer InstituteCommonToxicityCriteria (CTC;2.0 verzió; NCI 1998)(ANemzeti Onkológiai Intézet Általános ToxicitásiKritériumai)

A Pemetrexed Pfizer-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen3. vagy 4.fokúhematológiai vagy nem-hematológiai mellékhatásjelentkezik2dóziscsökkentést követően,illetve azonnal le kell állítani, ha3. vagy 4.fokúneurotoxicitás figyelhetőmeg.

Különleges betegcsoportok

Idősek Aklinikai vizsgálatokbannemtaláltakarra vonatkozóadatot, hogy a 65évesvagy annálidősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatoshatásokkialakulásának veszélyea 65évesnélfiatalabb betegekkel összehasonlítva.Csak a mindenbetegreérvényesdóziscsökkentésjavasoltszükség esetén.

Gyermekekés serdülők A Pemetrexed Pfizer-nek gyermekpopulációbanmalignuspleurális mesotheliomaés nemkissejtes tüdőcarcinomajavallata esetén nincs relevánsalkalmazása.

Vesekárosodás(a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján) Apemetrexeddöntően változatlanformábanürülki a vesénkeresztül.Aklinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél,akiknek ≥45ml/percvolt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45ml/perc; ezért a pemetrexedalkalmazásaezeknél a betegeknél nemjavasolt(lásd 4.4pont).

Májkárosodás Nem találtak összefüggést az SGOT (ASAT), SGPT (ALAT), vagy összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Mindazonáltal azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták, akiknél a bilirubin nagyobb, mint a normál érték felső határának 1,5-szöröse és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb, mint a normál érték felső határának 3,0-szorosa (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb, mint a normál érték felső határának 5,0-szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazásmódja

A Pemetrexed Pfizer intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Pfizer-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.

A Pemetrexed Pfizer felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint aPemetrexed Pfizer alkalmazáselőttifeloldásra és hígítására vonatkozóutasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás(lásd 4.6pont).

Egyidejűsárgaláz vakcináció(lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetésekés azalkalmazással kapcsolatosóvintézkedések

Apemetrexedgátolhatja a csontvelőműködését,ami neutropenia, thrombocytopeniaés anaemia (vagy pancytopenia) formájábannyilvánulhat meg (lásd 4.8pont). Rendszerint a myelosuppressioadózislimitálótoxicitás. Abetegeknél a kezelésalattfigyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexednemadható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér 3 3 ≥1500sejt/mm fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥100000sejt/mm fölé. Atovábbi ciklusok során szükségesdóziscsökkentésa korábbi ciklusok során észleltlegalacsonyabbANC értéken,thrombocytaszámonés maximálisnem-hematológiai toxicitáson alapul(lásd 4.2pont).

kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B1 -vitaminnal kezelték. 2 Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B1 -vitamint kell kapnia(lásd 4.2pont). 2

Bőrreakciók jelentkezését észlelték azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Adexametazon(vagy azzal ekvivalens) előkezeléscsökkentheti a bőrreakciók incidenciájátés súlyosságát (lásd 4.2pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance <45ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (>1,3g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2nappal, a kezelés napján és azt követően 2napig (lásd 4.5pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5nappal, a kezelés napján és azt követően 2napig fel kell függeszteni (lásd4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes.A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosistisjelentettek.Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II.fázisú vizsgálat, melybe 31olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizáltplazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinális toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultak elő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. Alegtöbbbetegnél előzetesen fennálltakcardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3és 4.5pont).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolással vonatkozó tanácsadást.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alattés a kezelés befejezését követően6hónapig(lásd4.6pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén.

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

Segédanyagok

Pemetrexed Pfizer 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Pemetrexed Pfizer 500mg por oldatos infúzióhoz való koncntrátumhoz A készítmény kb. 54mgnátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

Pemetrexed Pfizer 1000mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A készítmény kb.108mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.

A pemetrexed OAT3-(szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥80ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén >1600mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥1,3g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél(kreatinin-clearance ≥80ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel történő együttes alkalmazásakor.

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2nappal, a kezelés napján és azt követően 2napig (lásd 4.4pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib)való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában,enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5nappal, a kezelés napján és azt követően 2napig fel kell függeszteni (lásd 4.4pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja

klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség idejealatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.

Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vaccinaciós betegség veszélye (lásd 4.3pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő attenuált vaccinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt):systemás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunsupprimált állapotban vannak. Inaktív vaccina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsodást okozóhatásai lehetnek.Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alattésa kezelés befejezését követően 6hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereketéstartózkodjanaka gyermeknemzéstől.

Terhesség

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. Aszoptatásta pemetrexed-kezelésalattabba kell hagyni(lásd 4.3pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexedfáradtságotokozhat. Ezérta betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió –amianaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinális toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis.Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, az alopecia, a fáradtság, a dehidráció, a kiütés, az infekció/szepszis és a neuropathia. A ritkán látott események közé tartozika Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhetőmeg).

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexedvs.

docetaxel), JMDB (pemetrexedpluszciszplatin versus gemcitabinpluszciszplatin, JMCH

(pemetrexedplusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a

legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés),valamint a

forgalomba hozatalt követ időszakból.

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

a b Fertőző infekció sepsis dermobetegségek és pharyngitis hypoparazitafertőzé- dermitis sek Vérképzőszervi neutropenia lázas pancytopenia autoimmun és nyirokrenszeri leukopenia neutropenia haemolyticus betegségek és haemo- thrombocyta- anaemia tünetek globinszint szám csökkenése csökkenése Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás betegségek és sokk tünetek Anyagcsere-és dehidratáció táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri	ízérzés zavara	acut
betegségek és	perifáriás	cerebrovascula
tünetek	motoros	ris esemény

neutropathia	ischaemiás
perifériás	stroke
szenzoros	intracranialis
neuropathia	vérzés

szédülés

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

Szembetegségek	conjunctivitis
és szemészeti	szemszárazság
tünetek	fokozott

könnyezés keratoconjuctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége

Szívbetegségek	szívelégtelen-	angina
és a szívvel	ség	myocardialis
kapcsolatos	arrhythmia	infarctus

tünetek coronaria betegség supraventricul aris arrhythmia Érbetegségek és perifériás c

tünetek	ischaemia
Légzőrendszeri,	pulmonalis
mellkasi és	embolizáció
mediastinalis	interstitialis

b,d betegségek és pneumonitis tünetek Emésztőrendszeri stomatitis emésztési rectalis vérzés betegségek és étvágy- zavar gastrointestitünetek talanság székrekedés nalis vérzés hányás hasi fájdalom intestinalis hasmenés perforáció hányinger oesophagitis e colitis Máj-és SGPT hepatitis epebetegségek, (ALAT)-szint illetve tünetek emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése A bőr és a bőr bőrkiütés hyper- erythema Stevens alatti szövet bőrhámlás pigmentatio Johnsonb betegségei és viszketés szindróma tünetei erythema toxicus multiforme epidermalis b hajhullás necrolysis urticaria pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysis bullosa erythematosus f oedema

