Piqray 50 mg és 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Piqray 50 mg filmtabletta Piqray 150 mg filmtabletta Piqray 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Piqray 50 mg filmtabletta 50 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. Piqray 150 mg filmtabletta 150 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. Piqray 200 mg filmtabletta 200 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Piqray 50 mg filmtabletta Világos rózsaszín, kerek, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán „L7”, a másik oldalán „NVR” jelzéssel. Átmérője kb. 7,2 mm. Piqray 150 mg filmtabletta Halvány vörös, ovális, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán „UL7”, a másik oldalán „NVR” jelzéssel. Mérete kb. 14,2 mm (hosszúság) × 5,7 mm (szélesség). Piqray 200 mg filmtabletta Világos vörös, ovális, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán „YL7”, a másik oldalán „NVR” jelzéssel. Mérete kb. 16,2 mm (hosszúság) × 6,5 mm (szélesség).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Piqray, fulvesztranttal kombinálva, a hormonreceptor- (HR-)pozitív, humán epidermalis növekedési faktor-receptor 2- (HER2)-negatív, PIK3CA-mutációt mutató, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott postmenopausában lévő nőknél, illetve férfiaknál, a betegség monoterápiás endokrinkezelés utáni progresszióját követően (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Piqray-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeket a tumor- vagy plazmamintákból validált tesztvizsgálattal igazolható PIK3CA-mutáció jelenléte alapján kell kiválasztani. Abban az esetben, ha a mutáció nem mutatható ki a plazmamintából, akkor a daganatszövetben kell vizsgálni, ha az rendelkezésre áll. Adagolás A javasolt dózis 300 mg alpelizib (2 × 150 mg filmtabletta), naponta egyszer bevéve, folyamatos kezelésként. A Piqray javasolt maximális napi dózisa 300 mg. Ha egy dózis kimarad, a szokásos bevétel időpontját követő 9 órán belül, rögtön étkezés után bevehető. Ha több mint 9 óra eltelt, az aznapi dózist ki kell hagyni. A következő napon a dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Ha a betegnél hányás jelentkezik a dózis bevétele után, aznap nem szabad újabb adag tablettát bevennie, és másnap a szokásos időpontban és adagolási rend szerint kell a gyógyszer bevételét folytatnia. A Piqray-t fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. A fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg, intramuscularisan adva az 1., a 15. és a 29. nap, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant teljes Alkalmazási előírását. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. A tolerabilitás javítása érdekében dózismódosítás válhat szükségessé. Dózismódosítások A súlyos, nem tolerálható gyógyszer okozta mellékhatások kezelése érdekében a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére és/vagy az adagolás abbahagyására lehet szükség. Amennyiben a gyógyszer okozta mellékhatások okán dóziscsökkentés szükséges, az alkalmazható dóziscsökkentési ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel. Maximálisan 2 dóziscsökkentés javasolt, mely után a betegnek tartósan abba kell hagynia a Piqray-kezelést. A dóziscsökkentés mértékét a legsúlyosabb toxicitás alapján kell meghatározni. 1

1. táblázat A gyógyszer okozta mellékhatások miatti, javasolt dóziscsökkentési ajánlások

Piqray dózisszint	Dózis és adagolási rend	A tabletták száma és hatáserőssége
Kezdő dózis	300 mg/nap, folyamatosan	2 × 150 mg tabletta
Első dóziscsökkentés	250 mg/nap, folyamatosan	1 × 200 mg tabletta és 1 × 50 mg

tabletta Második dóziscsökkentés 200 mg/nap, folyamatosan 1 × 200 mg tabletta 1 Pancreatitis esetén csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. A 2–5. táblázat bizonyos gyógyszer okozta mellékhatásokra vonatkozóan foglalja össze a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés végleges abbahagyására tett ajánlásokat. A kezelési tervet minden egyes beteg esetében a kezelőorvos klinikai megítétélése, ha szükséges a laboratóriumi értékek figyelembe vételével, az egyéni előny/kockázat megítélése alapján határozza meg.

Hyperglykaemia A hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell és javasolni kell azon betegeknek, akik prediabétesz állapotban vannak, vagy akiknél az éhomi glükózszint (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l, a testtömegindexük (body mass index, BMI) ≥ 30 vagy az életkoruk ≥ 75 év. Cukorbetegségben szenvedő betegeknél mindig konzultálni kell diabetológussal vagy a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel.

2. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hyperglykaemia esetén

Éhomi vércukorszint Javaslat

1

(FG) értékek

A dózis és az adagolási rend változtatását és egyéb intézkedéseket kizárólag az éhomi plazma-

vagy vércukorszint értékek alapján szabad megtenni.

* > ULN - 160 mg/dl Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. vagy 2 > ULN - 8,9 mmol/l Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása . * normálérték felső határa (upper limit of normal) > 160-250 mg/dl vagy Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. 2 > 8,9–13,9 mmol/l Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása . Ha az éhomi glükózszint a megfelelő oralis antidiabetikus kezelés mellett 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 2,3 8,9 mmol/l-re , a Piqray dózisát 1 dózisszinttel csökkenteni kell, és követni kell a különböző éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat. > 250-500 mg/dl vagy A Piqray felfüggesztése. 2 > 13,9-27,8 mmol/l Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása , és további 3 antidiabetikus gyógyszerek, például inzulin 1–2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig történő adása mérlegelendő a klinikailag javallott módon. Intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő (például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció). Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett 3-5 napon belül ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re csökken, a Piqray adása a következő dózisszinten ismét elkezdhető. Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett 3--5 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re, akkor a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultáció javasolt. Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelést követően 2,3 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re , akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni.

> 500 mg/dl vagy A Piqray felfüggesztése. 2,3 > 27,8 mmol/l A megfelelő antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása (intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő [például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció]), 24 órán belüli ismételt ellenőrzés, a klinikailag javallott módon. Ha az éhomi glükózszint ≤ 500 mg/dl-re vagy ≤ 27,8 mmol/l-re csökken, akkor az 500 mg/dl alatti éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat kell követni. Ha az éhomi glükózszint 24 óra után is igazoltan > 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l, akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni. 1 Az éhomi glükózszint a CTCAE 4.03-as verzió szerinti hyperglykaemia fokozat-besorolást tükrözi (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai). 2 Megfelelő antidiabetikum, például metformin, SGLT2-gátlók vagy inzulinérzékenyítő szerek (például a tiazolidin-dionok vagy dipeptidil peptidáz-4-gátlók) adását kell elkezdeni, és azok alkalmazási előírásában át kell tekinteni az adagolásra és a dózistitrálásra vonatkozó ajánlásokat, valamint a diabetes kezelésére vonatkozó helyi irányelveket is figyelembe kell venni. A III. fázisú klinikai vizsgálatban metformint ajánlottak, az alábbi útmutatás mellett: a metformint napi egyszeri 500 mg dózissal kell elkezdeni. A tolerabilitás alapján a metformin dózisa növelhető, napi kétszeri 500 mg-ra, majd tovább a reggeli mellé adott 500 mg és az esti étkezés mellé adott 1000 mg dózisra, amit szükség esetén további emelés követhet napi kétszeri 1000 mg-ra (lásd 4.4 pont). 3 A III. fázisú klinikai vizsgálat ajánlása szerint 1–2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig inzulin alkalmazható. Ugyanakkor, tekintettel az alpelizib rövid felezési idejére, valamint arra, hogy a glükózszint a Piqray-kezelés felfüggesztése után várhatóan normalizálódik, az alpelizib-indukálta hyperglykaemiás esetek többségében ez valószínűleg nem szükséges. A kiinduláskor fennálló cukorbetegség és prediabétesz, a kiinduláskor fennálló ≥ 30-as BMI és a kiinduláskor ≥ 75 éves életkor a hyperglykaemia kockázati tényezőjének bizonyult alpelizibbel kezelt betegeknél. Ezek a kockázati tényezők a bármilyen fokú hyperglykaemiás betegek 74,9%-ánál, míg a

1. vagy 4. fokozatú hyperglykaemiás betegek 84,7%-ánál voltak jelen (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés Profilaktikusan oralis antihisztamin adása mérlegelendő a Piqray-kezelés elkezdésének időpontjában. Ezenkívül a bőrkiütéssel járó tünetek kezelésére antihisztaminok javasoltak. A bőrkiütés első tüneteinek megjelenésekor lokális kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni, és szisztémás kortikoszteroidok adása mérlegelendő a közepesen súlyos, súlyos bőrkiütések esetén. A bőrkiütés súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.8 pont).

3. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések bőrkiütés esetén

1

Fokozat Javaslat

Minden fokozat Bőrgyógyásszal történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell.

1. fokozat	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása.
(A testfelszín < 10%-át érinti, aktív	Lokális kortikoszteroid-kezelés elkezdése.
cutan toxicitás mellett)	A tünetek kezelése érdekében oralis

antihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés mérlegelendő. Amennyiben az aktív bőrkiütés 28 napon belül a megfelelő kezelés ellenére sem javul, kis dózisú szisztémás kortikoszteroiddal kell kiegészíteni a kezelést.

