Ez a készítmény fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek minden feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjáról a 4.8 pontban kaphatnak továbi tájékoztatást.
1 A GYÓGYSZER NEVE
Piasky 340 mg oldatos injekció/infúzió
2 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
340 mg krovalimabot tartalmaz 2 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. Az oldatos injekció vagy infúzió 170 mg krovalimabot tartalmaz milliliterenként. A krovalimab rekombináns DNS-technológiával, kínaihörcsög-ovarium (CHO) sejtekben előállított, humanizált, monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3 GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció/infúzió (injekció/infúzió). Tiszta vagy erősen opálos, csaknem színtelen vagy barnássárga oldat. Az oldat pH-ja körülbelül 5,8 és ozmolalitása körülbelül 297 mOsm/kg.
4 KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Piasky monoterápiaként felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű, paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére javallott:
- Azoknál a haemolysisben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség magas aktivitására utaló
klinikai tünet(ek) észlelhető(k).
- Az elmúlt 6 hónapban komplement komponens 5- (C5) gátló kezelésben részesülő és ezt
követően klinikailag stabil betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás Az ajánlott adagolási rend egy intravénás infúzió formájában (az 1. napon) beadott telítő dózisból, majd további négy, hetente (a 2., 8., 15. és 22. napon) subcutan injekció formájában beadott telítő dózisból áll. A fenntartó dózist először a 29. napon, majd ezt követően 4 hetente subcutan injekcióban kell beadni. Az alkalmazandó dózisok a beteg testtömegén alapulnak, amint azt az 1. táblázat mutatja. Azoknál a betegeknél, akik egy másik komplement-gátlóval végzett kezelésről állnak át, az első intravénásan adott telítő Piasky dózist a következő beütemezett komplement-gátló kezelés idejében
kell alkalmazni (a komplement komponens 5- (C5) gátló kezelések közötti váltásra vonatkozó további információkat lásd a 4.4 pontban). A további subcutan telítő dózisok és a Piasky fenntartó dózisainak beadása az 1. táblázatban feltüntetett ütemezés szerint történik.
1. táblázat: Testtömegen alapuló Piasky adagolási rend
Testtömeg: ≥ 40 kg és < 100 kg között ≥ 100 kg
Telítő dózis
- nap 1000 mg (intravénás) 1500 mg (intravénás)
2., 8., 15., 22. nap 340 mg (subcutan) 340 mg (subcutan)
Fenntartó dózis
a
- nap, majd Q4W 680 mg (subcutan) 1020 mg (subcutan)
a Q4W = 4 hetente Az adagolás ütemezése esetenként a beadás tervezett napjához viszonyítva maximum 2 napot eltérhet (kivéve az 1. és 2. napot). Ilyen esetekben a következő adagot a szokásos ütemezés szerint kell beadni. A kezelés időtartama A Piasky-t hosszú távú kezelésként kell alkalmazni, kivéve, ha az ezzel a gyógyszerkészítménnyel végzett kezelés megszakítása klinikailag javallott (lásd 4.4 pont). Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Piasky egy tervezett dózisa teljes egészében vagy részben kimaradt, a következő tervezett dózis beadása előtt a lehető leghamarabb be kell adni a kimaradt dózist vagy a tervezett dózis fennmaradó részét. A következő dózist a rendes ütemezett adagolási napon kell beadni. A kihagyott dózis pótlására ne alkalmazzon kétszeres dózist vagy a felírt dózisnál nagyobbat ugyanazon a napon. Dózismódosítások A fenntartó dózis módosítása szükséges, ha a beteg testtömege a kezelés során legalább 10%-kal megváltozik, tartósan 100 kg-nál nagyobb vagy annál kisebb lesz (az ajánlott dózist lásd az
- táblázatban). Ennek megfelelően a beteg testtömegét időszakosan és szükség szerint folyamatosan
ellenőrizni kell. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra, bár a klinikai vizsgálatokban a krovalimab idős betegeknél történő használatával kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása. A krovalimabot közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért nem adható adagolási javaslat (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők A krovalimab adagjának módosítása nem szükséges 12 éves vagy annál idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél. A krovalimab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb és 40 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Piasky alkalmazása intravénás infúzióban (első adag) és subcutan injekcióban (további adagok) beadva történik. Intravénás alkalmazás A Piasky-t az intravénás alkalmazásra megfelelő aszeptikus eljárással kell előkészíteni. A Piasky hígítását és beadását intravénás infúzióban, 60 perc ± 10 perc (1000 mg) vagy 90 perc ± 10 perc (1500 mg) alatt egészségügyi szakembernek kell végeznie. A Piasky-t nem szabad intravénás push vagy bolus formájában alkalmazni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A krovalimab infúzió beadása lelassítható vagy megszakítható, ha a betegnél az infúzióval összefüggő reakciók alakulnak ki. Az infúziót azonnal le kell állítani, ha a betegnél súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik (lásd 4.4 pont). Subcutan alkalmazás A Piasky-t hígítás nélkül kell alkalmazni és megfelelő aszeptikus technikával kell előkészíteni. A Piasky-t ajánlott a hasba beadni. A has területén belül minden injekciónál váltogatni kell a beadás helyét. Az injekciót soha nem szabad anyajegybe, sebhelyre vagy olyan területre adni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös, kemény vagy nem ép. A beteg és/vagy gondozó általi alkalmazás A Piasky-t a subcutan injekció technikájára vonatkozó megfelelő oktatást követően a beteg önmagának is beadhatja, illetve a beadást a gondozó egészségügyi szakember felügyelete nélkül is végezheti, ha a kezelőorvos azt megfelelőnek ítéli. A Piasky alkalmazására vonatkozó átfogó utasítások a betegtájékoztató végén találhatók.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Kezeletlen Neisseria meningitidis fertőzésben szenvedő betegek.
