Pheburane 483 mg/g granulátum alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.
Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

PHEBURANE 483 mg/g granulátum

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

483 mg nátrium-fenil-butirát granulátum grammonként. Ismert hatású segédanyag(ok): A nátrium-fenil-butirát grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot és 768 mg szacharózt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum. Fehér vagy törtfehér színű granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PHEBURANE-t a karbamid ciklus idült zavarainak adjuváns kezelésére javallott, beleértve a karbamil-foszfát-szintetáz, az ornitin-transzkarbamiláz vagy az arginin-szukcinát-szintetáz hiányát. Minden páciensnél alkalmazható, akinél az újszülöttkori megjelenésű betegség fordul elő (teljes enzimhiány, ami az élet első 28 napjában jelentkezik). Azoknál is javallott, akiknél a késői forma alakul ki (részleges enzimhiány, ami egy hónapos életkor után jelentkezik), akiknek a kórtörténetében hyperammonaemiás encephalopathia szerepel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A PHEBURANE-nal történő kezelést olyan orvos felügyelje, akinek a karbamid-ciklus zavarainak kezelésében tapasztalata van. Adagolás A napi adagot egyénileg kell beállítani úgy, hogy az a páciens fehérje toleranciájához, valamint ahhoz a napi, szervezetbe bevitt fehérjemennyiséghez igazodjon, ami a növekedés és fejlődés elősegítése érdekében szükséges. A nátrium-fenil-butirát szokásos napi adagja a klinikai tapasztalatok alapján:

  • 450–600 mg/ttkg/nap a 20 kg testtömeg alatti gyermekeknek

2

  • 9,9–13,0 g/m /nap a 20 kg testtömeg meghaladó gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek.

A napi 20 g dózist meghaladó nátrium-fenilbutirát biztonsága és hatásossága nem lett még megállapítva. Terápiás ellenőrzés:

Az ammónia, az arginin, az esszenciális aminosavak (különösen az elágazó láncú aminosavak), a karnitin és a szérumfehérjék plazmakoncentrációi a normál méréshatáron belül kell legyenek. A glutamin plazmaszintje 1000 µmol/l alatt kell legyen. Táplálkozási javaslat: A PHEBURANE szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és egyes esetekben az esszenciális aminosavak és a karnitin pótlásáról kell gondoskodni. A karbamil-foszfatáz-szintetáz vagy ornitin-transzkarbamiláz hiány újszülöttkori formában szenvedő 2 betegeknél citrullin vagy arginin kiegészítésre van szükség 0,17 g/ttkg/nap vagy 3,8 g/m /nap adagban. Az arginino-szukcinát-szintetáz hiányban szenvedő betegeknél arginin pótlásáról kell gondoskodni 2 0,4 - 0,7 g/ttkg/nap vagy 8,8–15,4 g/m /nap adagban. Amennyiben kalóriapótlásról kell gondoskodni, akkor fehérjementes táplálék fogyasztása ajánlott. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Tekintettel arra, hogy a nátrium-fenil-butirát metabolizmusa és exkréciója a májon és a veséken keresztül történik, a PHEBURANE-t a máj-, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az alkalmazás módja A PHEBURANE-t szájon át kell alkalmazni. Lassú oldódása miatt a PHEBURANE nem alkalmazható gastrostomán vagy nasogastricus szondán át. A PHEBURANE teljes napi mennyiségét egyenlő részekre elosztva kell bevenni minden egyes étkezés során (például kisgyermekek naponta 4-6 alkalommal). A granulátum közvetlenül, ital (víz, gyümölcslé, fehérjementes csecsemőtápszer) segítségével vagy egy kanálnyi szilárd ételre (burgonyapüré vagy almapüré) szórva nyelhető le. Ilyen esetben az ízelfedő hatás megőrzése érdekében fontos az azonnali bevétel. A PHEBURANE dózisa nátrium-fenilbutirát grammban van kifejezve. Kalibrált mérőkanál tartozik a készítményhez. Használatával 250 mg beosztással legfeljebb 3 g nátrium-fenilbutirát adagolható.

4.3 Ellenjavallatok

  • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

  • Terhesség.
  • Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag fontos elektrolit-tartalom:

  • A PHEBURANE nátrium-fenil-butirát grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot

tartalmaz, ami a napi maximálisan szedhető 20 g nátrium-fenil-butirát esetén 2,5 g (108 mmol) nátriumnak felel meg. Ezért a pangásos szívelégtelenségben vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve az oedémával járó, nátriumretenciót okozó klinikai állapotok esetén a PHEBURANE-t kellő óvatossággal kell alkalmazni.