2. fokozat	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása.
(A testfelszín 10–30%-át érinti, aktív	Lokális kortikoszteroid- és oralis antihisztamin-kezelés
cutan toxicitás mellett)	elkezdése vagy intenzifikálása.

Kis dózisú szisztémás kortikoszteroid-kezelés mérlegelendő. Amennyiben a bőrkiütés 10 napon belül ≤ 1. fokozatúvá javul, a szisztémás kortikoszteroid elhagyható.

3. fokozat (pl. gyógyszeres kezelésre	A Piqray felfüggesztése, amíg a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá
nem reagáló, súlyos bőrkiütés)	nem javul.
(A testfelszín > 30%-át érinti, aktív	Lokális/szisztémás kortikoszteroid- és
cutan toxicitás mellett)	antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása.

Amint a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá javult, a Piqray adását újra kell kezdeni eggyel alacsonyabb dózisszinten.

1. fokozat (például súlyos bullosus, A Piqray adását végleg abba kell hagyni.

hólyagokkal járó vagy hámló bőrbetegségek) (a testfelszín bármilyen %-át érinti, extensiv felülfertőzéssel jár, aminek kezelésére intravénás antibiotikum javallott; életveszélyes következményei vannak) 1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás

Hasmenés vagy colitis

4. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hasmenés vagy colitis esetén

1

Fokozat Javaslat

1. fokozat Nem szükséges a Piqray dózisának módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezelést

kell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni. 2

1. fokozat Fel kell függeszteni a Piqray adagolását.

Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni. Ha a hasmenés vagy colitis ≤ 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adását ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni. Kiújuló, ≥2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul; ezt követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. 2,3

1. fokozat Fel kell függeszteni a Piqray adagolását.

Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni. Ha a hasmenés vagy colitis ≤ 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. 2,3

1. fokozat A Piqray adását végleg abba kell hagyni.

1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás. 2 Ha az esemény ≥ 2. fokozatú, meg kell fontolni kiegészítő kezelés, például szteroidok alkalmazását. 3 A betegeket ezenkívül a helyi kezelési standard szerint kell kezelni, beleértve az elektrolitok monitorozását, hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek adását, és/vagy folyadék- és elektrolitpótlást, ahogy az klinikailag javallott. Egyéb toxicitások

5. táblázat Dózismódosítás és más intézkedések egyéb toxicitások esetén (kivéve a

hyperglykaemiát, a bőrkiütést és a hasmenést vagy colitist)

1

Fokozat Javaslat

1. vagy Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezelést

2,3

1. fokozatú kell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni .
2. fokozat Fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt

2 követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni . 3

1. fokozat A Piqray adását végleg abba kell hagyni .

1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás 2

1. és 3. fokozatú pancreatitis esetén a Piqray adagolásának felfüggesztése, amíg a pancreatitis

≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Piqray adását a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. Csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. Ha a toxicitás visszatér, akkor a Piqray adását végleg abba kell hagyni. 3 Az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése esetén fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul. Ha ≤ 14 nap alatt rendeződik, az adagolást ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni, ha pedig csak > 14 nap alatt rendeződik, akkor eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni az adagolást. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adagolási rend módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre ≥ 75 éves betegeknél, különös tekintettel a ≥ 85 éves betegekre.

Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a Piqray-jel nincs tapasztalat ebben a populációban. Májkárosodás Egy, a májkárosodás hatásait nem daganatos, májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál megfigyelő vizsgálat alapján az enyhén, közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (sorrendben Child-Pugh A, B vagy C stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Piqray biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Piqray szájon át törtémő alkalmazásra való. A tablettát egészben kell lenyelni. A lenyelés előtt nem szabad a tablettát összerágni, összetörni vagy kettévágni. Az eltört, megrepedt vagy más módon sérült tablettákat nem szabad bevenni. A tablettát közvetlenül étkezés után kell bevenni, minden nap körülbelül ugyanabban az időben (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fulvesztrant Tekintve hogy az előzetesen fulvesztrantot kapó betegcsoport esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (n = 39, CBYL719X2101 vizsgálat), ebben a populációban a hatásosság nem tekinthető megalapozottnak (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is) A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is) számoltak be, amik többek között a következő tünetekben manifesztálódtak: dyspnoe, rohamokban jelentkező kipirulás, bőrkiütés, láz vagy tachycardia (lásd 4.8 pont). A Piqray adását fel kell függeszteni és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeznek. Azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni. Súlyos bőrreakciók Az alpelizib alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókról számoltak be. A III. fázisú klinikai vizsgálatban 1 betegnél (0,4%) számoltak be Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és 3 betegnél (1,1%) erythema multiforméról (EM). A forgalomba hozatalt követően, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be (lásd 4.8 pont).

A kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos bőrreakció szerepel. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről (például a lázas prodromáról, az influenzaszerű tünetekről, a nyálkahártya-léziókról vagy a progresszív bőrkiütésről). Ha a súlyos bőrreakciók okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Piqray adását meg kell szakítani, amíg a reakciók etiológiáját meghatározzák. Bőrgyógyásszal történő konzultáció javasolt. Ha a súlyos bőrreakció megerősítésre kerül, akkor a Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni. Nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az előbb felsorolt, súlyos bőrreakciókat észlelik. Ha a súlyos bőrreakció nem kerül megerősítésre, a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Hyperglykaemia A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos, néhány esetben hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindrómával (HHNKS) vagy ketoacidosissal társult hyperglykaemiát figyeltek meg. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak végzetes kimenetelű ketoacidosis néhány esetéről. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a hyperglykaemia gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor cukorbetegséget (12-ből 0 főnél [0%] 1–2. fokozatú, 12-ből 10 főnél [83,3%] 3–

1. fokozatú), prediabéteszt (159-ből 43 főnél [27,0%] 1–2. fokozatú, 159-ből 77 főnél [48,4%] 3–
2. fokozatú) vagy ≥ 30-as BMI-t (74-ből 14 főnél [18,9%] 1–2. fokozatú,–74-ből 38 főnél [51,4%] 3–
3. fokozatú) észleltek, vagy az életkoruk ≥ 75 év volt (34-ből 6 főnél [17,6%] 1–2. fokozatú, 34-ből

19 főnél [55,9%] 3–4. fokozatú). Mivel a hyperglykaemia a kezelés elkezdése után gyorsan jelentkezhet, ezért az első 4 héten gyakori önellenőrzés javasolt, különösen a kezelés első 2 hetében, a klinikailag javallott módon. A 6. táblázat az éhomi vércukorszint ellenőrzésére egy konkrét monitorozási tervjavaslatot tartalmaz. A III. fázisú klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepelt, a Piqray-kezelés alatt intenzifikált antidiabetikus gyógyszeres kezelést kaptak. Minden beteget oktatni kell azokra az életmódváltoztatásokra, amelyek csökkenthetik a hyperglykaemiát (például a diétás megszorításokra és a testmozgásra).

6. táblázat Az éhomi vércukorszint monitorozási terve

Az éhomi vércukorszint és a	Az éhomi vércukorszint és a
HbA1c-szint monitorozásának	HbA1c-szint monitorozásának
javasolt terve minden, Piqray-jel	javasolt terve a Piqray-jel kezelt
kezelt beteg esetében	diabéteszes, prediabéteszes, ≥ 30-as

BMI értékkel rendelkező vagy

≥ 75 éves betegeknél

A Piqray-kezelés ellenőrizze az éhomi plazmaglükóz - és HbA1c-szintet, és optimalizálja a elkezdése előtt, a szűrés beteg vércukorszintjét (lásd 2. táblázat).

alkalmával

A Piqray-kezelés monitorozza az éhomi glükózszintet a kezelés megkezdése utáni 1., 2., 4., 6. elkezdése után és 8. héten, azt követően pedig havonta.

a beteg rendszeresen	a beteg a kezelés első két hete alatt
ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi	naponta ellenőriztesse/ellenőrizze az
vércukorszintjét, nagyobb	éhomi vércukorszintjét. Utána – egy
gyakorisággal az első 4 héten, de	egészségügyi szakember utasításai
különösen a kezelés első 2 hetében,	szerint* – folytassa az éhomi

egy egészségügyi szakember utasításai vércukorszint monitorozását a szerint*. hyperglykaemia megfelelő kezeléséhez szükséges gyakorisággal. a HbA1c-szintet 4 heti kezelés után, azt követően pedig 3 havonta kell ellenőrizni. Ha a Piqray-kezelés rendszeresen monitorozza az éhomi vércukorszintet, a helyi kezelési elkezdése után standardnak megfelelően, és legalább addig, amíg az éhomi vércukorszint a hyperglykaemia alakul normális szintre nem csökken. ki Az antidiabetikus gyógyszerrel történő kezelés alatt folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását 8 hétig hetente legalább egyszer, majd ezt követően kéthetente egyszer, valamint monitorozza az éhomi vércukorszintet egy, a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakember utasításai szerint.

