Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Pergoveris 150 NE/75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

150 NE (11 mikrogrammal egyenértékű) alfa-follitropint* (r-hFSH) és 75 NE (3 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropint* (r-hLH) tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat milliliterenként 150 NE r-hFSH-t és 75 NE r-hLH-t tartalmaz. *géntechnológiai eljárással módosított kínaihörcsög-ovarium- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalban állítják elő.

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: fehér vagy törtfehér színű, liofilizált pellet. Oldószer: átlátszó, színtelen oldat.

A javasolt adagolás napi egy injekciós üveg Pergoveris adásával kezdődik. Kevesebb mint napi egy injekciós üveg alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).

beadni. A port közvetlenül használat előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő. Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Ovarium-torzió Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A reproduktív rendszer daganatai A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, 2 thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m ) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye. Nátriumtartalom A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Pergoveris-t nem lehet egyazon injekcióban más gyógyszerrel összekeverve beadni, kivéve az alfa-follitropint, amiről klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy egyidejű beadása nem befolyásolja jelentősen a hatóanyagok aktivitását, stabilitását, farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás tulajdonságait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium-stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Állatkísérletek nem igazolták, hogy ezeknek a gonadotropinoknak teratogén hatása lenne. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását. Szoptatás A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott. Termékenység A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Petefészekciszta Gyakori: Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket). Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont). Ritka: A súlyos OHSS szövődménye. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő, enyhétől súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található. Kezelés Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC-kód: G03GA30 A Pergoveris kínaihörcsög-ovarium- (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény. Hatásmechanizmus A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. A theca-sejtekben az LH androgén hormonok szekrécióját stimulálja, amelyek a granulosa-sejtekbe kerülve aromatázok hatására ösztradiollá (E2) alakulnak. A granulosa-sejtekben az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az ösztradiolszint emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás a gonadotropin adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10. nap elteltével jelentkezik. Az r-hLH alkalmazásának elsődleges hatása az E2 kiválasztásának dózisfüggő növekedése, amely az r-hFSH tüszőérésre gyakorolt hatását erősíti. Klinikai hatásosság Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért, 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70-75% között mozgott. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint-meghatározások eredményei eltérhetnek.

Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt. Így, kevesebb mint napi egy injekciós üveg Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta. Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Alfa-follitropin Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből. Alfa-lutropin Eloszlás Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 9-11 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogatának tartománya hozzávetőleg 5-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal. Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás 56%, a látszólagos terminális felezési idő 8-21 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 450 NE-ig bizonyított. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. Elimináció A teljes clearance 1,7–1,8 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Por: Szacharóz Poliszorbát 20

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Oldószer: Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek 3 év. Elkészített oldat A Pergoveris a csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra alkamas. Ezért az oldat a felnyitást és az elkészítést követően nem tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: brómbutil gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal ellátott 3 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg. 1 injekciós üveg 11 mikrogramm r-hFSH-t és 3 mikrogramm r-hLH-t tartalmaz. Oldószer: teflonbevonatú gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal ellátott 3 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg. Egy oldószert tartalmazó injekciós üveg 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. 1 db, 3 db vagy 10 db injekciós üveget, és megfelelő számú oldószert (1 db, 3 db vagy 10 db injekciós üveget) tartalmazó egységcsomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A felbontott és feloldott készítményt azonnal fel kell használni, és kizárólag egyszer alkalmazható. Elkészítés Az elkészített oldat pH-értéke: 6,5–7,5. Használat előtt a Pergoveris-t óvatos körkörös mozgással kell feloldani az oldószerben. Az oldhatatlan részecskéket tartalmazó, vagy zavaros oldatot nem szabad beadni. A Pergoveris-t össze lehet vegyíteni alfa-follitropinnal, és egyazon injekcióban be lehet adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/001 EU/1/07/396/002 EU/1/07/396/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

300 NE (22 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint* (r-hFSH) és 150 NE (6 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropint* (r-hLH) tartalmaz 0,48 ml oldatban, többadagos előretöltött injekciós