  • A kezelés során a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell, mivel a fenil-acetil-glutamin vesén

keresztül történő kiválasztása vizelettel való káliumvesztést okozhat. Általános megfontolások

  • A terápia ellenére néhány betegnél előfordulhat akut hyperammoniaemiás encephalopathia.
  • Az akut hyperammoniaemia sürgős orvosi beavatkozást igénylő állapot, ezért fennállása

esetén nem javasolt a PHEBURANE alkalmazása. Ismert hatású segédanyag(ok)

  • Ez e gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 124 mg nátriumot tartalmaz,

ami megegyezik a WHO által javasolt maximális 6,2% napi nátriumbevitellel. Ennek a gyógyszernek a napi maximális adagolása esetében a WHO által ajánlott napi maximális nátriumbeviteli érték 125%-a jutna a szervezetbe.

  • A PHEBURANE készmény magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt

különösen figyelembe kell venni azoknak a személyeknek, akik sószegény étrenddel élnek.

  • Ez a gyógyszerkészítmény egy gramm nátrium-fenilbutirátban 768 mg szacharózt tartalmaz,

amit cukorbetegségben (diabetes mellitus) szenvedő betegek esetében figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Probenecid egyidejű alkalmazása kihathat a nátrium-fenil-butirát konjugációs termékének renális exkréciójára. Beszámoltak a haloperidol és valproát által indukált hyperammonaemiáról. A kortikoszteroidok elősegíthetik a test fehérjéinek lebontását, ami a plazma ammóniaszintjének növekedését idézi elő. E gyógyszerek alkalmazása esetén ajánlatos a plazma ammóniaszintjének gyakoribb ellenőrzését elvégezni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A nátrium-fenil-butirát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Pheburane alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinamiás/toxikológiai adatok a nátriumfenil-butirát/a nátrium-fenil-butirát metabolitjainak kiválasztódásét igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a nátrium-fenil-butirát / a nátrium-fenil-butirát metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pheburane alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Nem áll rendelkezésre adat a nátrium-fenil-butirát termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A PHEBURANE elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A nátrium-fenil-butiráttal végzett klinikai vizsgálatok során a páciensek 56%-a legalább egyszer tapasztalt mellékhatást; a mellékhatások 78%-át nem tekintették a nátrium-fenil-butiráttal összefüggőnek. A mellékhatások többnyire a reprodukciós rendszert, valamint a gasztrointesztinális rendszert érintették. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az előfordulás gyakorisága szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, Gyakori nyirokrendszeri betegségek és leukocytosis, thrombocytosis tünetek Nem gyakori aplastic anaemia, ecchymosis Anyagcsere- és táplálkozási metabolikus acidosis, alkalosis, Gyakori betegségek és tünetek étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és Gyakori ájulás, fejfájás tünetek Szívbetegségek és a szívvel Gyakori ödéma kapcsolatos tünetek Nem gyakori ritmuszavar hasi fájdalom, hányás, hányinger, székrekedés, Gyakori Emésztőrendszeri betegségek ízérzékelési zavar és tünetek pancreatitis, ulcus pepticum, rectalis vérzés, Nem gyakori gastritis A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés, kellemetlen bőrszag betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek Gyakori renalis tubularis acidosis és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Nagyon gyakori amenorrhoea, szabálytalan menstruáció betegségek és tünetek Csökkent kálium-, albumin-, összfehérje- és foszfátszint. A vér emelkedett Laboratóriumi és egyéb alkalikusfoszfatáz-, transzamináz-, bilirubin-, Gyakori vizsgálatok eredményei húgysav-, klorid-, foszfát- és nátriumszintje. Súlynövekedés. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Egy 18 éves anorexiás nőbeteg esetében valószínűleg a nátrium-fenil-butirátra (450 mg/ttkg/nap) adott toxikus reakció következtében kialakult, laktát acidosishoz társuló metabolikus encephalopathiáról, súlyos hypokalaemiáról, pancytopeniáról, perifériás neuropathiáról és

pancreatitisről számoltak be. A dózis csökkentését követően a beteg felépült, azonban a pancreatitis ismétlődő exacerbatiói miatt a kezelést végül abba kellett hagyni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyszer fordult elő túladagolás egy 5 hónapos csecsemőnél egy véletlenül egyszer beadott 10 g-os dózis (1370 mg/ttkg) következtében. Hasmenés, ingerlékenység és hypokalaemiával járó metabolikus acidosis jelentkezett. Tüneti kezelést követően a csecsemő állapota 48 órán belül rendeződött. Ezek a tünetek a fenil-acetát akkumulációjának következményei, ami 400 mg/ttkg/nap dózisú intravénás beadás esetén dózislimitáló neurotoxicitásban nyilvánult meg. A neurotoxicitás tünetei elsősorban álmosság, fáradtság, feledékenység voltak. Ritkább tünetek a zavartság, fejfájás, ízérzési zavar, halláscsökkenés, dezorientáció, memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása voltak. Túladagolás esetén meg kell szakítani a kezelést és szupportív kezelést kell kezdeni. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis előnyös lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerei, ATC kód: A16AX03. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenilacetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mól nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához. Klinikai hatásosság és biztonságosság A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények. Azoknál a betegeknél, akik a késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt. A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem

valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani, és a neurológiai állapot romlása a betegek egy részénél tovább folytatódhat. A PHEBURANE-t vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül sor. Gyermekek és serdülők Korábban, a karbamid ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogén-mentes analóg termékeivel kezelték. Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátrium-fenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio. Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben. A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőttekben vizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegségben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenilbutirátot (2 g/m²) vagy fenil-acetátot kaptak. Felszívódás A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül, tabletta formájában adott nátrium-fenil-butirát koncentrációja a beadást követően 15 perc múlva mérhető volt a plazmában. A maximális koncentrációt átlagosan 1 óra alatt érte el és az átlagos maximális koncentráció 195 µg/ml. A felezési időt 0,8 órára becsülik. A táplálékfelvétel felszívódásra gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Megoszlás A fenil-butirát megoszlási térfogata: 0,2 l/ttkg. Biotranszformáció Egyszeri alkalommal, granulátum formájában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, sorrendben 30, illetve 60 perc múlva mérhető plazma fenil-acetát, illetve fenil-acetil-glutamin szintet eredményezett. A maximális koncentrációt átlagosan 3,55, illetve 3,23 óra alatt érte el, és az átlagos maximális koncentráció 45,3 és 62,8 µg/ml. A felezési időt 1,3 és 2,4 órára becsülik. Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta.

Különböző fenil-butirát dózisokat (300 – 600 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, a karbamid-ciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A májkárosodásban szenvedő pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátriumfenil-butirátot kaptak (20 g/nap, három adagban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első adag beadását követően értek el. Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30– 50%-kal nagyobb volt nőknél), de a fenilacetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható. Kiválasztás A gyógyszer kb. 80–100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkánykölykök születés előtti fenil-acetát-expozíciója során (a fenil-butirát aktív metabolitja) az agykéregben található piramissejteken elváltozások voltak megfigyelhetők. A dendritikus nyúlványok a normálnál hosszabbak és vékonyabbak voltak, valamint számuk a normálnál kisebb volt (lásd 4.6 pont). Amikor patkánykölyköknek bőr alá magas dózisban (190–474 mg/ttkg) adagoltak fenil-acetátot, akkor a neuronok csökkent proliferációja és megnövekedett vesztesége, valamint a központi idegrendszerben lévő myelin mennyiségének csökkenése volt megfigyelhető. A cerebralis szinapszis érése késett, és az agyban a működő idegvégződések száma csökkent, ami az agy csökkent növekedését idézte elő (lásd 4.6 pont). A nátrium-fenil-butirát két mutagenitási vizsgálata, úgymint az Ames teszt és a mikronukleusz teszt negatív eredménnyel zárult. Az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát sem metabolikus aktivációval, sem anélkül nem indukál mutagén hatást az Ames-teszt során. A mikronukleusz teszt eredményei azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát nem gyakorol klasztogén hatást azokra a patkányokra, amelyeket toxikus és nem toxikus adaggal kezeltek (a vizsgálatokat az egy alkalommal szájon át 878–2800 mg/ttkg dózisban történő beadást követő 24. és 48. órában végezték el). Karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nátrium-fenil-butiráttal nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

cukorgömbök (szacharóz és kukoricakeményítő) hipromellóz etil-cellulóz N7 makrogol 1500 povidon K25

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A felbontás után 45 napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem értelmezhető.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

174 gramm granulátumot tartalmazó, nedvességmegkötővel ellátott gyermekbiztonsági záras HDPE tartály Kartondobozonként egy tartályt tartalmaz. Kalibrált mérőkanál mellékelve.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ha a granulátumot szilárd étellel vagy folyadékkal keverik, fontos az összekeverés után azonnal bevenni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani..

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/822/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