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

pseudocellulitis dermatitis ekzema prurigo

Vese-és húgyúti	kreatinin-	vese-	nephrogen
betegségek és	clearance	elégtelenség	diabetes
tünetek	csökkenése	glomerularis	insipidus

szérum- filtrációs ráta renalis kreatinin- csökkenése tubularis szint necrosis emelkee dése Általános fáradtság láz

tünetek, az	fájdalom
alkalmazás	oedema
helyén fellépő	mellkasi
reakciók	fájdalom

nyálkahártyagyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferáz-

szint emelkedése

Sérülés, mérgezés	irradiációs	a besugárzott
és a	oesophagitis	bőr
beavatkozással	irradiációs	túlérzékenysé-
kapcsolatos	pneumonitis	ge (ún. recall

szövődmények phenomenon) a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplaninnal való kombináció esetén látható f elsősorbanaz alsó végtagok esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartozik a neutropenia, az anaemia,athrombocytopenia, a mucositis, a sensoros polyneuropathia és a bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia formájában megnyilvánuló csontvelőszuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát / folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav analógok.ATC kód: L01BA04.

Apemetrexed több támadáspontú folsav ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR) és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin éspurin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav hordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát-szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A polyglutamáció idő-és koncentráció-függő folyamat, amia daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint apemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai hatásosság:

Mesothelioma: Az EMPHACIS–egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III.fázisú vizsgálat –amelybena pemetrexedés ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében -azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin kezelésben részesülőké.

Avizsgálat során kisdózisúfolsav-és B1 -vitamin-pótlástadtakabetegeknek a kezeléstoxicitásának 2 csökkentéseérdekében.A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték,akik a vizsgálati gyógyszert kapták. Alcsoport elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav és B1 -vitamin pótlástkaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). 2 Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat Apemetrexedplusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális

mesotheliomában

Randomizált és kezelt betegek Teljesenszupplementált

betegek

Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexed/ Ciszplatin

Ciszplatin (N=222) Ciszplatin (N=163)

(N=226) (N=168)

Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-osCI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log rankp-érték* 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95%-os CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) Log rankp-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95%-os CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) Log rankp-érték* 0,001 0,001 Összesített válaszarány** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-osCI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) Fisher-féle egzakt p-érték* <0,001 <0,001 Rövidítés: CI=konfidenciaintervallum

p-érték a karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed /ciszplatinkaron,randomizált és kezelt (N=225)és teljes pótlástkapó(N=167).

Amalignuspleurális mesotheliomához kapcsolódóklinikailag jelentős tünetek(fájdalomés dyspnoe) statisztikailagszignifikánsjavulásátészleltéka pemetrexed/ciszplatinkaron(212beteg) szembenaz önmagábanalkalmazott ciszplatin karral (218beteg).Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinomatünetiskála (Lung Cancer Symptom Scale)alkalmazásával értékelték.Statisztikailagszignifikánskülönbséget figyeltek meg a légzésfunkciósvizsgálatok során is. Akezelési karok elkülönítéséta pemetrexed/ciszplatinkaronészleltlégzésfunkció-javulás és a kontroll karonészlelt légzésfunkcióromlástette lehetővé.

Korlátozottadatokállnakrendelkezésrea malignuspleurális mesotheliomamiatt csakpemetrexeddel 2 kezeltbetegekrevonatkozóan.Az 500mg/m dózisban,monoterápiábanadottpemetrexedet 64, korábbankemoterápiával nemkezelt,malignuspleurális mesotheliomábanszenvedőbetegnél vizsgálták.A teljes válaszarány 14,1% volt.

Nemkissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC), második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellelösszehasonlító,multicentrikus,randomizált,nyílt, III.fázisúvizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nemkissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció N=283) szemben a 7,9hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT N=288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmaztaa pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (N=399;9,3 versus 8,0hónap, korrigált relatív hazárd (HR)=0,78; 95%-os CI=0,61–1,0, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (N=172; 6,2 versus 7,4hónap, korrigált relatív hazárd=1,56; 95%-os CI=1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexedbiztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló, randomizált,III.fázisú,kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (N=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült

(N=540) betegeknél.

6. táblázat Apemetrexedhatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélésiidő (hónapok)	(N=283)	(N=288)
• Átlag(m)	8,3	7,9
• Az átlagravonatkozó95%-osCI	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)

HR 0,99
A HR-re vonatkozó 95%-osCI (0,82-1,20)
Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR) 0,226

Progressziómentestúlélés (hónapok) (N=283) (N=288)

Átlag 2,9 2,9
HR (95%-osCI) 0,97 (0,82-1,16)

Akezeléssikertelenségéig elteltidő (TTTF –hónapok) (N=283) (N=288)

Átlag 2,3 2,1
HR (95%-osCI) 0,84 (0,71-0,997)

Válasz (n:a válasz szempontjából minősítettekszáma)	(N=264)	(N=274)
• Válaszarány (%) (95%-osCI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
• Stabil betegség (%)	45,8	46,4

Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; HR=relatívhazárd; ITT=vizsgálatbabevont; N=a teljespopuláció mérete.

NSCLC,első vonalbeli kezelés Egy multicentrikus,randomizált,nyílt, III.fázisúvizsgálat –amelybena pemetrexed+ciszplatin és a gemcitabin+ciszplatin-kezelést hasonlítottákösszekemoterápiával nemkezelt,lokálisan előrehaladottvagy metasztatizáló(III.b vagy IV.stádiumú) nemkissejtes tüdőrákbanszenvedő betegeknél –azt igazolta,hogy a pemetrexed+ciszplatin (vizsgálatbabevontpopuláció N=862) elérte elsődlegesvégpontját, és a teljes túlélésttekintvehasonló klinikai hatásosságúvolt,mint a gemcitabin+ciszplatin kombináció(ITT N=863)(korrigált relatívhazárd(HR) 0,94;95%-osCI 0,84 -1,05). Avizsgálatbabevont valamennyi betegECOG-státusza0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásosági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed+ciszplatin hatásossága legalább olyan jó (noninferior), mint a gemcitabin +ciszplatin-kezelésé.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8hónap pemetrexed+ ciszplatin vs. 5,1hónap gemcitabin+ciszplatin (korrigált relatív hazárd (HR) 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed+ ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0–31,4) gemcitabin+ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).