• A vércukorszint ellenőrzéseket az orvos belátása szerint kell elvégezni, a klinikailag javallott módon.

A betegeket tájékoztatni kell a hyperglykaemia okozta jelekről és tünetekről (ilyen például a fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a megszokottnál nagyobb mennyiségű vizelet és a fogyás melletti megnövekedett étvágy). A 191 hyperglykaemiás beteg 86,9%-át (166/191) kezelték antidiabetikus gyógyszerrel és 75,9%-uk (145/191) jelentette, hogy metformint szed önmagában vagy egy másik antidiabetikus gyógyszerrel együtt (pl. inzulinnal, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókkal, SGLT2-gátlókkal és szulfonilureákkal). Orális antidiabetikus gyógyszert 154 beteg esetében alkalmaztak. Ezen 154 beteg közül 17-en (11,0%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt. Ötvenhat betegnél alkalmaztak egyidejűleg inzulinkezelést is; közülük 13-an (23,2%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt. A 164 ≥ 2. fokozatú hyperglykaemiás beteg közül 157-nek az állapota legalább 1 fokozattal javult, az első eseménytől a javulásig eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8–10 nap). Azon betegek esetében, akiknél az éhomi plazmaglükózszint emelkedett volt, és a Piqray abbahagyása után folytatták a fulvesztrant-kezelést (n = 61), az éhomi plazmaglükózszint 93,4%-uknál (n = 57) visszatért a kiindulási (normál) szintre.

A Piqray biztonságosságát 1-es típusú és kezeletlen 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, mivel ezeket a betegeket kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatból. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében 2-es típusú diabetes szerepelt, részt vehettek a vizsgálatban. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált diabetes elleni kezelésre lehet szükségük, és szorosan monitorozni kell őket. A hyperglykaemia súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 2. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Pneumonitis A Piqray-jel kezelt betegeknél pneumonitisről, többek között annak súlyos eseteiről/akut interstitialis tüdőbetegségről számoltak be a klinikai vizsgálatok során. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan kialakuló vagy súlyosbodó légzési tünetek jelentkeznek, vagy feltételezhetően pneumonitis alakult ki, a Piqray-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a beteget pneumonitis gyanújával ki kell vizsgálni. A diagnózis felállításakor nem fertőzéses eredetű pneumonitisre kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, köhögés, dyspnoe, vagy a radiológiai vizsgálaton interstitialis infiltrátumok észlelhetők, és akiknél a fertőzést, a neoplasticus elváltozást, mint kiváltó okot, valamint egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél pneumonitist igazoltak. Hasmenés vagy colitis A betegeknél monitorozni kell a hasmenés és a colitis egyéb tüneteit, mint például a hasi fájdalomat és a nyákos vagy véres székletet. Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt. A betegek 59,9%-a (n = 170) tapasztalt hasmenést a Piqray-kezelés során. A betegek 7,4%-ánál (n = 21) fordult elő 3. fokozatú hasmenés; 4. fokozatú esetekről nem számoltak be. A 2. és 3. fokozatú hasmenéssel érintett betegek (n = 79) körében a megjelenésig eltelt idő mediánja 54 nap volt (tartomány: 1–1731 nap). A Piqray dózisát a betegek 6,3%-ánál kellett csökkenteni és a betegek 2,8%-a hagyta abba hasmenés miatt a Piqray alkalmazását. A 170 hasmenéses beteg 65,3%-nál (111/170) kellett hasmenés elleni gyógyszert (pl. loperamidot) alkalmazni a tünetek kezelésére. A hasmenés vagy a colitis súlyossága alapján a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 4. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kezdje meg a hasmenés kezelését, fogyasszon több folyadékot és szóljon a kezelőorvosának, ha a Piqray alkalmazása közben hasmenés vagy colitisre utaló egyéb tünetei alakulnak ki. Colitis esetén ha klinikailag indokolt, megfontolható kiegészítő kezelés, mint például a szteroidok alkalmazása. Az állkapocs osteonecrosisa Elővigyázatosság szükséges a Piqray és biszfoszfonátok vagy vagy RANK-ligand-gátlók (például denoszumab) egyidejű vagy egymás utáni alkalmazása esetén. A Piqray-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknél korábbi vagy folyamatban lévő biszfoszfonát- vagy denoszumabkezelés miatt jelenleg is fennáll az állkapocs osteonecrosisa. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy haladéktalanul számoljanak be a Piqray-kezelés alatt jelentkező minden új vagy súlyosbodó szájüregi tünetről (például mozgó fogakról, fájdalomról vagy duzzanatról, nem gyógyuló szájüregi fekélyekről vagy váladékozásról).

Azon betegeknél, akiknél az állkapocs osteonecrosisa kialakul, a szokásos orvosi kezelést kell megkezdeni. Tünetekkel járó visceralis betegség Ezen gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták tünetekkel járó visceralis betegségben érintett betegeknél. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerek, amelyek növelhetik az alpelizib plazmakoncentrációját Emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, breast cancer resistance protein)-inhibitorok Az alpelizib in vitro egy BCRP-szubsztrát. A BCRP érintett az alpelizib hepatobiliaris exportjában és intestinalis szekréciójában, ezért az elimináció alatt a BCRP gátlása a májban és a béltraktusban az alpelizib szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Ezért elővigyázatosság és a toxicitásokra irányuló monitorozás javasolt BCRP-inhibitorok (pl. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) egyidejű alkalmazása esetén. Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik az alpelizib plazmakoncentrációját Savcsökkentő szerek A H2-receptor-antagonista ranitidin egyidejű alkalmazása az egyszeri, 300 mg-os oralis dózisban adott alpelizibbel, enyhén csökkentette az alpelizib biohasznosulását, és csökkentette az alpelizib teljes expozícióját. Alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel jelenlétében, ranitidin mellett, az AUCinf átlagosan 21%-kal, és a Cmax 36%-kal csökkent. Étel jelenléte nélkül a hatás még kifejezettebb volt, az AUCinf 30%-kal és a Cmax 51%-kal csökkent ranitidin mellett, a ranitidin egyidejű alkalmazása nélküli éhomi állapothoz képest. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a savcsökkentő szerek, köztük a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők egyidejű alkalmazásának nincs az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, jelentős hatása. Ennélfogva az alpelizib alkalmazható savcsökkentő szerekkel egyidejűleg, feltéve, hogy az alpelizibet közvetlenül étkezés után veszik be (lásd 4.2 pont). CYP3A4-induktorok Naponta egyszer 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) 7 napon át tartó alkalmazása, majd a

1. napon alpelizib egyszeri 300 mg-os per os dózisával történő egyidejű beadása esetén 38%-kal

csökkent az alpelizib Cmax értéke és 57%-kal csökkent annak AUC-je egészséges felnőtteknél (N = 25). Naponta egyszer 600 mg rifampicin 15 napon át tartó alkalmazása és azzal párhuzamosan naponta egyszer 300 mg alpelizib a 8. naptól a 15. napig tartó alkalmazása esetén az alpelizib dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke 59%-kal, AUC-je pedig 74%-kal csökkent. Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása esetén csökken az alpelizib AUC-je, ami mérsékelheti az alpelizib hatásosságát. Az alpelizib és erős CYP3A4-induktorok (például apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Meg kell fontolni egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerként olyan alternatív szer alkalmazását, amely nem vagy minimális mértékben indukálja a CYP3A4-et.

Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az alpelizib CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok Nem szükséges a dózis módosítása, amikor az alpelizibet egy CYP3A4-szubsztráttal (például everolimusz, midazolám), CYP2C8-szubsztrátokkal (például repaglinid), CYP2C9-szubsztrátokkal (például warfarin), CYP2C19-szubsztrátokkal (például omeprazol) adják egyidejűleg. CYP2B6szubsztrátoknál nem észlelték az expozíció számottevő változását alpelizibbel kombinációban történő alkalmazásuk esetén, az eredményeket azonban elővigyázatossággal kell értelmezni az adatok korlátozottsága miatt (lásd 5.2 pont). Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az alpelizib everolimusszal, egy szenzitív CYP3A4-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása megerősítette, hogy az alpelizib és a CYP3A4-szubsztrátok között nincsenek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások (az AUC 11,2%-kal csökkent). Nem észleltek változást az everolimusz-expozícióban 250–300 mg közé eső alpelizib dózisok mellett. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) alpelizibbel történő alkalmazása esetén átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUCinf és a Cmax tekintetében az S-warfarin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva; ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9-inhibitor. Olyan anyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai In vitro vizsgálatok alapján az alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) képes gátolni az OAT3 gyógyszertranszporterek, valamint az intestinalis BCRP és P-gp működését. Az alpelizibet elővigyázatossággal kell alkalmazni ezen transzporterek keskeny terápiás indexű, szenzitív szubsztrátjaival kombinálva, ugyanis az alpelizib megnövelheti ezen szubsztrátok szisztémás expozícióját. Hormonális fogamzásgátlók Az alpelizib és a hormonális fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás potenciált értékelő klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Piqray alkalmazása férfiak és postmenopausában levő nők esetében javallott. Nem alkalmazható várandós, vagy potenciálisan várandós nők esetében, és a szoptatás időszaka alatt (lásd 4.1 pont). Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A reprodukciós potenciállal bíró nőket tájékoztatni kell, hogy az állatkísérletek és a hatásmechanizmus azt mutatják, hogy az alpelizib káros lehet a fejlődő magzatra nézve. A patkányokkal és nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok igazolták, hogy az alpelizib szájon át történő alkalmazása az organogenesis alatt embryotoxicitást, foetotoxicitást és teratogenitást indukált (lásd 5.3 pont). Amennyiben reprodukciós potenciállal bíró nők szednek Piqray-t, hatékony fogamzásgátlást (például dupla mechanikus fogamzásgátló módszert) kell alkalmazniuk a kezelés során, és a Piqray-kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig. Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a szexuális partnere terhes, lehetséges, hogy terhes, vagy aki teherbe eshet, óvszer használata javasolt a Piqray alkalmazása alatt és a kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírásának 4.6 pontját.