PHEBURANE 350 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

350 mg nátrium-fenil-butirátot tartalmaz a belsőleges oldat milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok) PHEBURANE 350 mg/ml belsőleges oldat 5,7 mg aszpartámot és 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz a nátrium-fenil-butirát grammonként. Feketeribizli ízfedő 26,55 mg propilén-glikolt tartalmaz cseppenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen vagy halványsárga folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PHEBURANE a karbamid ciklus idült zavarainak adjuváns kezelésére javallott, beleértve a karbamil-foszfát-szintetáz, az ornitin-transzkarbamiláz vagy az arginin-szukcinát-szintetáz hiányát. Minden páciensnél alkalmazható, akinél az újszülöttkori megjelenésű betegség fordul elő (teljes enzimhiány, ami az élet első 28 napjában jelentkezik). Azoknál is javallott, akiknél a késői forma alakul ki (részleges enzimhiány, ami egy hónapos életkor után jelentkezik), akiknek a kórtörténetében hyperammonaemiás encephalopathia szerepel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A PHEBURANE-nal történő kezelést olyan orvos felügyelje, akinek a karbamid-ciklus zavarainak kezelésében tapasztalata van. Adagolás A napi adagot egyénileg kell beállítani úgy, hogy az a páciens fehérje toleranciájához, valamint ahhoz a napi, szervezetbe bevitt fehérjemennyiséghez igazodjon, ami a növekedés és fejlődés elősegítése érdekében szükséges. A nátrium-fenil-butirát szokásos napi adagja a klinikai tapasztalatok alapján:

  • 450-600 mg/ttkg/nap a 20 kg testtömeg alatti újszülötteknek, csecsemőknek és gyermekeknek.

2

  • 9,9-13 g/m /nap a 20 kg testtömeget meghaladó gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek.

A nátrium-fenil-butirát biztonságosságát és hatásosságát a napi 20 g-ot meghaladó adagjai esetében nem igazolták.

Terápiás ellenőrzés Az ammónia, az arginin, az esszenciális aminosavak (különösen az elágazó láncú aminosavak), a karnitin és a szérumfehérjék plazmakoncentrációi a normál méréshatáron belül kell legyenek. A glutamin plazmaszintje 1000 µmol/l alatt kell legyen. Táplálkozási javaslat: A PHEBURANE szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és egyes esetekben az esszenciális aminosavak és a karnitin pótlásáról kell gondoskodni. A karbamil-foszfatáz-szintetáz vagy ornitin-transzkarbamiláz hiány újszülöttkori formában szenvedő 2 betegeknél citrullin vagy arginin kiegészítésre van szükség 0,17 g/ttkg/nap vagy 3,8 g/m /nap. Az arginino-szukcinát-szintetáz hiányban szenvedő betegeknél arginin pótlásáról kell gondoskodni 2 0,4 - 0,7 g/ttkg/nap vagy 8,8–15,4 g/m /nap adagban. Amennyiben kalóriapótlásról kell gondoskodni, akkor fehérjementes táplálék fogyasztása ajánlott. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Tekintettel arra, hogy a nátrium-fenil-butirát metabolizmusa és exkréciója a májon és a veséken keresztül történik, a PHEBURANE-t a máj-, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A nátrium-fenil-butirát szokásos teljes napi adagja klinikai tapasztalatok szerint gyermekeknél:

  • 450-600 mg/ttkg/nap a 20 kg testtömeg alatti újszülötteknek, csecsemőknek és

gyermekeknek. 2

  • 9,9-13 g/m /nap a 20 kg testtömeget meghaladó gyermekeknek

Az alkalmazás módja A PHEBURANE belsőleges oldatot szájon át kell alkalmazni. A teljes napi adagot egyenlő részekre elosztva kell bevenni minden egyes étkezés során (például kisgyermekek naponta 4-6 alkalommal). A belsőleges oldat előírt adagjának pontos kimérésére egy adagoló fecskendő áll rendelkezésre, amely fecskendőhöz való adapterrel (PIBA) van ellátva. A PIBA lehetővé teszi az adagoló fecskendő csatlakoztatását az üveghez, és a PHEBURANE belsőleges oldat adagolását. A PHEBURANE belsőleges oldat adagjának kiméréséhez csak a PHEBURANE belsőleges oldatot tartalmazó adagoló fecskendőt szabad használni. A PHEBURANE belsőleges oldat beadásához nem szabad más eszközt/kanalat/fecskendőt használni. A fecskendő beosztása nátrium-fenil-butirát grammban (0,5-3 g nátrium-fenil-butirát) van megadva. A PHEBURANE belsőleges oldat gasztrosztómán (a hasfalon keresztül a gyomorba vezető cső) vagy nazogasztrikus szondán (az orron keresztül a gyomorba vezető cső) keresztül is beadható. A szájon át történő alkalmazásra és a nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómán keresztül történő beadásra vonatkozó utasításokat a 6.6 pont tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

  • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

  • Terhesség.
  • Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag fontos elektrolit-tartalom

  • A nátrium-fenil-butirát belsőleges oldat (2,86 ml PHEBURANE belsőleges oldat)

grammonként 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz. A nátrium-fenil-butirát maximális napi adagja 20 g (57,14 ml PHEBURANE belsőleges oldat), ami a napi maximálisan szedhető 20 g nátrium-fenil-butirát esetén 2,5 g (108 mmol) nátriumnak felel meg. Ezért a pangásos szívelégtelenségben vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve az oedémával járó, nátriumretenciót okozó klinikai állapotok esetén a PHEBURANE-t kellő óvatossággal kell alkalmazni.

