1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Pemetrexed Sandoz 1y00 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Pemetrexed Sandoz 500ó mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

P g

emetrexed Sandoz 1000 mgy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

sz

e

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGrkI ÖSSZETÉTEL

é

P s

emetrexed Sandoz 100 mg por oldatos infúzizóhoz való koncentrátumhoz

E ít

gy injekciós üvegnyi por 100 mg pemetrexedet tamrtalmaz (dinátrium formájában).

é

Ismert hatású segédanyag n

E y

gy injekciós üvegnyi por megközelítőleg 11 mg nátriumot ta rtalmaz.

Pemetrexed Sandoz 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátrugmhoz Egy injekciós üvegnyi por 500 mg pemetrexedet tartalmaz (dinátrium faormájában).

I m

smert hatású segédanyag b Egy injekciós üvegnyi por megközelítőleg 54 mg nátriumot tartalmaz. a

Pemetrexed Sandoz 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz o

E z

gy injekciós üvegnyi por 1000 mg pemetrexedet tartalmaz (dinátrium formájában). a

Ismert hatású segédanyag li Egy injekciós üvegnyi por megközelítőleg 108 mg nátriumot tartalmaz. e

n

g

F e

eloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexed injekciós üvegenként. d

é

A ly

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

m

3 e

. GYÓGYSZERFORMA g

sz

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. ű Fehér, illetve csaknem fehér vagy világossárga színű liofilizált por. n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma A Pemetrexed Sandoz ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőcarcinoma A Pemetrexed Sandoz ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Sandoz monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Sandoz monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes

t A

üdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcingomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

y

4 g

.2 Adagolás és alkalmyazás

sz

A Pemetrexed Sandoz csak a daganeatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. rk

é

dagolás z

ít

m

Pemetrexed Sandoz ciszplatinnal kombinációban é 2 A pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín m intrnavénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 y 2 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/t estfelszín m két óra alatt, körülbelül 30

p f

erccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 naopos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges froglyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolásra vonatkozóan llásd a ciszplatin alkalmazási előírását is). o

m

P b

emetrexed Sandoz monoterápiában a A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegek néhl, a pemetrexed j 2 o avasolt adagja 500 mg/testfelszín m intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 naposz ciklus első napján. a

Premedikáció li A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a e

n

pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a g

n e

aponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). d

é

A ly

toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell e alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav tartalmú

m m

ultivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a

p e

emetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama g alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12- sz vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően ű minden harmadik ciklusban. A további B -vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. n 12 t Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 3 3 sejt/mm és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm . A kreatinin-clearence-nek ≥ 45 ml/percnek kell lennie. Az össz bilirubinnem haladhatja meg a normálérték felső határának ≤ 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), az aszpartát aminotranszferáznak (AST vagy SGOT) és az alanin aminotranszferáznak (ALT vagy SGPT) a normálérték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, AST- és ALT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek átrendeződésére.. A laboratóriumi értékek helyreállítása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Sandozra is.

1 A

. táblázat - A Pe metrexed Sandozra (monoterápiában vagy

k g

ombinációban) és cyiszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások

Legalacsonyabb ANC (aóbszolút neutrophilszám) A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin)

3 g

< 500/mm és legalacsonyabyb adag 75%-a t s3 hrombocytaszám ≥ 50 000/mm z Legalacsonyabb thrombocytaszám e A korábbi (mind pemetrexed, mind a ciszplatin)

3 r

< 50 000/mm a legalacsonyabb ANC-tkől adag 75%-a függetlenül é

sz

Legalacsonyabb thrombocytaszám í A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) 3 a < 50 000/mm vérzéssel, madag 50%-a a legalacsonyabb ANC-től függetlenül é a E n zek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institutye Common Toxicity Criteria (CTC) [A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicotási Kritériumai ]f (2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC

1. fokú vérzés definíciójának o

H a

a a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitásl oalakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Sandoz alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás fmoka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapbján kell folytatni.

a

2 h

. táblázat - A Pemetrexed Sandozra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszpolatinra

a, b

vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások z

2 a 2

A pemetrexed dózisa (mg/m ) A ciszplatin dózisa (mgt/m )

Bármilyen 3. vagy 4. fokú A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-aa toxicitás a mucositist kivéve e Kórházi kezelést szükségessé A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a n

t g

evő hasmenés (a fokozattól e függetlenül) vagy 3. vagy 4. d

f é

okú hasmenés ly

1. vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a e

a N ational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános m Toxicitási Kritériumai, 2.0 verzió; NCI 1998) e b g A neurotoxicitást kivéve

zű

Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Sandoz és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat n mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg. t

3. táblázat - A Pemetrexed Sandozra (monoterápiában vagy

kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás

a 2 2

CTC fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m ) A ciszplatin dózisa (mg/m )

0-1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a 2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai, 2.0 verzió; NCI 1998) A Pemetrexed Sandoz-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nemhematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetében javasolt.

