1. A GYÓGYSZER NEVE
PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üvegnyi, oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítéséhez való por 50 mg melfalánt tartalmaz (melfalán-hidroklorid formájában). 10 ml oldószerrel való feloldás után az oldat végső koncentrációja 5 mg/ml. Ismert hatású segédanyagok Feloldás után egy injekciós üveg 0,68 mmol (15,63 mg) nátriumot, 400 mg etanolt és 6,2 g propilénglikolt tartalmaz. PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üvegnyi, oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítéséhez való por 200 mg melfalánt tartalmaz (melfalán-hidroklorid formájában). 40 ml oldószerrel való feloldás után az oldat végső koncentrációja 5 mg/ml. Ismert hatású segédanyagok Feloldás után egy injekciós üveg 2,72 mmol (62,52 mg) nátriumot, 1,6 g etanolt és 24,9 g propilénglikolt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Por: fehér vagy halványsárga liofilizált por vagy pogácsa. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-értéke 6,0–7,0, ozmolalitása 75 mOsmol/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A PHELINUN nagy dózisban, önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel és/vagy teljestestbesugárzással (total body irradiation, TBI) kombinálva, a következő betegségek kezelésére javallott:
| - | myeloma multiplex, |
| - | malignus lymphoma (Hodgkin- és non-Hodgkin-lymphoma), |
| - | akut lymphoblastos és myeloblastos leukaemia, |
| - | gyermekkori neuroblastoma, |
| - | ovariumcarcinoma, |
| - | emlő-adenocarcinoma. |
A PHELINUN más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban csökkent intenzitású kondicionáló (reduced intensity conditioning, RIC) kezelésként javallott allogén haematopoeticusőssejt-transzplantációt (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, allo- HSCT) megelőzően, malignus hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. A PHELINUN – más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban – kondicionáló kezelési protokoll részeként javallott allogén haematopoeticusőssejt-transzplantációt megelőzően, hematológiai betegségekben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mint:
- myeloablativ kondicionáló (myeloablative conditioning, MAC) kezelés malignus hematológiai
betegségek esetén;
- RIC-kezelés nem malignus hematológiai betegségek esetén.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A PHELINUN adását kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában és haematopoeticusőssejttranszplantáció előtti kondicionáló kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás Felnőttek Myeloma multiplex, malignus lymphoma (Hodgkin- és non-Hodgkin-lymphoma), akut lymphoblastos és myeloblastos leukaemia (ALL és AML), ovariumcarcinoma és emlő-adenocarcinoma kezelése nagy dózissal 2 Az adagolási rend a következő: egy adag 100-200 mg/testfelület m (kb. 2,5-5,0 mg/ttkg). Az adag 2 egyenlően elosztható 2 vagy 3 egymást követő napra. A 140 mg/testfelület m -t meghaladó dózisok alkalmazását követően autológ haematopoeticusőssejt-transzplantációra van szükség. Malignus hematológiai betegségek kezelése allogén haematopoeticusőssejt-transzplantáció előtt 2 2 Az ajánlott adag 140 mg/m napi egyszeri infúzióként beadva vagy 70 mg/m napi egyszer, két egymást követő napon. Gyermekek és serdülők Akut lymphoblastos és myeloblastos leukaemia kezelése nagy dózissal 2 Az adagolási rend a következő: egy adag 100-200 mg/testfelület m (kb. 2,5-5,0 mg/ttkg). Az adag 2 egyenlően elosztható 2 vagy 3 egymást követő napra. A 140 mg/testfelület m -t meghaladó dózisok alkalmazását követően autológ haematopoeticusőssejt-transzplantációra van szükség. Gyermekkori neuroblastoma kezelése A hagyományos kezeléssel kapott válasz megerősítéséhez az ajánlott adag egy egyszeri dózis 2 2 100 mg/m és 240 mg/testfelület m közötti (esetenként 3 egymást követő napra egyenlően elosztva), autológ haematopoeticusőssejt‑transzplantációval együtt. Az infúziót önmagában vagy sugárterápiával és/vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni. Hematológiai betegségek kezelése allogén haematopoeticusőssejt‑transzplantáció előtt Az ajánlott adag a következő: 2
- malignus hematológiai betegségek: 140 mg/m napi egyszeri infúzióként;
2 2
- nem malignus hematológiai betegségek: 140 mg/m napi egyszeri infúzióként vagy 70 mg/m
napi egyszer, két egymást követő napon. Thromboemboliás szövődmények Legalább a kezelés első 5 hónapjában thrombosisprophylaxist kell alkalmazni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a thrombosis kockázata. Az antithromboticus prophylacticus
intézkedések megtételére vonatkozó döntést az adott beteg kockázati tényezőinek alapos értékelését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A PHELINUN időseknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre dózisajánlás. Időseknél azonban gyakran alkalmaznak szokásos melfalán-adagokat. A nagy dózisú melfalán időseknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat korlátozott. Ezért nagy dózisú melfalán időseknél történő alkalmazása előtt mérlegelni kell, hogy biztosított-e a megfelelő teljesítménystátusz és szervfunkció. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél módosítani kell az adagolást (lásd 4.4 pont). Bár a melfalánnak változó a clearance-e, az a vesefunkció károsodása esetén csökkenhet. Nagy dózisú melfalánt haematopoeticusőssejt‑transzplantációval együtt még dialízisfüggő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. Iránymutatásként a haematopoeticus őssejtes mentő kezelés nélküli, nagy dózisú melfalán-kezelésben részesülő, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30– 50 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés szokásos. Vérképző őssejtes mentő kezelés nélküli, nagy dózisú 2 (140 mg/m feletti) melfalán-kezelés nem alkalmazható ennél súlyosabb veseelégtelenségben 2 szenvedő betegeknél. Nagy dózisú intravénás melfalán (100‑240 mg/testfelület m ) alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, a terápiás igénytől, valamint attól is 2 függ, hogy ismételten sor kerül-e haematopoeticus őssejtek beadására. 140 mg/m -t meghaladó dózisban a melfalánt csak haematopoeticus őssejtes mentő kezelés mellett szabad beadni. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az alkalmazás módja Javasolt a betegek megfelelő hidráltságáról és forszírozott diuresiséről, valamint a fertőzésellenes szerek (bakteriális, gomba-, vírusfertőzés ellen) prophylacticus alkalmazásáról gondoskodni (lásd 4.4 pont). A tapasztalatok szerint a ciklofoszfamid-előkezelés csökkenti a nagy dózisú PHELINUN-kezelés által okozott gastrointestinalis károsodás súlyosságát. A részletekért a szakirodalom áttekintése szükséges (lásd 4.8 pont). Megelőző intézkedésként előnyös lehet például fertőzés elleni szereket alkalmazni (lásd 4.8 pont). Haematopoeticusőssejt-transzplantációt követően a graft versus host betegség (GvHD) megelőzésére prophylaxisként immunszuppresszív terápia alkalmazható (lásd 4.8 pont). A PHELINUN kizárólag intravénásan alkalmazandó. A PHELINUN perifériás vénás úton történő beadása esetén extravasatio kockázata volt megfigyelhető. Extravasatio esetén a gyógyszer beadását azonnal meg kell szakítani, és a beadáshoz centrális vénás katétert kell használni. A transzplantációval vagy anélkül alkalmazott nagy dózist az extravasatio elkerülése érdekében centrális vénás katéteren keresztül, hígított formában javasolt beadni. A PHELINUN-t koncentrátum (5 mg/ml) formájában egy gyorsan folyó infúziós oldat portjába javasolt lassan beinjektálni. Ha a koncentrátum (5 mg/ml) gyorsan folyó infúziós oldatba történő lassú injektálása nem megfelelő, a PHELINUN, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal tovább hígítva, egy infúziós zsákból,
lassan folyó infúziós oldatként is beadható. Az oldat elkészítésétől az infúzió befejezéséig terjedő idő nem haladhatja meg az 1 óra 30 percet. Az infúziós oldatban tovább hígított PHELINUN csökkent stabilitással rendelkezik, és a lebomlás sebessége a hőmérséklet emelkedésével gyorsan növekszik. Az infúziót javasolt 25 °C alatti hőmérsékleten beadni. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Az injektálható citotoxikus oldatok elkészítését képzett, az alkilezőszerek kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elvégeznie a környezet védelmét és az egészségügyi szakemberek biztonságát szavatoló körülmények között. Az excretum és a hányadék óvatosan kezelendő. A várandós személyzetet figyelmeztetni kell, és a PHELINUN-nal való érintkezésük kerülendő. Ha a PHELINUN véletlenül bőrfelülettel érintkezik, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Véletlen szembe vagy nyálkahártyára kerülés esetén a gyógyszert bő vízzel öblítse le. A készítmény belégzése kerülendő. A gyógyszer maradványait, valamint a feloldáshoz és beadáshoz használt összes anyagot, eszközt a citotoxikus gyógyszerekre alkalmazandó szokásos eljárásoknak megfelelően kell megsemmisíteni, figyelembe véve a veszélyes hulladék ártalmatlanításával kapcsolatos helyi követelményeket. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A gyógyszer hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Terhesség (csak a HSCT-t megelőző kezelésre vonatkozóan) és szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A melfalán helyi szövetkárosodást okozhat. Extravasatio esetén nem szabad közvetlenül perifériás vénába injektálni (lásd 4.2 pont). A venoocclusiv májbetegség egy, a melfalán-kezelés során bekövetkező major szövődmény. Monitorozás Mivel a melfalán erős myelosuppressiv szer, fokozott figyelmet kell fordítani a vérkép monitorozására a nagyfokú myelosuppressio lehetőségének és az irreverzibilis csontvelő-aplasia vagy irreverzibilis csontvelő-elégtelenség kockázatának elkerülése érdekében. A kezelés befejezése után a cytopenia további romlása következhet be. Ezért a kórosan nagymértékű fehérvérsejtszám-csökkenés vagy súlyos thrombocytopenia első jeleinél a kezelést átmenetileg meg kell szakítani. A PHELINUN-t, a fokozott csontvelői toxicitás miatt, körültekintően kell alkalmazni a nemrégiben sugárterápián vagy kemoterápián átesett betegeknél. Javasolt a betegek megfelelő hidráltságáról és forszírozott diuresiséről, valamint a (bakteriális, gomba- , vírus-) fertőzésellenes szerek prophylacticus alkalmazásáról gondoskodni. Szükség esetén vérkészítmények beadása mérlegelendő. Javasolt a nagy dózisú PHELINUN-kezelésben részesülő betegek általános állapotának és vesefunkciójának monitorozása. Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú intravénás PHELINUN-t kapnak és autológ csontvelőtranszplantációban is részesülnek, a hasmenés, a hányás és a stomatitis incidenciája jelenti a dóziskorlátozó toxicitást. A tapasztalatok szerint a ciklofoszfamid-előkezelés csökkenti a nagy dózisú