Terhesség A Piqray nem javallott és nem alkalmazható terhes nőknél vagy olyan nőknél, akiknél fennáll a terhesség lehetősége (lásd 4.1 pont). Az alpelizib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Piqray alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A Piqray-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a reprodukciós potenciállal rendelkező nők terhességi státuszát. Szoptatás Nem ismert, hogy az alpelizib kiválasztódik-e a humán vagy az állati anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége miatt javasolt, hogy a nők ne szoptassanak a kezelés alatt és az utolsó Piqray-dózis bevételét követően még legalább 1 hétig. Termékenység Az alpelizib fertilitásra gyakorolt hatásait illetően nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Állatokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási és termékenységi vizsgálatok alapján az alpelizib károsíthatja a reprodukciós potenciállal rendelkező férfiak és nők fertilitását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Piqray kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a kezelés ideje alatt fáradtságot vagy homályos látást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profil a kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat Piqray plusz fulvesztrant karjába bevont 284 beteg adatain alapszik. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás (> 20%-os gyakorisággal jelentették az összevont, mutációval rendelkező és a mutáció nélküli vizsgálati populációban) az emelkedett plazmaglükózszint (79,2%), az emelkedett kreatininszint (68,0%), a hasmenés (59,9%), a csökkent lymphocytaszám (55,6%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (54,2%), a bőrkiütés (52,1%), a hányinger (46,8%), az anaemia (45,4%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (45,1%), a fáradtság (44,0%), az emelkedett lipázszint (43,3%), a csökkent étvágy (37,0%), a stomatitis (30,6%), a hányás (29,6%), a testtömeg-csökkenés (28,2%), a hypocalcaemia (27,8%), a csökkent plazmaglükózszint (27,5%), a megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) (23,9%) és az alopecia (20,4%) volt. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatás (≥ 2%-os gyakorisággal jelentették) az emelkedett plazmaglükózszint (39,4%), a bőrkiütés (19,4%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (12,3%), a csökkent lymphocytaszám (9,9%), a hasmenés (7,4%), az emelkedett lipázszint (7,0%), a hypokalaemia (6,7%), a testtömeg-csökkenés (6,0%), a fáradtság (5,6%), az anaemia (5,3%), a hypertonia (5,3%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (4,6%), az emelkedett kreatininszint (3,2), a hányinger

(2,8%), az állkapocs osteonecrosisa (2,8%), a stomatitis (2,5%), a hypocalcaemia (2,1%), az akut vesekárosodás (2,1%) és a nyálkahártya-gyulladás (2,1%) volt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a hyperglykaemia (6,3%), a bőrkiütés (4,2%), a hasmenés (2,8%) és a fáradtság (2,5%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A III. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások (7. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

7. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálat során és a forgalomba hozatalt követően észlelt,

gyógyszer okozta mellékhatások

Gyógyszer okozta mellékhatások Bármilyen fokozatú (%) 3. vagy

4. fokozatú (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori 29 (10,2) 2 (0,7)*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia	Nagyon gyakori	129 (45,4)	15 (5,3)*
Csökkent lymphocytaszám	Nagyon gyakori	158 (55,6)	28 (9,9)
Csökkent thrombocytaszám	Nagyon gyakori	42 (14,8)	3 (1,1)*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

2 Túlérzékenység Gyakori 12 (4,2) 2 (0,7)*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Emelkedett plazmaglükózszint Nagyon gyakori 225 (79,2) 112 (39,4)

Csökkent plazmaglükózszint	Nagyon gyakori	78 (27,5)	1 (0,4)
Csökkent étvágy	Nagyon gyakori	105 (37,0)	3 (1,1)*
Hypokalaemia	Nagyon gyakori	43 (15,1)	19 (6,7)
Hypocalcaemia	Nagyon gyakori	79 (27,8)	6 (2,1)
Csökkent magnéziumszint	Nagyon gyakori	36 (12,7)	1 (0,4)*

Dehidráció Gyakori 10 (3,5) 1 (0,4)* 3 Ketoacidosis Gyakori 3 (1,1) 3 (1,1) Hyperglykaemiás hyperosmolaris Nem ismert Nem ismert Nem ismert nem ketotikus szindróma # (HHNKS)

Pszichiátriai kórképek

Insomnia Gyakori 22 (7,7)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Nagyon gyakori 55 (19,4) 2 (0,7)* 4 Dysgeusia Nagyon gyakori 44 (15,5) 1 (0,4)*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Homályos látás Gyakori 15 (5,3) 1 (0,4)* Száraz szem Gyakori 10 (3,5) Uveitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert

Érbetegségek és tünetek

Hypertonia Nagyon gyakori 30 (10,6) 15 (5,3) Lymphoedema Gyakori 17 (6,0)

Gyógyszer okozta mellékhatások Bármilyen fokozatú (%) 3. vagy

4. fokozatú (%)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

5 Pneumonitis Gyakori 5 (1,8) 1 (0,4)*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori 170 (59,9) 21 (7,4)* Hányinger Nagyon gyakori 133 (46,8) 8 (2,8)* 6

Stomatitis	Nagyon gyakori	87 (30,6)	7 (2,5)*
Hányás	Nagyon gyakori	84 (29,6)	2 (0,7)*
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori	53 (18,7)	4 (1,4)*

Dyspepsia Nagyon gyakori 33 (11,6) Fogfájás Gyakori 13 (4,6) 1 (0,4)* Fogínygyulladás Gyakori 11 (3,9) 1 (0,4)* Ínyfájdalom Gyakori 11 (3,9) Cheilitis Gyakori 8 (2,8) Pancreatitis Nem gyakori 1 (0,4) 1 (0,4) # Colitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

7 Bőrkiütés Nagyon gyakori 148 (52,1) 55 (19,4)* Alopecia Nagyon gyakori 58 (20,4) Pruritus Nagyon gyakori 54 (19,0) 2 (0,7)* 8 Száraz bőr Nagyon gyakori 53 (18,7) 1 (0,4)* 9 Erythema Gyakori 19 (6,7) 2 (0,7)* 10 Dermatitis Gyakori 10 (3,5) 2 (0,7)* Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Gyakori 5 (1,8) szindróma Erythema multiforme Gyakori 3 (1,1) 2 (0,7)* Stevens–Johnson-szindróma Nem gyakori 1 (0,4) 1 (0,4)* Eosinophiliával és szisztémás Nem ismert Nem ismert Nem ismert tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia # and systemic symptoms, DRESS) # Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Izomspasmus Gyakori 23 (8,1) Myalgia Gyakori 20 (7,0) 1 (0,4)* Az állkapocs osteonecrosisa Gyakori 16 (5,6) 8 (2,8)*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Akut vesekárosodás Gyakori 17 (6,0) 6 (2,1)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

11 Fáradtság Nagyon gyakori 125 (44,0) 16 (5,6)* Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori 56 (19,7) 6 (2,1)* Perifériás oedema Nagyon gyakori 48 (16,9) Láz Nagyon gyakori 48 (16,9) 2 (0,7) 12 Nyálkahártya-szárazság Nagyon gyakori 37 (13,0) 1 (0,4) 13 Oedema Gyakori 20 (7,0)

Gyógyszer okozta mellékhatások Bármilyen fokozatú (%) 3. vagy

4. fokozatú (%)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg-csökkenés	Nagyon gyakori	80 (28,2)	17 (6,0)*
Emelkedett kreatininszint a vérben	Nagyon gyakori	193 (68,0)	9 (3,2)*
Emelkedett	Nagyon gyakori	154 (54,2)	35 (12,3)

gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori 128 (45,1) 13 (4,6)* transzamináz más néven alanin-aminotranszferázszint Emelkedett lipázszint Nagyon gyakori 123 (43,3) 20 (7,0) Megnyúlt aktivált parciális Nagyon gyakori 68 (23,9) 2 (0,7) thromboplastinidő (aPTT) Csökkent albuminszint Nagyon gyakori 44 (15,5) 1 (0,4) Emelkedett glikált Gyakori 9 (3,2) haemoglobinszint

