1. A GYÓGYSZER NEVE
Pirfenidone Viatris 267 mg filmtabletta Pirfenidone Viatris 534 mg filmtabletta Pirfenidone Viatris 801 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pirfenidone Viatris 267 mg filmtabletta Minden tabletta 267 mg pirfenidont tartalmaz. Pirfenidone Viatris 534 mg filmtabletta Minden tabletta 534 mg pirfenidont tartalmaz. Pirfenidone Viatris 801 mg filmtabletta Minden tabletta 801 mg pirfenidont tartalmaz.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Pirfenidone Viatris 267 mg filmtabletta A Pirfenidone Viatris 267 mg filmtabletta sárga színű, ovális, körülbelül 13 × 6 mm méretű, mindkét oldalán domború és sima felületű filmtabletta. Pirfenidone Viatris 534 mg filmtabletta A Pirfenidone Viatris 534 mg filmtabletta narancssárga színű, ovális, körülbelül 16 × 8 mm méretű, mindkét oldalán domború és sima felületű filmtabletta. Pirfenidone Viatris 801 mg filmtabletta A Pirfenidone Viatris 801 mg filmtabletta barna színű, ovális, körülbelül 20 × 9 mm méretű, mindkét oldalán domború és sima felületű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Pirfenidone Viatris felnőtteknél idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Pirfenidone Viatris kezelést az IPF diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás Felnőttek A kezelés megkezdésekor az adagot egy 14 napos időszak során a következőképpen kell a 2403 mg ajánlott napi dózisig emelni:
| | 1–7. nap: naponta háromszor 267 mg (801 mg/nap) |
| | 8–14. nap: naponta háromszor 534 mg (1602 mg/nap) |
| | A 15. naptól kezdve: naponta háromszor 801 mg (2403 mg/nap) |
A Pirfenidone Viatris ajánlott fenntartó dózisa naponta háromszor 801 mg étkezéskor, összesen napi 2403 mg. Napi 2403 mg-ot meghaladó dózis egyik beteg esetén sem ajánlott (lásd 4.9 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Pirfenidone Viatris kezelés 14 egymást követő napig vagy ennél hosszabb ideig szünetelt, úgy kell újrakezdeni a kezelést, hogy a kezdő, 2 hetes dózisbeállítást el kell végezni az ajánlott napi dózis eléréséig. A kezelés 14 egymást követő napnál rövidebb ideig tartó megszakítása esetén a kezelés dózisbeállítás nélkül a korábbi ajánlott napi dózissal folytatható. A dózis módosítása és a biztonságos alkalmazás egyéb szempontjai Gastrointestinális események Azokat a betegeket, akik a kezelést gastrointestinális mellékhatások miatt nem tolerálják, emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszert étkezés közben vegyék be. Ha a tünetek fennmaradnak, a pirfenidon dózisát naponta kétszer vagy háromszor 267 mg és 534 mg közötti dózisra lehet csökkenteni, étellel bevéve, majd a tolerálhatóságnak megfelelően vissza lehet térni az ajánlott napi dózisra. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, a tünetek megszűnése érdekében a betegeknek a kezelés egy vagy két hetes megszakítása javasolható. Fényérzékenységi reakció vagy bőrkiütés Az enyhe vagy közepesen súlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap alkalmazzanak fényvédő készítményt, és kerüljék a napsugárzást (lásd 4.4 pont). A pirfenidon dózisa napi 801 mg dózisra csökkenthető (naponta háromszor 267 mg). Ha a bőrkiütés 7 nap elteltével sem múlik el, a Pirfenidone Viatris adását 15 napra le kell állítani, és az adagot ugyanúgy kell növelni az ajánlott napi dózis eléréséig, mint a kezdeti dózisnövelési időszakban. Azon betegeknek, akik súlyos fényérzékenységi reakciót vagy bőrkiütést tapasztalnak, javasolni kell, hogy a kezelést szakítsák meg, és forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A bőrkiütés megszűnésével a Pirfenidone Viatris adását újra el lehet kezdeni, és az orvos megítélése szerint vissza lehet térni az ajánlott napi dózishoz. Májfunkció Az alanin- és/vagy a glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALAT]) vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT])-szintjének jelentős – bilirubinszint-emelkedéssel járó vagy anélküli – emelkedése esetén a pirfenidon adagját a 4.4 pontban ismertetett iránymutatásoknak megfelelően módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos (azaz Child-Pugh „A” és „B” stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Mivel azonban a pirfenidon plazmaszintje néhány enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személynél magasabb lehet, Pirfenidone Viatris kezelés esetén körültekintően kell eljárni ebben a populációban. A Pirfenidone Viatris kezelés súlyos májkárosodásban vagy végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A Pirfenidone Viatris készítményt körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatininclearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél. A Pirfenidone Viatris kezelés súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pirfenidone Viatris készítménynek gyermekek esetén az IPF indikációban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Pirfenidone Viatris szájon át alkalmazható. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és a hányinger és a szédülés lehetőségének csökkentése érdekében étellel együtt kell bevenni (lásd 4.8 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Pirfenidon alkalmazása során fellépő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont). |