PHELINUN-kezelés által okozott gastrointestinalis károsodás súlyosságát. A részletekért a szakirodalom áttekintése szükséges. Mutagenitás Állatoknál a melfalán mutagén hatású, és a gyógyszerrel kezelt betegeknél kromoszómarendellenességeket figyeltek meg. Carcinogenitas Akut myeloid leukaemia (AML) és myelodysplasiás szindrómák (MDS) A melfalán leukaemogen hatásáról (akut leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómákról) számoltak be. Akut leukaemia jelentkezéséről számoltak be olyan betegségek melfalánnal történő kezelése után, mint az amyloidosis, melanoma malignum, a myeloma multiplex, a macroglobulinaemia, a hideg agglutinin szindróma és az ovariumcarcinoma. A melfalán alkalmazásának mérlegelésekor a leukaemogen kockázatot a terápia lehetséges előnyeivel össze kell vetni, különösen ha talidomiddal vagy lenalidomiddal és prednizonnal együtt alkalmazzák, mivel ezek a kombinációk növelik a leukaemogen kockázatot. A kezelés előtt, alatt és után a kezelőorvosnak a rák korai felismerésére irányuló szokásos vizsgálatokat kell elvégeznie a betegeknél, és szükség esetén meg kell kezdenie a kezelést. Szolid tumorok Az alkilezőszerek alkalmazását kapcsolatba hozták második primer malignus daganat (second primary malignancy, SPM) kialakulásával. Különösen lenalidomiddal és prednizonnal, illetve kisebb mértékben talidomiddal és prednizonnal kombinációban a melfalán alkalmazása összefüggésbe hozható a szolid SPM kialakulásának megnövekedett esélyével az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél.
Thromboemboliás szövődmények A melfalán lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal, illetve dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a thromboemboliás szövődmények fokozott kockázatával jár. Különösen a thrombosis kockázati tényezőinek fokozottan kitett betegeknél mérlegelendők az antithromboticus prophylacticus intézkedések (lásd 4.2 és 4.8 pont). Amennyiben a betegnél thromboemboliás szövődmények alakulnak ki, a kezelést le kell állítani, és standard antikoaguláns terápiát kell elkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és a thromboemboliás szövődmények ellátása megtörtént, az előny/kockázat arány mérlegelését követően a melfalán-kezelés lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban újrakezdhető az eredeti adaggal. A betegnek a melfalán-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát. Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a csontvelő-szuppresszió jelentős lehet, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél ezenkívül uraemiás csontvelő-szuppresszió is jelen lehet, csökkenhet a melfalán clearance-e. Ezért dóziscsökkentésre lehet szükség és ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A melfalán és az azt követő allo-HSCT biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, AMLben szenvedő gyermekeknél nem igazolták, mert biztonságosságra és teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatokat erről a korosztályról külön nem jelentettek (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Az allo-HSCT-t megelőző kondicionáló kezelési protokoll részeként a melfalán biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, ALL-ben szenvedő gyermekeknél nem igazolták. A melfalán allo-HSCT‑t megelőző, kondicionáló kezelésként nem alkalmazható 12 évesnél idősebb, AML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, a transzplantációval összefüggő mortalitás (transplatation-related mortality, TRM) megemelkedése miatt (lásd 5.1 pont). Ismert hatású segédanyagok Etanol PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 0,4 g alkoholt (etanolt) tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként, amely egyenértékű 42 mg/ml (0,42 m/V%) alkohollal. A gyógyszer 10 milliliterében található alkoholmennyiség 10 ml sörnek vagy 4 ml bornak felel meg. PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 1,6 g alkoholt (etanolt) tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként, amely egyenértékű 42 mg/ml (0,42 m/V%) alkohollal. A gyógyszer 40 milliliterében található alkoholmennyiség 40 ml sörnek vagy 17 ml bornak felel meg. Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint (blood alcohol concentration, BAC) várható. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén. Felnőttek 2 Ennek a gyógyszernek 200 mg/m -es adagja egy 70 kg-os felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 40 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 6,67 mg/100 ml-es véralkoholszint- (BAC- ) emelkedéshez vezethet. A gyógyszerben található alkohol felnőttekre várhatóan nem lesz hatással. Gyermekek és serdülők 2 Ennek a gyógyszernek 240 mg/m -es adagja egy 8 éves, 30 kg-os gyermek esetén alkalmazva, a szervezetben 76,8 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 12,8 mg/100 ml-es véralkoholszint- (BAC-) emelkedéshez vezethet. 2 Ennek a gyógyszernek 240 mg/m -es adagja egy 12 éves, 40 kg-os serdülő esetén alkalmazva, a szervezetben 110 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 18,3 mg/100 ml-es véralkoholszint- (BAC-) emelkedéshez vezethet. A készítményben található alkohol várhatóan hatással lesz a gyermekekre és serdülőkre, álmosságot vagy viselkedésbeli változásokat okozhat, továbbá hatással lehet a koncentrálóképességükre és a fizikai aktivitásukra. Mindezeket figyelembe kell venni gyermekek, serdülők és magas rizikófaktorú csoportok, mint például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegek esetén. Propilénglikol PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 6,2 g propilénglikolt tartalmaz 10 ml oldószerben, ami megfelel 0,62 g/ml-nek.
PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer 24,9 g propilénglikolt tartalmaz 40 ml oldószerben, ami megfelel 0,62 g/ml-nek. Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, például etanollal együtt történő alkalmazás súlyos mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél. Bár nem mutatták ki a propilénglikol reprodukciós vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatoknál és embernél, átjuthat a magzatba, és kimutatható az anyatejben. Emiatt a propilénglikol terhes vagy szoptató anyáknál történő alkalmazását minden esetben egyedileg kell elbírálni. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél orvosi megfigyelés szükséges, mivel a propilénglikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar. Különböző nemkívánatos hatásokat, pl. hyperosmolaritást, laktátacidózist; vesefunkciós zavart (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenséget; cardiotoxicitast (arrhythmia, hypotonia); központi idegrendszeri rendellenességeket (depresszió, kóma, görcsrohamok); légzésdepressziót, dyspnoét; májfunkciós zavart, haemolyticus reakciót (intravascularis haemolysis) és haemoglobinuria); illetve több szervrendszert is érintő rendellenességet jelentettek a propilénglikol nagy dózisainak vagy hosszú ideig tartó alkalmazása esetén. A nemkívánatos hatások általában a propilénglikol leállítását vagy, súlyosabb esetekben, haemodialysist követően visszafordíthatók. Orvosi felügyelet szükséges. Nátrium PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 62,52 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%-ának felel meg.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nalidixsav Nagy dózisú intravénás PHELINUN és nalidixsav együttes alkalmazása gyermekeknél halálos kimenetelű vérzéses enterocolitist okozott. A melfalánnal és a nalidixsavval történő együttes kezelés kerülendő. Buszulfán Gyermekeknél és serdülőknél a buszulfán–melfalán kezelési protokoll alkalmazása esetében arról számoltak be, hogy az utolsó orális buszulfán-adag után kevesebb mint 24 órával beadott melfalán befolyásolhatja a toxicitás kialakulását. Ciklosporin Vesekárosodást írtak le nagy dózisú intravénás melfalánnal kondicionált, majd a graft versus host betegség megelőzése érdekében ciklosporinnal kezelt, csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél.
Élő, gyengített kórokozót tartalmazó védőoltás Általános megbetegedés kockázata áll fenn, amely akár halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat nagyobb az alapbetegségük miatt immunszupprimált betegeknél. Inaktivált vakcinát kell alkalmazni, ha ilyen vakcina elérhető (poliomyelitis).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalán-kezelés után is a férfiaknak és a nőknek hatékony, megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejezését követő hat hónapon át. Terhesség A melfalán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A humán kockázat nem ismert, de mutagén tulajdonságai miatt, illetve amiatt, hogy szerkezeti hasonlóságot mutat olyan vegyületekkel, melyek ismerten teratogének, elképzelhető, hogy a melfalán veleszületett rendellenességeket okoz a kezelt betegek gyermekénél/gyermekeinél. A melfalán daganatellenes kezelésként történő alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a terhesség alatt, különösen az első trimeszterben. Minden esetben meg kell vizsgálni, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. A HSCT terhes nőknél ellenjavallt. Ezért a melfalán terhesség alatt ellenjavallt ebben az indikációban (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a melfalán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A melfalán mutagén tulajdonságai miatt ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A melfalán a menopausa előtt álló nőknél a petefészek működésének suppressióját okozza, és így nagy számú betegnél amenorrhoeát okoz. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a melfalán káros hatással lehet a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán férfi betegeknél átmeneti vagy tartós sterilitást okozhat. Kezelés előtt ajánlott a sperma krioprezerválása.
4.7 A gyógyszer hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A melfalán közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Valószínű, hogy a melfalán bizonyos mellékhatásai, például a hányinger és a hányás, befolyásolhatják ezt a képességet. Ez a gyógyszer alkoholt is tartalmaz, amely valószínűleg hatással van a gyermekekre és serdülőkre (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások hematológiai és gastrointestinalis toxikus hatások, valamint az immunrendszer rendellenességei voltak, amik a myelosuppressio várható következményeinek tekinthetők. A morbiditás és a mortalitás fő okaiként fertőzésekről, valamint akut és krónikus graft versus host betegségről (Graft versus Host Disease, GvHD) számoltak be az allo-HSCT-t megelőző alkalmazás kapcsán. Csontvelő-elégtelenségről, stomatitisről, nyálkahártya-gyulladásról,
gastrointestinalis vérzésről, hasmenésről, émelygésről, hányásról, amenorrhoeáról, petefészekrendellenességekről és idő előtti menopausáról szintén gyakran beszámoltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a szakaszban leírt gyógyszermellékhatásokat az egyéb, melfalánt tartalmazó gyógyszerek kísérőiratai, a közzétett szakirodalom tanulmányozása, és az EudraVigilance európai adatbázisban található, a melfalánnak az allo-HSCT-t megelőző kombinációs kezelés részeként történő alkalmazására vonatkozó információk alapján azonosították. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxikus epidermalis necrolysis kivételével, melyeket mindössze egy betegnél azonosítottak, az alábbi táblázatban olyan gyógyszermellékhatások szerepelnek, amiket legalább két beteg esetében jelentettek. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva.