  • A kezelés során a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell, mivel a fenil-acetil-glutamin vesén

keresztül történő kiválasztása vizelettel való káliumvesztést okozhat.

Általános megfontolások

  • A terápia ellenére néhány betegnél előfordulhat akut hyperammoniaemiás encephalopathia.
  • Az akut hyperammoniaemia sürgős orvosi beavatkozást igénylő állapot, ezért fennállása

esetén nem javasolt a PHEBURANE belsőleges oldat alkalmazása.

Ismert hatású segédanyag(ok) PHEBURANE 350 mg/ml belsőleges oldat

  • Ez a gyógyszer 124 mg (5,4 mmol) nátriumot tartalmaz egy gramm nátrium-fenil butirátban,

ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 6,2%-ának felnőtteknél. A gyógyszer maximális napi adagja 2,5 g nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 125% -ának felnőtteknél. A PHEBURANE belsőleges oldat magas nátriumtartalmú készítménynek tekinthető. Ezt különösen figyelembe kell venni azoknak a személyeknek, akik sószegény étrenddel élnek.

  • Ez a gyógyszer 5,7 mg aszpartámot tartalmaz egy gramm nátrium-fenil-butirátban. Az

aszpartám a fenil-alanin forrása. Ártalmas lehet egy ritka genetikai rendellenességben, a fenilketonuriában (PKU) szenvedő személyek számára, amelyben a fenil-alanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. Nincsenek elérhető nemklinikai és klinikai adatok az aszpartám 12 hetesnél fiatalabb csecsemőkön való alkalmazásának megítéléséhez. Feketeribizli ízfedő A feketeribizli ízfedő 26,55 mg propilén-glikolt tartalmaz cseppenként. Ha az Ön csecsemője 4 hetesnél fiatalabb, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, különösen akkor, ha a csecsemőt egyéb gyógyszerekkel is kezelik, amelyek propilén-glikolt vagy alkoholt tartalmaznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Probenecid egyidejű alkalmazása kihathat a nátrium-fenil-butirát konjugációs termékének renális exkréciójára. Beszámoltak a haloperidol és valproát által indukált hyperammonaemiáról. A kortikoszteroidok elősegíthetik a test fehérjéinek lebontását, ami a plazma ammóniaszintjének

növekedését idézi elő. E gyógyszerek alkalmazása esetén ajánlatos a plazma ammóniaszintjének gyakoribb ellenőrzését elvégezni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A nátrium-fenil-butirát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A PHEBURANE alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinamiás/toxikológiai adatok a nátriumfenil-butirát/a nátrium-fenil-butirát metabolitjainak kiválasztódásét igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a nátrium-fenil-butirát / a nátrium-fenil-butirát metabolitjai kiválasztódik- / kiválasztódnak-e humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni PHEBURANE alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Nem áll rendelkezésre adat a nátrium-fenil-butirát termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A PHEBURANE nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A nátrium-fenil-butiráttal végzett klinikai vizsgálatok során a páciensek 56%-a legalább egyszer tapasztalt mellékhatást; a mellékhatások 78%-át nem tekintették a nátrium-fenil-butiráttal összefüggőnek. A mellékhatások többnyire a reprodukciós rendszert, valamint a gasztrointesztinális rendszert érintették. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a mellékhatások szervrendszerek és az előfordulás gyakorisága szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, Gyakori nyirokrendszeri betegségek és leukocytosis, thrombocytosis tünetek Nem gyakori aplasztikus anémia, ecchymosis Anyagcsere- és táplálkozási metabolikus acidosis, alkalosis, Gyakori betegségek és tünetek étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és Gyakori ájulás, fejfájás tünetek Szívbetegségek és a szívvel Gyakori ödéma kapcsolatos tünetek Nem gyakori ritmuszavar hasi fájdalom, hányás, hányinger, székrekedés, Gyakori Emésztőrendszeri betegségek ízérzékelési zavar és tünetek pancreatitis, ulcus pepticum, rectalis vérzés, Nem gyakori gastritis A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés, kellemetlen bőrszag betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek Gyakori renalis tubularis acidosis és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Nagyon gyakori amenorrhea, szabálytalan menstruáció betegségek és tünetek Csökkent kálium-, albumin-, összfehérje- és foszfátszint. A vér emelkedett Laboratóriumi és egyéb Gyakori alkalikusfoszfatáz-, transzamináz-, bilirubin-, vizsgálatok eredményei húgysav-, klorid-, foszfát- és nátriumszintje. Súlynövekedés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Egy 18 éves anorexiás nőbeteg esetében valószínűleg a nátrium-fenil-butirátra (450 mg/ttkg/nap) adott toxikus reakció következtében kialakult, laktát acidosishoz társuló metabolikus encephalopathiáról, súlyos hypokalaemiáról, pancytopeniáról, perifériás neuropathiáról és pancreatitisről számoltak be. A dózis csökkentését követően a beteg felépült, azonban a pancreatitis ismétlődő exacerbatiói miatt a kezelést végül abba kellett hagyni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyszer fordult elő túladagolás egy 5 hónapos csecsemőnél egy véletlenül egyszer beadott 10 g-os dózis (1370 mg/ttkg) következtében. A betegnél hypokalaemiával járó hasmenés, ingerlékenység és metabolikus acidózis alakult ki. Tüneti kezelést követően a csecsemő állapota 48 órán belül rendeződött. Ezek a tünetek a fenil-acetát akkumulációjának következményei, ami 400 mg/ttkg/nap dózisú intravénás beadás esetén dózislimitáló neurotoxicitásban nyilvánult meg. A neurotoxicitás tünetei elsősorban álmosság, fáradtság, feledékenység voltak. Ritkább tünetek a zavartság, fejfájás, ízérzési zavar, halláscsökkenés, dezorientáció, memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása voltak. memóriazavar és a már meglévő neuropathia súlyosbodása.