| | Fluvoxamin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). |
| | Súlyos fokú májkárosodás vagy végstádiumú májbetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont). |
| | Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő, végstádiumú |
veseelégtelenség (lásd 4.2 és 5.2 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májfunkció A pirfenidonnal kezelt betegeknél gyakran jelentettek transzamináz-szintemelkedést. A Pirfenidone Viatris készítménnyel való kezelés megkezdése előtt, illetve annak első 6 hónapjában havonta, ezt követően pedig 3 havonta májfunkció-vizsgálatokat (GPT [ALAT], GOT [ASAT] és bilirubin) kell végezni (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése a Pirfenidone Viatris készítménnyel való kezelés megkezdése után a normál érték felső határának háromszorosa és ötszöröse között van bilirubinszint-emelkedés és gyógyszer által kiváltott májkárosodás tünetei vagy jelei nélkül, az egyéb okokat ki kell zárni, és a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni. Meg kell fontolni a májtoxicitással összefüggésbe hozható egyéb gyógyszerek adásának leállítását. Amennyiben az klinikailag indokolt, a Pirfenidone Viatris adagját csökkenteni kell, vagy az adagolást meg kell szakítani. Ha a májfunkciós vizsgálatok eredménye ismét a normál határokon belül van, a Pirfenidone Viatris dózisa újra az ajánlott napi dózisig növelhető, amennyiben a beteg ezt tolerálja.
Gyógyszer által kiváltott májkárosodás Ritkán a GPT (ALAT) és GOT (ASAT) szintjének emelkedéséhez bilirubinszint-emelkedés társult. A forgalomba hozatalt követően súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodásról jelentettek eseteket, beleértve egyes halálos kimenetelű, elszigetelten jelentkező eseteket is (lásd 4.8 pont). A javasolt rendszeres májfunkciós vizsgálatok felügyeletén felül haladéktalanul klinikai értékelést és májfunkciós teszteket kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló tüneteket észlelnek, ideértve a fáradtságot, anorexiát, a has jobb felső részén jelentkező diszkomfortot, sötét vizeletet vagy sárgaságot. Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése a normál érték felső határának háromszorosa és ötszöröse között van, amelyhez magas bilirubinszint vagy májkárosodást jelző klinikai jelek vagy tünetek is társulnak, a Pirfenidone Viatris adását véglegesen le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni. Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése eléri vagy meghaladja a normál érték felső határának ötszörösét, a Pirfenidone Viatris adását véglegesen le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni. Májkárosodás A közepesen súlyos (azaz Child-Pugh „B” stádiumú) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon-expozíció 60%-kal nőtt. A Pirfenidone Viatris készítményt eleve fennálló, enyhe vagy közepesen súlyos (azaz Child-Pugh „A” és „B” stádiumú) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel fennáll a fokozott pirfenidon-expozíció lehetősége. A betegeknél gondosan figyelemmel kell követni a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg ismert CYP1A2gátlót szednek (lásd 4.5 és 5.2 pont). A pirfenidont súlyos fokú májkárosodásban szenvedő személyek esetében nem vizsgálták, ezért a Pirfenidone Viatris készítményt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Fényérzékenységi reakció és bőrkiütés A Pirfenidone Viatris kezelés ideje alatt kerülni kell, vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény-expozíciót (beleértve a szoláriumot is). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap használjanak fényvédő készítményeket, viseljenek a napfény ellen védő ruházatot, és kerüljék az ismerten fényérzékenységet okozó egyéb gyógyszerek alkalmazását. A betegeket arra kell kérni, hogy jelentsék kezelőorvosuknak a fényérzékenységi reakció vagy kiütés tüneteit. A súlyos fényérzékenységi reakció előfordulása nem gyakori. A fényérzékenységi reakció vagy bőrkiütés enyhe és közepesen súlyos eseteinél az adag módosítására vagy a kezelés átmeneti leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Súlyos bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a Pirfenidone Viatris kezeléssel kapcsolatban Stevens–Johnsonszindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Pirfenidone Viatris alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Ha a betegnél a Pirfenidone Viatris alkalmazása során SJS, TEN vagy DRESS alakult ki, a Pirfenidone Viatris kezelés nem kezdhető újra, és azt véglegesen abba kell hagyni. Angiooedema/anaphylaxia A forgalomba hozatalt követően a pirfenidon alkalmazásával összefüggésben bejelentések érkeztek többek között az arc, az ajak és/vagy a nyelv duzzanatával járó, (olykor súlyos) angiooedemáról, amelyhez légzési nehézség vagy sípoló légzés társulhat. Jelentések érkeztek anaphylaxiás reakciókról
is. Emiatt azoknál a betegeknél, akiknél a Pirfenidone Viatris alkalmazása után angiooedemás jelek vagy tünetek, illetve súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, azonnal meg kell szakítaniuk a kezelést. Az angiooedemás vagy súlyos allergiás reakciókat mutató betegeket az irányadó szakmai követelményeknek megfelelően kell ellátni. A Pirfenidone Viatris készítményt tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében Pirfenidone Viatris okozta angiooedema vagy túlérzékenység szerepel (lásd 4.3 pont). Szédülés A pirfenidont szedő betegeknél szédülést jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). A klinikai vizsgálatokban a szédülést tapasztaló betegek nagy részénél egyszeri esemény fordult elő, és 22 napos medián időtartammal az események többsége megszűnt Ha a szédülés nem javul vagy súlyossága fokozódik, a Pirfenidone Viatris dózisának módosítása vagy akár az adagolás felfüggesztése válhat indokolttá. Fáradtság A pirfenidont szedő betegeknél fáradtságot jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). Testtömegcsökkenés A pirfenidonnal kezelt betegeknél testtömegcsökkenést jelentettek (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak figyelemmel kell kísérniük a betegek testtömegét, és szükséges esetben ösztönözniük kell a nagyobb kalóriabevitelt, amennyiben a testtömegcsökkenést klinikailag jelentősnek ítélik. Hyponatraemia A pirfenidonnal kezelt betegeknél hyponatraemiát jelentettek (lásd 4.8 pont). Mivel a hyponatraemia tünetei visszafogottak lehetnek, és elfedheti őket a társult betegségek jelenléte, javasolt a releváns laboratóriumi paraméterek rendszeres figyelemmel kísérése, különösképpen az olyan félrevezető jelek és tünetek előfordulása esetén, mint például a hányinger, fejfájás vagy szédülés. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A pirfenidon körülbelül 70–80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, amelyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. A grépfrútlé fogyasztása a CYP1A2 gátlásával jár, és ezt a pirfenidon kezelés ideje alatt kerülni kell. Fluvoxamin és a CYP1A2 inhibitorai Egy I. fázisú vizsgálatban a pirfenidon és a fluvoxamin (a CYP1A2 erős inhibitora, amely más CYPizoenzimekre is [CYP2C9, 2C19 és 2D6] gátló hatást fejt ki) együttes alkalmazása a nemdohányzó betegek körében a pirfenidon expozíciójának négyszeres emelkedését eredményezte. A Pirfenidone Viatris ellenjavallt az egyidejűleg fluvoxamint kapó betegeknél (lásd 4.3 pont). A fluvoxamin adását a Pirfenidone Viatris kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni, és a pirfenidon csökkent clearance-e miatt a Pirfenidone Viatris kezelés ideje alatt kerülni kell. A pirfenidonnal végzett kezelés során kerülni kell az olyan egyéb kezeléseket, amelyek mind a CYP1A2, mind a
pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzimet (pl. CYP2C9, 2C19 és 2D6) gátolnak. Az in vivo és az in vitro extrapolációk arra utalnak, hogy a CYP1A2 hatékony és szelektív gátlói (pl. az enoxacin) körülbelül 2–4-szeresére képesek növelni a pirfenidon hatását. Ha a Pirfenidone Viatris és egy hatékony és szelektív CYP1A2-gátló egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a pirfenidon adagját napi 801 mg-ra (napi háromszor 267 mg) kell csökkenteni. A betegeknél gondosan figyelni kell a Pirfenidone Viatris-kezeléssel kapcsolatban megjelenő mellékhatásokat. Szükség esetén a Pirfenidone Viatris kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A pirfenidon és 750 mg ciprofloxacin (közepesen erős CYP1A2-inhibitor) együttes alkalmazása a pirfenidon expozícióját 81%-kal növelte. Amennyiben napi kétszer 750 mg ciprofloxacin