1. A GYÓGYSZER NEVE

Pioglitazone Teva 15 mg tabletta Pioglitazone Teva 30 mg tabletta Pioglitazone Teva 45 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pioglitazone Teva 15 mg tabletta 15 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. Pioglitazone Teva 30 mg tabletta t 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. n

ű

z

Pioglitazone Teva 45 mg tabletta s 45 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. g

e

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

ly

é

3 d

. GYÓGYSZERFORMA e

g

Tabletta n

e

Pioglitazone Teva 15 mg tabletta a Fehér vagy törtfehér színű, kerek, domború tabletta, egyikt oldalán „15”, a másik oldalán pedig

„ a

TEVA” mélynyomású jelzéssel ellátva. z

o

Pioglitazone Teva 30 mg tabletta h Fehér vagy törtfehér színű, kerek, domború taabletta, egyik oldalán „30”, a másik oldalán pedig „TEVA” mélynyomású jelzéssel ellátva. b

m

Pioglitazone Teva 45 mg tabletta lo Fehér vagy törtfehér színű, kerek, daomború tabletta, egyik oldalán „45”, a másik oldalán pedig

„ g

TEVA” mélynyomású jelzésserl ellátva.

r

4. KLINIKAI JELeLEMZŐK

z

s

4.1 Terápiás jyavallatok

g

A ó

pioglitazyon 2-es típusú diabetes mellitus második vagy harmadik vonalbeli kezelésére javasolt az alábbia kg szerint:

A

Monoterápiában

• olyan diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek (különösen

túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok, illetve intolerancia miatt nem megfelelő.

Kettős orális kezelésként kombinációban

• metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan

tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.

• egy szulfonilureával. kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint

vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.

Hármas orális kezelésként kombinációban

• metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál),

akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő.

• A pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan 2-es típusú diabeteszben szenvedő

felnőtt betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő és akiknél a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg t kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1 érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, ankik

c ű

nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés z lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgáslatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont). g

e

4 m

.2 Adagolás és alkalmazás

e

A ly

dagolás é

Kezdetben naponta egyszer 15 mg vagy 30 mg pioglitazon adható. Az eadag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig. g

n

I e

nzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulinadag folylitatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról számolnak bae, az inzulin adagját csökkenteni kell.

t

K a

ülönleges betegcsoportok z

o

Idősek h

a

Idős betegek esetében az adag módosítása nbem szükséges (lásd 5.2 pont). Az orvosnak a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggmal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnlaol kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség). a

Vesekárosodás fo

r

Vesekárosodás (kreatinein clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd

5 z

.2 pont). Dializált sbetegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem aylkalmazható.

g

M ó

ájkárosoydás

g

MájkAárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekpopuláció A pioglitazon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A pioglitazon alkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

-	fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV)
-	májkárosodás.
-	diabéteszes ketoacidosis
-	húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben.
-	kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések t

n

F ű

olyadékretenció és szívelégtelenség z

s

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosgbíthatja a

f e

ennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség ialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktu svagy tüneteket okozó koronária betegség vagy idős betegek), a rendelkezésre álló legkisebb adaeggal kell kezdeni a

k ly

ezelést és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívéelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg növekedésére vagy oedemára különösen azoknál; adkiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esgetén vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazonn és az inzulin kombinált

a e

lkalmazása esetén figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tülnieteit, a testtömeg növekedését vagy oedemát. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaaránt folyadékretenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hotzatalt követően perifériás ödéma és

s a

zívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, azkik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gáotlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a pioglitazon kezelést fe lh kell függeszteni.

a

Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazonb-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabeteszben szenvedő betegek bevonásámval, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kloardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálagt a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem rvezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

I

dősek r

e

A z

súlyos szívelégteslenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkaylmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.

g

I ó

dős betegeyk esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különö sgen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembe vételével mind a kezAelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni. Húgyhólyag carcinoma Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta-analízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12 506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10 212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engedtek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.