Túladagolás esetén meg kell szakítani a kezelést és szupportív kezelést kell kezdeni. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis előnyös lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerei, ATC kód: A16AX03. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A nátrium-fenil-butirát egy előanyag, ami gyorsan fenil-acetáttá metabolizálódik. A fenil-acetát egy metabolikusan aktív vegyület, ami acetiláció során glutaminnal konjugálódik, így jön létre a fenilacetil-glutamin, ami majd a veséken keresztül ürül ki. Moláris szempontból a fenil-acetil-glutamin a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mól nitrogént tartalmaz) és ezért egy alternatív közeget biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához. Klinikai hatékonyság és biztonságosság A karbamid-ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél végzett fenil-acetil-glutamin kiválasztódási vizsgálatok alapján azzal kell számolni, hogy minden beadott gramm nátrium-fenil-butirátból 0,12 és 0,15 g fenil-acetil-glutamin nitrogén képződik. Következésképpen a nátrium-fenil-butirát a karbamid ciklus zavaraiban szenvedő betegeknél csökkenti a plazma ammónia- és glutaminszintjét. Fontos, hogy a diagnózis mielőbb felállításra kerüljön és a kezelés azonnal megkezdődjön, hogy javuljanak a túlélési esélyek és a klinikai eredmények. Azoknál a betegeknél, akik késői formában szenvedtek, beleértve az ornitin-transzkarbamiláz hiányra nézve heterozigóta nőket, és akik a hyperammonaemiás encephalopathiából meggyógyultak, majd tartósan csökkentett fehérjetartalmú étrendet kaptak, illetve nátrium-fenil-butiráttal kezelték őket, a túlélési arány 98% volt. A vizsgált betegek többségénél az IQ az átlagos és az átlagosnál alacsonyabb szint/borderline mentális retardatio közé esett. A kognitív teljesítményük viszonylag stabil maradt a fenil-butirát terápia alatt. A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani, és a neurológiai állapot romlása a betegek egy részénél tovább folytatódhat. A PHEBURANE belsőleges oldatot vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve, ha orthotop májtranszplantációra kerül sor. Gyermekek és serdülők Korábban, a karbamid ciklus zavarának újszülöttkori formája az élet első évében általában majdnem mindig halálos kimenetelű volt, még abban az esetben is, ha a pácienseket peritoneális dialízissel vagy esszenciális aminosavakkal vagy azok nitrogénmentes analóg termékeivel kezelték. Hemodialízissel vagy a felesleges nitrogén alternatív anyagcsereúton történő eltávolításának módszereivel (nátrium-fenil-butirát, nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát), a diétás fehérjebevitel csökkentésével és néhány esetben esszenciális aminosav pótlással azoknak az újszülötteknek a túlélési aránya, akiknél a betegséget a születést követően (de az élet első hónapján belül) diagnosztizálták, majdnem 80%-ra nőtt; a legtöbb haláleset az akut hyperammonaemiás encephalopathia idején következett be. Az újszülöttkori formában szenvedő betegeknél nagy arányban fordult elő mentális retardatio. Azoknál a betegeknél, akiknél a terhesség alatt diagnosztizálták a kórképet, és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulása előtt megkezdték a kezelést, a túlélési arány 100%-os volt, de még így is sokuknál lehetett kognitív zavarokat vagy más neurológiai problémát megfigyelni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fenil-butirátról ismert, hogy fenil-acetáttá oxidálódik, ami enzimatikus folyamatok segítségével glutaminnal konjugálódik, és fenil-acetil-glutaminná alakul a májban és a vesében. A fenil-acetátot is észterázok hidrolizálják a májban és a vérben. A fenil-butirát és metabolitjainak plazma- és vizeletbeni koncentrációját egészséges, éhező felnőttekben vizsgálták, akik egyszeri alkalommal 5 g nátrium-fenil-butirátot kaptak, továbbá olyan pácienseken, akik a karbamid ciklus zavarában, haemoglobinopathiákban és cirrhosisban szenvedtek, és egyszeri és ismételt alkalommal szájon át 20 g/nap dózist kaptak (nem kontrollos vizsgálat). A fenil-butirát és metabolitjai diszpozícióját daganatos betegségben szenvedő pácienseknél is megfigyelték, miután intravénásan infúziós kezelésben részesültek, melynek során nátrium-fenilbutirátot (2 g/m²) vagy fenil-acetátot kaptak. Felszívódás A fenil-butirát éhezés esetén gyorsan felszívódik. Az egyszeri dózisú, nyílt, farmakokinetikai vizsgálatban (CPA 537-21) az egyszeri alkalommal, 5 g dózisban szájon keresztül adott nátriumfenil-butirát koncentrációja a beadást követően 10 perc múlva mérhető volt a plazmában étkezés után. A maximális koncentrációt átlagosan 0,5 óra alatt érte el és az átlagos maximális koncentráció 150,44 µg/ml. A felezési időt 0,63 órára becsülik. Eloszlás A fenil-butirát eloszlási térfogata: 0,2 l/ttkg. Biotranszformáció Egyszeri alkalommal, granulátum formájában beadott 5 g nátrium-fenil-butirát, sorrendben 30, illetve 60 perc múlva mérhető plazma fenil-acetát, illetve fenil-acetil-glutamin szintet eredményezett. A maximális koncentrációt átlagosan 3,55, illetve 3,23 óra alatt érte el, és az átlagos maximális koncentráció 45,3 és 62,8 µg/ml. A felezési időt 1,3 és 2,4 órára becsülik. Az intravénásan, nagy dózisban adott fenil-acetáttal végzett vizsgálatok szerint a szer nem lineáris farmakokinetikát mutatott, amit a fenil-acetil-glutamin telíthető metabolizmusa jellemez. Ismételt fenil-acetát adagolás a clearance indukcióját mutatta. Különböző fenil-butirát dózisokat (300 – 650 mg/ttkg/nap-tól maximum napi 20 g-ig) kapó, a karbamid ciklus idült zavaraiban vagy haemoglobinopathiakban szenvedő betegek többségénél éjszakai koplalást követően a fenil-acetát nem volt kimutatható a plazmában. A májkárosodásban szenvedő pácienseknél a fenil-acetát fenil-acetil-glutaminná történő átalakulása viszonylag lassabban mehet végbe. Három, cirrhozisban szenvedő páciensnél (6-ból), akik szájon át ismételten nátriumfenil-butirátot kaptak (20 g/nap, három adagban), a plazmában hosszú időn át mérhető fenil-acetát szintet mutattak a harmadik napon, ami ötszöröse volt annak a dózisnak, amit az első adag beadását követően értek el. Egészséges önkénteseknél a fenil-butirát és fenil-acetát farmakokinetikáját illetően különbségeket tapasztaltak a nemek között (AUC és Cmax körülbelül 30– 50%-kal nagyobb volt nőknél), de a fenil-acetil-glutamin esetében nem. Ez valószínűleg a nátrium-fenil-butirát lipofil tulajdonságával, és a megoszlási térfogatban lévő különbségekkel magyarázható. Elimináció