alkalmazása elkerülhetetlen, a pirfenidon napi adagját 1602 mg-ra kell csökkenteni (napi háromszor 534 mg). A Pirfenidone Viatris készítményt körültekintéssel kell alkalmazni abban az esetben, ha napi egyszer vagy kétszer 250 mg vagy 500 mg ciprofloxacint használnak. A Pirfenidone Viatris készítményt elővigyázatossággal kell alkalmazni egyéb, közepesen erős CYP1A2-inhibitorokkal kezelt betegek esetében, (pl. amiodaron, propafenon). Különös gonddal kell eljárni, ha a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYPizoenzim – mint a CYP2C9 (pl. amiodaron, flukonazol), 2C19 (pl. klóramfenikol) és 2D6 (pl. fluoxetin, paroxetin) – erős inhibitoraival egyidejűleg CYP1A2-inhibitorokat alkalmaznak. Dohányzás és a CYP1A2-t indukáló szerek Egy I. fázisú interakciós vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatást gyakorol a dohányzás (amely a CYP1A2-t indukálja) a pirfenidon farmakokinetikájára. Dohányosoknál a pirfenidon expozíciója 50%a volt a nemdohányzóknál megfigyelt értéknek. A dohányzás potenciálisan indukálja a máj enzimtermelését, ezáltal növeli a gyógyszer clearance-ét és csökkenti az expozíciót. A dohányzás és annak CYP1A2-t indukáló potenciálja között megfigyelt kapcsolat alapján a Pirfenidone Viatris kezelés ideje alatt kerülni kell a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek egyidejű alkalmazását, beleértve a dohányzást is. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a pirfenidonnal végzett kezelés előtt és az alatt hagyják abba a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek alkalmazását és a dohányzást. A CYP1A2-t mérsékelten indukáló szerek (pl. omeprazol) esetében az egyidejű alkalmazás elméletileg a pirfenidon plazmaszintjének csökkenését eredményezheti. A CYP1A2-t és a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egyéb CYP-izoenzimeket erősen indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása a pirfenidon plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezheti. Ezek a gyógyszerek minden lehetséges esetben kerülendők.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a pirfenidon tekintetében. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek. Nagy dózisok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. A Pirfenidone Viatris alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a pirfenidon vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal nyert farmakokinetikai adatok a pirfenidon és/vagy metabolitjainak
kiválasztódását igazolták az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben akkumulálódhatnak (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő esetében a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Pirfenidone Viatris-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a Pirfenidone Viatris terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pirfenidone Viatris szédülést és fáradtságot okozhat, ami közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért amennyiben a beteg ezeket a tüneteket tapasztalja, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során kellő körültekintés ajánlott.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban a napi 2403 mg adagban alkalmazott pirfenidon mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak a placebóhoz viszonyítva: hányinger (32,4%, illetve 12,2%), bőrkiütés (26,2%, illetve 7,7%), hasmenés (18,8%, illetve 14,4%), fáradtság (18,5%, illetve 10,4%), emésztési zavarok (16,1%, illetve 5,0%), étvágycsökkenés (20,7%, illetve 8,0%), fejfájás (10,1%, illetve 7,7%) és fényérzékenységi reakció (9,3%, illetve 1,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A pirfenidon biztonságosságát 1650 önkéntes és beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. Több mint 170 beteget vizsgáltak nyílt vizsgálatokban legalább 5, legfeljebb 10 éven keresztül. Az 1. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, melyeket legalább 2%-os gyakorisággal jelentettek a három döntő, összesített III. fázisú vizsgálatban, melyek során 623 beteget a pirfenidon ajánlott, napi 2403 mg-os adagjával kezeltek. A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatásokat is az 1. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva, és az egyes gyakorisági kategóriákon [nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)] belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és MedDRA szerinti gyakorisági
kategóriák alapján
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
1 Nem gyakori Agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek
1 Nem gyakori Angiooedema