- Olyan betegek, akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve, ha a
vakcinációt követő 2 hétig megfelelő antibiotikummal végzett profilaktikus kezelés kapnak (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Súlyos meningococcus fertőzés Hatásmechanizmusának köszönhetően a krovalimab alkalmazása fokozhatja a beteg meningococcus fertőzésekre (septicaemia és/vagy meningitis) való érzékenységét. A terminális komplement-gátlókkal kezelt betegeknél súlyos vagy halálos kimenetelű meningococcus fertőzéseket/sepsist jelentettek, ami ismert csoporthatás. A meningococcus fertőzés rövid időn belül életveszélyessé vagy halálossá válhat, ha korai felismerése és kezelése nem történik meg. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget tetravalens meningococcus vakcinával kell beoltani legalább 2 héttel a krovalimab első adagjának beadása előtt. Amennyiben a nem vakcinált betegnél azonnali krovalimab-kezelés javallt, a szükséges vakcinát a lehető leghamarabb be kell adni, és a betegeknek profilaktikus antibiotikumokat kell adni a krovalimab-kezelés megkezdésétől a vakcinációt követő 2 hétig. Az A, C, Y, W és B szerocsoportok elleni védőoltás ajánlott, ahol rendelkezésre áll, a gyakran patogén meningococcus szerocsoportok által okozott fertőzések megelőzése érdekében. A betegeknek az aktuális helyi oltási irányelveknek megfelelően kell megkapniuk a naprakész vakcinációt. Ha a beteget más terminális komplement-gátló kezelésről állítják át, az orvosnak ellenőriznie kell, hogy a meningococcus elleni védőoltás megfelel-e a helyi oltási irányelveknek. A vakcináció további komplementrendszer-aktivációt válthat ki. Ennek eredményeként a komplementer-mediált betegségekben, köztük a PNH-ban szenvedő betegek az alapbetegségük jeleinek és tüneteinek, például a haemolysisnek az átmeneti súlyosbodását tapasztalhatják. Ezért az ajánlott oltást követően a betegeket szorosan monitorozni kell a betegség tüneteinek észlelése érdekében. A vakcinálás nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. A helyi útmutatások alapján meg kell fontolni az antibakteriális szerek profilaktikus alkalmazását. Minden betegnél figyelni kell a meningococcus-fertőzés korai jeleire, a fertőzés gyanúja esetén azonnal ki kell vizsgálni, és szükség esetén megfelelő antibiotikummal kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, valamint azokról a lépésekről, amelyekre szükségük van ahhoz, hogy azonnal orvosi ellátásban részesüljenek. A kezelőorvosoknak meg kell beszélniük a betegekkel a Piaskykezelés előnyeit és kockázatait, és a betegnek ill. a gondozónak szóló útmutatót és betegkártyát rendelkezésükre kell bocsátaniuk (lásd alább, az „Oktatóanyagok” című részben). Az éves emlékeztetőkben megfogalmazott utasításoknak megfelelően az egészségügyi szakembereknek gondoskodniuk kell arról, hogy a betegeik időben megkapják a védőoltásaikat. Egyéb szisztémás fertőzések Hatásmechanizmusa miatt a krovalimabot óvatosan kell alkalmazni aktív szisztémás fertőzésekben szenvedő betegeknél. A betegek fogékonyabbak lehetnek fertőzésekre, különösen a Neisseria spp. és más tokos baktériumok általi fertőzésekre. A Streptococcus pneumoniae és a b-típusú Haemophilus influenzae (Hib) fertőzések megelőzésére szolgáló oltásokat a helyi előírások szerint kell beadni. Amennyiben a helyi előírások kötelezik a vakcinációt a Streptococcus pneumoniae és a b-típusú Haemophilus influenzae (Hib) fertőzés megelőzésére, akkor azt legalább 2 héttel a krovalimab első adagjának beadása előtt kell elvégezni. Amennyiben nem vakcinált betegnél azonnali krovalimabkezelés javallt, a szükséges vakcinát a lehető leghamarabb be kell adni, és a betegeknek profilaktikus antibiotikumokat kell kapniuk a krovalimab-kezelés megkezdésétől a vakcinációt követő 2 hétig vagy a helyi kezelési szabványnak megfelelően, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Ha a Piasky-t aktív, szisztémás fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazzák, a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzés súlyosbodásának jeleit és tüneteit. Nem vehettek részt a krovalimab klinikai vizsgálataiban azok a betegek, akiknél aktív, szisztémás baktérium-, vírus- vagy gombafertőzés állt fenn a kezelés megkezdése előtti 14 nap során. A betegeket el kell látni a betegtájékoztatóból származó információkkal, hogy jobban tisztában legyenek a lehetséges súlyos fertőzések jeleivel és tüneteivel.
III-as típusú immunkomplex reakciók Immunkomplex-képződés figyelhető meg olyan betegeknél, akik a különböző epitópokhoz kötődő komplement-gátlók között váltanak (lásd 4.5 pont). Néhány betegben ezeknek a komplexeknek a képződése III-as típusú immunkomplex-mediált reakciókat, más néven III-as típusú immunkomplex reakciókat eredményezhet. Azoknál a betegeknél, akiket korábban soha nem kezeltek C5-gátlóval, vagy akiknél a korábbi C5-gátló-kezelés a szervezetből már kiürült (azaz az előző kezelés felezési idejének legalább 5,5-szöröse eltelt az utolsó adag bedása óta), nem áll fenn a III-as típusú immunkomplex reakciók kockázata. A krovalimabbal végzett klinikai vizsgálatok a III-as típusú immunkomplex mediált reakciók mellékhatásairól számoltak be (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során megfigyelt III-as típusú immunkomplex reakciók jelei és tünetei az arthralgia és más mozgásszervi és kötőszöveti betegségek, kiütés és más bőr és subcutan rendellenességek, láz, asthenia/fáradtság, gastrointestinalis distressz, fejfájás és axonalis neuropathia voltak. III-as típusú immunkomplex reakciók veserendellenességként is manifesztálódhatnak, ezt azonban a krovalimabbal végzett klinikai vizsgálatok során nem észlelték. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt III-as típusú immunkomplex reakciók kialakulásáig eltelt idő alapján az ekulizumabról vagy ravulizumabról krovalimabra (vagy fordítva) történő váltást követő első 30 napban a betegek monitorozása javasolt a III-as típusú immunkomplex reakciók tüneteinek megjelenése szempontjából. Enyhe vagy közepesen súlyos, III-as típusú immunkomplex reakciók esetén megfontolandó a tüneti kezelés (pl. helyi kortikoszteroidok, antihisztaminok, lázcsillapítók és/vagy fájdalomcsillapítók alkalmazása). Súlyos reakciók esetén orális vagy parenteralis kortikoszteroid-kezelést lehet elkezdeni, majd fokozatosan csökkenteni, ahogy az klinikailag indokolt. Az infúzióval és injekcióval kapcsolatos reakciók A krovalimab beadása az alkalmazás módjától függően infúzióval összefüggő reakciókat vagy szisztémás, injekcióval összefüggő reakciókat okozhat. Ezek közé tartozhatnak az allergiás vagy túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát), de számos egyéb tünet is, mint például a fejfájás vagy az izomfájdalom. Az intravénás Piasky alkalmazását követően fellépő súlyos, infúzióval összefüggő reakciók esetén a kezelést meg kell szakítani, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. Subcutan alkalmazást követően kialakuló súlyos, injekcióval összefüggő reakció vagy intravénás vagy subcutan alkalmazást követően kialakuló súlyos allergiás reakció esetén a betegnek/gondozónak azonnal orvoshoz kell fordulnia, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A betegek számára az egészségügyi szakembernek meg kell erősítenie, hogy a Piasky-kezelés folytatható-e. Súlyos haemolysis a kezelés abbahagyását követően PNH-ban szenvedő betegeknél A Piasky-kezelés abbahagyása esetén a más gyógyszerrel történő PNH kezelésre át nem állított betegeket szorosan monitorozni kell a súlyos intravascularis haemolysis jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Ilyenek például az emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH-) szint, a PNH klón méretének vagy a haemoglobinszintnek a hirtelen csökkenése, illetve olyan tünetek ismételt megjelenése, mint a fáradtság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), jelentős nemkívánatos vascularis esemény (beleértve a trombózist), dysphagia vagy erectilis dysfunctio. Amennyiben a kezelés abbahagyását követően haemolysis jelei és tünetei alakulnak ki – beleértve az emelkedett LDH-szintet –, meg kell fontolni a megfelelő kezelés újraindítását. Immunogenitás, amely az expozíció és a hatásosság csökkenéséhez vezet A betegekben gyógyszerellenes antitestek (ADA-k) alakulhatnak ki, amelyek befolyásolhatják a krovalimab-expozíciót. Az ADA-k kialakulása a krovalimab-expozíció csökkenéséhez vezethet, ami a krovalimab hatásosságának csökkenését eredményezheti. Klinikai vizsgálatokban a krovalimabbal kezelt betegeknél a hatásosság csökkenését és az expozíció ADA-k kialakulása miatti csökkenését figyelték meg. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az expozíció és a hatásosság elvesztésének