A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő. Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Ovarium-torzió Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, 2 thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m ) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye. Nátriumtartalom A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium-stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Állatkísérletek nem igazolták, hogy ezeknek a gonadotropinoknak teratogén hatása lenne. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását. Szoptatás A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott. Termékenység A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Petefészekciszta Gyakori: Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket). Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont). Ritka: A súlyos OHSS szövődménye. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő, enyhétől súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található. Kezelés Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC-kód: G03GA30 A Pergoveris kínaihörcsög-ovarium- (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény. Hatásmechanizmus A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. A theca-sejtekben az LH androgén hormonok szekrécióját stimulálja, amelyek a granulosa-sejtekbe kerülve aromatázok hatására ösztradiollá (E2) alakulnak. A granulosa-sejtekben az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az ösztradiolszint emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás a gonadotropin adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10. nap elteltével jelentkezik. Az r-hLH alkalmazásának elsődleges hatása az E2 kiválasztásának dózisfüggő növekedése, amely az r-hFSH tüszőérésre gyakorolt hatását erősíti. Klinikai hatásosság Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért, 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70-75% között mozgott. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint-meghatározások eredményei eltérhetnek. Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta. Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Alfa-follitropin Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből. Alfa-lutropin Eloszlás Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 9-11 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogatának tartománya hozzávetőleg 5-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal. Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás 56%, a látszólagos terminális felezési idő 8-21 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 450 NE-ig bizonyított. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. Elimináció A teljes clearance 1,7–1,8 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml előretöltött injekciós tollanként 0,48 ml oldatos injekciót tartalmaz, és két, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas. 1 db Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml előretöltött injekciós tollat és 5 db injekciós tűt

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

450 NE (33 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint* (r-hFSH) és 225 NE (9 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropint* (r-hLH) tartalmaz 0,72 ml oldatban, többadagos előretöltött injekciós

A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő. Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Ovarium-torzió Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, 2 thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m ) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye. Nátriumtartalom A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium-stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Állatkísérletek nem igazolták, hogy ezeknek a gonadotropinoknak teratogén hatása lenne. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását. Szoptatás A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott. Termékenység A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Petefészekciszta Gyakori: Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket). Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont). Ritka: A súlyos OHSS szövődménye. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő, enyhétől súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található. Kezelés Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC-kód: G03GA30 A Pergoveris kínaihörcsög-ovarium- (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény. Hatásmechanizmus A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. A theca-sejtekben az LH androgén hormonok szekrécióját stimulálja, amelyek a granulosa-sejtekbe kerülve aromatázok hatására ösztradiollá (E2) alakulnak. A granulosa-sejtekben az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az ösztradiolszint emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás a gonadotropin adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10. nap elteltével jelentkezik. Az r-hLH alkalmazásának elsődleges hatása az E2 kiválasztásának dózisfüggő növekedése, amely az r-hFSH tüszőérésre gyakorolt hatását erősíti. Klinikai hatásosság Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért, 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70-75% között mozgott. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint-meghatározások eredményei eltérhetnek. Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta. Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Alfa-follitropin Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből. Alfa-lutropin Eloszlás Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 9-11 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogatának tartománya hozzávetőleg 5-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal. Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás 56%, a látszólagos terminális felezési idő 8-21 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 450 NE-ig bizonyított. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. Elimináció A teljes clearance 1,7–1,8 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollanként 0,72 ml oldatos injekciót tartalmaz, és három, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas. 1 db Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollat és 7 db injekciós tűt

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

900 NE (66 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint* (r-hFSH) és 450 NE (18 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropint* (r-hLH) tartalmaz 1,44 ml oldatban, többadagos előretöltött injekciós

A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő. Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Ovarium-torzió Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, 2 thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m ) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye. Nátriumtartalom A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium-stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Állatkísérletek nem igazolták, hogy ezeknek a gonadotropinoknak teratogén hatása lenne. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását. Szoptatás A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott. Termékenység A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Petefészekciszta Gyakori: Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket). Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont). Ritka: A súlyos OHSS szövődménye. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő, enyhétől súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található. Kezelés Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC-kód: G03GA30 A Pergoveris kínaihörcsög-ovarium- (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény. Hatásmechanizmus A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. A theca-sejtekben az LH androgén hormonok szekrécióját stimulálja, amelyek a granulosa-sejtekbe kerülve aromatázok hatására ösztradiollá (E2) alakulnak. A granulosa-sejtekben az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az ösztradiolszint emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás a gonadotropin adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10. nap elteltével jelentkezik. Az r-hLH alkalmazásának elsődleges hatása az E2 kiválasztásának dózisfüggő növekedése, amely az r-hFSH tüszőérésre gyakorolt hatását erősíti. Klinikai hatásosság Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért, 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70-75% között mozgott. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint-meghatározások eredményei eltérhetnek. Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta. Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Alfa-follitropin Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből. Alfa-lutropin Eloszlás Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 9-11 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogatának tartománya hozzávetőleg 5-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal. Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás 56%, a látszólagos terminális felezési idő 8-21 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 450 NE-ig bizonyított. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. Elimináció A teljes clearance 1,7–1,8 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollanként 1,44 ml oldatos injekciót tartalmaz, és hat, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas. 1 db Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollat és 14 db injekciós tűt

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.