A nemkissejtes tüdőcarcinoma szövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázatPemetrexed+ ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval

szemben a nemkissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében –ITT populáció és szövettani

alcsoportok.

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált Kedvezőbb

szövettani (95%-os CI) relatív hatás

alcsoportok Pemetrexed+ Gemcitabin + hazárd (HR) p-érték

Ciszplatin Ciszplatin (95%-os CI)

a ITT populáció 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94 0,259 (N=1725) (9,8-11,2) (9,6-10,9) (0,84-1,05) Adenocarcinoma 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7-13,6) (10,2-11,9) (0,71–0,99) Nagy sejt 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6-14,1) (5,5-9,0) (0,48–0,96) Egyéb 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8-10,2) (8,1-10,6) (0,81–1,45) Laphámsejt 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4-10,2) (9,5-12,1) (1,00–1,51) Rövidítések:CI=konfidenciaintervallum; ITT=vizsgálatbabevont; N=a populáció elemszáma. a Statisztikailagszignifikánsa „legalább olyanjó”(non-inferiority)vizsgálatban,a relatívhazárd teljes konfidenciaintervallumajóvalaz1,17645 „legalábbolyanjó”(non-inferiority) határalatt(p<0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi

Apemetrexedpluszciszplatin biztonságossági profiljáttekintvenemvolt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportokközött.

Apemetrexedpluszciszplatin-kezelésbenrészesült betegek kevesebbtranszfúzióra(16,4%vs.28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra(16,1%vs.27,3%, p<0,001)és thrombocytatranszfúzióra (1,8%vs.4,5%, p=0,002)szorultak.Abetegeknek kevesebberythropoetein/darbopoetin (10,4%vs 18,1%,p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%vs.6,1%, p=0,004)és vaskészítmény (4,3%vs.7,0%, p=0,021)alkalmazásáravolt szüksége.

ciszplatin vagy karboplatin pluszgemcitabin,paklitaxel vagy docetaxelkettős kombinációt alkalmazó (doublet) kezelés 4ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettőskombinációval kezelt beteget nemvontak bea vizsgálatba.Avizsgálatbabevont valamennyi betegECOG performance-státusza0 vagy 1 volt.Apácienseka betegség progressziójának fellépéséigkaptak fenntartó kezelést.Ahatásosságot ésbiztonságosságot a randomizációidőpontjátólkezdveazelső vonalbeli (indukciós) kezelésbefejezése után kezdték mérni.Afenntartó kezelésmediánciklusszáma 5volt a pemetrexedesetében és 3,5ciklus volt a placebo-terápiaesetében.Összesen213beteg (48,3%)fejezettbe ≥6cikluspemetrexed-kezelést ésösszesen103beteg(23,4%)fejezettbe ≥10cikluspemetrexed-kezelést.

Avizsgálat elérte elsődlegesvégpontját és statisztikailagszignifikánsjavulástmutatott a progressziómentestúlélésben (progressionfree survival,PFS) a pemetrexed-kezelési karon,a placebokarhoz képest (N=581, populáció függetlenértékelése; medián 4,0hónap, illetve 2,0hónap) (relatívhazárd=0,60, 95%-osCI: 0,49-0,73,p<0,00001). Abetegek felvételeinekfüggetlen értékelése megerősítettea vizsgálóPFS-sel kapcsolatosértékelésének megállapításait. Ateljes populációranézve(N=663)a mediánteljes túlélés 13,4hónap volta pemetrexed-karonés 10,6hónap a placebo-karon,relatívhazárd=0,79 (95%-osCI: 0,65-0,95;p=0,01192).

Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően,a JMEN-vizsgálatbanis azNSCLC szövettani típusa szerintikülönbséget észlelteka hatásosságban.Nemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedőbetegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedők kivételével) (N=430, populáció függetlenértékelése) a mediánPFS 4,4hónap volt a pemetrexed-karonés 1,8hónap a placebokaron, relatívhazárd=0,47, 95%-osCI: 0,37-0,60,p=0,00001. Nem kissejtestüdőcarcinomábanszenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedők kivételével) (n=481)a mediánteljes túlélés 15,5hónap volt a pemetrexed-karonés 10,3hónap a placebokaron(relatív hazárd=0,70, 95%-osCI: 0,56-0,88,p=0,002). Az indukcióskezelésifázist is figyelembevéve,a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedők kivételével,a nem kissejtestüdőrákos betegek medián teljes túlélésiideje 18,6hónap volt a pemetrexed-karonés 13,6hónap volt a placebokaron(relatívhazárd=0,71, 95%-osCI: 0,56-0,88,p=0,002).

Laphámsejtescarcinomábanszenvedőbetegeknél progressziómentestúlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nemvetik fel a pemetrexedelőnyét placebóval szemben.

Apemetrexedbiztonságossági profiljáttekintvenemvolt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportokközött.

JMEN: Nemkissejtes tüdőcarcinomában szenvedőbetegek (a szövettanilagdöntően

laphámsejtescarcinomában szenvedők kivételével) progresszió-mentestúlélés (Progression-Free

Survival)(PFS)és teljes túlélés (OverallSurvival)JMEN Kaplan-Meier-féle görbéinek

összehasonlításaapemetrexedés a placeboesetén

(N=359)alkalmazásával végzettfolyamatosfenntartó kezeléshatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (N=180)kezelésével azolyan, lokálisan előrehaladott(IIIBstádiumú) vagy metasztatizáló(IVstádiumú)nemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedőbetegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomakivételével),akiknél nemlépettfelprogresszióa pemetrexedet tartalmazóelső vonalbeli kettőskombináció(„doublet”)+ ciszplatin 4ciklusát követően.A pemetrexed+ ciszplatin indukciósterápiávalkezelt 939betegből 539beteget randomizáltak pemetrexed-vagy placebo fenntartó kezelésre.Arandomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziótés 51,9%-ánál észleltéka stabilbetegségnek a pemetrexed+ ciszplatin indukcióskezelésreadottreakcióját. Afenntartó kezelésrerandomizált betegek ECOG performancestátuszánakelvárt értéke0 vagy 1 volt.Apemetrexed+ ciszplatin indukcióskezeléselkezdésétől a fenntartó terápia elindításáigelteltmediánidő 2,96hónap volt minda pemetrexed-,minda placebokaron.Arandomizált betegek a betegség progressziójáigkaptak fenntartó kezelést.Ahatásosságot és biztonságosságot a randomizációidőpontjátólkezdveazelsővonalbeli(indukciós) kezelésbefejezése után kezdték mérni. Afenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke4 volt minda pemetrexed,minda placebo esetén.Összesen169beteg(47,1%)fejezettbe ≥6 cikluspemetrexedkezelést,ami összesenlegalább10pemetrexed-kezelési ciklust jelent.