Szervrendszer (MedDRA) Gyakoriság Gyógyszermellékhatás
Gyakori Fertőzés
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Szeptikus sokk
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott Második primer malignitas,
daganatok (beleértve a cisztákat és Nem gyakori szekunder akut myeloid leukaemia, polipokat is) Myelodysplasiás szindróma Neutropeniához vezető Nagyon myelosuppressio, gyakori Thrombocytopenia,
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri
Anaemia
betegségek és tünetek
Nem gyakori Thromboticus microangiopathia
| Ritka | Haemolyticus anaemia |
| Nagyon | Akut graft versus host betegség, |
| gyakori | Krónikus graft versus host betegség |
Hypersensitivitas (urticaria, oedema,
Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka
bőrkiütés, és anaphylaxiás sokk) Haemophagocytás Nem ismert lymphohistiocytosis
Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Intracranialis vérzés
Ritka Hirtelen szívmegállás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos
Szívelégtelenség,
tünetek
Nem ismert Cardiomyopathia, Pericardialis folyadékgyülem Vérzés, Érbetegségek és tünetek Nem ismert Mélyvénás thrombosis és Tüdőembólia Interstitialis tüdőbetegség, Tüdőfibrosis, Idiopathiás pneumonia szindróma,
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis
Nem gyakori Tüdővérzés,
betegségek és tünetek
Légzési elégtelenség, Akut respirációs distressz szindróma, Pneumonitis
Szervrendszer (MedDRA) Gyakoriság Gyógyszermellékhatás
Nem ismert Pulmonalis hypertensio Hasmenés, Hányinger,
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányás,
Stomatitis, Gastrointestinalis vérzés Hepatotoxicitas, Nem gyakori Venoocclusiv májbetegség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Rendellenes májfunkcióteszt-
Ritka eredmények, Sárgaság Nagyon Alopecia, nagy dózis esetén gyakori Gyakori Alopecia, normál dózis esetén
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Maculopapularis kiütés,
Nem gyakori tünetei Alopecia Ritka Pruritus Stevens–Johnson-szindróma, Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis Akut vesekárosodás, Nem gyakori Veseelégtelenség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Haemorrhagiás cystitis, Nem ismert Nephrosis szindróma Amenorrhoea, Petefészek-elégtelenség,
A nemi szervekkel és az emlőkkel
Gyakori Petefészek-rendellenesség,
kapcsolatos betegségek és tünetek
Korai menopausa, Azoospermia Nyálkahártya-gyulladás, Gyakori Többszervi elégtelenség szindróma,
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
Pyrexia
fellépő reakciók
Felhevült érzés, Nem gyakori Paraesthesia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
Nem ismert Emelkedett vérkreatininszint
eredményei
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A fertőzések és a GvHD, bár nem köthetők közvetlenül a melfalánhoz, különösen allogén transzplantációt megelőzően történő alkalmazás esetén a morbiditás és a mortalitás fő okaiként szerepeltek. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A célpopulációt alkotó betegek mindegyike az immunhiányos állapot miatt ki van téve a fertőzés kockázatának. A melfalán által kiváltott myelosuppressio és immunsuppressiv hatás megkönnyítheti olyan fertőzések kialakulását, amelyek a legsúlyosabb megnyilvánulásaikban halálos kimenetelűek lehetnek. Megelőző intézkedésként előnyös lehet például fertőzés elleni szereket alkalmazni.
Graft versus host betegség Az allo-HSCT-t megelőző alkalmazás esetén a GvHD nagyon gyakori szövődmény. A betegek akár ≈ 60%‑ánál kialakul akut és/vagy krónikus GvHD. A GvHD súlyossága lehet enyhe fokú, de a legsúlyosabb megnyilvánulási formájaként akár halálos kimenetelű is lehet. Haematopoeticusőssejt-transzplantációt követően a GvHD megelőzésére prophylaxisként immunsuppressiv terápia alkalmazható. Gyermekek és serdülők Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek A szakirodalomban megtalálható biztonságossági jelentések alapján a gyermekek és serdülők hajlamosabbnak tűnnek a légúti szövődmények kialakulására, mint a felnőttek. A jelentések szerint különösen a halálos kimenetelű légúti szövődmények bizonyultak gyakoribbnak a 2 évnél fiatalabb csecsemőknél és kisgyermekeknél, mint a gyermekeknél és serdülőknél. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A szakirodalomban megtalálható biztonságossági jelentések alapján a gyermekek és serdülők hajlamosabbnak tűnnek a gastrointestinalis szövődmények kialakulására. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése. Ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek és jelek A gastrointestinalis hatások, beleértve az émelygést és a hányást, az akut intravénás túladagolás legvalószínűbb jelei. A gastrointestinalis nyálkahártya károsodása is előfordulhat. Intravénás túladagolás után hasmenésről számoltak be, amely néha vérzéssel járt. A fő toxikus hatás a csontvelő‑szuppresszió, ami anaemiához, neutropeniához és thrombocytopeniához vezet. Kezelés Specifikus antidotum nem ismert. A vérképet a túladagolást követően legalább négy hétig alaposan ellenőrizni kell, amíg a gyógyulás nyilvánvaló jelei nem mutatkoznak. A terápiás stratégiának tünetorientált jellegűnek kell lennie: vérátömlesztés, antibiotikum terápia, és – amennyiben szükséges – haematopoeticus növekedési faktorok alkalmazása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, mustárnitrogén-analógok, ATC-kód: L01AA03. Hatásmechanizmus A melfalán egy bifunkcionális alkilezőszer, amely megakadályozza a DNS kettős láncok szétválását és replikációját. Mindkét bisz-2-klóretil-csoportból karbónium köztes termék képződik, ami lehetővé