A gyógyszer kb. 80–100%-a 24 órán belül, a konjugált termék, azaz a fenil-acetil-glutamin formájában, a veséken át választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkánykölykök születés előtti fenil-acetát-expozíciója során (a fenil-butirát aktív metabolitja) az agykéregben található piramissejteken elváltozások voltak megfigyelhetők. A dendritikus nyúlványok a normálnál hosszabbak és vékonyabbak voltak, valamint számuk a normálnál kisebb volt (lásd 4.6 pont). Amikor patkánykölyköknek bőr alá magas dózisban (190–474 mg/ttkg) adagoltak fenil-acetátot, akkor a neuronok csökkent proliferációja és megnövekedett vesztesége, valamint a központi idegrendszerben lévő myelin mennyiségének csökkenése volt megfigyelhető. A cerebralis szinapszis érése késett, és az agyban a működő idegvégződések száma csökkent, ami az agy csökkent növekedését idézte elő. (lásd 4.6 pont). A nátrium-fenil-butirát két mutagenitási vizsgálata, úgymint az Ames teszt és a mikronukleusz teszt negatív eredménnyel zárult. Az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát sem metabolikus aktivációval, sem anélkül nem indukál mutagén hatást az Ames-teszt során. A mikronukleusz teszt eredményei azt mutatják, hogy a nátrium-fenil-butirát nem gyakorol klasztogén hatást azokra a patkányokra, amelyeket toxikus és nem toxikus adaggal kezeltek (a vizsgálatokat az egy alkalommal szájon át 878–2800 mg/ttkg dózisban történő beadást követő 24. és 48. órában végezték el). Karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nátrium-fenil-butiráttal nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Belsőleges oldat tisztított víz aszpartám (E951) szukralóz glicerin hidroxietil-cellulóz Ízfedők Feketeribizli ízfedő A feketeribizli- és a mentaaroma propilén-glikolt (E1520) tartalmaz. Citrom-menta ízfedő Citrom- és mentaaroma.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Belsőleges oldat Bontatlan üveg: 3 év