klinikai jeleit, beleértve a súlyos intravascularis haemolysist. Amennyiben a krovalimabbal végzett megfelelő kezelés ellenére a súlyos intravascularis haemolysis tartósan fennáll, a betegeket azonnal ki kell vizsgálni az etiológia értékelése céljából, és mérlegelni kell az expozíció és a hatásosság csökkenéséhez vezető ADA-k kialakulásának lehetőségét. Értékelni kell a krovalimab-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait, és fontolóra kell venni az alternatív terápiára való áttérést. A betegek/gondozóik figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a PNH súlyosbodására utaló jeleket észlelnek. Lásd 4.8 és 5.1 pont. Oktatóanyagok Fontos, hogy az egészségügyi szakembereknek szóló útmutatót megkapják és megismerjék mindazok az egészségügyi szakemberek, akik várhatólag foglalkozni fognak a Piasky felírásával, alkalmazásával, illetve beadásának felügyeletével. Az egészségügyi szakemberek éves rendszerességgel emlékeztetőt kapnak, nehogy elfelejtkezzenek a beteg védőoltásainak időben történő beadásáról. A gyógyszert felíró orvosnak meg kell beszélnie betegével és/vagy annak gondozóival a Piasky-kezelés előnyeit és kockázatait, valamint át kell adnia a betegnek ill. a gondozónak szóló útmutatót és betegkártyát. Az egészségügyi szakember feladata megkérni a beteget és/vagy annak gondozóit arra, hogy mindig legyen náluk a meningococcus-fertőzés és a súlyos allergiás reakciók legfontosabb jeleit és tüneteit bemutató betegkártya, továbbá hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha meningococcus-fertőzés és/vagy súlyos allergiás reakciók tüneteit észlelik.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A krovalimab és más C5-gátlók különböző epitópokhoz kötődnek a C5-ön, így a C5 által összekötött antitestekből álló immunkomplexek alakulhatnak ki, amikor mindkettő jelen van a keringésben. Ezek az immunkomplexek, más néven gyógyszer-célpont–gyógyszer komplexek (drug-target-drug complexes, DTDC-k) egy vagy több egységnyi C5-öt tartalmazhatnak, amelyek egyaránt kötődnek a krovalimabhoz valamint egy másik C5-gátlóhoz, és várhatóan körülbelül 8 héten belül kiürülnek (az ekulizumab esetében). Az immunkomplexek hosszabb idő után ürülhetnek ki, ha olyan C5-gátlóról történik az átállás, amelynek felezési ideje hosszabb, mint például a ravulizumabról. Néhány betegnél ezeknek a komplexeknek a képződése III-as típusú immunkomplex reakciókat eredményez (lásd 4.4 és 4.8 pont). Más C5-gátló terápiáról átállított betegek esetében a clearance átmeneti emelkedése figyelhető meg az immunkomplexek kialakulása miatt, ami a krovalimab gyorsabb eliminációját eredményezi. A clearance átmeneti emelkedésének azonban nincs klinikai jelentősége, és nem teszi szükségessé a dózis módosítását a más C5-gátlóról átállított betegek esetében. Erre vonatkozó interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem várható, hogy a krovalimab farmakokinetikai interakciókat mutatna más, a metabolizáló citokróm P450 (CYP) enzimeket befolyásoló gyógyszerekkel, mivel az immunglobulin G-k (IgG-k) clearance útvonalai eltérnek a kis molekulákétól.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A krovalimab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG átjut a placentán a terhesség első trimesztere során. Hatásmechanizmusa alapján a krovalimab potenciálisan terminális komplementgátlást okozhat a magzati keringésben. Emiatt a Piasky alkalmazása megfontolható terhes nőknél, amennyiben az adott terhes nő klinikai állapota krovalimab-kezelést tesz szükségessé.
Szoptatás Nem ismert, hogy a krovalimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismeretes, hogy a humán IgG1 kiválasztódik az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A Piasky alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a csecsemő, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A krovalimabnak a humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan nem áll rendelkezésre klinikai adat. Állatokon végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok adatai szerint a hím és nőstény szaporítószervekre nincs hatással (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Piasky nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a III. típusú immunkomplex-mediált reakció (18,9% azoknál a betegeknél, akik egy másik C5-gátlóval végzett kezelésről váltottak át krovalimabra), a felső légúti fertőzés (18,6%), a pyrexia (13,5%), a fejfájás (10,9%) és az infúzióval összefüggő reakció (10,2%) voltak. A leggyakrabban megfigyelt súlyos mellékhatások a III. típusú immunkomplex mediált reakció (4,0% azoknál a betegeknél, akik egy másik C5-gátlóval való kezelésről álltak át krovalimabra) és a pneumonia (1,5%) voltak. A COMPOSER vizsgálatban résztvevő 44 beteg – akiknél a kezelés medián időtartama 4,69 év (tartomány: 0,4–6,3 év) volt – biztonságossági eredményei semmilyen, a krovalimab hosszú távú alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági problémát nem tártak fel. A mellékhatások táblázatos felsorolása A krovalimab biztonságosságát PNH-ban szenvedő betegek esetében három III. fázisú, - COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311), Commodore 1, BO42161 - és egy I/II. fázisú (COMPOSER, BP39144) vizsgálatban értékelték. A 2. táblázat felsorolja azokat a mellékhatásokat, amelyeket a III. fázisú vizsgálatokba bevont 393 beteg összesített elemzésében a krovalimab alkalmazásával kapcsolatban jelentettek, hacsak nincs másként feltüntetve. A krovalimabbal végzett kezelés medián időtartama 393 beteg összesített elemzése alapján 64 hét volt (tartomány: 0,1–136,4 hét). A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes mellékhatások gyakorisági kategóriái a következő konvención alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben követik egymást.
2. táblázat: A Piasky-val kezelt betegeknél előforduló mellékhatások összefoglalása
Mellékhatások
MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória
(MedDRA)
Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori
parazitafertőzések Pneumonia
Légúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Nasopharyngitis Sepsis Septicus sokk Bacteriaemia Nem gyakori Pyelonephritis
Immunrendszeri betegségek és III-as típusú
tünetek immunkomplex mediált Nagyon gyakori reakció* Túlérzékenység Gyakori
Idegrendszeri betegségek és
Fejfájás Nagyon gyakori
tünetek
Emésztőrendszeri betegségek Hasi fájdalom
Gyakori
és tünetek Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet
Kiütés Gyakori
betegségei és tünetei
A csont- és izomrendszer,
valamint a kötőszövet Arthralgia Gyakori
betegségei és tünetei
Általános tünetek, az Pyrexia Nagyon gyakori
alkalmazás helyén fellépő Asthenia
Gyakori reakciók Kimerültség Az injekció beadási helyén Nem gyakori kialakuló reakció
Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő
Nagyon gyakori
beavatkozással kapcsolatos reakció
szövődmények Injekcióval összefüggő Gyakori reakció
- A III-as típusú immunkomplex mediált reakció (más néven III-as típusú immunkomplex reakció) azokra a betegekre
korlátozódik, akik egy másik C5-gátlóról krovalimabra vagy krovalimabról egy másik C5-gátlóra lettek átállítva. A III-as típusú immunkomplex reakciók gyakoriságáról egy más C5-gátlóval végzett kezelésről krovalimabra átállított, N = 201 betegből álló alcsoport vizsgálata alapján számoltak be, ahol a gyakorisági arányok kiszámításánál az N = 201 beteg nevezőként szerepelt. Lásd alább. Kiválasztott mellékhatások leírása III-as típusú immunkomplex reakciók (lásd 4.4 és 4.5 pont) A III. fázisú vizsgálatokban az ekulizumab- vagy ravulizumab-kezelésről krovalimab-kezelésre váltó betegek 19,4%-ánál (201 betegből 39-nél) jelentkezett III-as típusú immunkomplex reakció (III. típusú immunkomplex mediált reakció). Ezen 39 beteg közül 2-nél lépett fel egy második, III-as típusú immunkomplex reakció a krovalimab-kezelés felfüggesztése és a ravulizumabra való áttérés után. A leggyakrabban jelentett jelek és tünetek az arthralgia és a bőrkiütés voltak, az egyéb jelentett tünetek között pedig a pyrexia, fejfájás, myalgia, hasi fájdalom, asthenia/fáradtság és axonalis neuropathia szerepelt. Az ekulizumab- vagy ravulizumab-kezelésről krovalimab-kezelésre áttért betegeknél a III-as típusú immunkomplex reakció megjelenéséig eltelt medián idő 1,6 hét volt (tartomány: 0,7–4,4 hét), és a betegek 5,1%-ánál (39-ből 2-nél) a III-as típusú immunkomplex reakció kialakulásáig eltelt idő meghaladta a 4 hetet. A III-as típusú immunkomplex-reakcióval járó esetek többsége átmeneti volt, medián időtartamuk 1,7 hét volt (0,4–34,1 hét). A betegek többségénél 1. vagy 2. fokozatú esemény