Gyermekek és serdülők

A A

pemetrexednek gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén ningcs releváns alkalmazása.

y

V g

esekárosodásban szenvedő ybetegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs rátsa zsegítségével számított szérum clearance módszer alapján) A pemetrexed döntően változatlan eformában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 mrl/kperc volt a kreatinin-clearence-e, nem volt szükség az adagolás más módosítására, mint ami minden betegé esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed

a s

lkalmazására vonatkozó elegendő adat azon bzetegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e

k ít

evesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkamlmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). é

n

M y

ájkárosodásban szenvedő betegek

N f

em találtak összefüggést az AST (SGOT), az ALT (SGPT), vaogy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgáltákr kgülön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték fealső határának 1,5-szeresénél

é lo

s/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb a normálérték felső határánamk 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának b5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). a

Az alkalmazás módja o

A t

Pemetrexed Sandoz intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Sandozt 10 perces intravénás a infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. li

e

n

A Pemetrexed Sandoz felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valaminta gyógyszer g

a e

lkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. d

é

4 ly

.3 Ellenjavallatok e

A m

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t e

úlérzékenység. g

sz

Szoptatás (lásd 4.6 pont). ű

n

Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a 3 3 ≥ 1500 sejt/mm értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen

k A

ortikoszteroiddal . Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidengciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

y

N g

em vizsgáltak elegendő száymú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearence < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45s mzl/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). e

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégteléenségben (kreatinin-clearence 45-79 ml/perc) szenvedő

b s

etegeknek kerülniük kell a nemszteroid gyullzadáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén,

é ít

s az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a mpemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). é Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvnedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas

b y

etegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a peme trexed alkalmazása előtt legalább 5

n f

appal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kelol függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelaentettek, pemetrexed

m lo

onoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazmása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatbások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomaást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel e ghyütt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentetteok. Az

e z

mlített események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél a

r t

endszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamaint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). li

e

n

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett g

h e

atása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid d tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott é

k ly

i különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében e azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik m térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül

s e

zükséges. g

sz

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinális toxicitásának következtében ű súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni n és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös

figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok

h A

asználata esetén.

g

„ y

Radiation recall” eseteókről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan

b g

etegeknél, akik hetekkel vagyy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

sz

Segédanyagok e

Pemetrexed Sandoz 100 mg por oldatos inéfúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény kevesebb mint 1 mmól (23 mg)z nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz

g ít

yakorlatilag nátriummentes. m

é

Pemetrexed Sandoz 500 mg por oldatos infúzióhoz való knoncentrátumhoz

E y

z a gyógyszer 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenké nt, ami megfelel a WHO által ajánlott

m f

aximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél. o

Pemetrexed Sandoz 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhaoz

E lo

z a gyógyszer 108 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfemlel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél. b

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók h

o

A z

pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kaisebb

m t

értékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, a kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a li pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a e

n

kreatinin-clearence-et szorosan monitorozni kell. g

A szintén tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a é

p ly

emetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a gyógyszereknek e pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin- m clearence-et szorosan monitoroznini kell.

e

g

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentő sz szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb ű adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti n a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearence ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearence 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozottt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

M A

ivel a thrombos is kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakogri. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá

k y

ölcsönhatás lehetségesó az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy

d g

öntenek, hogy a beteget oráylis antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) sgyzakrabban kell ellenőrizni.

e

Együttes alkalmazás ellenjavallott: Sárrgkaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). é

E s

gyüttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuzált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű lkalmazása ellenjavallott): szisztémás, esetleg fatámlis betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszéupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelintis) (lásd 4.4 pont).

y

f

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetébean

A lo

pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképems korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezeblés befejezését követően 6 hónapig. a Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig a lkhalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket, és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. o