Az első felbontás után: 4 hét

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml-es barna üveg műanyag gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárva. A csomagolásoknak 2 típusa van, nevezetesen ízfedőt tartalmazó csomagolás és ízfedőt nem tartalmazó csomagolás. Minden csomagolás tartalmaz:

  • Egy 100 ml PHEBURANE belsőleges oldatot tartalmazó barna üveget.
  • Egy 0,5 g - 3 g-os, 0,25-ös beosztásokkal ellátott adagoló fecskendő csatlakoztatott,

fecskendőhöz való adapterrel (PIBA). Az adagoló fecskendő beosztása tükrözi a nátriumfenil-butirát grammban kifejezett mennyiségét. Az ízfedővel rendelkező csomagolások az alábbiakat is tartalmazzák: Egy 3 ml-es citrom-menta ízfedőt tartalmazó barna üveg. Egy 3 ml-es feketeribizli ízfedőt tartalmazó barna üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A PHEBURANE belsőleges oldat használatra kész. Szájon át történő alkalmazásra 1. A PHEBURANE belsőleges oldat üvegét a kupak lenyomásával és balra csavarásával kell kinyitni; 2. A CE-jelöléssel ellátott adagoló fecskendő a fecskendőhöz való adapterhez van csatlakoztatva; 3. A fecskendőhöz való adaptert be kell helyezni/be kell nyomni a nyitott üveg nyakába, miközben a fecskendő benne van; 4. Az üveget meg kell fordítani; 5. A PHEBURANE szükséges adagját (lásd 4.2. pont) az adagoló fecskendőbe kell felszívni (ami megegyezik az előírt nátrium-fenil-butirát grammok számával és az adott étkezéssel együtt beadandó mennyiséggel); 6. A PHEBURANE-t tartalmazó adagoló fecskendőt le kell választani a fecskendőhöz való adapterről, és a PHEBURANE belsőleges oldat mennyiségét az adagoló fecskendőből legalább 20 ml vizet tartalmazó pohárba kell önteni; 7. A PHEBURANE belsőleges oldat íze semleges. Az íz javítása érdekében az előnyben részesített ízfedő egy cseppje hozzáadható a pohár víz tartalmához; óvatosan megkeverve, majd elfogyasztva (Ha egy csepp ízfedő nem biztosítaná az íz intenzitását, a beteg használhat 2 cseppet); 8. A PHEBURANE belsőleges oldatot tartalmazó üveget le kell zárni, az üveg nyakába helyezett fecskendőhöz való adapter eltávolítása nélkül. Előkészületek nazogasztrikus szondával vagy gasztrosztómával való beadására A PHEBURANE belsőleges oldat 2 mm (7-8 French) vagy annál nagyobb átmérőjű csövekkel adható be.

Azoknál a betegeknél, akiknek a nátrium-fenil-butirátot állandóan vagy bizonyos napszakokban (pl. éjszaka) nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás szondán/gombon keresztül kell kapniuk, ezek az útvonalak alkalmazhatók a PHEBURANE belsőleges oldat beadására az alábbi utasítások szerint:

1. A szájon át történő alkalmazás fenti 1-5. lépéseit kell követni;
2. A PHEBURANE belsőleges oldat használatra kész, hígításra nincs szükség;
3. Nazogasztrikus szondán/gasztrosztómán keresztül történő alkalmazás esetén az ízfedőt nem

szabad hozzáadni; 4. A gyógyszerrel töltött fecskendő hegyét be kell szúrni a nazogasztrikus szonda/gasztrosztóma csúcsába; 5. A PHEBURANE belsőleges oldat adagjának a nazogasztrikus szondába/gasztrosztómába történő bejuttatásához az adagoló fecskendő dugattyúját kell használni; 6. A csövet egyszer át kell öblíteni megfelelő mennyiségű langyos vízzel, és a bejuttatás után hagyni kell lecsöpögni. Felnőtteknek 20 ml langyos vizet kell használni. 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és újszülöttek esetében 3 ml vizet kell használni. Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/822/006 EU/1/13/822/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.