jelentkezett (a 39 betegből 23-nál), a 3-as fokozatú események pedig a krovalimabbal kezelt, ekulizumabról vagy ravulizumabról áttért betegek 8%-át (a 39-ből 16-ot) érintették. A legtöbb esemény a krovalimabbal végzett vizsgálati kezelés megváltoztatása nélkül rendeződött. A COMPOSER vizsgálatban az ekulizumabról krovalimabra átállított 26 beteg közül 2 betegnél jelentettek 1-1, III-as típusú immunkomplex reakcióra utaló nemkívánatos eseményt. Ezek az események enyhék/mérsékeltek voltak és nem voltak súlyosak. Egy további betegnél enyhe, III-as típusú immunkomplex reakció alakult ki a krovalimab-kezelés felfüggesztése és egy másik C5-gátlóra való átállítást követően. Immunogenitás Az ADA státusz két randomizált, III. fázisú vizsgálatban (COMMODORE 1 és COMMODORE 2) valamint egy egykarú, III. fázisú vizsgálatban (COMMODORE 3), 392 betegen volt értékelhető. A 392 beteg közül 118 (30,1%) volt ADA-pozitív. Az immunogenitással tipikusan összefüggő mellékhatások (mint például infúzióval összefüggő reakciók, beadás helyén fellépő reakciók vagy túlérzékenység) gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget ADA-pozitív és ADA-negatív betegek között (lásd 5.1 pont). Az expozíció és a hatásosság csökkenését okozó immunogenitás A betegeknél olyan ADA-k alakulhatnak ki, amelyek befolyásolhatják a krovalimab-expozíciót. Az ADA státusz szempontjából értékelt 392 beteg közül 23 betegnél (5,9%) figyelték meg az expozíció részleges vagy teljes megszűnését az ADA megjelenésével összefüggésben; közülük 17 betegnél (4,3%) a farmakológiai aktivitás elvesztését figyelték meg, amely egybeesik az expozíció elvesztésével, beleértve a hatásosság elvesztését jelentő haemolysis kontroll tartós elvesztését 7 betegnél (1,8%). A hatásosság elvesztésének klinikai jelei esetén haladéktalanul orvoshoz kell fordulni (lásd 4.4 pont). Infúzióval és injekcióval összefüggő reakciók A III. fázisú vizsgálatokban a krovalimabbal kezelt betegek 10,2%-ánál jelentkezett infúzióval összefüggő reakció. A leggyakrabban jelentett jelek és tünetek a fejfájás (7,1%), kiütés (0,8%), szédülés (0,8%), hasi fájdalom (0,5%), erythema (0,5%), hányinger (0,5%), láz (0,5%) és paraesthesia (0,3%) voltak. Az összes jelentett esemény 1–2. fokozatú volt. A III. fázisú vizsgálatokban a krovalimabbal kezelt betegek 8,4%-ánál jelentkezett injekcióval összefüggő reakció. A leggyakrabban jelentett jelek és tünetek a fejfájás (2,5%), erythema az injekció helyén (1,0%), fájdalom az injekció helyén (1,0%) és kiütés az injekció helyén (1,0%) voltak. Az események többsége 1–2. fokozatú volt. Tokos baktériumok általi fertőzések Hatásmechanizmusa alapján a krovalimab alkalmazása potenciálisan növelheti a fertőzések, különösen a tokos baktériumok, köztük a Streptococcus pneumoniae, a Neisseria meningitidis A, C, W, Y és B típusa, valamint a Haemophilus influenzae (lásd 4.4 pont) általi fertőzések kockázatát. A III. fázisú vizsgálatokban tokos baktériumokkal kapcsolatban Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (közelebbről nem meghatározott), Haemophilus influenzae és Neisseria subflava fertőzéseket jelentettek, amelyek közül az utóbbi okozott bacteriaemia mellékhatást egy betegnél. Gyermekek és serdülők A COMMODORE 1, COMMODORE 2 és COMMODORE 3 vizsgálatokba bevont, 12, 40 kg-nál nagyobb testtömegű (13–17 éves), PNH-ban szenvedő gyermek és serdülő betegnél a biztonságossági profil hasonlónak bizonyult a felnőtt PNH-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez. Gyermek és
serdülő PNH-ban szenvedő betegeknél a krovalimabbal összefüggő mellékhatások a felső légúti fertőzés, a húgyúti fertőzés (16,7%), a kimerültség (16,7%), a láz (16,7%), a fejfájás (8,3%), az infúzióval összefüggő reakciók (8,3%) és az injekcióval összefüggő reakciók (8,3%) voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e rajtuk mellékhatások jelei vagy tünetei, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.
5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, komplement gátlók, ATC-kód: L04AJ07 Hatásmechanizmus A krovalimab rekombináns humanizált immunglobulin G1 (IgG1)-alapú monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik a komplementrendszer 5-ös komponenséhez (C5), gátolva annak C5a-ra és C5bre történő hasadását, és ezáltal megakadályozva a membrán-támadás komplex (MAC) képződését. A krovalimab a terminális komplement-aktivitás gátlását okozza. A PNH-ban szenvedő betegeknél a krovalimab gátolja a terminális komplement által mediált intravascularis haemolysist. Farmakodinámiás hatások PNH-ban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a krovalimab-kezelést követően a terminális komplement-aktivitás koncentrációfüggő gátlását figyelték meg. A terminális komplementaktivitás (CH50, liposzóma immunoassay [LIA] módszerrel mérve) gátlása azonnal kialakult az első krovalimab-infúzió végére, és általában a krovalimab-kezelés időtartama alatt fennmaradt. Hasonlóképpen az átlagos szabad C5-koncentráció a kiindulási értékhez képest alacsony szintre (< 0,0001 g/l) csökkent, és alacsony maradt a kezelés teljes időtartama alatt. A szabad C5 és CH50 szintek hasonlóak voltak a krovalimabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság A krovalimab biztonságosságát és hatásosságát PNH-ban szenvedő betegek esetében egy III. fázisú non-inferior vizsgálatban értékelték (COMMODORE 2, BO42162), és két további, III. fázisú vizsgálat (COMMODORE 3, YO42311 és COMMODORE 1, BO42161) klinikai bizonyítékaival támasztották alá. Valamennyi III. fázisú vizsgálatban a betegeket vagy a kezelés megkezdése előtt 3 éven belül, vagy a krovalimab-kezelés megkezdése után 7 napon belül be kellett oltani Neisseria meningitidis ellen. A krovalimab-kezelés megkezdése előtt vagy a vizsgálat megkezdése után 2 héten belül beoltott betegek a Piasky-kezelés megkezdésétől kezdve megfelelő profilaktikus antibiotikumot kaptak, legalább 2 héttel a vakcináció utánig (a súlyos meningococcus-fertőzéssel kapcsolatos figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban). Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében a szűrést
megelőző 6 hónapban és a vizsgálati készítmény adagolásának kezdetéig Neisseria meningitidisfertőzés szerepelt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket akkor is kizárták a vizsgálatból, ha anamnézisükben allogén csontvelő-átültetés szerepelt. A krovalimabot III. fázisú vizsgálatokban alkalmazták, a 4.2 pontban javasolt dózisnak megfelelően. A vizsgálók megítélése szerint abban az esetben, ha a betegnél PNH jelei és tünetei jelentkeztek, az intravénásan alkalmazott 340 mg-os krovalimab mentődózis alkalmazása megengedhető volt; ezeket a vizsgálatokat azonban nem úgy tervezték, hogy a mentődózis krovalimab hatásosságára gyakorolt hatásának értékelésére lehetőséget adjanak. Az ekulizumabot a helyi alkalmazási előírás szerint alkalmazták, vagy olyan országban, ahol a kereskedelmi forgalomban nem elérhető az ekulizumab (COMMODORE 2), 600 mg ekulizumabot adtak intravénásan hetente egyszer az első 4 hétben, amit 2 hetente 900 mg követett. Az ekulizumab mentődózis alkalmazása nem volt megengedett a vizsgálatban. A III. fázisú vizsgálatok egy 24 hetes elsődleges kezelési periódusból álltak, amelyet követően a betegeknek lehetőségük volt folytatni/áttérni a krovalimab-kezelésre egy kiterjesztési szakasz erejéig. Komplement gátlókkal korábban nem kezelt, PNH-s betegeknél végzett vizsgálat COMMODORE 2 (BO42162 vizsgálat) A COMMODORE 2 egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melynek célja a krovalimab hatásosságának és biztonságosságának értékelése az ekulizumabbal összehasonlítva PNH-ban szenvedő, komplement-gátlókkal korábban nem kezelt betegeknél. 204 beteg (testtömeg ≥ 40 kg) 2:1 arányú randomizálására került sor krovalimabbal (n = 135) vagy ekulizumabbal (n = 69) történő kezelésre. A vizsgálatba ezen felül 6 gyermek- és serdülőkorú (< 18 éves és ≥ 40 kg testtömegű) beteget vontak be leíró kezelési karba krovalimabkezelésre (lásd 5.1 pont). A beválasztott betegeknél a szűréskor a betegség aktivitása nagy volt, amit az LDH-szint normál érték felső határának (ULN) ≥ 2×-ese, valamint az elmúlt 3 hónapban a PNH-val kapcsolatos egy vagy több jel vagy tünet jelenléte mutatott: fáradtság, haemoglobinuria, abdominalis fájdalom, légszomj (dyspnoe) anaemia (haemoglobin < 10 g/dl), jelentős nemkívánatos vascularis esemény (beleértve a thrombosist), dysphagia vagy erectilis dysfunctio az anamnézisben; vagy vörösvértest-koncentrátum (pRBC) PNH miatti transzfúziója. A randomizációt a legfrissebb LDH-érték (≥ 2– ≤ 4 × ULN, vagy > 4 × ULN) és a transzfúziós anamnézis (a randomizációt megelőző 6 hónapban beadott 0, > 0–≤ 6 vagy > 6 pRBC egység) alapján rétegezték; a megfelelő rétegzési kategóriákat a kezelési karok között kiegyensúlyozták. A randomizált vizsgálati populáció demográfiai és kiindulási jellemzői általában hasonlóak voltak a kezelési karok között, és ezeket a 3. táblázat mutatja be.