A pioglitazon kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik. A májfunkció ellenőrzése A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont),ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon kezelés nem t indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek n

( ű

ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb z bizonyíték esetén. s

g

A e

pioglitazon terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai ép alapján. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni.e Ha az ALT a normál

t ly

artomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell fügégeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nemd magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, ae májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékgelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszner alkalmazását fel kell

f e

üggeszteni. li

a

Hízás t

a

z

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során odózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyad éhkretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyika tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes mellitus kezelésének brésze a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására. m

lo

Hematológia a

A pioglitazon kezelés során faoz átlagos hemoglobinszint és a hematokrit érték kismértékű csökkenését

(

4%, ill. 4,1% relatív csökrkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltaek a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a

m z

etforminnal (3 - 4s%-os hemoglobinszint és 3,6 - 4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint kisebb myértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt betegek (1% - 2%-os hemoglobinszignt és 1% - 3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is.

y

Hypogl ygkaemia

A

A megnövekedett inzulinérzékenység következtében pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése. Szembetegségek Tiazolidin-dionokkal – beleérteve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról számoltak be. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia

kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást. Egyéb A maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csontöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték. Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3% ill. 1,5%). t

n

A ű

számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a kompazrátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési ksockázat

e g

melkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év. e

m

A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálatba n a 870,

p e

ioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg a 9y05 komparátorral kezelt

n l

őbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg év) szenvedett törést. A pioglitéazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7% illd. 2,1%).

e

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló gemelkedésére utalt férfiaknál és

n n

őknél. e

A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásábant afigyelembe kell venni a törések kockázatát (lásd 4.8 pont). a

z

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a opolycystás ovarium szindrómás betegeknél újra

m h

egindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kell a

t a

eherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyerbmeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). m

o

Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pll. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes

a a

lkalmazás esetén óvatosan kell geljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagorlás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének

m fo

ódosítása (lásd 4.5 pont).

r

4 e

.5 Gyógyszerkölzcsönhatások és egyéb interakciók

s

G y

yógyszerkölcgsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumonó és a metformin farmakokinetikájára ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon szulfoniluryeával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a a szulfonilurea farmako gkinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő citokAróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók. Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel az dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén, szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes

alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszűntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem t alkalmazható. n

ű

z

Szoptatás s

g

A e

pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon iválasztódik-e humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek.

e

T ly

ermékenység é

Állatokon végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt hatással a párzásrae, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre. g

n

4 e

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gélipek kezeléséhez szükséges

képességekre a

t

A a

Pioglitazone Teva nem, vagy csak elhanyagolható mzértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látásozavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gé phek kezelése közben.

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatábsok

m

A biztonságossági profil összefoglalálsoa

a

K g

ettős-vak vizsgálatokban piogrlitazon kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynéfl otöbb esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a

M

edDRA által javasolt normenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriáek definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem

g z

yakori (≥ 1/1000 -s < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre állóy adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő előfogrdulási gyakoriság és ezt követően csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

y

M gellékhatás A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

A

Kombináció

Mono- metformin- szulfonil- metformin- inzulinnal

terápia nal ureával nal és

szulfonil-

ureával

Fertőző

betegségek és

parazita-

fertőzések

Kombináció

Mono- metformin- szulfonil- metformin- inzulinnal

terápia nal ureával nal és

szulfonil-

ureával

felső légúti gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori fertőzések bronchitis gyakori sinusitis nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori t

Jó-, rosszindulatú n

és nem ű

meghatározott z

d s

aganatok g

(beleértve a e

cisztákat és m

polipokat is)

h e

úgyhólyag nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem glyyakori nem gyakori carcinoma é

Vérképzőszervi és d

nyirokrendszeri e

b g

etegségek és n

tünetek e

anaemia gyakori li

Immunrendszeri ta

betegségek és a

tünetek z

t o

úlérzékenység és nem ismert nem ismhert nem ismert nem ismert nem ismert a 1 llergiás reakciók a