teszi az alkilezést a DNS guaninjának 7-es nitrogénjével való kovalens kötésen keresztül, így a DNS két szálán keresztkötést hoz létre és ezáltal megakadályozza a sejtosztódást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az egyéb citotoxikus gyógyszerekkel kombinált PHELINUN-kezelés biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó dokumentáció szakirodalmi áttekintésből származik. A vizsgálatok összességében 3096 beteg hatásossági eredményeiről számoltak be, akik közül 607 beteg eredménye csak gyermekeket és serdülőket tartalmazó betegpopulációból (18 év alatti) származó vizsgálatokból került ki. Ezekben a vizsgálatokban a végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS), az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) és a nem relapszusos mortalitás (non-relapse mortality, NRM) voltak. A melfalán hatásosságát alátámasztó publikált klinikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása az alábbiakban található, a felnőtt, illetve a gyermek és serdülő populációra felosztva. Felnőttek Baron és mtsai, 2015 Ebben a retrospektív vizsgálatban, amelyet a csontvelő-transzplantáció európai csoportjának akut leukaemia munkacsoportja (Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation) végzett, 394 olyan AML betegből álló kohorsz eredményeit hasonlították össze, akik fludarabin–buszulfán- (n = 218) vagy fludarabin–melfalán- (n = 176) kezelés után testvér donoros HSCT-t kaptak. A buszulfán-dózis 7,1–8,9 mg/ttkg (orális) vagy 6,0–6,9 mg/ttkg (intravénás) 2 volt; a melfalán dózisa 130 és 150 mg/m között mozgott. Mindkettő RIC‑kezelésnek számít. A relapszus kockázata AML‑es betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent 2 évnél a fludarabin–melfalán (FM) esetében a fludarabin–buszulfánnal (FB) szemben (FM 20%, FB 30%; p = 0,007), amelyet többváltozós elemzés is megerősített (HR 0,5, 95%-os CI 0,3–0,8, p = 0,01). Kawamura és mtsai, 2017 Ez a Japánban végzett retrospektív vizsgálat az 50 éves vagy annál idősebb AML, ALL vagy MDS betegek transzplantációs eredményeit hasonlította össze a következő esetekben: fludarabin és melfalán 2 után (140 mg/m iv.) (FM, n = 423), fludarabin és közepes dózisú buszulfán után (6,4 mg/ttkg iv.) (FB2, n = 463) és fludarabin és nagyobb dózisú buszulfán után (12,8 mg/kg iv.) (FB4, n = 721). Az FM és az FB2 RIC‑kezelésnek, az FB4 pedig MAC‑kezelésnek tekinthető. A relapszus kockázata AML/ALL/MDS-ben szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent 3 évnél a fludarabin–melfalán esetében a közepes dózisú fludarabin–buszulfánnal (FB2) szemben (FM 27,4%, FB2 37,2%; p = 0,0027), amelyet többváltozós elemzés is megerősített (HR 0,56, 95%-os CI 0,42– 0,74, p <0,001). Eom és mtsai, 2013 Ez a Dél-Koreában végzett eset-kontroll vizsgálat első (CR1) vagy második (CR2) komplett remisszióban lévő, nagy kockázatú ALL betegeket foglalt magába és összehasonlította a kimenetelt 2 2 RIC (melfalán 140 mg/m és a fludarabin 150 mg/m ; n = 60) vagy MAC (TBI 13,2 Gy + ciklofoszfamid 120 mg/kg; n = 120) allo-HSCT után. 5 évnél a fludarabin–melfalán OS rátája 54,5% volt. 5 évnél nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a fludarabin–melfalán és a TBI– ciklofoszfamid OS rátája között nagy kockázatú ALL betegeknél, annak ellenére, hogy a RIC-betegek idősebbek voltak vagy több komorbiditásban szenvedtek, és ezért alkalmatlanok voltak a myeloablativ kondicionálásra. Gyermekek és serdülők Malignus hematológiai betegségek Három retrospektív vizsgálat igazolta a PHELINUN-kezelés biztonságosságát és hatásosságát allogén HPCT-t megelőzően más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban, malignus hematológiai betegségben szenvedő (beleértve az AML-t és az MDS-t) gyermeknél és serdülőknél.
Lucchini és mtsai 2017 Ebben a retrospektív vizsgálatban, amelyet az Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation végzett, összehasonlították a kimenetelt 2 évnél idősebb és 18 évnél fiatalabb gyermekeknél AML CR1-ben, kompatibilis testvér donortól vagy nem rokon 2 donortól származó első allogén HSCT-t követően buszulfán–ciklofoszfamid–melfalán (140 mg/m ) (n = 133), buszulfán–ciklofoszfamid (n = 389) vagy TBI–ciklofoszfamid (n = 109) alkalmazása után. Mindegyik MAC‑kezelésnek számít. A relapszusarányban statisztikailag szignifikáns csökkenés mutatkozott 5 évnél, a buszulfán– ciklofoszfamid–melfalán (BuCyMel) esetében a TBI–ciklofoszfamiddal (TBICy) és buszulfán– ciklofoszfamiddal (BuCy) szemben: (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%; p <0,01), többváltozós elemzéssel is megerősítve (OR 0,44, 95%-os CI 0,25–0,80; p <0,01). Öt évnél az OS-ráta 76,6%, az NRM‑arány 10,8% volt a BuCyMel‑kezelési protokollnál, és nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok között az OS‑ vagy NRM‑rátában 5 évnél a többváltozós elemzésben. Locatelli és mtsai, 2015 Ez az AIEOP (Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica) által végzett retrospektív vizsgálat 143 gyermek eredményeit elemezte, köztük 39 gyermek 0–1 éves korú, 17 gyermek 1–2 éves korú volt, akik AML-ben a CR1 elérése után a remisszió konszolidálására allo-HSCT-t kaptak. A 2 kondicionáló kezelési protokoll buszulfánból, ciklofoszfamidból és melfalánból