Avizsgálat elérte azelsődlegesvégpontját,és a pemetrexed-kezelési karona placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (N=472, bevont populáció függetlenértékelése; PFS medián-értéke3,9hónap, illetve 2,6hónap)(relatívhazárd=0,64, 95%-osCI=0,51-0,81,p=0,0002). Abetegek radiológiai felvételeinekfüggetlenértékelésemegerősítettea vizsgálóPFS-revonatkozómegállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukcióskezeléselkezdésétől mérve) a vizsgálóáltalmegállapított PFS medián-értéke6,9hónap volt a pemetrexed-karonés 5,6hónap aplacebokaron(relatívhazárd=0,59 95%-osCI=0,47-0,74).

Apemetrexed+ciszplatin indukcióskezelést(4ciklus) követőena pemetrexed-kezelésstatisztikailag előnyösebbvolt a placebónála teljes túlélés tekintetében (medián-érték 13,9hónap versus11,0hónap, relativhazárd=0,78, 95%-osCI=0,64-0,96,p=0,0195). Avégsőtúlélésianalízis idején a pemetrexed-karona betegek 28,7%-avolt életben vagy kimaradt a követésből,míg a placebokaron 21,7%volt azarány.Apemetrexedrelativterápiás hatása konzisztens volt mindenalcsoportban (beleértvea betegség stádiumát,azindukciósválaszt,azECOG PS-t,a dohányzást,nemet,szövettant és kort),és hasonló volt ahhoz,amit a nemkorrigált teljes túlélés-és a PFS-analízisek során észleltek. Apemetrexeddel kezelt betegek 1évesés 2évestúlélésiaránya58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké45%, illetve 21%volt.Apemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukcióskezelés elkezdésétőla betegek teljes túlélésénekmediánértéke16,9hónap volt a pemetrexed-karonés 14,0hónap volt a placebokaron(relatívhazárd=0,78, 95%-osCI=0,64-0,96).Azonbetegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésbenrészesültek,64,3%volt a pemetrexed-karonés 71,7%volt aplacebokaron.

PARAMOUNT: Aprogressziómentestúlélés (PFS)és a teljes túlélés (OverallSurvival,OS)

Kaplan-Meier görbéjea pemetrexedfolyamatos fenntartó terápia versusplacebo-kezelésnem

kissejtestüdőcarcinomában szenvedőbetegeknél (a szövettanilagdöntően laphámsejtes

carcinoma kivételével)(a randomizációtól mérve)

Apemetrexedfenntartó kezelésbiztonságossági profilja minda JMEN-minda PARAMOUNTvizsgálatbanhasonló volt.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

Apemetrexedfarmakokinetikai tulajdonságaitegyetlenszerként történő adástkövetően426, 2 különböző szolid daganatbanszenvedőbetegnél értékelték,akik 10perc alatt0,2-től 838mg/m -ig 2 terjedődózisokat kaptak infúzióban. Apemetrexedegyensúlyi megoszlási térfogata9l/m .Az in vitro vizsgálatok azt mutatták,hogy a pemetrexedkörülbelül 81%-bankötődik plazmafehérjékhez.A kötődést a különbözőmértékűveseelégtelenség nembefolyásolta lényegesen.Apemetrexed korlátozott metabolizmusonmegy keresztül a májban.Apemetrexedelsősorban a vizeletben választódik ki,azalkalmazott adag70-90%-aazadástkövető24órában a vizeletbenváltozatlan formábanjelenikmeg.Invitrovizsgálatok azt mutatják,hogy a pemetrexedet azOAT3(organicanion transporter3)aktívanszekretálja.

Normál vesefunkciójúbetegeknél (kreatinin-clearance 90ml/perc) apemetrexedteljes szisztémás clearance-e91,8ml/percés a plazmaeliminációs felezési ideje 3,5óra. Aclearance betegek közötti variabilitása mérsékelt,19,3%-os.Apemetrexedteljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosannő. Apemetrexed farmakokinetikájaváltozatlana többszöröskezelési ciklusok során is.

Apemetrexedfarmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejűadása nembefolyásolja. Az orálisan adottfolsavés azintramuscularis B1 -vitaminpótlásnembefolyásolja a pemetrexed 2 farmakokinetikáját.

5.3 Apreklinikai biztonságossági vizsgálatokeredményei

Apemetrexedvemhesegereknélcsökkent magzati életképességet,csökkent magzati súlyt,bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodásátés szájpadhasadékot okozott.

Apemetrexedhímegereknél reproduktív toxicitástokozott,amit a fertilitásiaránycsökkenéseéstestis atrófia jellemzett. Egy beaglekutyákon9hónapon keresztül iv.bolus injekciókkal végzett vizsgálatbanhere-elváltozásokat (tubuliseminiferi epitheliumdegenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexedkárosíthatja a férfifertilitást. Anőifertilitástnemvizsgálták.

Apemetrexednemvolt mutagénsema kínai hörcsögovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, semazAmestesztben. Apemetrexedclastogenazin vivomicronucleustesztben egereknél.

Apemetrexedkarcinogénpotenciáljátértékelővizsgálatokat nemvégeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit(E421) sósav(pH beállításhoz) nátrium-hidroxid(pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Apemetrexedfizikailag inkompatibilisa kalciumtartalmúoldószerekkel,példáula Ringer-laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitásivizsgálatok hiányábaneza gyógyszer nemkeverhetőmás gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év.

Elkészített és infúzió beadására kész oldatok APemetrexed Pfizer poroldatos infúzióhozvalókoncentrátumhozelkészített és infúzió beadására kész oldat kémiai és fizikai stabilitását–25°C alatttörténő tárolás mellett –24órán átmegtartja. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal felkell használni.Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24óránál 2°C–8°C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nemigényel különlegestárolást.

Agyógyszer feloldás utánitárolására vonatkozóelőírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Pemetrexed Pfizer 100mgpor oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz 100mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1injekciós üveg.

A Pemetrexed Pfizer 500mg por oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz 500mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1injekciós üveg.

A Pemetrexed Pfizer 1000mg por oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz 1000mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagolásonként 1injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Pfizer injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

3. A 100mg-os injekciós üveget 4,2ml 9mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-kloridoldatos injekcióval kell feloldani.Az500mg-os injekciós üveget 20ml 9mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feloldani. Az 1000mg-os injekciós üveget 40ml 9mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feloldani Ez 25mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja6,6 és 7,8 között

van. További hígítás szükséges.