3. táblázat: A COMMODORE 2 vizsgálat (randomizált populáció) demográfiai és kiindulási
értékei
Paraméterek Krovalimab Ekulizumab
(N = 135) (N = 69)
Életkor (év) a PNH diagnózis idején Átlag (SD) 35,8 (15,5) 37,4 (16,4) Medián (Tartomány) 31,0 (11,5 – 74,7) 32,1 (11,2 – 76,8) Életkor (év) a vizsgálati kezelés első alkalmazásakor* Átlag (SD) 40,5 (15,2) 41,9 (16,0) Medián (Tartomány) 36,0 (18 – 76) 38,0 (17 – 78) < 18 év (n, %) 0 2 (2,9%) 18 – 64 év (n, %) 122 (90,4%) 58 (84,1%) ≥ 65 év (n, %) 13 (9,6%) 9 (13,0%)
Paraméterek Krovalimab Ekulizumab
(N = 135) (N = 69)
Testtömeg 40 < 100 kg (n, %) 131 (97,0%) 66 (95,7%) ≥ 100 kg (n %) 4 (3,0%) 3 (4,3%) Nem Férfi (n, %) 77 (57,0%) 35 (50,7%) Nő (n, %) 58 (43,0%) 34 (49,3%) Kiindulási LDH-szint (normál érték felső határa) Medián (Tartomány) 7,0 (2,0 – 16,3) 7,7 (2,0 – 20,3) A pRBC transzfúzió anamnézise a szűrést megelőző 12 hónapban Igen (n, %) 103 (77,4%) 50 (73,5%) A szűrést megelőző 12 hónapban transzfundált pRBCegységek Medián (Tartomány) 3,8 (0 – 43,5) 3,0 (0 – 41,0) Teljes PNH granulocyta klón méret (%) Medián (Tartomány) 91,4 (5,8 – 100) 93,6 (6,8 – 99,9) Teljes PNH monocyta klón méret (%) Medián (Tartomány) 90,9 (42,5 – 99,9) 95,1 (41,5 – 99,9) Teljes PNH erythrocyta klón méret (%) Medián (Tartomány) 25,3 (3,5 – 96,0) 44,6 (0,1 – 88,9) Kiindulási hemoglobinszintek (g/l) Medián (IQR) 85,0 (77,0 – 93,0) 87,0 (81,0 – 97,0) Az anamnézisben szereplő anaemia aplastica Igen (n, %) 53 (39,3%) 26 (37,7%) Myelodysplasiás syndroma anamnézise Igen (n, %) 6 (4,4%) 6 (8,7%) Az anamnézisben szereplő jelentős nemkívánatos vascularis esemény (MAVE) Igen (n, %) 21 (15,6%) 10 (14,5%) A vizsgálat megkezdésekor alkalmazott gyógyszerek**
| Véralvadásgátlók (n, %) | 35 (25,9%) | 17 (24,6%) |
| Szteroidok (n, %) | 46 (34,1%) | 25 (36,2%) |
| Immunszuppresszív terápia, (n, %) | 23 (17,0%) | 13 (18,8%) |
A PNH-val összefüggő jelek vagy tünetek a szűrés előtti 3 hónap során Hasi fájdalom 21 (15,6%) 11 (15,9%) Anaemia 109 (80,7%) 57 (82,6%) Dysphagia 8 (5,9%) 2 (2,9%) Erectilis dysfunctio 13 (9,6%) 4 (5,8%) Kimerültség 113 (83,7%) 63 (91,3%) Haemoglobinuria 79 (58,5%) 45 (65,2%) MAVE (a thrombosist is beleértve) 9 (6,7%) 5 (7,2%) Légszomj (dyspnoe) 29 (21,5%) 14 (20,3%) Megjegyzés: IQR = interkvartilis tartomány.
- Két serdülő beteget (mindkettő 17 éves) randomizáltak az ekulizumab karba a különálló, a leíró gyermek- és serdülő kar
megnyitása előtt. Mindkét betegnél az elsődleges kezelési periódus befejezése utáni kiterjesztési szakaszban váltottak krovalimabra; az egyik beteg még mindig 18 évnél fiatalabb volt, míg a másik beteg az első krovalimab-kezelés idején lett 18 éves. Lásd alább „Gyermekek és serdülők” ** Azokat a gyógyszereket foglalja magában, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kezdtek el alkalmazni, és alkalmazásukat a vizsgálat megkezdése előtt befejezték vagy a vizsgálat megkezdésekor még folyamatban voltak. A vizsgálat elsődleges célja a krovalimab ekulizumabhoz viszonyított hatásosságának értékelése volt, a következő, együttes elsődleges végpontok non-inferioritási (NI) értékelése alapján: haemolysis kontroll, az 5. héttől a 25. hétig terjedő időszakban a normál érték felső határának legfeljebb 1,5szörösét elérő LDH-jú betegek átlagos arányával mérve; és azon betegek aránya, akiknél a transzfúzió elkerülése megvalósult – ami a meghatározás szerint a pRBC-transzfúziómentes betegek aránya a
kiindulástól a 25. hétig. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az áttöréses haemolysisben szenvedő betegek aránya, a stabilizált haemoglobint mutató betegek aránya és a fáradtság változása a kiindulástól a 25. hétig (a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérésére szolgáló FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy]–Fáradtság skála szerint mérve). A krovalimabnak az ekulizumabhoz viszonytott non-inferioritását tapsztalták mind a haemolysiskontroll és transzfúzió-elkerülés együttes elsődleges végpontjai, mind pedig a haemoglobinstabilizáció és az áttöréses haemolysis másodlagos végpontjai tekintetében (1. ábra). A 2. ábra ismerteti azon betegek arányát a kiindulástól a 25. hétig, akiknél az LDH ≤ 1,5 × ULN volt.