Anyagcsere- és b

táplálkozási m

betegségek és lo

tünetek a

hypoglykaemia r g nem gyakori nagyon gyakori o gyakori

f f

okozott étvágy r nem gyakori

Idegrendszeri e

betegségek és z

t s

ünetek y

hypaesthesiag gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori fejfájás ó gyakori nem gyakori

s y

zédü lgés gyakori álmAatlanság nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori

Szembetegségek és

szemészeti tünetek

2 látászavar gyakori gyakori nem gyakori macula oedema nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert

A fül és az

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

forgó jellegű nem gyakori szédülés

Kombináció

Mono- metformin- szulfonil- metformin- inzulinnal

terápia nal ureával nal és

szulfonil-

ureával

Szívbetegségek és

a szívvel

kapcsolatos

tünetek

s 3 t zívelégtelenség gyakorni

Légzőrendszeri, ű

mellkasi és z

mediastinalis s

b g

etegségek és e

tünetek m

dyspnoe gyakori

e

Emésztőrendszeri ly

betegségek és é

tünetek d

flatulentia nem gyakori gyakori e

g

A bőr és a bőr n

alatti szövet e

betegségei és li

tünetei ta

verejtékezés anem gyakori

A csont- és z

i o

zomrendszer, h

valamint a

k a

ötőszövet b

betegségei és m

tünetei lo

4 csonttörés gyakoria gyakori gyakori gyakori gyakori arthralgia rg gyakori gyakori gyakori hátfájdalom fo gyakori

Vese- és húgyúti r

betegségek és e

tünetek z

h s

aematuria y gyakori glycosuria g nem gyakori proteinuriaó nem gyakori

y

A ne mgi szervekkel

ésA az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

erectilis dysfunctio gyakori

Általános tünetek,

az alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

5 oedema nagyon gyakori fáradtságérzet nem gyakori

Kombináció

Mono- metformin- szulfonil- metformin- inzulinnal

terápia nal ureával nal és

szulfonil-

ureával

Laboratóriumi és

egyéb vizsgálatok

eredményei

testtömeg- gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori n 6 t övekedés n a vér kreatin- gyakori ű foszfokináz z szintjének s

e g

melkedése e laktát- nem gyakori m dehidrogenázszint

e e

melkedése ly alanin nem ismert nem ismert nem ismert neém ismert nem ismert aminotranszferáz- d s 7 e zint emelkedése

g

E n

gyes kiválasztott mellékhatások leírása e

1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciótkat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

z

2 o

Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jhelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában és t örésmutatójában bekövetkező átmeneti változások

k a

övetkezménye, amint azt más, vércukorszibntet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték.

m

3 Kontrollos klinikai vizsgálatokban al opioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo acsoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szirngttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbeotegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris

v f

égpontú vizsgálatban a srú lyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetében, mint a placebeo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. Mindazonáltal, ez nemz vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a piogslitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték

m y

eg a 65 éves gvagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Póioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a

6 y

5 éves vgagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelé gtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakArabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben. 4 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3% ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905 komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7% ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).

5 Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek a kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását. 6 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedése egy év alatt 2 – 3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több, mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pioglitazon átlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a szulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedéshez, míg a metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéshez vezetett. t

n

7 ű

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosázt meghaladó mértékű ALT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de skevesebb volt, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csoportokban megfigyeltekg. A

p e

ioglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő

t m

apasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularis diszfunkció. Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati össyzefüggést nem igazoltak. l

é

F d

eltételezett mellékhatások bejelentése e A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékghatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját fonlyamatosan figyelemmel lehessen

k e

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsélki be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek vaalamelyikén keresztül.

t

4 a

.9 Túladagolás z

o

A klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott l ehgmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4a napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sbem.

m

Hypoglykaemia szulfonilureával, illeltove inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő. Túladagolás esetén tüneti és általánaos támogató kezelés végzendő.