4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100ml-re tartósítószer-mentes 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10perc alatt kell beadni.

5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nemadható be.

7. Apemetrexedoldatokegyszeri alkalmazásraszolgálnak.Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Bármilyenfelnemhasznált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírásokszerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések azelkészítésés azalkalmazássorán Mintmindenpotenciálisan toxikusdaganatellenes szer esetében, a pemetrexedinfúziós oldatkezelése és elkészítésesorán is óvatosankell eljárni. Javasoltkesztyűhasználata. Haa pemetrexedoldata bőrre kerül,szappannal és vízzel alaposan le kell mosni.Haa pemetrexedoldata nyálkahártyákrakerül, alaposanle kell öblítenivízzel. Apemetrexednemhólyagképző.Az érbőlkikerült pemetrexednek nincs specifikusantidotuma. Néhány esetben észleltéka pemetrexedextravasatióját, amit a vizsgáló nemítéltsúlyosnak.Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/15/1057/001 EU/1/15/1057/002 EU/1/15/1057/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján https://www.ema.europa.eutalálható.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Pfizer 25mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátriumot tartalmazegy milliliter koncentrátum.

100mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátriumot tartalmaza 4ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. 500mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátriumot tartalmaza 20ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. 1000mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátriumot tartalmaza 40ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg.

Ismert hatású segédanyag:

A 20ml-es koncentrátum injekciós üvege megközelítőleg 54mg nátriumot tartalmaz. A 40ml-es koncentrátum injekciós üvege megközelítőleg 108mg nátriumottartalmaz.

Asegédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátumoldatos infúzióhoz(steril koncentrátum).

Tiszta, színtelen, illetvevilágossárga vagy zöldessárga színű, látható részecskéktől gyakorlatilag mentes koncentrátum.

A pH-ja 7,3 és 8,3között van.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleurális mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.

Nemkissejtes tüdőcarcinoma

A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnalkombinációbanlokálisan előrehaladottvagy metasztatizálónem kissejtestüdőcarcinomábanszenvedőbetegek első vonalbeli kezelésérejavallt, a szövettanilag döntőenlaphámsejtes carcinomábanszenvedőbetegek kivételével (lásd 5.1pont).

A Pemetrexed Pfizer monoterápiában,fenntartó kezelésként olyan,lokálisan előrehaladottvagy metasztatizálónemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedőbetegek kezelésérejavallt(a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedőbetegek kivételével),akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően(lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Pemetrexed Pfizer csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed Pfizer monoterápiában A nemkissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed 2 Pfizer javasolt adagja 500mg/m BSA, intravénás infúzióban 10perc alatt, minden 21napos ciklus első napján.

Akreatinin-clearance legyen≥45ml/perc.

Ateljes bilirubin legyen≤a normál értékfelső határának1,5-szerese.Az alkalikusfoszfatáz (AP), szérum-glutamát-oxálacetát-transzamináz(SGOT vagy ASAT) és szérum-glutamát-piruváttranszamináz(SGPT vagy ALAT) legyen≤a normál értékfelső határánakháromszorosa.Anormál értékfelső határánakötszörösét meg nemhaladó alkalikusfoszfatáz,SGOT-és SGPT-érték elfogadható,ha a májbanis vandaganatáttét.

1.táblázat –Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

kombinációban) ésciszplatinra –hematológiaitoxicitások

Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) Akorábbi (Pemetrexed Pfizer és ciszplatin) 3 <500/mm és legalacsonyabb thrombocytaszám adag75%-a 3 ≥50000 /mm 3 Legalacsonyabbthrombocytaszám <50000 /mm Akorábbi (Pemetrexed Pfizer és ciszplatin) a legalacsonyabbANC-től függetlenül adag75%-a 3 Legalacsonyabbthrombocytaszám <50000/mm Akorábbi adag(Pemetrexed Pfizer és a vérzéssel , a legalacsonyabbANC-től függetlenül ciszplatin)50%-a a Akritériumok megfelelnek a National Cancer Institute CommonToxicityCriteria (CTC) [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános ToxicitásiKritériumai](2.0verzió; NCI 1998)szerinti≥CTC 2.fokúvérzésdefiníciójának

2.táblázat –Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

a,b

kombinációban) ésciszplatinra –nemhematológiaitoxicitások

A Pemetrexed Pfizer A ciszplatin dózisa (mg/m )

dózisa (mg/m )

vagy 4.fokúmucositis Akorábbi adag50%-a Akorábbi adag100%-a

a NationalCancer Institute CommonToxicityCriteria (CTC; 2.0verzió; NCI 1998)(ANemzeti Onkológiai Intézet Általános ToxicitásiKritériumai) b Aneurotoxicitástkivéve

Neurotoxicitás esetén aPemetrexed Pfizer és ciszplatin javasoltdózismódosítását a 3.táblázatmutatja. Abetegeknél le kell állítania kezelést,ha 3. vagy 4.fokúneurotoxicitás alakul ki.

3.táblázat–Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re(monoterápiában vagy

kombinációban) és ciszplatinra–neurotoxicitás

a 2

CTC fokozat A Pemetrexed Pfizer dózisa A ciszplatin dózisa (mg/m )

(mg/m )

Különleges betegcsoportok

Idősek Aklinikai vizsgálatokbannemtaláltakarra vonatkozóadatot, hogy a 65évesvagy annálidősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatoshatásokkialakulásának veszélyea 65évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva.Csak a mindenbetegreérvényesdóziscsökkentésjavasoltszükség esetén.

Gyermekekés serdülők A Pemetrexed Pfizer-nek gyermekpopulációbanmalignuspleurális mesotheliomaés nem kissejtes

tüdőcarcinomajavallata esetén nincs relevánsalkalmazása.

Vesekárosodás(a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)

Apemetrexeddöntően változatlanformábanürülki a vesénkeresztül.Aklinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél,akiknek ≥45ml/percvolt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45ml/perc; ezért a pemetrexedalkalmazásaezeknél a betegeknél nemjavasolt(lásd 4.4pont).

Az alkalmazásmódja

A Pemetrexed Pfizer intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Hospirát 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.

A Pemetrexed Pfizer felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint aPemetrexed Pfizer alkalmazáselőttihígítására vonatkozóutasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás(lásd 4.6pont).

Egyidejűsárgaláz vakcináció(lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetésekés azalkalmazással kapcsolatosóvintézkedések

Apemetrexedgátolhatja a csontvelőműködését,ami neutropenia, thrombocytopeniaés anaemia (vagy pancytopenia) formájábannyilvánulhat meg (lásd 4.8pont). Rendszerint a myelosuppressioa dózislimitálótoxicitás. Abetegeknél a kezelésalattfigyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexednemadható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér 3 3 ≥1500sejt/mm fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥100000sejt/mm fölé. Atovábbi ciklusok során szükségesdóziscsökkentésa korábbi ciklusok során észleltlegalacsonyabbANC értéken,thrombocytaszámonés maximálisnem-hematológiai toxicitáson alapul(lásd 4.2pont).