1 Nem ismert Anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés; étvágycsökkenés
1 Nem gyakori Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Fejfájás; szédülés Gyakori Aluszékonyság; ízérzékelési zavar; letargia
Érbetegségek és tünetek
Gyakori Hőhullámok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Légszomj; köhögés Gyakori Produktív köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Dyspepsia; hányinger; hasmenés; gastrooesophagealis reflux betegség; hányás; székrekedés Gyakori Puffadás; hasi diszkomfort; hasi fájdalom; a has felső részét érintő fájdalom; gyomorpanaszok; gastritis; flatulentia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori Emelkedett GPT- (ALAT) szint; emelkedett GOT- (ASAT) szint; a gamma-glutamiltranszferáz emelkedett szintje Nem gyakori Emelkedett szérum-összbilirubinszint, egyidejűleg emelkedett GPT- (ALAT) és GOT- 1 2 (ASAT) szinttel ; gyógyszer által kiváltott májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Bőrkiütés Gyakori Fényérzékenységi reakció; viszketés; bőrpír; száraz bőr; bőrpírral járó bőrkiütés; foltos bőrkiütés; viszkető bőrkiütés
1 1 Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma ; toxikus epidermalis nekrolízis , eosinophiliával és 1 szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Ízületi fájdalom Gyakori Izomfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Fáradtság Gyakori Gyengeség; nem szív eredetű mellkasi fájdalom
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori Napégés
1 A forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították (lásd 4.4 pont) 2 A forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodás eseteit azonosították, beleértve a halálos kimenetelről szóló jelentéseket (lásd 4.3, 4.4 pontok). Az IPF-ben végzett összevont klinikai vizsgálatok expozícióra korrigált elemzései igazolták, hogy a pirfenidon biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott IPF-es betegeknél (n = 366) megegyezik a nem előrehaladott betegségben szenvedő IPF-es betegeknél megállapítottal (n = 942). Kiválasztott mellékhatások leírása Étvágycsökkenés A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során az étvágycsökkenés esetei könnyen kezelhetőek voltak, és általában nem jártak jelentős következményekkel. Az étvágycsökkenés esetei ritkán jelentős testsúlycsökkenéssel jártak, és orvosi beavatkozást igényeltek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Egy 12 napos dózisnövelő időszakban egészséges felnőtt önkénteseknek többszöri adagban pirfenidont adtak, naponta háromszor hat 267 mg kapszulát, legfeljebb összesen napi 4806 mg-os adagban. A mellékhatások enyhék, múló jellegűek voltak, és összhangban álltak a pirfenidon esetében leggyakrabban jelentett mellékhatásokkal. Túladagolás gyanúja esetén szupportív kezelést kell nyújtani, beleértve az élettani paraméterek nyomon követését, és a beteg klinikai állapotának gondos megfigyelését.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX05 A pirfenidon hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A meglévő adatok azonban arra utalnak, hogy a pirfenidon különféle in vitro rendszerekben és a pulmonalis fibrosis (bleomicin és transzplantáció indukálta fibrosis) állati modelljeiben mind fibrosis elleni, mind pedig gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutat. Az IPF egy fibrosis-szal és gyulladással járó, krónikus tüdőbetegség, amelyet a gyulladást elősegítő citokinek – ezen belül a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) és az interleukin-1-béta (IL-1β) – szintézise és felszabadulása befolyásol, és a pirfenidonról megállapították, hogy különböző ingerekre válaszként csökkenti a gyulladásos sejtek felhalmozódását. A pirfenidon csökkenti a fibroblasztok proliferációját, a fibrosis-szal összefüggő fehérjék és a citokinek termelődését, valamint az extracelluláris mátrix citokinnövekedési faktorokra, például a transzformáló növekedési faktor bétára (TGF-β) és a vérlemezke-eredetű növekedési faktorra (PDGF) válaszul bekövetkező fokozott bioszintézisét és felhalmozódását. Klinikai hatásosság A pirfenidon klinikai hatásosságát négy, IPF-betegek bevonásával végzett, III. fázisú, több vizsgálóhelyen zajló, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A III. fázisú vizsgálatok közül három (PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016) nemzetközi volt, egyet (SP3) pedig Japánban végeztek. A PIPF-004 és a PIPF-006 vizsgálat a napi 2403 mg pirfenidonnal végzett kezelést placebóval hasonlította össze. A vizsgálatok elrendezése néhány kivételtől eltekintve majdnem megegyezett, például a PIPF-004 vizsgálatban köztes adagolási csoportot alkalmaztak (1197 mg/nap). A kezelést mindkét vizsgálatban naponta háromszor alkalmazták, legalább 72 héten át. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a százalékos várható erőltetett vitálkapacitásban (FVC) a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás volt. A PIPF-004 és a PIPF-006 összevont populációjában