T t

erhesség a A pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de alzi egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően e

n

súlyos congenitális malformációt okoz. Az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd g 5.3 pont). A pemetrexed alkalmazása nem javallott terhesség alatt, kivéve ha feltétlenül szükséges, az d anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). é

S e

zoptatás

N m

em ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre

n e

ézve a mellékhatások kockázatát nem lehet kizárni. A pemetrexed alkalmazásának ideje alatt a g szoptatást fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). sz

Termékenység n

M t

ivel a pemetrexed-kezelés irreverzilibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió – ami anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg –, és a gastrointestinális toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és

neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus

e A

pidermalis necro lysis. A 4. táblázat felsorgolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD,

J y

MEN és PARAMOUNóT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban

a g

lkalmazott pemetrexeddel öysszefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, fügsgeztlenül az ok-okozati összefüggéstől.

e

A mellékhatások a MedDRA által javraskolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapéodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10),

g s

yakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori (≥ 1/10z00-< 1/100), ritka (≥ 1/10 000-1/1000), nagyon ritka

( ít

< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló admatokból nem állapítható meg).

é

1. táblázat: Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisánga az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a

k y

ulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JME I (ALIMTA vs. docetaxel), JMDB

( f

ALIMTA és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (AoLIMTA plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szgupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt kövaető időszakból.

m

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka bNagyon Nem ismert

(MedDRA) gyakori raitka

a

F b h ertőző infekció sepsis dermo-o betegségek és pharyngitis hypodermzitais parazitafertőzések t

a

Vérképzőszervi és neutropenia lázas pancytopenia autoimmun li

n e

yirokrendszeri leukopenia neutropenia haemolyticus

b n

etegségek és haemoglobin- thrombocyta- anaemia g tünetek szint szám e

c d

csökkenése sökkenése é

I ly

mmunrendszeri túlérzékenysé anaphylaxiás e betegségek és g sokk m tünetek e Anyagcsere- és dehidráció g

t s

áplálkozási z

b ű

etegségek és n tünetek t

Idegrendszeri	ízérzés	acut
betegségek és	zavara	cerebrovascula
tünetek	perifériás	ris esemény

motoros ischaemiás neuropathia stroke perifériás intracranialis szenzoros vérzés neuropathia szédülés

Szembetegségek	conjunctivitis
és szemészeti	szemszárazsá
tünetek	g

fokozott könnyezés keratoconjun ctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének

SzervrendszerA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

(MedDRA) gyakori ritka

g

y betegsége

Szívbetegségek és g szívelégtelen angina

a y

szívvel s ség myocardialis kapcsolatos zearrhythmia infarctus tünetek rk coronaria é betegség sz supraventricula ítris arrhythmia

m

Érbetegségek és periféériás t n c ünetek ischaemia

y

Légzőrendszeri, pulmonalis f mellkasi és embolizáció o

m rg

ediastinalis interstitialis a bd betegségek és pneumonitis lo tünetek m Emésztőrendszeri stomatitis emésztési rectalis vérzés b

b a

etegségek és étvágytalanság zavar gastrointestinal

t h

ünetek hányás székrekedés is vérzés o hasmenés hasi fájdalom intestinalis za hányinger perforáció ta oesophagitis li c e olitis e

M n

áj- és SGPT hepatitis g epebetegségek, (ALAT)- e

i d

lletve tünetek szint é emelkedése ly

S e

GOT

( m

ASAT)-szint emelkedése e

g

A bőr és a bőr bőrkiütés hyperpigmen erythema Stevens– sz alatti szövet bőrhámlás tatio Johnson- ű

b n

betegségei és viszketés szindróma t tünetei erythema toxicus multiforme epidermalis hajhullás b necrolysis urticaria pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysi s bullosa erythematosus f oedema pseudocelluli tis dermatitis ekzema prurigo

Vese- és húgyúti	kreatinin-	vese-	nephrogen
betegségek és	clearance	elégtelenség	diabetes
tünetek	csökkenése	glomerularis	insipidus