5

. FARMAKOLÓGIrAI TULAJDONSÁGOK

e

5 z

.1 Farmakodinsámiás tulajdonságok

y

Farmakoterápiágs csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek, kivéve

i ó

nzulinok, yATC kód: A10BG03

g

A pioAglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon kezelés csökkenti a máj glukóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon

csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében. Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll és pioglitazon- vagy placebo-kezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c csökkenést mértek a továbbra is az inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz képest, és a pioglitazon-csoportban az inzulin adagját csökkentették.

t

A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az n

i ű

nzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mzutatták.

s

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkegntette az

a e

lbumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.

m

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesyben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon kezelést szignifikáns teslttömeg-növekedés

k é

ísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extra-adbdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő heasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. g

n

A e

klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökklient plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszinteka emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jeltentős növekedésével. Maximum két évig

t a

artó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-,z metformin- vagy gliklazid kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsoírsav szintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem nö vhelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin és agliklazid kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszíbvódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentémse mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatálsook függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikagilag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.

r

A PROactive vizsgálatban, mfoely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló

j

elentős nagyérbetegségbern szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volte, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy

p z

lacebót adtak 3,5 ésven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. yA betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a kgövetkező kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke,

p ó

erkután kyardiális intervenció vagy koronária bypass graft, akut koronária szindróma, koronária betegsé g vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamAnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, aszpirin, sztatinok, fibrátok). Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke,az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömegnövekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a pioglitazon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek t 2 mg – 60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4 – 7 nappal naz

a ű

lkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a z metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszsolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint 80%. g

e

E m

loszlás

e

A ly

z eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg. é

A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazemafehérjéhez (> 99%).

g

Biotranszformáció n

e

A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, aaz alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8 izoenzim útján ttörténik, de kisebb mértékben más

i a

zoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hzat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aoktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III m ehtabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IVa metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-bII relatív hatékonysága minimális.

m

In vitro vizsgálatokban nem mutattákl oki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható afő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem

i g

ndukálja. r

A

z interakciós vizsgálatork szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metfeormin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes

a z

lkalmazása gemfibsrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszáymolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). g

y

Kiürülé sg

A

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5 – 6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16 – 23 óra. Idősek A steady state farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik. Májkárosodás A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

t

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus kardiális n

h ű

ypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, z patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozsott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozgíciónál

4 e

-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon megfigyelték. Állatkísérletekben megfigyelhető

v m

olt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiá t és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ilye módon csökkentve a

m ly

agzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségété.

A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálaetsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetébgen a húgyhólyag epithelium hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulnásának fokozódását mutatták ki.

e

Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azat követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumtorképződési válasznak. Egy hím

p a

atkányokon végzett, 24-hónapos mechanisztikus vizszgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribob előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előf ohrdulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hypearplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkbányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt. m

lo

Egérben egyik nem esetében sem faigyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban

n g

em tapasztaltak húgyhólyag hyrperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

A

familiaris adenomatosurs polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben ea tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

z

s

A környezeti ártaylmak értékelése (ERA): A pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatágs.

y

g

6. AGYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZÕK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit karmellóz-kalcium hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás, dobozonként 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 és 196 tabletta. t

n

N ű

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. z

s

6 g

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések e

m

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

e

ly

7 é

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAd

e

Teva B.V. g Swensweg 5 n

2 e

031GA Haarlem li Hollandia a

t

a

z

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY SZÁMA(I)

h

Pioglitazone Teva 15 mg tabletta a EU/1/12/757/001-010 b

m

P lo

ioglitazone Teva 30 mg tabletta EU/1/12/757/011-020 a

Pioglitazone Teva 45 mg tabfloetta

E

U/1/12/757/021-030 r

e

z

s

9. A FORGyALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M g

EGóÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

y

A forga lgomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. március 26. A foArgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.