- amelyet összesen 692 olyan beteg alkotott, akiket napi 2403 mg-os dózissal kezeltek – a százalékos
várható FVC-érték mediánja a vizsgálat megkezdésekor 73,9% volt a pirfenidon -csoportban (tartomány: 50–123%) és 72,0% volt a placebocsoportban (tartomány: 48–138%), a százalékos
várható szén-monoxid-diffúziós kapacitás (DLCO) mediánja a vizsgálat megkezdésekor 45,1% volt a pirfenidon-csoportban (tartomány: 25–81%) és 45,6% volt a placebocsoportban (tartomány: 21– 94%). A PIPF-004 vizsgálatban a pirfenidon -csoport 2,4%-ánál és a placebocsoport 2,1%-ánál volt a százalékos várható FVC 50% alatt és/vagy a százalékos várható DLCO-érték 35% alatt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-006 vizsgálatban a pirfenidon -csoport 1,0%-ánál és a placebo csoport 1,4%-ánál volt a százalékos várható FVC 50% alatt és/vagy a százalékos várható DLCO-érték 35% alatt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-004 vizsgálatban a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig megfigyelt csökkenése szignifikánsan kisebb volt a pirfenidonnal kezelt betegek (N = 74) körében, mint a placebót szedő betegeknél (N = 174, p = 0,001, ANCOVA rank). A pirfenidonnal végzett kezelés esetében a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 24. (p = 0,014),
- (p < 0,001), 48. (p < 0,001) és 60. hétre (p < 0,001) kialakuló csökkenés is szignifikánsan kisebb
volt. A 72. héten a pirfenidonnal kezelt betegek 20%-ánál a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított legalább 10%-os csökkenése (az IPF miatti mortalitás kockázatát jelző küszöbérték) volt tapasztalható, szemben a placebót szedő betegeknél észlelt 35%-kal (2. táblázat).
2. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig
kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-004 vizsgálatban
Pirfenidon
2403 mg/nap Placebo
(N = 174) (N = 174)
| Legalább 10%-os csökkenés vagy halál, vagy tüdőátültetés | 35 (20%) | 60 (34%) |
| 10%-nál kisebb csökkenés | 97 (56%) | 90 (52%) |
| Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Noha a pirfenidont és a placebót szedő betegek között a hatperces járásteszt (6MWT) során megtett távolságban a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig bekövetkezett változást illetően az előre meghatározott ANCOVA rank semmilyen különbséget nem jelzett, egy ad hoc elemzésben a 6MWT– távolság a pirfenidonnal kezelt betegek 37%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a PIPF-004 vizsgálatban placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt. A PIPF-006 vizsgálatban a pirfenidonnal végzett kezelés (N = 171) a placebóhoz viszonyítva (N = 173; p = 0,501) nem csökkentette a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 72. hétre kialakuló csökkenést. A pirfenidonnal végzett kezelés esetén azonban kisebb volt a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéshez képest a 24. (p < 0,001), 36. (p = 0,011) és 48. (p = 0,005) hétre elért csökkenés. A 72. héten az FVC legalább 10%-os csökkenését a pirfenidonnal kezelt betegek 23%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 27%-ánál tapasztalták (3. táblázat).
3. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig
kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-006 vizsgálatban
Pirfenidon
2403 mg/nap Placebo
(N = 171) (N = 173)
| Legalább 10%-os csökkenés vagy halál, vagy tüdőátültetés | 39 (23%) | 46 (27%) |
| 10%-nál kisebb csökkenés | 88 (52%) | 89 (51%) |
| Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
A PIPF-006 vizsgálatban a 72. héten a 6MWT–távolságnak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított csökkenése szignifikánsan kisebb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (p < 0,001, ANCOVA rank). Ezen felül a PIPF-006 egy ad hoc elemzésében a 6MWT–távolság a pirfenidonnal kezelt betegek 33%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt. A PIPF-004 és a PIPF-006 vizsgálatban tapasztalt túlélés összevont elemzésében a napi 2403 mg pirfenidon adása esetén megfigyelt mortalitási ráta 7,8% volt, szemben a placebo esetén észlelt 9,8%kal (relatív hazárd: 0,77 [95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,47–1,28]).