• 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatásokat nem észleltek

# A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyek esetében nem mindig lehetséges megállapítani a gyakoriságot vagy a gyógyszerexpozícióval való okozati összefüggést. 1 Húgyúti fertőzés: egyetlen urosepsis esetet is tartalmaz 2 Túlérzékenység: beleértve az allergiás dermatitist is 3 Ketoacidosis: beleértve a diabeteses ketoacidosist is (lásd 4.4 pont) 4 Dysgeusia: beleértve az ageusiát, hypogeusiát is 5 Pneumonitis: beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is 6 Stomatitis: beleértve az aphthosus fekélyt és a szájüreg kifekélyesedését is 7 Bőrkiütés: beleértve a maculo-papularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a generalizált kiütést, a papularis bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést is 8 Száraz bőr: beleértve a cutan fissurákat, a xerosist és a xerodermát is 9 Erythema: beleértve a generalizált erythemát is 10 Dermatitis: beleértve a dermatitis acneiformist is 11 Fáradtság: beleértve az astheniát is 12 Nyálkahártya-szárazság: beleértve a szájszárazságot és a vulvovaginalis szárazságot is 13 Oedema: beleértve az arc feldagadását, az arc oedemáját és a szemhéj oedemát is Kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Hyperglykaemia Hyperglykaemiáról számoltak be 191 betegnél (67,3%); 2. (éhomi plazmaglükózszint > 160-250 mg/dl), 3. (éhomi plazmaglükózszint > 250–500 mg/dl) és 4. fokozatú (éhomi plazmaglükózszint > 500 mg/dl) eseményeket sorrendben a betegek 15,8%-ánál, 34,5%-ánál és 4,6%-ánál jelentettek. Az éhomi plazmaglükózszint és a HbA1c-értékek alapján a betegek 56%-a számítot prediabéteszesnek (éhomi plazmaglükózszint > 100–125 mg/dl [5,6–6,9 mmol/l] és/vagy a HbA1c 5,7–6,4%), és a betegek 4,2%-a számított cukorbetegnek (éhomi plazmaglükózszint ≥ 126 mg/dl [≥ 7,0 mmol/l] és/vagy a HbA1c ≥ 6,5%). A kiinduláskor prediabéteszes betegek 75,5%-ánál tapasztaltak hyperglykaemiát (bármilyen fokozatút), amikor alpelizibbel kezelték őket. A ≥ 2. fokozatú (az éhomi plazmaglükózszint > 160 mg/dl) hyperglykaemiás betegek körében az első megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt (szélső értékek: 5 nap – 1458 nap) (laboratóriumi eredmények alapján). A ≥ 2. fokozatú hyperglykaemia medián időtartama 10 nap volt (95%-os CI: 8–13 nap). A ≥ 2. fokozatú hyperglykaemiás betegeknél a javulásig (legalább egy fokozattal az első eseményhez képest) eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8–10 nap). A Piqray abbahagyása után a fulvesztrant-kezelést folytató betegek 93,4%-ánál az éhomi plazmaglükózszint visszatért a kiindulási (normál) értékre. A hyperglykaemiát antidiabetikus gyógyszerekkel kezelték, lásd 4.4 pont.

Bőrkiütés Bőrkiütéssel járó eseményekről (beleértve a maculo-papularis, a macularis, a generalizált, a papularis és a viszkető bőrkiütést, a dermatitist és a dermatitis acneiformist is) 154 betegnél (54,2%) számoltak be. A bőrkiütés elsősorban enyhe vagy közepes fokú (1. vagy 2. fokozatú) volt és reagált a kezelésre, és bizonyos esetekben a bőrkiütést pruritus és száraz bőr kísérte. Kettes fokozatú eseményt a betegek 13,7%-ánál, 3. fokozatút 20,1%-uknál jelentettek; az első megjelenésig eltelt medián időtartam 12 nap volt (szélső értékek: 2–220 nap). A kiütés elleni profilaktikus kezelést, köztük antihisztaminokat kapott betegek körében kevésbé gyakran számoltak be bőrkiütésről, mint a teljes populációban; 25,8% vs 54,2% az összes fokozat esetén, 11,2% vs 20,1% 3. fokozat esetén, valamint 3,4% vs 4,2% a Piqray végleges abbahagyásához vezető bőrkiütés esetén. Ennek megfelelően a Piqray-kezelés elkezdésével egyidejűleg profilaktikus antihisztamin-kezelés kezdhető el. Gasztrointesztinális toxicitás (hányinger, hasmenés, hányás) Hasmenésről a betegek 59,9%-ánál, hányingerről a 46,8%-ánál, és hányásról a 29,6%-ánál számoltak be (lásd 7. táblázat). Kettes fokozatú hasmenéssel járó eseményeket a betegek 20,4%-ánál, 3. fokozatút 7,4%-uknál jelentettek; a ≥ 2. fokozatú hasmenés első megjelenéséig eltelt medián időtartam 54 nap volt (szélső értékek: 1–1731 nap). Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt (lásd

1. táblázat). A tünetek kezelésére 153 beteg közül 29-nél (19,0%) alkalmaztak hányáscsillapítókat

(például ondanszetront), 170 beteg közül 111-nél (65,3%) pedig hasmenés elleni gyógyszereket (például loperamidot). Az állkapocs osteonecrosisa Az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be a betegek 6,0%-ánál (17/284) a Piqray plusz fulvesztrant karon. Minden beteg, akinél az állkapocs osteonecrosisát észlelték, megelőzőleg biszfoszfonátokat (például zoledronsavat) vagy RANK-ligand-gátlókat (például denoszumabot) kapott. Ezért a Piqray-t és biszfoszfonátokat vagy RANK-ligand-gátlókat együttesen kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosis kialakulásának fokozott kockázata nem zárható ki. Különleges betegcsoportok Idősek Az alpelizibbel plusz fulvesztranttal kezelt ≥ 65 éves betegeknél magasabb volt a 3-4. fokozatú hyperglykaemia előfordulási gyakorisága (45,3%), mint a < 65 éves betegeknél (34,7%), míg a < 75 éves betegeknél a 3-4. fokozatú hyperglykaemia gyakorisága 36,8% volt, szemben a ≥ 75 éves betegeknél tapasztalt 55,9%-kal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A túladagolással járó mellékhatások összhangban voltak a Piqray biztonságossági profiljával, és közéjük tartozott a hyperglykaemia, a hányinger, a gyengeség és a bőrkiütés. Kezelés Túladagolásnál minden esetben, amikor az szükséges, általános tüneti és szupportív intézkedéseket kell kezdeni. A Piqray-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, foszfatidil-inozitol-3-kináz- (PI3K) gátlók, ATC kód: L01EM03 Hatásmechanizmus Az alpelizib egy α-specifikus, I. osztályba tartozó foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3Kα-)-inhibitor. A PI3K katalitikus α-alegységét (PIK3CA) kódoló génben bekövetkező funkciónyerő mutációk a PI3Kα aktivációjához és az AKT-szignalizációjához, cellularis transzformációhoz, valamint a tumorok generálódásához vezetnek az in vitro és az in vivo modellekben. Az emlőrák sejtvonalakon az alpelizib gátolta a PI3K utáni célpontok, köztük az AKT foszforilációját, és aktivitást mutatott a PIK3CA-mutációt hordozó sejtvonalakon. In vivo az alpelizib gátolta a PI3K/AKT szignalizációs útvonalat, és xenograft modellekben csökkentette a daganatnövekedést, beleértve az emlőrák modelleket is. A PI3K alpelizib-kezelés általi gátlásáról kimutatták, hogy emlőráksejtekben az ösztrogénreceptor transzkripció fokozódását indukálja. Az alpelizib és a fulvesztrant kombinációja ösztrogénreceptor-pozitív, PIK3CA-mutációt tartalmazó emlőrák sejtvonalakból származó xenograft modelleken fokozott daganatellenes aktivitást mutatott bármelyik, monoterápiában alkalmazott kezeléshez képest. A PI3K/AKT szignalizációs útvonal felelős a glükóz homeosztázisért, és a hyperglykaemia a PI3K-gátlás várható, célponton megvalósuló mellékhatás. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Piqray-t egy pivotális III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során értékelték, melynek során az alpelizibet fulvesztranttal kombinálva HR+, HER2-, előrehaladott (lokoregionálisan recidíváló vagy áttétes) emlőrákban szenvedő, olyan postmenopausában lévő nőknél és férfiaknál alkalmazták, akiknek a betegsége egy (CDK4/6-tal kombinált, vagy anélkül adott) aromatáz-inhibitor alapú kezelés mellett, vagy azt követően progrediált vagy recidívált. Összesen 572 beteget vontak be a két kohorszba, az egyik a PIK3CA-mutációval rendelkező emlőrák kohorsz, a másik a PIK3CA-mutáció nélküli emlőrák kohorsz. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 300 mg alpelizibre plusz fulvesztrantra vagy placebóra plusz fulvesztrantra. A randomizációt tüdő- és/vagy májmetasztázis jelenléte, valamint a korábbi CDK4/6-inhibitorral (inhibitorokkal) végzett kezelés szerint stratifikálták.