állt (140 mg/m ). A különböző korosztályok (<1 év, 1–2 év, 2–10 év, >10 év) szerinti alcsoportelemzésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a betegségmentes túlélésben 8 évnél. Az életkor és az OS, illetve TRM végpontok összefüggéséről nem számoltak be. Strahm és mtsai, 2011 Ez a gyermekkori MDS európai munkacsoportja (European Working Group of MDS in Childhood) által végzett retrospektív vizsgálat 97, MDS‑ben szenvedő gyermek eredményeit vizsgálta, akiknek 2 indukciós kezelésként BuCyMel-t (melfalán 140 mg/m egyszeri dózis) adtak, majd akiket allo‑HSCTvel kezeltek. Az OS-ráta 63%, az EFS-ráta 59% és a relapszusarány 21% volt 5 évnél. A Lucchini és munkatársai által 2017-ben végzett vizsgálatba nem vontak be két évesnél fiatalabb gyermekeket, és a Locatelli és munkatársai 2015-ös vizsgálata nem közölt OS‑, biztonságossági és TRM‑adatokat külön erre a korosztályra. Továbbá Sauer és munkatársai 2019-es vizsgálatában, amely a BuCyMel kezelési protokollt vizsgálta AML-ben szenvedő gyermekeknél, a TRM 9%-ban korrelált az életkorral 12 évnél fiatalabb gyermekeknél, és 31%‑ban idősebb gyermekeknél és serdülőknél. Ezért a biztonságosság és a hatásosság AML-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem bizonyított, és a melfalán nem alkalmazható 12 évesnél idősebb, AML-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.4 pont). Nem malignus hematológiai betegségek Tíz vizsgálat értékelte a PHELINUN-kezelés biztonságosságát és hatásosságát más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban, allogén HSCT előtt alkalmazva, összesen 504 betegnél, beleértve a gyermekeket és serdülőket (2 hónapostól 18 éves korig) nem malignus hematológiai betegségekben, így thalassaemiában, sarlósejtes vérszegénységben, hemophagocytás lymphohistiocytosisban (HLH) és X‑hez kapcsolt lymphoproliferativ betegségben, kevert immunhiányban és közönséges variábilis immundeficienciában, súlyos kevert immunhiányban (severe combined immune deficiency, SCID), non-Fanconi-anaemiában, csontvelő-rendellenességekben és anyagcserezavarokban. 2 A legtöbb vizsgálat alemtuzumabot, fludarabint és 140 mg/m melfalánt tartalmazó RIC kezelési protokollt alkalmazott. A legnagyobb vizsgálatot Marsh és munkatársai végezték 2015-ben. Marsh és mtsai 2015 Ebben az allo-HSCT‑vel kapcsolatos retrospektív vizsgálatban 210, nem malignus hematológiai 2 betegségben szenvedő gyermeket kezeltek alemtuzumabot, fludarabint és 140 mg/m melfalánt tartalmazó RIC kezelési protokoll szerint. Az 1 évnél jelentett OS 78%, a 3 évnél jelentett 69% volt. A hároméves EFS 84% volt azoknál a betegeknél, akiken HLA-kompatibilis rokon donor transzplantációt végeztek – szemben a kompatibilis, nem rokon donorral, az 1 allél mismatch vagy
2 allél mismatch donorral végzett transzplantáción átesett betegeknél tapasztalt 64%‑, 57%‑, illetve 14%‑kal (P <0,001). A betegek 5%‑ának volt szüksége transzplantációra graftvesztés miatt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az orális melfalán felszívódása nagyon változó mind a gyógyszer plazmában való első megjelenéséig eltelt idő, mind a plazma-csúcskoncentráció tekintetében. A melfalán abszolút biohasznosulásának vizsgálata során az abszolút biohasznosulás átlagértéke 56 és 85% között mozgott. Intravénás alkalmazással elkerülhető a felszívódás változékonysága myeloablativ kezelés során. Eloszlás A melfalán a szervezet legtöbb szövetében eloszlik. Közepes mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a jelentések alapján a kötődés 69% és 78% között változik. Bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a fehérjekötődés lineáris a standard dózisú terápiában elért plazmakoncentrációk tartományában, azonban a kötődés koncentrációfüggővé válhat a nagy dózisú terápiában megfigyelt koncentrációknál. A szérumalbumin a fő kötőfehérje, amely a kötődés körülbelül 55‑60%‑áért felelős; 20% pedig az α1-savanyú glikoproteinhez kötődik. Ezenkívül a melfalánra vonatkozó kötődési vizsgálatok egy irreverzibilis komponens jelenlétét tárták fel, amely a plazmafehérjéken létrejött alkilezési reakciónak tulajdonítható. Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél, akik 2-20 perces 2 infúzióban 70–200 mg/testfelület m közötti dózist kaptak, az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 40,2 ± 18,3 liter, a centrális kompartmentben 18,2 ± 11,7 liter volt. A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér–agy gáton. Számos vizsgáló vett le cerebrospinalisfolyadék-mintát és nem talált mérhető mennyiségű gyógyszert. Egy egyszeri nagy dózissal, gyermekekkel végzett vizsgálatban alacsony cerebrospinalisfolyadék-koncentrációt (a plazmakoncentráció ~10%‑át) figyeltek meg. Biotranszformáció A legfőbb metabolikus út embernél a melfalán monohidroxi-melfalánná és dihidroxi-melfalánná kémiai hidrolízis útján történő átalakulása. Ezek a metabolitok inaktívak. Az in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy az enzimatikus lebontás helyett a spontán degradáció a fő meghatározója a gyógyszer felezési idejének embernél. Elimináció 2 Forszírozott diuresis mellett, nagy dózisú intravénás melfalánnal kezelt (140 mg/testfelület m ) 15 gyermeknél és 11 felnőttnél azt tapasztalták, hogy a kezdeti felezési idő átlaga 6,5 ± 3,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 41,4 ± 16,5 perc volt. Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos 2 betegségben szenvedő betegnél, akik 2-20 perces infúzióban 70 és 200 mg/testfelület m közötti dózist kaptak, a kezdeti felezési idő átlaga 8,8 ± 6,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 73,1 ± 45,9 perc volt. Az átlagos clearance‑érték 564,6 ± 159,1 ml/perc volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A melfalán clearence-e vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Idősek Nem mutattak ki összefüggést az életkor és a melfalán clearance-e, illetve a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mutagenitás A melfalán Salmonella typhimuriumban mutagén hatásúnak bizonyult. A melfalán kromoszómarendellenességeket okozott in vitro (emlős sejtekben) és in vivo (rágcsálóknál). A melfalán potenciális toxicitására vonatkozó klinikai információkat a 4.4 és 4.6 pont tartalmazza. Carcinogenitas Más alkilezőszerekhez hasonlóan a melfalán leukaemogen hatásáról is beszámoltak. Az olyan betegségek melfalán-kezelése után jelentettek akut leukaemiát, mint az amyloidosis, melanoma malignum, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin szindróma és ovariumcarcinoma. A melfalán alkalmazásának mérlegelésekor a potenciális kockázatokat a terápia lehetséges előnyeivel össze kell vetni. Reprodukciós toxicitás és fertilitás Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a melfalán egyszeri dózisának beadása teratogén hatásúnak bizonyult patkányoknál. Az ismételt dózisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a melfalán a vemhesség alatt maternotoxikusnak bizonyult, és veleszületett magzati rendellenességeket váltott ki. Hím egereknél az egyszeri melfalán-dózis citotoxicitást váltott ki és kromoszóma-rendellenességeket okozott a spermiumokban. Nőstény egereknél az alomnagyság csökkenését figyelték meg. Regenerálódás után a kisebb alomnagyság megmaradt, amely a tüszők számának csökkenésével magyarázható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Sósav (pH beállításához) (E507) Povidon (E1201) Oldószer Injekcióhoz való víz Propilénglikol (E1520) Etanol Nátrium-citrát (E331)
6.2 Inkompatibilitások
A PHELINUN nem kompatibilis glükózt tartalmazó infúziós oldatokkal. Kizárólag 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat alkalmazása ajánlott. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
PHELINUN 50 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Bontatlan injekciós üveg 3 év. PHELINUN 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Bontatlan injekciós üveg 3 év. Feloldás és hígítás után Feloldás és hígítás után kémiai és fizikai stabilitását 25 °C-on 1 óra 30 percen keresztül őrzi meg, ezért az oldat elkészítésétől az infúzió befejezéséig terjedő idő nem haladhatja meg az 1 óra 30 percet. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert feloldás után azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Az elkészített oldatot nem szabad hűtőszekrényben tárolni, mert ez csapadékkiváláshoz vezet.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Por I‑es típusú injekciós üveg bevonattal ellátott klórbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Oldószer I‑es típusú injekciós üveg bevonattal ellátott klórbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelés: egy, 50 mg vagy 200 mg melfalánt tartalmazó injekciós üveg, és egy, 10 ml vagy 40 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a gyógyszer kezelésével
kapcsolatos információk
A PHELINUN oldat elkészítése A port az injekciós üveg kinyitása után azonnal fel kell oldani. A PHELINUN-t 25 °C alatti hőmérsékleten kell elkészíteni úgy, hogy a liofilizált port 10 ml vagy 40 ml oldószerben feloldjuk, és azonnal erőteljesen összerázzuk, amíg tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot nem kapunk. Kizárólag tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot lehet felhasználni. Hacsak a koncentrátumot nem gyors infúzióhoz adjuk injekciós porton keresztül, az elkészített oldatot beadás előtt megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal tovább kell hígítani, amíg egy 0,45‑4,0 mg/ml közötti végkoncentrációjú oldatot nem kapunk. A PHELINUN koncentrátum és oldat stabilitása korlátozott, ezért közvetlenül a beadás előtt kell
elkészíteni. A feloldás, valamint az oldat 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal való hígítása és az infúzió beadásának vége között eltelt idő maximálisan 1 óra 30 perc lehet. Kezelés és ártalmatlanítás A PHELINUN elkészítését egy erre kijelölt előkészítő helyiségben kell elvégezni. Az egészségügyi szakembereket megfelelő védőfelszereléssel kell ellátni, beleértve a hosszú ujjú védőruházatot, arcvédőt, védősapkát, védőszemüveget, steril eldobható kesztyűt, munkafelület-védő lemezt, a hulladék gyűjtésére szolgáló tárolóedényeket és zsákokat. A törött tárolóedényt ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni és szennyezett hulladéknak kell tekinteni. Az antineoplasztikus szerek biztonságos kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásrendeket az egészségügyi szakembereknek vagy személyzetnek be kell tartania, és ezeknek az eljárásoknak meg kell felelniük a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó hatályos ajánlásoknak (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Olaszország Telefon: + 39 0240700445 e-mail-címe: adienne@adienne.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1487/001 EU/1/20/1487/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.