A PIPF-016 vizsgálat a napi 2403 mg pirfenidonnal végzett kezelést placebóval hasonlította össze. A kezelést naponta háromszor alkalmazták, 52 héten át. Az elsődleges végpont a százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig kialakult változás volt. Az összesen 555 betegnél a kezelés megkezdésekor a százalékos várható FVC átlagosan 68% (tartomány: 48–91%) volt, míg a DLCO-érték 42% (tartomány: 27–170%) volt. A betegek 2%-ának a százalékos várható erőltetett vitálkapacitása (FVC) 50% alatt volt, a betegek 21%-ának a százalékos várható DLCO-értéke pedig 35% alatt volt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-016 vizsgálatban a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdésétől a 52. hétig megfigyelt csökkenése szignifikánsan kisebb volt a pirfenidonnal kezelt betegek (N = 74) körében, mint a placebót szedő betegeknél (n = 174, p = 0,000001, ANCOVA rank). A pirfenidonnal végzett kezelés esetén szint szignikánsan kisebb volt a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéshez képest a 13. (p < 0,000001) 26. (p < 0,000001) és 39. (p = 0,000002) hétre elért csökkenés. A pirfenidonnal kezelt betegek 17%-a, a placebót kapó betegek pedig 32%-a esetében volt megfigyelhető az 52. hétre a százalékos várható FVC legalább 10%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy elhalálozás (4. táblázat).
4. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 52. hétig
kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-016 vizsgálatban
Pirfenidon
2403 mg/nap Placebo
(N = 278) (N = 277)
| Legalább 10%-os csökkenés vagy halál | 46 (17%) | 88 (32%) |
| 10%-nál kisebb csökkenés | 169 (61%) | 162 (58%) |
| Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
A PIPF-016 vizsgálatban a 6 perces járásteszt (6MWT) során megtett távolság csökkenése a pirfenidont kapó betegeknél az 52. hétre a kiinduláskor mért értékhez képest szignifikánsan kisebb volt, mint a placebót kapók csoportjában tapasztalt csökkenés (p = 0,036, ANCOVA rank); a 6MWT során megtett távolság a pirfenidonnal kezelt betegek 26%-a esetében legalább 50 m-rel csökkent, míg a placebót kapó betegek 36%-ánál volt megfigyelhető ilyen mértékű csökkenés. A PIPF-016, PIPF-004 és a PIPF-006 vizsgálatok előre meghatározott, összevont elemzésében a
- hónapra a napi 2403 mg pirfenidon alkalmazása esetén megfigyelt, bármely okból bekövetkező
mortalitás aránya szignifikánsan kisebb volt (3,5%; 623-ból 22 beteg), mint a placebocsoportban tapasztalt ráta (6,7%, 624-ből 42 beteg), ami azt jelenti, hogy a bármely okból bekövetkező mortalitás aránya 48%-kal csökkent az első 12 hónapban (relatív hazárd: 0,52 [95%-os CI: 0,31–0,87], p = 0,0107, logrank-próba). A japán betegekkel végzett vizsgálat (SP3) napi 1800 mg pirfenidont hasonlított össze placebóval (n = 110, illetve n = 109) (az említett adag a PIPF-004/006 vizsgálatban az egyesült államokbeli és európai populációknál alkalmazott napi 2403 mg-os adaghoz hasonlítható, testtömeg szerint normalizálva). Az 52. hétre (elsődleges végpont) a pirfenidonnal végzett kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a vitálkapacitás (VC) csökkenésének középértékét (-0,09 ± 0,02 l, szemben a –0,16 ± 0,02 l értékkel, p = 0,042). IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció-károsodással A PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016 vizsgálatok összevont post hoc elemzésében az előrehaladott IPF-ben szenvedő (n = 170) populációban, akiknél az FVC < 50% volt a vizsgálat megkezdésekor és/vagy a DLCO < 35% volt a vizsgálat megkezdésekor, az FVC éves romlása pirfenidont kapó betegeknél (n = 90) -150,9 ml, a placebót kapó betegeknél (n = 80) pedig -277,6 ml volt. Az MA29957 alátámasztó, 52 hetes, II.b fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet az előrehaladott tüdőfunkció-károsodással érintett (DLCO: a várható < 40%-a) és a 3. fokozatú pulmonalis hypertonia nagy kockázatának kitett IPF-es betegekkel végeztek, a pirfenidon-monoterápiával kezelt 89 betegnél hasonló mértékben csökkent az