A PIK3CA-mutációval rendelkező kohorszba 169, egy vagy több PIK3CA-mutációval (C420R, E542K, E545A, E545D [csak 1635G > T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R vagy H1047Y) rendelkező beteget randomizáltak fulvesztranttal kombinált alpelizib adására, és 172 beteget randomizáltak fulvesztranttal kombinált placebóra. Ebben a kohorszban 170 (49,9%) betegnek volt máj-/tüdőmetasztázisa, és 20 (5,9%) beteg kapott korábban CDK4/6-inhibitor kezelést. A betegek medián életkora 63 év volt (szélső értékek: 25–92 év). A betegek 44,9%-a volt 65 éves vagy idősebb, de legfeljebb 85 éves. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (66,3%), ázsiaiak (21,7%) és fekete bőrűek vagy afro-amerikaiak (1,2%) voltak. A vizsgálati populációba tartozott egy férfibeteg is, akit a PIK3CA-mutációt hordozó kohorszba vontak be és alpelizibbel és fulvesztranttal kezelték. Az ECOG teljesítménystátusz a betegek 66,0%-ánál volt 0 és 33,4%-ánál volt 1. A betegek 97,7%-a kapott korábban endocrin-kezelést. A betegek 67,7%-ánál a vizsgálatba történő beválogatás előtti utolsó terápia endocrin-kezelés volt. A letrozol és az anasztrozol volt a leggyakrabban alkalmazott endocrin-kezelés. A vizsgálatba történő beválogatás előtti utolsó endocrin-kezelés az összeállítása alapján terápiás volt a betegek 47,8%-ánál, és adjuváns kezelés volt a betegek 51,9%-ánál. Összességében a betegek 85,6%-ánál a betegség endocrin-rezisztensnek számított; elsődleges endocrin rezisztenciát (de novo rezisztencia) észleltek a betegek 13,2%-ánál, és másodlagos endocrin rezisztenciát (kezdeti válasz után kialakuló relapszus/progresszió) a 72,4%-ánál. A demográfiai és a betegség kiindulási jellemzői, az ECOG teljesítmény státusz, a tumorterhelés és a korábbi daganatellenes kezelés kellő egyensúlyban volt a vizsgálati karok között. A randomizált kezelési fázis alatt a 300 mg alpelizibet vagy placebót folyamatosan adták, naponta egyszer, szájon át. Az 500 mg fulvesztrantot intramuscularisan adták az 1. ciklus 1. és 15. napján, majd a kezelési fázis alatt a 28 napos ciklusok 1. napján (± 3 nap). Nem volt megengedett, hogy a betegek a vizsgálat alatt vagy a betegség progressziója után keresztezett elrendezésben a placebo helyett alpelizibet kapjanak. A vizsgálat elsődleges végpontja a PIK3CA-mutációt hordozó betegeknél a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 verzió alapján, a vizsgálatot végző értékelése szerinti progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. A legfontosabb másodlagos végpont a teljes túlélés (overall survival – OS) volt a PIK3CA-mutációs betegeknél. A további másodlagos végpontok közé tartozott a PIK3CA-mutáció nélküli betegeknél a progressziómentes túlélés, és a PIK3CA-mutáció nélküli betegeknél a teljes túlélés. Elsődleges hatásossági elemzés A vizsgálat elérte elsődleges célját a PFS záró elemzésekor (az adatok lezárásának időpontja: 2018. jún. 12.), ami a progressziómentes túlélésnek (PFS) a PIK3CA-mutáns kohorsz vizsgálóorvos általi értékelése szerint klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az alpelizibet plusz fulvesztrantot kapó betegeknél, a placebót plusz fulvesztrantot kapó betegekhez viszonyítva a betegség progressziója vagy a halálozás kockázatának becsült, 35%-os csökkenésével az alpelizib és fulvesztrant kombinált kezelés javára (lásd 8. pont).

8. táblázat A hatásosság elsődleges elemzése a C2301-vizsgálatban - A RECIST szerinti

hatásossági eredmények összefoglalása (FAS, PIK3CA-mutációt hordozó kohorsz).

Adatok lezárásának dátuma: 2018. jún. 12.

Piqray + fulvesztrant Placebo + fulvesztrant

(n = 169) (n = 172)

A progressziómentes túlélés (PFS) medián időtartama (hónap, 95%-os CI)

# A vizsgálatot végző által végzett radiológiai értékelés PIK3CA mutációs kohorsz 11,0 5,7 (N = 341) (7,5; 14,5) (3,7; 7,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,50; 0,85) a p-érték 0,00065 # Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független felülvizsgáló bizottság értékelése* PIK3CA mutációs kohorsz 11,1 3,7 (N = 173) (7,3; 16,8) (2,1; 5,6) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,32; 0,71) p-érték N/A CI = konfidencia intervallum; N = a betegek száma; N/A = (not applicable) nem értelmezhető a a p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra. # A RECIST 1.1 alapján

• A mintavételen alapuló auditálási módszer 50%-án alapul

A PIK3CA-mutációval rendelkező kohorszban a progressziómentes túlélés randomizációs stratifikációs tényezők szerinti alcsoport-analízisei a vizsgálatot végző értékelése alapján általában konzisztens terápiás hatást mutattak az alpelizibet kapó vizsgálati kar javára, tekintet nélkül a tüdő/májmetasztázisok jelenlétére vagy hiányára. A korábban CDK4/6-gátlót alkalmazott 20 beteg körében a PFS-re vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,48 volt (95%-os CI: 0,17; 1,36); a medián PFS a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 1,8 hónap (95%os CI: 1,7; 3,6), az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon pedig 5,5 hónap volt (95%-os CI: 1,6; 16,8). A 2018. június 12-én lezárt adatok alapján az endokrinrezisztens betegek alcsoportjának PFS-adatai (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,49; 0,85, n = 292) és az endokrinszenzitív betegek alcsoportjának PFSadatai (HR = 0,87; 95%-os CI: 0,35; 2,17, n = 39) egyaránt kedvezőbbek voltak az alpelizibet + fulvesztrantot kapó vizsgálati karon. A PIK3CA-mutációval érintett endokrinszenzitív betegek száma korlátozott volt (n = 39), és az eredményeket körültekintően kell értelmezni. A 2018. június 12-én lezárt adatok felhasználásával az általános válaszarány a kiinduláskor mérhető betegséggel érintett betegeknél 35,7% volt (95%-os CI: 27,4; 44,7) az alpelizib plusz fulvesztrant vizsgálati karon, illetve 16,2% (95%-os CI: 10,4; 23,5) a placebo plusz fulvesztrant vizsgálati karon. A teljes túlélés záró elemzésekor (adatok lezárásának dátuma: 2020. ápr. 23.) a PFS adatokat egy leíró nyomon követő hatékonyság analízissel újraelemezték. A randomizálástól az adatok lezárásának időpontjáig eltelt idő mediánja körülbelül 42 hónap volt, a PFS eredmények konzisztensek voltak a PFS elsődleges elemzésének eredményeivel. A progresszió vagy a halálozás kockázatában 36%-os becsült kockázatcsökkenés mutatkozott az alpelizib és fulvesztrant kombinált kezelés javára (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,50; 0,81) (1. ábra).

1. ábra C2301 vizsgálat – a vizsgálatot végző értékelése szerinti progressziómentes túlélés

Kaplan–Meier görbéje (FAS, PIK3CA mutációs kohorsz): leíró frissítés a 2020. ápr. EseEmveénnyt-mfreenete spsréogb vaablóilistzyí n(ű%sé)ge (%)

23-án lezárt adatokkal

100

80

60

40

20

0

					Ellenőrzési időpontok Censoring Times
					Allppeelliizsiibb ++ fFuulvlv. ((nn/N/N = = 1 1224/41/6196)9 )
					Placeebboo+ +f uFlvu.l v(n (/nN/ N= =1 4194/197/12)72) RHaelzaatírvd h Razaátrido = 0,.6644 95% %-o Cs CI [I0 [.05,05;00;. 08,18]1] Kaplan–Meier-féle mediánok (hónapok) AKalppellaizni-bM +e fieurlv m.: e1d1i,a0n s (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + fulv.: 5,7
					Placebo + Fulv : 5.7

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Time (Months) Idő (hónap) A még mindig veNsuzmébleyre ozf tseutbejtetc trsé sstziltlv aet vrisőkk száma

ITdimő e( (hMóonnathps)) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

AlpeAllipzeilbis i+b +f uFluvlv. 169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0

PlacPelabcoeb +o +fuFluvlv. 172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0 A teljes túlélés záró elemzése A teljes túlélés záró elemzésekor a vizsgálat nem érte el a kulcsfontosságú másodlagos végpontját. A 2020. ápr. 23-án lezárt adatok szerint összesen 87 halálesetről (51,5%) számoltak be az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon, míg a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 94-ről (54,7%). A relatív hazárd 0,86 volt (95%-os CI: 0,64; 1,15; p = 0,15, egy oldalú); az előre meghatározott O’Brien– Fleming hatásossági határértéket (p ≤ 0,0161) nem metszette. A medián OS az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon 39,3 hónap (95%-os CI: 34,1; 44,9), míg a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 31,4 hónap (95%-os CI: 26,8; 41,3) volt (2. ábra).