SzervrendszerA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

(MedDRA) gyakori ritka

g

szyérum- filtrációs ráta renalis

k ó

reatinginszint csökkenése tubularis e ye melkedéses necrosis Általános tünetek, fáradtság zeláz az alkalmazás fárjdkalom helyén fellépő oedeméa reakciók s mellkasi z fájdalom ít

n m

yálkahártya- é gyulladás n

L y

aboratóriumi és Gamma- f egyéb vizsgálatok glutamil- o

e rg

redményei transzferázszi

n a

t l

e o

melkedése m Sérülés, mérgezés irradiációs a besurgázott b

é a

s a oesophagitis bőr beavatkozással irradiációs túlérzékenység h

o

kapcsolatos pneumonitis e (ún. recall z

s a

zövődmények phenomenon) t

a a

neutropeniával és anélkül li b néhány esetben halálos kimenetelű e c n időnként a végtagok necrosisához vezet g légzési elégtelenséggel e e k d izárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható é f elsősorban az alsó végtagok esetén ly

e

F

eltételezett mellékhatások bejelentése m A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez e

f g

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen s kísérni. zű Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság n részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. t

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Folsav analógok, ATC kód: L01BA04 A pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

A A

z in vitro vizsgá latok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a thimidilátg szintetázt (TS), a dihidrofolát reduktázt (DHFR) és a glicinamid ribonukleotid

f y

ormiltranszferázt (GARóFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin

n g

ukleotidok de novo bioszintyézisében. A pemetrexed a csökkent folsav-hordozó és a membrán folsavkötő fehérje transzport resndzszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a poliglutamáet vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben marrakdnak és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-t. A poliglutamáció idő- és koncentráció-függőé folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb

m s

értékben a normál szövetekben is végbemegzy. A poliglutamált metabolitok intracelluláris felezési

i ít

deje hosszabb, ami a gyógyszer hosszabb hatástarmtamát eredményezi a malignus sejtekben.

é

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén mninden korosztálynál eltekint a pemetrexed izsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az enge délyezett indikációkban (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság rg

a

M lo

esothelioma m Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsbgálat – amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kaemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében – azt mhutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagoosan

2 z

,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké. a

A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés li toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és a e

n

vizsgálati szerrel kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik g

f e

olsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes d szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja é

ö ly

ssze: e

5 m

. táblázat - Pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis

m e

esotheliomában g

Randomizált és kezelt Teljes szupplementációban sz

betegek részesült betegek ű

n

H t

atásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexed/ Ciszplatin

ciszplatin ciszplatin

(n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163)

Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log rank p-érték* 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95% CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) Log rank p-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95% CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) Log rank p-érték* 0,001 0,001 Összesített válaszarány** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) Fisher-féle egzakt p-érték* < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum

• p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n = 225) és teljes szupplementációban

részesültek (n = 167)

g

A malignus pleuralis ymesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáóns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az

ö g

nmagában alkalmazott ciszpylatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale)s alzkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsegálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a

p r

emetrexed/ciszplatin karon észlelt légzkésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé. é

sz

í

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a maligntusm pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel 2 kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisbané, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis nmesotheliomában szenvedő betegnél izsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.

N r

em kissejtes tüdőkarcinoma NSCLC, második vonalbeli kezelés g A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizáalt, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomábamn (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexedbdel kezelt betegeknél 8,3 hónap (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) míg a docetaxellel kezeltekanél (ITT n = 288)

7

,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC shzövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem loaphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399,

9 t

,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95% CI = 0,61-1,0; p = 0,047), míg a a

l li

aphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4

h e

ónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági n profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. g

e

Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok é

a ly

rra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) e hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem m részesült (n = 540) betegeknél. e

g

6. táblázat: A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT sz

populációban ű

P n

emetrexed Docetaxel t

Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)  Medián (hónap) 8,3 7,9  Az átlagra vonatkozó 95% CI (7,0-9,4) (6,3-9,2)  HR  A HR-re vonatkozó 95% CI  Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,99 p-értéke (HR) (0,82-1,20) 0,226

Progresszió mentes túlélés (hónapok) (n = 283) (n = 288)

 Medián 2,9 2,9  HR (95% CI) 0,97 (0,82-1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő

(TTTF-hónapok) (n = 283) (n = 288)  Medián 2,3 2,1  HR (95% CI) 0,84 (0,71-0,997)

Válasz

(n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)  Válaszarány (%) (95% CI) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Stabil betegség (%) 45,8 46,4

Rövidítések:

C A

I = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete g

y

N g

SCLC, első vonalbeli kezeléys Egy multicentrikus, randomizáslt,z nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed-ciszplatin és a gemcitabin–ciszplatin kezelést hasoenlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan

e r

lőrehaladott vagy metasztatizáló (III. Bk vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő

b é

etegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexeds-ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció [ITT] n = 862) elérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélészt tíekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a

g t

emcitabin-ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (kmorrigált relatív hazárd 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0é vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba nbevont populáció szolgált. A fő hatásossági égpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szemp ofntjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjábóol minősített populáció értékelésével

v rg

égzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont populáció analíziseivel, és azt

t a

ámasztják alá, hogy a pemetrexed-ciszplatin hatásossága nem rosszabb (nloon-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatin-kezelésé. m A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarábny hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed-ciszplatin vs. 5,1 hónapa a

g h

emcitabin-ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95% CI = 0,94-1,15), a teljes válaszarány

3 o

0,6% (95% CI = 27,3-33,9) a pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) a z gemcitabin-ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés réaszben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). a

A li

nem-kissejtes tüdőcarcinoma szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése e statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi n táblázatban. g

e

7. táblázat: A pemetrexed-ciszplatin hatásossága a gemcitabin-ciszplatin kombinációval é

s ly

zemben a nem-kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani e

alcsoportok. m

e

ITT populáció és A teljes túlélés mediánja (hónap) Korrigált Kedvezőbb g

szövettani (95% CI) relatív hatásossági sz

alcsoportok hazárd (HR) p-érték ű

Pemetrexed + Ciszplatin Gemcitabin + Ciszplatin (95% CI) n

ITT populáció 10,3 n = 862 10,3 n = 863 0,94a 0,259 (n = 1725) (9,8-11,2) (9,6-10,9) (0,84-1,05) Adenocarcinoma 12,6 n = 436 10,9 n = 411 0,84 0,033 (n = 847) (10,7-13,6) (10,2-11,9) (0,71-0,99) Nagy sejt 10,4 n = 76 6,7 n = 77 0,67 0,027 (n = 153) (8,6-14,1) (5,5-9,0) (0,48-0,96) Egyéb 8,6 n = 106 9,2 n = 146 1,08 0,586 (n = 252) (6,8-10,2) (8,1-10,6) (0,81-1,45) Laphámsejt 9,4 n = 244 10,8 n = 229 1,23 0,050 (n = 473) (8,4-10,2) (9,5-12,1) (1,00-1,51) Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; n = a populáció elemszáma.

a Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb” típusú (non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p < 0,001).

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi

g

y

g

y

sz

e

é

sz

ít

m

é

n

y

f

o

a

m

A b

pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jeleantős különbség a szövettani alcsoportok között. h A pemetrexed és ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vos. 28,9%,

p z

< 0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta transzfúziaóra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin ta (10,4% vs 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény li (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége. e

n

g

NSCLC, fenntartó kezelés e

J d

MEN-vizsgálat é Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) ly hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441) e

m

alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) e

n g

em kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első s

v z

onalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. ű Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak n

b t

e a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebo-karhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebo-karon, relatív hazárd = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is a hatásosság NSCLC szövettani típusa szerinti különbségét észlelték. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n = 430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebo-karon, relatív hazárd=0,47, 95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n = 481) a

medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív

h A

azárd = 0,71, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntőgen laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes

t y

üdőcarcinomában szenvóedő betegek medián teljes túlélésee 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és

1 g

3,6 hónap volt a placebo-kayron (relatív hazárd = 0,71, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

sz

Laphámsejtes carcinomában szenveedő betegeknél progresszió-mentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemertrkexed előnyére placebóval szemben.

é

pemetrexed biztonságossági profilját tekintvze nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani lcsoportok között. m

é

JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő bentegek (a szövettanilag döntően

l y

aphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progre sszió-mentes túlélés (Progression-

F f

ree Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) Kaploan–Meier-féle görbéinek

összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén rg

a

m

b

a

o

e

n

g

e

é

PARAMOUNT-vizsgálat e

E m

gy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) e

( g

n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a s placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy zű metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag n

d t

öntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációval végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed-ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve)

a vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a

p A

lacebo-karon (re latív hazárd = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

g

A y

pemetrexed-ciszplatinó indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag

e g

lőnyösebb volt a placebónály a teljes túlélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95% CI =s 0z,64-0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%e-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt ez az arány. A pemetrexedr rkelativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukcéiós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant

é s

s életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nemz korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során

é ít

szleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves éms 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetreéxed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián nértéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és

1 y

4,0 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,78, 95% C I = 0,64-0,96). Azon betegek aránya,

a f

kik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt ao pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebo-karon. rg

a

P lo

ARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (ovemrall survival, OS)

Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve plabcebo-kezelés esetén

nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntőena laphámsejtes

carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve) h

o

P za

rogresszió-mentes túlélés Teljes túlélés

e

n

g

é

e

m

e

g

sz

n

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja, mind a JMEN-, mind a PARAMOUNTvizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, 2 különböző szolid tomorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m -ig 2 terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m . Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearence 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.