1. ábra: Együttes elsődleges és másodlagos végpont eredmények (COMMODORE
2 vizsgálat, elsődleges elemzési populáció)
Megjegyzés: A háromszögek a non-inferioritási határértéket, a körök pedig pontbecsléseket jelölnek. CI = konfidenciaintervallum. 1 Egy krovalimabra randomizált betegnél a kiindulás utáni LDH-érték nem volt jelentve, és így nem került bele az elsődleges hatásossági elemzésbe sem. 2 A transzfúzió-elkerülés és a hemoglobinstabilizálás esetében a különbséget a krovalimab ekulizumabbal csökkentett súlyozott különbsége alapján számítják. Az áttöréses hemolízis esetében a különbséget az ekulizumab krovalimabbal csökkentett súlyozott különbsége alapján számítják. 3 Az esélyhányados kiszámítása: krovalimab esetén megfigyelt esély osztva az ekulizumab esetén megfigyelt eséllyel
2. ábra: A ≤ 1,5 × a normál érték alsó határát mutató, LDH-ban szenvedő betegek aránya a
kiindulástól a 25. hétig, 95%-os CI-vel (COMMODORE 2, elsődleges elemzési
populáció)
Azon betegek aránya, akiknél az LDH
≤
1,5 x normálérték felső határa %
Kiind.
Hét
Ekulizumab
Krovalimab
Ekulizumab (N = 69) Krovalimab (N = 134) Komplement C5-gátló terápiával már kezelt PNH-s betegek vizsgálatai COMMODORE 1 (BO42161-es vizsgálat) – ekulizumabról áttérő, randomizált betegek A COMMODORE 1 egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyben a krovalimab biztonságosságát, farmakodinámiáját, farmakokinetikáját és feltáró jellegű hatékonyságát értékelték egy másik komplementer C5-gátló terápiáról átállított betegeknél. A vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt (lásd 4.8 pont). Nyolcvankilenc beteget randomizáltak 1:1 arányban krovalimabra (n = 45) vagy ekulizumabra (n = 44). A betegek akkor voltak bevonhatóak a randomizált karokba, ha az ekulizumab jóváhagyott dózisairól álltak át, és a szűréskor volt haemolysis kontrolljuk, amit az LDH-szint ≤ 1,5 × normálérték felső határaként határoztak meg. A betegeket kizárták a vizsgálatból, ha a vizsgálati készítmény első beadását megelőző 6 hónapban jelentős nemkívánatos vascularis esemény (MAVE) következett be náluk. A randomizációt a beteg transzfúziós anamnézise alapján rétegezték (attól függően, hogy a beteg a randomizációt megelőző 12 hónapon belül kapott-e pRBC-transzfúziót). A randomizált vizsgálati populáció demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a kezelési karok között. A krovalimab átlagos LDH-értéke a kiinduláskor 1,01 × normálérték felső határa (tartomány: 0,6–1,7), az ekulizumab átlagos LDH-értéke 0,96 × normálérték felső határa (tartomány: 0,7–1,9) volt. Azon betegek aránya, akiknek az anamnézisében a szűrést megelőző 12 hónapban transzfúzió szerepelt, 22,7% volt a krovalimab karban és 25% az ekulizumab karban, ahol a transzfúziós pRBC átlagos (SD) értéke 1,6 (3,7), illetve 2,3 (5,4) egység volt a krovalimab, illetve az ekulizumab karokban. A vörösvértestek, a monociták és a granulociták teljes PNH-klónméretének kiindulási mediánja (tartomány) a krovalimabot kapó karon és az ekulizumabot kapó karon sorrendben a következők szerint alakult: 44,6% (2,6 – 100) ill. 54,2% (1,3 – 100), 88,6% (13,8 – 100) ill. 96,4% (7,6 – 99,9), valamint 88,1% (5,2 – 100) ill. 95,7% (7,9 – 99,9). A 89 randomizált beteg közül a hatásosságot feltáró jelleggel 76 olyan beteg esetében értékelték (n = 39 krovalimab és n = 37 ekulizumab esetében), akiket az elsődleges elemzéshez meghatározott cut-off időpont előtt legalább 24 héttel vontak be a vizsgálatba. Összességében a feltáró hatásossági végpontok eredményei azt mutatták, hogy az ekulizumabról krovalimabra áttérő betegeknél a betegség kontrollja fennmaradt. A kiindulási értéktől a 25. hétig a haemolysis kontrollt fenntartó betegek átlagos aránya 92,9% [95%-os CI: 86,6; 96,4] volt a krovalimabra randomizált betegeknél és 93,7% [95%-os CI: 87,3; 97,0] az ekulizumabra randomizált betegeknél. A transzfúzió elkerülését a krovalimabra randomizált betegek 79,5%-ánál [95%-os CI: 63,1; 90,1], míg az ekulizumabra randomizált betegek 78,4%-ánál (95%-os CI: 61,3; 89,6] figyelték meg.
COMMODORE 1 (BO42161 vizsgálat) és COMMODORE 2 (BO42162 vizsgálat) – kezelést váltó, klinikailag stabil betegek Klinikailag stabil, ekulizumabról áttérő betegektől származó alátámasztó adatokról a COMMODORE 1 és a COMMODORE 2 vizsgálatban is beszámoltak (25, illetve 29 olyan betegnél, akiket értékelni lehetett a hatásosság vonatkozásában) olyan betegeknél, akiket legalább 24 hétig ekulizumabbal kezeltek az elsődleges kezelési időszak során, és a krovalimabra való áttérés alkalmával az LDHértékük ≤ 1,5 × ULN volt. A hatásosságot azoknál a betegeknél értékelték, akik legalább 24 héten keresztül kaptak krovalimabot (vagy abbahagyták a kezelést annak 24. hete előtt). A kezelést váltó, klinikailag stabil és a kezelésváltás időpontjától a kezelésváltás utáni 25. hétig a haemolysis kontrollját fenntartó betegek átlagos aránya a COMMODORE 1 vizsgálatban 98,7% [95%-os CI: 96,2; 99,5], a COMMODORE 2 vizsgálatban pedig 95,3% [95%-os CI: 89,5; 97,9] volt. A transzfúziót a kezelést váltó, klinikailag stabil betegek 80,0%-a [95%-os CI: 58,70; 92,39], illetve 86,2%-a [95%-os CI: 67,43; 95,49] kerülte el. Ezek az ekulizumabról áttérő, klinikailag stabil betegeknél meghatározott eredmények összhangban vannak azokkal az eredményekkel, amelyeket a COMMODORE 1 elsődleges kezelési időszakában a randomizált, ekulizumabról áttérő betegeknél értek el. Továbbá a COMMODORE 1 vizsgálat nem randomizált vizsgálati karján a 19 klinikailag stabil, ravulizumabról áttérő beteg 95,8%-ánál [95%-os CI: 89,11; 98,43] fennmaradt a haemolysis kontrollja, 57,9%-a [95%-os CI: 33,97; 79,88] pedig elkerülte a transzfúziót a kiindulástól a 25. hétig. Immunogenitás Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, itt is fennáll a krovalimabra adott immunválasz lehetősége. Az immunogenitási vizsgálatok eredményei nagymértékben függnek számos tényezőtől, beleértve a vizsgálat érzékenységét és specificitását, a vizsgálat módszerét, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, az együtt alkalmazott gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt félrevezető lehet a krovalimabbal szembeni antitestek előfordulási gyakoriságát más készítményekkel szembeni antitest-gyakoriságokkal összehasonlítani. A COMMODORE 2 III. fázisú vizsgálatban a krovalimabot kapó, korábban nem kezelt betegek 35,0%-ánál (49/140), illetve a más C5-gátlóról krovalimabra átálló betegek 38,2%-ánál (26/68) figyeltek meg a kezelés ideje alatt kialakuló gyógyszerellenes antitesteket (ADA). A kiindulás utáni első ADA kialakulásáig eltelt medián időtartam 16,1 hét volt (tartomány: 1,1–72,3 hét), illetve 16,6 hét (tartomány: 2,1–36,3 hét) a korábban nem kezelt, illetve a korábban egy másik C5-gátlóval kezelt betegeknél. A III. fázisú vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő ADA előfordulása 35,1% (191ből 67 beteg), illetve 25,4% (201-ből 51 beteg) volt a korábban nem kezelt betegeknél és azoknál a betegeknél, akik egy másik C5-gátlóval történő kezelésről krovalimabra váltottak át. A III. fázisú vizsgálatokban az ADA-pozitív betegeknél a medián koncentráció időbeli lefolyása kissé alacsonyabb volt az ADA-negatív betegekhez viszonyítva. Ezen hatás ellenére a koncentráció 100 µg/ml (a teljes terminális komplement-gátlás küszöbértéke) felett maradt az ADA-pozitív betegek több mint 80%-ánál. A legtöbb betegnél az ADA jelenléte nem járt klinikailag jelentős hatással a farmakokinetikára, farmakodinámiára és hatásosságra. Az ADA státusz szempontjából értékelt 392 beteg közül azonban 23 betegnél (5,9%) az expozíció részleges vagy teljes megszűnését figyelték meg az ADA megjelenésével összefüggésben; közülük 17 (4,3%) ADA-pozitív betegnél a farmakológiai aktivitás csökkenése (CH50 vagy szabad C5 alapján) egybeesett az expozíció csökkenésével és hatásosságvesztéssel, ami a tartós haemolysis kontroll elvesztésében nyilvánult meg 7 betegnél (1,8%). Nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az ADA státusz klinikai hatással