2. ábra A C2301 vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos elemzése – a teljes túlélés Kaplan–

Meier görbéje (FAS, PIK3CA-mutáns kohorsz) 2020. ápr. 23-án lezárt adatokkal EseménymEveenntt-efsreseé gp rvoablaóbsilzityín (ű%s)ége (%)

100

80

60

40

20

0

Ellenőrzési időpontok
Censoring Times Alpelizib + fulv. (n/N = 87/169)
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169)
PPlalaccebeob o+ +fu Flvu. lv(n (/Nn/ N= 9=4 9/147/21)7 2)
RHelatív hazárd = 0,86 azard Ratio = 0.86
95 % CI [0.64;1.15]
95%-os CI [0,64; 1,15]
Kaplan–Meier mediánok (hónap) Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Alpelizib + fulv.: 39,3 Placebo + Fulv : 31.4 Placebo + fulv.: 31,4 LLooggrarnagn kp -pé-rvtéakl,u 1e- o1l-dsaildaes d= =0 ,105.1 5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) A még mindig veszélyeztetett résztvevők száma Idő (hónap) Number of subjects still at risk

IdTiőm e(h (óMnoantph)s ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

AlpeAllipzeilbis i+b +f uFluvlv. 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0

PlacPelabcoeb +o +fu Fluvlv. 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 A korábban CDK4/6-gátlót alkalmazó betegeknél (n = 20) a teljes túlélés mediánja az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon 29,8 hónap (95%-os CI: 6,7; 38,2), a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon pedig 12,9 hónap (95%-os CI: 2,5; 34,6) volt (HR = 0,67; 95%-os CI: 0,21; 2,18). PIK3CA-mutáció nélküli kohorsz Nem észleltek a progressziómentes túlélésre gyakorolt kedvező hatást azoknál a betegeknél, akiknek nem volt PIK3CA szöveti mutációja. Korábbi fluvesztrant-kezelés a CBYL719X2102 vizsgálatban A pivotális vizsgálatba nem választottak be olyan betegeket, akik korábban fulvesztrantot alkalmaztak. Az I. fázisú CBYL719X2101 vizsgálatban 39 résztvevő jelezte, hogy korábban alkalmaztak már nála fulvesztrant. Annál a 21 résztvevőnél, akiknél PIK3CA-mutáció és a kiinduláskor mérhető betegség állt fenn, az alpelizib + fulvesztran-kezelésre adott legjobb általános válasz a következőképpen alakult: részleges válasz 7 résztvevőnél, stabil betegség 11 résztvevőnél, valamint a betegség progressziója 2 résztvevőnél. A jelenleg elérhető túl kevés adat miatt nem igazolt, hogy ez a kezelés hatásos-e a korábban fulvesztranttal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Piqray vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő carcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságait napi 30–450 mg-os dózisú, oralis adagolási rend szerint kezelt betegeknél vizsgálták. Az egészséges vizsgálati alanyok egyetlen, 300–400 mg közé eső dózist kaptak. A farmakokinetikai tulajdonságok az onkológiai betegeknél és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt hasonlóak voltak.

Felszívódás Az alpelizib szájon át történő alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2,0 és 4,0 óra közé esett, függetlenül a dózistól, az időponttól vagy az adagolási rendtől. Az abszorpciós modellezés alapján a biohasznosulást étkezést követő állapotban nagyon magasnak becsülték (> 99%), de éhomra alacsonyabb volt (~68,7% egy 300 mg-os dózis mellett). A mindennapos adagolás mellett az alpelizib a dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő plazmaszintjét várhatóan a kezelés elkezdését követő 3. napon éri el a legtöbb betegben. A táplálék hatása Az alpelizib felszívódását befolyásolja a táplálék. Egészséges önkénteseknél az alpelizib egyetlen, 300 mg-os per os dózisa után, éhomi állapothoz viszonyítva, a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étel (985 kalória, 58,1 g zsírral) az AUCinf-t 73%-kal, és a Cmax-ot 84%-kal emelte, míg az alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel (334 kalória, 8,7 g zsírral) az AUCinf-t 77%-kal, és a Cmax-ot 145%-kal növelte. Az AUCinf esetén nem találtak jelentős különbséget az alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étkezés, illetve a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezés között, ahol a geometriai átlagarány 0,978 volt (CI: 0,876; 1,09), ami azt mutatja, hogy sem a zsírtartalomnak, sem az összkalória bevitelnek nincs a felszívódásra gyakorolt, nagyfokú hatása. A táplálék hatásának potenciális oka a táplálékbevitelre adott válaszreakcióként kiválasztódó epe, ami növeli a gastrointestinalis oldhatóságot. Ennélfogva a Piqray-t rögtön étkezés után kell bevenni, minden nap körülbelül ugyanabban az időben. Eloszlás Az alpelizib közepes mértékben kötődik a fehérjéhez, 10,8%-os szabad frakcióval, tekintet nélkül a koncentrációra. Az alpelizib egyenlő módon oszlott el a vörösvértestek és a plazma között, és az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,03 volt. Mivel az alpelizib a humán efflux-transzporterek szubsztrátja, várhatóan nem jut át az emberi vér-agy gáton. Dinamikus egyensúlyi állapotban az alpelizib eloszlási térfogata (Vss/F) a becslések szerint 114 liter (az egyének közötti CV% 49%). Biotranszformáció In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a a fő metabolikus útvonal a hidrolízis útján képződött BZG791 metabolit, ami kémiai és enzimatikus amid hidrolízis útján képződött, amelyet a CYP3A4mediált hidroxileződés követett. Szisztémásan az alpelizib hidrolízise kémiai bomlással és enzimatikus hidrolízissel is végbemegy, amit a mindhol expresszálódó, nagy kapacitású enzimek (észterázok, amidázok, kolinészterázok) végeznek, nem csak a májra korlátozódva. A CYP3A4 által mediált metabolitok és a glükuronidok adják a dózis ~15%-át, míg a BZG791 teszi ki a dózis ~40-45%-át. A dózis fennmaradó része, amelyet változatlan alpelizib formájában mutattak ki a vizeletben és a székletben, alpelizibként ürült ki, vagy nem szívódott fel. Elimináció Étkezést követően végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján az alpelizib alacsony, 9,2 l/óra (CV% 21%) clearance-et mutat. A populációalapú felezési idő független a dózistól és az időponttól, napi egyszeri 300 mg-os dózis mellett dinamikus egyensúlyi állapotban 8–9 óra volt. Egy humán tömegegyensúlyi vizsgálatban orális adagolást követően az alpelizibet és metabolitjait elsősorban a székletben mutatták ki (81,0%) alpelizib, vagy BZG791 formájában. A vizeletben történő 14 kiválasztása kisebb jelentőségű (13,5%), részben változatlan formájú alpelizibbel (2%). A [ C]-gyel jelzett alpelizib egyetlen per os dózisa után a teljes beadott radioaktív dózis 94,5%-a volt visszanyerhető 8 napon belül.

Linearitás/nonlinearitás A farmakokinetikai tulajdonságokat 30 mg és 450 mg között a dózissal és az étkezést követő állapotban eltöltött idővel lineárisnak találták. Többszöri adagolás után dinamikus egyensúlyi állapotban az alpelizib-expozíció (AUC) csak kismértékben volt magasabb, mint az egyszeri dózist követően, és a naponkénti adagolási rend mellett az átlagos akkumuláció 1,3–1,5 volt. Metabolikus kölcsönhatás CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem igazolódott klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció 300 mg alpelizib ismételt dózisainak egyidejű alkalmazásakor a következők szenzitív szubsztrátjainak gyógyszerkoktél formájában adott egyszeri dózisával: CYP3A4 (midazolám), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP2B6 (bupropion). A CYP2B6-szubsztrátra (bupropion) vonatkozó adatokat elővigyázatossággal kell értékelni a kis mintaméret miatt. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) egyidejű alkalmazása 300 mg alpelizib ismételt dózisaival, dinamikus egyensúlyi állapotban azt eredményezte, hogy átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUCinf, illetve a Cmax tekintetében az S-warfarin önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9inhibitor. Egy, szenzitív CYP3A4- és P-gp-szubsztrát everolimusszal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban előrehaladott szolid tumoros betegeknél az AUC értéke 11,2%-kal csökkent. Nem várható, hogy a CYP3A4-szubsztrátokkal való gyógyszerkölcsönhatás klinikailag jelentős változást eredményezne. CYP3A4-induktorok Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az alpelizib és a rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) egyidejű alkalmazása igazolta, hogy klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatás lép fel az alpelizib és erős CYP3A4-induktorok között (lásd 4.5 pont). Transzporter-alapú interakció In vitro adatok alapján az OAT3 renalis szervesanion-transzporter alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) általi gátlása nem zárható ki terápiás dózist kapó betegeknél. Az alpelizib csak gyenge in vitro gátlást mutatott a mindenhol expresszálódó efflux-transzporterek (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), a májkeringés beömlésénél lévő, oldható hordozó transzporterek (solute carrier transporters) (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) és a vesékben lévő, oldható hordozó transzporterek (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K) irányában. Mivel mind a terápiás dózisok, mind a maximálisan tolerált dózisok melletti dinamikus egyensúlyi állapotú, nem kötött szisztémás koncentrációk (vagy a májkeringés beömlésénél lévő koncentrációk) lényegesen alacsonyabbak, mint a kísérleti körülmények között meghatározott, nem kötött inhibíciós konstans vagy az IC50, a gátlás nem jár klinikai jelentőséggel. A bél lumenében kialakuló magas alpelizib-koncentráció miatt nem lehet teljes mértékben kizárni az intestinalis P-gp-re és a BCRP-re kifejtett hatást. Különleges betegcsoportok Az életkor, a testtömeg és a nem hatása A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak, a testtömegnek vagy a nemnek nincs az alpelizib szisztémás expozíciójára gyakorolt olyan hatása, ami a Piqray dózisának módosítását tenné szükségessé. Gyermekek és serdülők (18 évesnél fiatalabbak) A Piqray farmakokinetikai tulajdonságait 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ezzel kapcsolatban.