Kisebb toxicitást, valamint a 3., illetve 4.fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4.fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B1 -vitaminnal kezelték. 2 Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B1 -vitamint kell kapnia(lásd 4.2pont). 2

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance <45ml/perc, ezért a

pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).

Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultakelő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. Alegtöbbbetegnél előzetesen fennálltakcardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3és 4.5pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően6hónapig (lásd 4.6pont).

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz4ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A készítmény kb. 54mg nátriumot tartalmaz 20ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

A készítmény kb. 108mg nátriumot tartalmaz 40ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ép vesefunkciójú betegeknél(kreatinin-clearance ≥80ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén >1600mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥1,3g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél(kreatinin-clearance ≥80ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel történő együttes alkalmazásakor.

A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.

Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vaccinaciós betegség veszélye

(lásd 4.3pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő attenuált vaccinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt):systemás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunsupprimált állapotbanvannak. Inaktív vaccina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsodást okozóhatásai lehetnek.Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alattés a kezelés befejezését követően 6hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően további 3hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereketéstartózkodjanaka gyermeknemzéstől.

Terhesség

Szoptatás

Termékenység

Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió –amianaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg–, és gastrointestinális toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás,hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis.Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, az alopecia, a fáradtság, a dehidráció, a kiütés, az infekció/szepszis és a neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD,

JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A mellékhatások aMedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhetőmeg).

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől

függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexedvs.

docetaxel), JMDB (pemetrexedpluszciszplatin versus gemcitabinpluszciszplatin, JMCH

(pemetrexedplusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a

legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a

forgalomba hozatalt követ időszakból.

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nemgyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

a b Fertőző infekció sepsis dermobetegségek és pharyngitis hypoparazitafertőzé- dermitis sek Vérképzőszervi neutropenia lázas pancytopenia autoimmun és nyirokrenszeri leukopenia neutropenia haemolyticus betegségek és haemo- thrombocyta- anaemia tünetek globin-szint szám csökkenése csökkenése Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás betegségek és sokk tünetek Anyagcsere-és dehidratáció táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri	ízérzés zavara	acut
betegségek és	perifáriás	cerebrovascula
tünetek	motoros	ris esemény

neutropathia	ischaemiás
perifériás	stroke
szenzoros	intracranialis
neuropathia	vérzés

szédülés

Szembetegségek	conjunctivitis
és szemészeti	szemszárazság
tünetek	fokozott

könnyezés keratoconjucti vitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nemgyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

Szívbetegségek	szívelégtelen-	angina
és a szívvel	ség	myocardialis
kapcsolatos	arrhythmia	infarctus

tünetek coronaria betegség supraventricularis arrhythmia Érbetegségek és perifériás c

tünetek	ischaemia
Légzőrendszeri,	pulmonalis
mellkasi és	embolizáció
mediastinalis	interstitialis

Vese-és húgyúti	kreatinin-	vese-	nephrogen
betegségek és	clearance	elégtelenség	diabetes
tünetek	csökkenése	glomerularis	insipidus

szérum- filtrációs ráta kreatinin- csökkenése

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nemgyakori Ritka Nagyon Nem

(MedDRA) gyakori ritka ismert

szint renalis emelke- tubularis e dése necrosis Általános fáradtság láz

tünetek, az	fájdalom
alkalmazás	oedema
helyén fellépő	mellkasi
reakciók	fájdalom

nyálkahártyagyulladás

Laboratóriumi és	Gamma-
egyéb vizsgálatok	glutamil-
eredményei	transzferáz-

szint emelkedése

Sérülés, mérgezés	irradiációs	a besugárzott
és a	oesophagitis	bőr
beavatkozással	irradiációs	túlérzékenysé-
kapcsolatos	pneumonitis	ge (ún. recall

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartozik a neutropenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a mucositis, a sensoros polyneuropathia és a bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia,a thrombocytopenia ésaz anaemia formájában megnyilvánuló csontvelőszuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát / folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav analógok. ATC kód: L01BA04.

A pemetrexed több támadáspontú folsavellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsavdependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsavellenes szerként gátolja

a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR) és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsavdependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsavhordozó és a membrán folsavkötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát-szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A polyglutamáció idő-és koncentráció-függő folyamat, amia daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai hatásosság:

Mesothelioma: Az EMPHACIS –egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III.fázisú vizsgálat –amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében -azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin kezelésben részesülőké.

Avizsgálat során kisdózisúfolsav-és B1 -vitamin-pótlástadtakabetegeknek a kezeléstoxicitásának 2 csökkentéseérdekében.A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték,akik a vizsgálati gyógyszert kapták. Alcsoport elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav és B1 -vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). 2 Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális

mesotheliomában

Randomizált és kezelt betegek Teljesenszupplementált

betegek

Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexed/ Ciszplatin

Ciszplatin (N=222) Ciszplatin (N=163)

(N=226) (N=168)

p-érték a karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed /ciszplatinkaron,randomizált és kezelt (N=225)és teljes pótlástkapó(N=167).

Amalignuspleurális mesotheliomához kapcsolódóklinikailag jelentős tünetek(fájdalomés dyspnoe)

statisztikailagszignifikánsjavulásátészleltéka pemetrexed/ciszplatinkaron(212beteg) szembenaz önmagábanalkalmazott ciszplatin karral (218beteg).Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinomatünetiskála (Lung Cancer Symptom Scale)alkalmazásával értékelték.Statisztikailagszignifikánskülönbséget figyeltek meg a légzésfunkciósvizsgálatok során is. Akezelési karok elkülönítéséta pemetrexed/ciszplatinkaronészleltlégzésfunkció-javulás és a kontroll karonészlelt légzésfunkcióromlástette lehetővé.