lenne a Piasky biztonságossági profiljára (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők A COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 éves) és COMMODORE 3 vizsgálatban (n = 3; 15–17 éves) krovalimabbal kezelt 10 gyermek és serdülő beteg (testtömeg ≥ 40 kg) esetében volt értékelhető a hatásosság. Kilenc beteg korábban nem részesült kezelésben, és 1 beteget állítottak át ekulizumabról krovalimabra a kiterjesztési szakaszban. A testtömeg alapján minden gyermek és serdülő beteg ugyanazt a dózist kapta, mint a felnőtt betegek. A 4. hétre mind a 9, korábban nem kezelt beteg elérte a haemolysis kontrollját (definíció szerint az LDH ≤ 1,5 × normálérték felső határa), és 7 betegnél ez minden vizitnél fennmaradt a kiindulástól a 25. hétig; az ekulizumabról krovalimabra átállított beteg a kiterjesztési szakasz 24 hete során fenntartotta a haemolysis kontrollját. A 10 gyermek és serdülő beteg közül hét esetében valósult meg a transzfúzió elkerülése és a haemoglobin-szint stabilizálódása, és a 24 hetes kezelési periódus alatt egyetlen betegnél sem fordult elő áttöréses haemolysis. Összességében a krovalimab-kezelés hatása a PNH-ben szenvedő gyermekeknél hasonló volt ahhoz, mint amit a PNH-ban szenvedő felnőtteknél figyeltek meg. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Piasky-val a PNH-ban szenvedő betegek gyermekek és serdülők egy vagy több alcsoportjában végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően .(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A krovalimab farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél és PNH-ban szenvedő betegeknél egyaránt jellemezték. A farmakokinetikát nemlineáris, vegyes hatású farmakokinetikai elemzési módszerekkel jellemezték, amelyek egy 9 egészséges önkéntesből álló, összesített adatbázison alapultak, amelyben 210, illetve 211, korábban nem kezelt beteg vett részt, illetve olyan betegek, akik egy másik C5-gátlóval végzett korábbi kezelésről váltottak át a krovalimabra. A krovalimab koncentráció–idő lefolyása legjobban kétkompartmentes nyitott modell segítségével írható le, elsőrendű eliminációval és elsőrendű subcutan felszívódási állandóval. A más C5-gátlóval végzett kezelésről krovalimab-kezelésre áttért betegeknél megfigyelt, a clearance-nek az immunkomplexek kialakulása miatti átmeneti növekedésének leírásához egy további, idővel változó, az idővel exponenciálisan csökkenő clearance paramétert vezettek be. Egyensúlyi állapotban az expozíció várhatóan hasonló a korábban nem kezelt és a kezelést váltó betegeknél. Felszívódás -1 Az abszorpciós sebességi állandó a becslések szerint 0,126 nap [CV%: 38,3]. Subcutan adagolást követően a biohasznosulás 83,0% volt [CV%: 116]. Eloszlás A központi eloszlási térfogatot 3,23 literre [CV%: 22,4], a perifériás eloszlási térfogatot pedig 2,32 literre becsülték [CV%: 70, 6]. A csekély eloszlási térfogat azt jelzi, hogy a krovalimab valószínűleg főleg a szérumban és/vagy az érben gazdag szövetekben oszlik el. Biotranszformáció: A krovalimab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták. Az IgG-antitestek főként lysosomalis proteolízissel bontódnak le, majd a szervezetből eliminálódnak vagy újra felhasználódnak.
Elimináció A clearance-et 0,0791 l/napra becsülték [CV%: 20,6]. A krovalimab terminális felezési idejét 53,1 napra becsülték [CV%: 39,9], amely hosszabb, mint más humanizált IgG-antitesteké. Ez a hosszú felezési idő összhangban van a krovalimab újrahasznosulási tulajdonságaival. Különleges betegcsoportok Speciális populációkban nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat krovalimabbal. A testtömeg szignifikáns kovariánsnak bizonyult, az eloszlási térfogatok és clearance-ek növekedtek, a krovalimabexpozíció pedig a testtömeg növekedésével csökkent. Ezért a krovalimab adagolása a beteg testtömegén alapul (lásd 4.2 pont). Miután a testtömeget is felvették a modellbe, a PNH-ban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy az életkor (13–85 év) és a nem jelentősen nem befolyásolta a krovalimab farmakokinetikáját. További dózismódosítás nem szükséges. Kimutatták, hogy a rassz/etnikum nem befolyásolja a krovalimab farmakokinetikáját; bár fekete bőrű betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, ezért ebben a populációban nem tekinthetők meggyőzőnek. Idősek Nem végeztek célzott vizsgálatokat a krovalimab farmakokinetikájának tanulmányozására 65 évesvagy idősebb betegeknél, azonban 46 (10,9%) idős, PNH-ban szenvedő beteget vontak be klinikai vizsgálatokba, köztük 35 beteg 65–74 éves, 10 beteg 75–84 éves és egy beteg 85 évesnél idősebb volt. A PNH klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a 65 éves vagy idősebb betegeknél az expozíció hasonló a más korcsoportba tartozó fiatalabb betegekéhez, azonban a 85 éves vagy idősebb betegekre vonatkozó korlátozott adatok miatt a krovalimab farmakokinetikája ezeknél az alanyoknál nem ismert. Vesekárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatokat a krovalimab farmakokinetikájának tanulmányozására vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azonban a PNH klinikai vizsgálataiból származó adatok (62 [14,7%] enyhe fokú vesekárosodásban, 38 [9%] közepes fokú vesekárosodásban és 4 [1%] súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő beteg) azt mutatják, hogy az expozíció az enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló a vesekárosodásban nem szenvedő betegekéhez. A PNH klinikai vizsgálatokból azonban csak kevés adat állt rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat, azonban a PNH klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a glutamát-piruvát-transzamináz szintje alapján enyhe fokú májkárosodásban (46 [11%]) szenvedő betegek expozíciója hasonló a májkárosodásban nem szenvedő betegekéhez. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat állt rendelkezésre közepes fokú (0 [0%]) vagy súlyos (1 [0,23%]) májkárosodással élő, PNH-ban szenvedő betegek esetén, ezért a közepes vagy súlyos fokú májkárosodás hatása a krovalimab farmakokinetikájára nem ismert, és adagolási javaslat nem adható (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A PNH klinikai vizsgálatokból származó, 12 gyermek és serdülő betegre (13–17 éves) vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a 12 éves vagy annál idősebb, 40 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermek és serdülő betegek esetén az expozíció összevethető a felnőtt betegekével.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási (beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat), valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a krovalimab-kezelés során humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás A krovalimab genotoxikus potenciáljának megállapítására nem végeztek célzott vizsgálatokat. A monoklonális antitestek várhatóan nem lépnek közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel vagy más kromoszómaanyagokkal. Karcinogenitás A krovalimab karcinogén potenciáljának megállapítására nem végeztek vizsgálatokat. A farmakodinámiás hatásokkal kapcsolatos rendelkezésre álló bizonyítékok és az állatoknál nyert toxikológiai adatok értékelése nem utal arra, hogy a krovalimab karcinogén potenciállal rendelkezne. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A krovalimab ismételt adása vemhes cynomolgus majmoknak a vemhesség ideje alatt nem okozott anyai toxicitást, és nem befolyásolta a terhesség kimenetelét. A 6 hónapos postnatalis periódus alatt nem figyeltek meg a csecsemők életképességére, növekedésére és fejlődésére gyakorolt hatást. Termékenység Nem figyeltek meg a női vagy férfi reproduktív szervekre gyakorolt hatást cynomolgus majmokon a krovalimab legfeljebb 6 hónapon keresztül történő ismételt alkalmazását követően. A krovalimabbal külön, állatokon végzett termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hisztidin aszparaginsav arginin-hidroklorid poloxamer 188 injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üvegek 3 év.