Idősek (65 évesek és idősebbek) A III. fázisú vizsgálatban Piqray-t kapott 284 beteg közül (az alpelizib plusz fulvesztrant karon) 117 beteg volt ≥ 65 éves, és 34 beteg volt 75–87 éves. Összességében nem észleltek a Piqray-expozícióban mutatkozó különbséget ezek között a betegek és a fiatalabb betegek között (lásd 4.2 pont). Rassz/etnikai hovatartozás A populációs farmakokinetikai analízis, valamint egy japán daganatos betegek I. fázisú vizsgálata során végzett farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az etnikai hovatartozásnak nincsen a Piqray szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatása. A Piqray japán betegeknél történő napi egyszeri és többszöri adagolása után a nem kompartmentális farmakokinetikai paraméterek nagyon hasonlóak voltak a kaukázusi populációban jelentett paraméterekhez. Vesekárosodás Egy olyan populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben 117, egészséges veseműködésű 2 beteg (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m ) / (CLcr ≥ 90 ml/perc), 108, enyhe fokú vesekárosodásban 2 szenvedő beteg (eGFR 60 – < 90 ml/perc/1,73 m )/ (CLcr 60 – < 90 ml/perc), valamint 45, közepes 2 fokú vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR 30 – < 60 ml/perc/1,73 m ) vett részt, az enyhe és a közepes fokú vesekárosodásnak nem volt az alpelizib expozíciójára gyakorolt hatása (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Egy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálat alapján a közepes fokú, valamint a súlyos fokú májkárosodásnak elhanyagolható hatása volt az alpelizib expozíciójára (lásd 4.2 pont). Az alpelizib átlagos expozíciója 1,26-szorosára emelkedett (geometriai átlag arány [GMR – geometric mean ratio]: Cmax: 1,00; AUClast/AUCinf: 1,26) a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy olyan populációs farmakokinetikai analízis, amelyben 230, egészséges májműködésű beteg és 41, enyhe májkárosodásban szenvedő beteg vett részt, és az alanyok között nem volt közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteg, még inkább alátámasztja annak a célzottan májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálat eredményeit, mely szerint az enyhe és közepes májkárosodásnak nincs az alpelizib-expozícióra gyakorolt hatása (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságosság és ismételt adagolású dózistoxicitás Az észlelt alpelizib hatások többsége, mint például a glükóz homeosztázisra gyakorolt hatás, ami hyperglykaemiát eredményez, valamint az emelkedett vérnyomás kockázata, az alpelizibnek, mint a PI3K útvonal p110α-specifikus inhibitorának farmakológiai aktivitásával függött össze. A nemkívánatos események fő célszerve a csontvelő és a lymphoid szövet, a pancreas és mindkét nemnél néhány szaporítószerv volt. A csontvelőre és a lymphoid szövetre kifejtett mellékhatások a kezelés abbahagyásakor rendszerint reverzibilisek voltak. A pancreasra és a szaporítószervekre gyakorolt hatások nem rendeződtek teljes egészében, de erre utaló jelek mutatkoztak. Feltáró patkánykísérletekben a bőr gyulladásos elváltozásaira utaló jeleket találtak. Cardiovascularis farmakológiai biztonságosság A hERG csatorna in vitro gátlását (IC50 érték 9,4 mikromol) igazolták a javasolt napi 300 mg-os dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót ~13-szorosan meghaladó koncentrációk mellett. Nem tapasztaltak releváns elektrofiziológiai hatást kutyáknál.

Genotoxicitás / Karcinogenitás Az alpelizibbel végzett hagyományos in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményeket adtak. Az alpelizib nem bizonyult genotoxikusnak egy ismételt dózisú, patkánnyal végzett toxicitási vizsgálatban mikronukleusz teszt alkalmazásával, az embereknél ajánlott 300 mg-os dózis esetén kialakuló expozíció (AUC) körülbelül kétszereséig terjedő expozíciós szintek esetén. Az alpelizib nem bizonyult karcinogénnek egy patkányokkal végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatban, amelynek során a hatóanyagot oralis tápszondán keresztül, napi rendszerességgel alkalmazták 4 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban (ez körülbelül 0,2-szerese annak az AUC alapján megállapított klinikai expozíciónak, amely a betegeket a legnagyobb, napi 300 mg-os javasolt dózis esetén éri). Reproduktív toxicitás A patkányokkal és nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok azt igazolták, hogy az alpelizib szájon át történő alkalmazása az organogenesis alatt embryotoxicitást, foetotoxicitást és teratogenitást indukál. Patkányoknál és nyulaknál, prenatális alpelizib-expozíciót követően, a pre- és poszt-implantációs veszteségek előfordulási gyakoriságának növekedését, a foetalis testtömeg csökkenését és a foetalis rendellenességek (megnagyobbodott agykamra, csökkent csontosodás és csontvázfejlődési rendellenességek) előfordulási gyakoriságának növekedését már a javasolt legmagasabb, 300 mg-os napi dózisnak megfelelő humán expozíciós szinteknél alacsonyabb expozíció mellett megfigyelték, aminek ezáltal potenciális klinikai relevanciája lehet. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban patkányoknál a szaporítószervekre gyakorolt nemkívánatos eseményeket észleltek, például hüvelyi- vagy uterusatrophiát és oestrus ciklus variációkat, a prostata és a herék tömegének csökkenését patkányoknál és kutyáknál, valamint a prostata atrophiáját kutyáknál az AUC alapján klinikailag releváns dózisok mellett. Hím és nőstény patkányokkal végzett termékenységvizsgálatok során hasonló hatásokat figyeltek meg a termékenység vonatkozásában. A 300 mg-os ajánlott humán dózis körülbelül kétszeresének megfelelő expozíciós szintek (AUC) esetén nőstényeknél több pre- és posztimplantációs veszteséget észleltek, aminek következtében csökkent a beágyazódási helyek és az élő embriók száma. Hímeknél a 300 mg-os ajánlott humán dózis körülbelül kétszeresének megfelelő expozíciós szintek (AUC) nem befolyásolták a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt, beleértve a spermiumok számát és a motilitásukra vonatkozó paramétereket. A 300 mg-os ajánlott humán dózisnak megfelelő vagy attól elmaradó expozíciós szintek (AUC) esetén azonban csökkent a járulékos mirigyek (ondóhólyag, prosztata) tömege, ami mikroszkópos vizsgálat során a prosztata esetében atrófiával, és/vagy az ondóhólyag esetében csökkent elválasztással korrelált. Fototoxicitás Egy in vitro Balb/c 3T3 egér fibroblast sejtvonalon végzett fototoxicitási vizsgálat az alpelizib esetén nem azonosított releváns fototoxicitási potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag mikrokristályos cellulóz mannit karboximetilkeményítő-nátrium hipromellóz magnézium-sztearát

Filmbevonat hipromellóz fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) makrogol talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE/alu (polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén)/alumínium) buborékcsomagolás, 14 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás tárcába forrasztva. Piqray 50 mg és 200 mg filmtabletta A csomagolás 28 filmtablettát (14 db 50 mg-os és 14 db 200 mg-os) vagy 56 filmtablettát (28 db 50 mg-os és 28 db 200 mg-os) tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás 168 filmtablettát tartalmaz (3 × 56, mindegyikben 28 db 50 mg-os és 28 db 200 mg-os tabletta). Piqray 150 mg filmtabletta A csomagolás 28 vagy 56 filmtablettát tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, amely 168 (3 × 56) filmtablettát tartalmaz. Piqray 200 mg filmtabletta A csomagolás 14 vagy 28 filmtablettát tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, amely 84 (3 × 28) filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1455/001-009

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 27. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. február 07.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.