Nem kissejtestüdőcarcinoma (NSCLC),második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellelösszehasonlító,multicentrikus,randomizált,nyílt, III.fázisúvizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nemkissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció N=283) szemben a 7,9hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT N=288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (N=399;9,3 versus 8,0hónap, korrigált relatív hazárd (HR)=0,78; 95%-os CI=0,61–1,0, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (N=172; 6,2 versus 7,4hónap, korrigált relatív hazárd=1,56; 95%-os CI=1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

6. táblázat A pemetrexed hatásosa a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT

populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélésiidő (hónapok)	(N=283)	(N=288)
• Átlag(m)	8,3	7,9
• Az átlagravonatkozó95%-osCI	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)

HR 0,99
A HR-re vonatkozó 95%-osCI (0,82-1,20)
Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR) 0,226

Progressziómentestúlélés (hónapok) (N=283) (N=288)

Átlag 2,9 2,9
HR (95%-osCI) 0,97 (0,82-1,16)

Akezeléssikertelenségéig elteltidő (TTTF -hónapok) (N=283) (N=288)

Átlag 2,3 2,1
HR (95%-osCI) 0,84 (0,71-0,997)

Válasz (n:a válasz szempontjából minősítettekszáma)	(N=264)	(N=274)
• Válaszarány (%) (95%-osCI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
• Stabil betegség (%)	45,8	46,4

Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; HR=relatívhazárd; ITT=vizsgálatbabevont; N=a teljespopuláció mérete.

betegeknél –azt igazolta,hogy a pemetrexed+ciszplatin (vizsgálatbabevontpopuláció N=862) elérte elsődlegesvégpontját, és a teljes túlélésttekintvehasonló klinikai hatásosságúvolt,mint a gemcitabin+ciszplatin kombináció(ITT N=863)(korrigált relatívhazárd(HR) 0,94;95%-osCI 0,84 -1,05). Avizsgálatbabevont valamennyi betegECOG-státusza0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed +ciszplatin hatásossága legalább olyan jó (noninferior), mint a gemcitabin +ciszplatin-kezelésé.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8hónap pemetrexed + ciszplatin vs. 5,1hónap gemcitabin+ciszplatin (korrigált relatív hazárd (HR) 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed+ ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0–31,4) gemcitabin+ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).

7. táblázatPemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval

szemben a nemkissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében –ITT populáció és szövettani

alcsoportok

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált Kedvezőbb

szövettani (95%-os CI) relatív hatás

alcsoportok Pemetrexed+ Gemcitabin + hazárd (HR) p-érték

Ciszplatin Ciszplatin (95%-os CI)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi

A pemetrexed pluszciszplatin biztonságossági profiljáttekintvenemvolt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportokközött.

A pemetrexed pluszciszplatin-kezelésbenrészesült betegek kevesebbtranszfúzióra(16,4%vs.28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra(16,1%vs.27,3%, p<0,001)és thrombocytatranszfúzióra (1,8%vs.4,5%, p=0,002)szorultak.Abetegeknek kevesebberythropoetin/darbopoetin (10,4%vs 18,1%,p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%vs.6,1%, p=0,004)és vaskészítmény (4,3%vs.7,0%, p=0,021) alkalmazásáravolt szüksége.

NSCLC,fenntartó kezelés JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus,randomizált,kettős-vak,placebo-kontrollos,III.fázisúvizsgálat (JMEN) hasonlította összea pemetrexed+ a legjobb szupportívkezelés(bestsupportivcare –BSC) (N=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezeléshatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (N=222) alkalmazásáéval,a lokálisan előrehaladott(IIIBstádiumú) vagy metasztatizáló(IV stádiumú) nem kissejtestüdőcarcinomábanszenvedőbetegeknél,akiknél nemlépettfelprogresszióazelsővonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin pluszgemcitabin,paklitaxel vagy docetaxelkettős kombinációt alkalmazó (doublet) kezelés 4ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettőskombinációval kezelt beteget nemvontak bea vizsgálatba.Avizsgálatbabevont valamennyi betegECOG performance-státusza0 vagy 1 volt.Apácienseka betegség progressziójának fellépéséigkaptak fenntartó kezelést.Ahatásosságot ésbiztonságosságot a randomizációidőpontjátólkezdveazelső vonalbeli (indukciós) kezelésbefejezése után kezdték mérni.Afenntartó kezelésmediánciklusszáma 5volt a pemetrexedesetében és 3,5ciklus volt a placebo-terápiaesetében.Összesen213beteg (48,3%)fejezettbe ≥6cikluspemetrexed-kezelést ésösszesen103beteg(23,4%)fejezettbe ≥10cikluspemetrexed-kezelést.

Avizsgálat elérte elsődlegesvégpontját és statisztikailagszignifikánsjavulástmutatott a progressziómentestúlélésben (progressionfree survival,PFS) a pemetrexed-kezelési karon,a placebokarhoz képest (N=581, populáció függetlenértékelése; medián 4,0hónap, illetve 2,0hónap) (relatívhazárd=0,60, 95%-osCI: 0,49-0,73,p<0,00001). Abetegek felvételeinekfüggetlen értékelése megerősítettea vizsgálóPFS-sel kapcsolatosértékelésének megállapításait. Ateljes populációranézve(N=663)a mediánteljes túlélés 13,4hónap volta pemetrexed-karonés 10,6hónap a placebokaron,relatívhazárd=0,79 (95%-osCI: 0,65-0,95;p=0,01192).

relatívhazárd=0,47, 95%-osCI: 0,37-0,60,p=0,00001. Nemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomábanszenvedők kivételével) (n=481)a mediánteljes túlélés 15,5hónap volt a pemetrexed-karonés 10,3hónap a placebokaron(relatív hazárd=0,70, 95%-osCI: 0,56-0,88,p=0,002). Az indukcióskezelésifázist is figyelembevéve,a szövettanilagdöntően laphámsejtes carcinomábanszenvedők kivételével,a nem kissejtestüdőrákos betegek medián teljes túlélésiideje 18,6hónap volt a pemetrexed-karonés 13,6hónap volt a placebokaron(relatívhazárd=0,71, 95%-osCI: 0,56-0,88,p=0,002).

Laphámsejtescarcinomábanszenvedőbetegeknél progressziómentestúlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nemvetik fel a pemetrexedelőnyét placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profiljáttekintvenemvolt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportokközött.