A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan

a A

dott folsav és az intramuscularis B12-vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.g

y

5 g

.3 A preklinikai biztonyságossági vizsgálatok eredményei

sz

A pemetrexed vemhes egerekben cesökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosordkását és szájpadhasadékot okozott.

é

pemetrexed hím egereknél reproduktív toxizcitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis trófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónaponm keresztül intravénás bolus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epiéthelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilintást. A női fertilitást nem vizsgálták.

y

f

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium seojteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogern gaz in vivo micronucleus tesztben egereknél. a

A m

pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. b

a

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK o

6 t

.1 Segédanyagok felsorolása a

mannit (E421) e

n

sósav (pH beállításához) g

n e

átrium-hidroxid (pH beállításához) d

é

6 ly

.2 Inkompatibilitások e

m

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és

R e

inger-oldattal. g Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. sz

6.3 Felhasználhatósági időtartam n

Bontatlan injekciós üvegben: 2 év Feloldás utáni koncentrátum és hígítás utáni infúziós oldat: A Pemetrexed Sandoz feloldásával készített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C, valamint 25 °C alatti hőmérsékleten tárolva 4 napig bizonyított. A Pemetrexed Sandoz alkalmazásra kész infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C hőmérsékleten 4 napig, 25 °C alatt tárolva 2 napig bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontást követően eltelt időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felelős, s rendes körülmények között a tárolási idő 2 °C-8 ºC-os hőmérsékleten nem haladhatja meg a 24 órát, hacsak az oldat feloldása és hígítása nem ellenőrzött és jóváhagyott aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

g

6.5 Csomagolás ytípusa és kiszerelése

P g

emetrexed Sandoz 100 mg ypor oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg pemetrexed – lepattinthsaztó kupakkal kombinált, rolnizott alumínium kupakkal és klórbutil gumidugóval lezárt – átlátszó, színteelen, I-es típusú, 10 ml-es injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveg műrankyag védőcsomagolásban.

é

P s

emetrexed Sandoz 500 mg por oldatos infúzizóhoz való koncentrátumhoz

5 ít

00 mg pemetrexed – lepattintható kupakkal kombminált, rolnizott alumínium kupakkal és klórbutil gumidugóval lezárt – átlátszó, színtelen, I-es típusú, 50é ml-es injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveg műanyag védőcsomagonlásban.

y

f

Pemetrexed Sandoz 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncenotrátumhoz 1000 mg pemetrexed – lepattintható kupakkal kombinált, rolnizott ralgumínium kupakkal és klórbutil gumidugóval lezárt – átlátszó, színtelen, I-es típusú, 100 ml-es injekcióas üvegben.

D lo

obozonként 1 db injekciós üveg műanyag védőcsomagolásban. m

b

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a kaészítmény

kezelésével kapcsolatos információk h

o

1 z

. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikuas

k t

örülmények között kell végezni. a

2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Sandoz injekciós üvegek számát. e

n

Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség g

k e

imérése könnyebb legyen. d

é

3 ly

. Pemetrexed Sandoz 100 mg e A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium klorid

o m

ldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

e

g

Pemetrexed Sandoz 500 mg sz Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium klorid ű oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. n

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Az 1000 mg-os injekciós üveget 40 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8

között van. További hígítás szükséges.

4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, vagy tartósítószer-mentes 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. 5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis. 6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

7. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer,

i A

lletve hulla dékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.g

y

Ó g

vintézkedések az elkészítésy és az alkalmazás során Mint minden potenciálisan toxiskuzs daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kelel eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal ésr aklaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öbélíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az

é s

rből kikerült pemetrexednek nincs specifikusz antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed

e ít

xtravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnakm. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfeleélően kell kezelni.

n

y

f

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSoULTJA

Sandoz GmbH a

B lo

iochemiestrasse 10 m A-6250 Kundl b Ausztria a

o

8 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

EU/1/15/1037/001 li EU/1/15/1037/002 e

n

EU/1/15/1037/003 g

e

é

9 ly

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ e

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA m

A e

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 18. g A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 19. sz

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ. hónap NN.}> A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.