Beadás előtt a fel nem bontott Piasky injekciós üvegek szükség esetén szobahőmérsékleten, hűtőszekrényen kívül tárolhatók, majd visszahelyezhetők a hűtőszekrénybe. Ha a hőmérséklet a 2 °C – 8 °C tartományon kívül esik, a bontatlan injekciós üveg a dobozában legfeljebb 30 °C-on, összesen legfeljebb 7 napig tárolható. Meg kell semmisíteni, amennyiben 7 napnál hosszabb ideig szobahőmérsékleten, hűtőszekrényen kívül tárolták. Hígított oldat intravénás infúzióhoz Mikrobiológiai szempontból, hacsak a hígításhoz felhasznált módszer ki nem zárja a mikrobiális kontamináció kockázatát, a hígított, intravénás infúzióhoz való oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített oldat tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Ha a hígított oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítik el, a gyógyszer hűtőszekrényben 2 °C és 8 °C között, illetve szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on) tárolható. Az elkészített oldatos infúzió részletes tárolási körülményeit, a felhasznált infúziós zsákok típusától függően, a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat: Az aszeptikus körülmények között elkészített oldatos infúzió tárolási feltételei
Infúziós zsákok Tárolási feltételek PO/PE/PP 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, fénytől védve legfeljebb 30 nap, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), környezeti fényviszonyok mellett legfeljebb 24 óra. Közvetlen napfénytől védve tartandó. PVC 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, fénytől védve legfeljebb 12 óra, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), környezeti fényviszonyok mellett legfeljebb 12 óra. Közvetlen napfénytől védve tartandó. poliolefinek (PO), polietilén (PE), polipropilén (PP), polivinil-klorid (PVC) Hígítatlan oldat subcutan injekcióhoz Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Ha a Piasky-t ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között viszik át az injekciós üvegből a fecskendőbe, a védőkupakkal ellátott fecskendőben lévő gyógyszer hűtőszekrényben 2 °C és 8 °C között, fénytől védve 14 napig, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), környezeti fényviszonyok mellett legfeljebb 24 órán át tárolható. A Piasky oldatot a közvetlen napsugárzástól óvni kell.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üvegek Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A hígított oldatos intravénás infúzió és a hígítatlan oldatos subcutan injekció tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Oldatos injekció/infúzió 2 ml-es, egyszer használatos (I-es típusú üveg) injekciós üvegben, dugóval (gumi) és kupakkal (alumínium). Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Piasky injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. A Piasky hígítva intravénás infúzióhoz, hígítatlanul subcutan injekcióhoz használatos. Alkalmazás előtt a Piasky-t szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy elszíneződés. A Piasky tiszta vagy erősen opálos, és csaknem színtelen vagy barnássárga színű oldat. A Piasky-t meg kell semmisíteni, ha a gyógyszer zavarosnak, elszíneződöttnek látszik vagy részecskéket tartalmaz. Intravénás alkalmazás A Piasky-t egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus eljárással. A Piasky-oldatot beadás előtt 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval kell hígítani. A beadás során 0,2 μm-es belső szűrőt kell használni az infúziós szerelékkel együtt. Intravénás alkalmazás esetén egy erre a célra szolgáló infúziós szereléket kell használni. Hígítás 1. Szívja fel a szükséges mennyiségű Piasky-t az injekciós üvegből (lásd 5. táblázat) egy steril fecskendő segítségével, és hígítsa az infúziós zsákba. Több injekciós üveget kell használni, hogy a kívánt mennyiségű Piasky-t az infúziós zsákhoz lehessen adni. Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget dobja ki. A Piasky 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákokban történő hígításának a 4–15 mg/ml (hígítás utáni végső koncentráció) tartományban kell lennie. 100 ml vagy 250 ml űrtartalmú intravénás infúziós zsákok használhatók.
5. táblázat: Példa a dózis térfogatának meghatározására
A Piasky térfogata 0,9%-os Az infúziós zsák
Dózis Koncentráció a zsákban
nátrium-klorid mérete
(mg) (mg/ml) *
oldatban (ml) (ml)
| 1000 | 4 | 5,9 | 250 |
| 1500 | 6 | 8,8 | 250 |
| 1000 | 10 | 5,9 | 100 |
| 1500 | 15 | 8,8 | 100 |
*A 340 mg-os injekciós üveg névleges töltőtérfogata 2,0 ml 2. Lassan felfordítva óvatosan keverje össze az infúziós zsákot. Nem szabad rázni! 3. Vizsgálja meg, hogy az infúziós zsákban vannak-e lebegő részecskék, és ha igen, dobja ki a zsákot. 4. A teljes dózis maradéktalan beadásához át kell öblíteni az infúziós szereléket. Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Piasky és a készítménnyel érintkező, polivinil-kloridból (PVC) vagy poliolefinekből (PO), például polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készült intravénás
infúziós zsákok között. Ezen kívül nem tapasztaltak inkompatibilitást a készítménnyel érintkező PVCből, PE-ből, poliuretánból (PU), polibutadiénből (PBD), akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polikarbonátból (PC) vagy politetrafluoretilénből (PTFE) készült infúziós szerelékekkel vagy infúziós segédanyagokkal. Az infúziós zsákokra vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. Subcutan alkalmazás A Piasky-t hígítatlanul kell alkalmazni és aszeptikus eljárással kell elkészíteni. A Piasky oldat injekciós üvegből történő felszívásához és subcutan beadásához fecskendőre, transzfertűre és injekciós tűre van szükség. Minden injekció térfogata 2 ml, ami 340 mg-nak felel meg. Minden injekcióhoz 2 ml-es vagy 3 ml-es fecskendőt kell használni. A 680 mg-os dózist két egymást követő, 340 mg-os subcutan injekció beadásával lehet elérni. Az 1020 mg-os dózist három egymást követő, 340 mg-os subcutan injekció beadásával lehet elérni. 2 ml-es vagy 3 ml-es fecskendő Kritériumok: steril, egyszer használatos, latexmentes és nem pirogén, átlátszó polipropilén vagy polikarbonát fecskendő Luer-Lock heggyel (ha helyileg nem áll rendelkezésre, Luer Slip hegy használható). Transzfertű Kritériumok: rozsdamentes acél, steril, lehetőleg 18 G méretű, egyetlen, körülbelül 45 fokos ferde éllel a tűszúrás által okozott sérülés kockázatának csökkentése érdekében, vagy másik lehetőségként 21G méretű szabványos tű, egyszer használatos, latexmentes és nem pirogén. Javasolt szűrő nélküli transzfertű használata. Injekciós tű Kritériumok: hypodermiás tű, rozsdamentes acél, steril, méret: 25 G, 26 G vagy 27 G, hossza 9– 13 mm, egyszer használatos, latexmentes és nem pirogén, lehetőleg biztonsági tűvédővel. Az alkalmazással kapcsolatos további információkat lásd a 4.2 pontban. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatát és megsemmisítését illetően szigorúan be kell tartani a következő előírásokat:
- A tűt és fecskendőt soha nem szabad újra használni vagy másokkal megosztani.
- Az összes használt tűt és fecskendőt helyezze éles eszközök tárolására szolgáló (szúrásbiztos,
egyszer használatos) tartályba.
7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország
8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1848/001
9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Első engedélyezés dátuma: 2024. augusztus 22.
10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.