JMEN: Nemkissejtes tüdőcarcinomában szenvedőbetegek (a szövettanilagdöntően

laphámsejtescarcinomában szenvedők kivételével) progressziómentestúlélés (Progression-Free

Survival)(PFS)és teljes túlélés (OverallSurvival)JMEN Kaplan-Meier-féle görbéinek

összehasonlításaa pemetrexedés a placeboesetén

PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus,randomizált,kettős-vak,placebo-kontrollosfázisIII vizsgálat(PARAMOUNT) hasonlította összea pemetrexed+ a legjobb szupportívkezelés(Best SupportiveCare–BSC) (N=359)alkalmazásával végzettfolyamatosfenntartó kezeléshatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (N=180)kezelésével azolyan, lokálisan előrehaladott(IIIBstádiumú) vagy metasztatizáló(IVstádiumú)nemkissejtes tüdőcarcinomábanszenvedőbetegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomakivételével),akiknél nemlépettfelprogresszióa pemetrexedet tartalmazóelső vonalbeli kettőskombináció(„doublet”)+ ciszplatin 4ciklusát követően.A pemetrexed + ciszplatin indukciósterápiávalkezelt 939betegből 539beteget randomizáltak pemetrexed-vagy placebo fenntartó kezelésre.Arandomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziótés 51,9%-ánál észleltéka stabilbetegségnek a pemetrexed+ ciszplatin indukcióskezelésreadottreakcióját. Afenntartó kezelésrerandomizált betegek ECOG performancestátuszánakelvárt értéke0 vagy 1 volt.A pemetrexed + ciszplatin indukcióskezeléselkezdésétől a fenntartó terápia elindításáigelteltmediánidő 2,96hónap volt minda pemetrexed-,minda placebokaron.Arandomizált betegek a betegség progressziójáigkaptak fenntartó kezelést.Ahatásosságot és biztonságosságot a randomizációidőpontjátólkezdveazelsővonalbeli(indukciós) kezelésbefejezése után kezdték mérni. Afenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke4 volt minda pemetrexed,minda placebo esetén.Összesen169beteg(47,1%)fejezettbe ≥6 cikluspemetrexedkezelést,ami összesenlegalább10pemetrexed-kezelési ciklust jelent.

randomizált betegeknél (a pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukcióskezeléselkezdésétől mérve) a vizsgálóáltalmegállapított PFS medián-értéke6,9hónap volt a pemetrexed-karonés 5,6hónap aplacebokaron(relatívhazárd=0,59 95%-osCI=0,47-0,74).

A pemetrexed +ciszplatin indukcióskezelést(4ciklus) követőena pemetrexed-kezelésstatisztikailag előnyösebbvolt a placebónála teljes túlélés tekintetében (medián-érték 13,9hónap versus11,0hónap, relativhazárd=0,78, 95%-osCI=0,64-0,96,p=0,0195). Avégsőtúlélésianalízis idején a pemetrexed-karona betegek 28,7%-avolt életben vagy kimaradt a követésből,míg a placebokaron 21,7%volt azarány.A pemetrexed relativterápiás hatása konzisztens volt mindenalcsoportban (beleértvea betegség stádiumát,azindukciósválaszt,azECOG PS-t,a dohányzást,nemet,szövettant és kort),és hasonló volt ahhoz,amit a nemkorrigált teljes túlélés-és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1évesés 2évestúlélésiaránya58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké45%, illetve 21%volt.A pemetrexed +ciszplatin első vonalbeli indukcióskezelés elkezdésétőla betegek teljes túlélésénekmediánértéke16,9hónap volt a pemetrexed-karonés 14,0hónap volt a placebokaron(relatívhazárd=0,78, 95%-osCI=0,64-0,96).Azonbetegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésbenrészesültek,64,3%volt a pemetrexed-karonés 71,7%volt aplacebokaron.

PARAMOUNT: Aprogressziómentestúlélés (PFS)és a teljes túlélés (OverallSurvival,OS)

Kaplan-Meier görbéjea pemetrexedfolyamatos fenntartó terápia versusplacebo-kezelésnem

kissejtestüdőcarcinomában szenvedőbetegeknél (a szövettanilagdöntően laphámsejtes

carcinoma kivételével)(a randomizációtólmérve)

A pemetrexed fenntartó kezelésbiztonságossági profilja minda JMEN-,minda PARAMOUNT-vizsgálatbanhasonló volt.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

Normál vesefunkciójúbetegeknél (kreatinin-clearance 90ml/perc) apemetrexedteljes szisztémás

clearance-e91,8ml/percés a plazmaeliminációs felezési ideje 3,5óra. Aclearance betegek közötti variabilitása mérsékelt,19,3%-os.Apemetrexedteljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosannő. Apemetrexed farmakokinetikájaváltozatlana többszöröskezelési ciklusok során is.

5.3 Apreklinikai biztonságossági vizsgálatokeredményei

Apemetrexedvemhesegereknélcsökkent magzati életképességet,csökkent magzati súlyt,bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodásátés szájpadhasadékot okozott.

Apemetrexednemvolt mutagénsema kínai hörcsögovarium sejtekenvégzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, semazAmestesztben. Apemetrexedclastogenazin vivomicronucleustesztben egereknél.

Apemetrexedkarcinogénpotenciáljátértékelővizsgálatokat nemvégeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

monotio-glicerin nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Apemetrexedfizikailag inkompatibilisa kalciumtartalmúoldószerekkel,példáula Ringer-laktát ésa Ringer oldattal. Kompatibilitásivizsgálatok hiányábaneza gyógyszer nemkeverhetőmás gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2év

Hígított oldat

Apemetrexed infúziósoldatakémiai és fizikai stabilitását–2°C–8°C-ontárolva–24órán át megtartja.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal felkell használni.Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24óránál 2°C–8°C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nemigényel különlegestárolást.

Agyógyszer hígításutánitárolására vonatkozóelőírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Brómbutil gumidugóval és alumínium védőzárral, valamint műanyag, lepattintható tetővel ellátott, átlátszó, I-es típusú, szilícium-dioxid belső bevonatos üvegből készült injekciós üveg.Az injekciós üvegek ONCO-TAIN védőhüvellyel lehetnek ellátva.

Egyinjekciós üveg4ml, 20ml vagy 40ml koncentrátumot tartalmat.

Kiszerelés 1×4ml-es injekciós üveg (100mg/4ml) 1×20ml-es injekciós üveg (500mg/20ml) 1×40ml-es injekciós üveg (1000mg/40ml)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

3. A megfelelő mennyiségű pemetrexed-koncentrátumotfelkell hígítani 100ml-re tartósítószermentes 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10perc alatt kell beadni.

4. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

5. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nemadható be.

6. Apemetrexedoldatokegyszeri alkalmazásraszolgálnak.Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések azelkészítésés azalkalmazássorán Mintmindenpotenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexedinfúziós oldatkezelése és elkészítésesorán is óvatosankell eljárni. Javasoltkesztyűhasználata. Haa pemetrexedoldata bőrre kerül,szappannal és vízzel alaposan le kell mosni.Haa pemetrexedoldata nyálkahártyákrakerül, alaposanle kell öblítenivízzel. Apemetrexednemhólyagképző.Az érbőlkikerült pemetrexednek nincs specifikusantidotuma. Néhány esetben észleltéka pemetrexedextravasatióját, amit a vizsgáló nemítéltsúlyosnak.Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/15/1057/004 EU/1/15/1057/005 EU/1/15/1057/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján https://www.ema.europa.eutalálható.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.