FVC, mint a PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016 III. fázisú összevont vizsgálatok post hoc elemzése során a pirfenidonnal kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a pirfenidon-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A pirfenidon kapszula étellel történő beadása az éhgyomri állapothoz képest a Cmax értékében nagymértékű (50%-os) csökkenést és az AUC-re gyakorolt kisebb hatást eredményez. Azt követően, hogy egy egyszeri, 801 mg-os dózist idősebb (50–66 éves), egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át, étkezés után beadtak, a pirfenidon felszívódásának sebessége csökkent, míg az étkezés utáni AUC körülbelül 80–85%-a volt az éhgyomri állapotban megfigyeltnek. Bioekvivalenciát igazoltak a 801 mg tabletta és a háromszor 267 mg kapszula éhgyomri állapotban történő alkalmazásának összehasonlításakor. Étkezés után, a kapszulával összehasonlítva, az AUC–mérések alapján a 801 mg tabletta megfelelt a bioekvivalencia követelményeinek, ugyanakkor a Cmax értékére számított 90%-os konfidenciaintervallum (108,26% – 125,60%) némileg meghaladta a standard bioekvivalencia határ (90%-os CI: 80,00% – 125,00%) felső értékét. Az ételnek a pirfenidon orális AUC értékére kifejtett hatása megegyezett a tabletta és a kapszula gyógyszerforma esetében. Az éhgyomri állapothoz képest az étkezés közben történő alkalmazás mindkét gyógyszerforma esetében csökkentette a pirfenidon Cmax-értékét; a pirfenidon tabletta esetében a Cmax-érték valamivel kisebb mértékű csökkenést mutatott (40%), mint a pirfenidon kapszula esetében (50%). Az étkezés után kezelt betegeknél a mellékhatások (hányinger és szédülés) kisebb mértékű előfordulását észlelték az éhgyomorra kezelt csoporthoz képest. Ezért a hányinger és a szédülés előfordulásának csökkentése érdekében ajánlott a pirfenidont étellel bevenni. A pirfenidon humán abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Eloszlás A pirfenidon kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz. Összességében a kötődés átlaga 50% és 58% között mozgott a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (1–100 μg/ml). Szájon át történő alkalmazás esetén, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos megoszlási térfogat körülbelül 70 l, ami arra utal, hogy a pirfenidon szöveti megoszlása mérsékelt. Biotranszformáció A pirfenidon körülbelül 70–80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, amelyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. Az in vitro vizsgálatokból származó adatok alapján a fő metabolit (5-karboxi-pirfenidon) farmakológiailag releváns aktivitást mutat az IPF-ben szenvedő betegeknél tapasztalt plazma-csúcskoncentrációt meghaladó koncentrációk mellett. Ez klinikailag jelentőssé válhat a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél az 5-karboxi-pirfenidon plazmaexpozíciója emelkedett. Elimináció Szájon át történő alkalmazás esetén a pirfenidon clearance-e mérsékelten telíthetőnek tűnik. Egy többszörös adagolású, dózismeghatározó vizsgálatban idősebb, egészséges felnőtteknek 267 mg és 1335 mg közötti adagokat adtak naponta háromszor; a naponta háromszor 801 mg-ot meghaladó adag esetén az átlagos clearance körülbelül 25%-kal csökkent. Idősebb, egészséges felnőtteknél egyszeri
dózis pirfenidon adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő átlaga körülbelül 2,4 óra volt. A pirfenidon szájon át beadott adagjának körülbelül 80%-a ürül a vizelettel a beadást követő 24 órában. A pirfenidon túlnyomó része (a visszanyert mennyiség több mint 95%-a) 5-karboxipirfenidon metabolit formájában választódik ki, és a pirfenidon kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A pirfenidon és az 5-karboxi-pirfenidon metabolit farmakokinetikáját közepesen súlyos fokú (Child- Pugh „B” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél és normál májfunkciójú személyeknél hasonlították össze. Az eredmények azt mutatták, hogy a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon 801 mg-os egyszeri dózisának (3 × 267 mg kapszula) beadása után 60% volt a pirfenidon-expozíció növekedésének átlaga. A pirfenidon enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazandó, és a betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A pirfenidon súlyos fokú májkárosodás és végstádiumú májbetegség esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél normál vesefunkciójú személyekhez viszonyítva semmilyen klinikailag jelentős különbséget nem figyeltek meg a pirfenidon farmakokinetikájában. Az anyavegyület túlnyomórészt 5-karboxi-pirfenidonná metabolizálódik. Az 5karboxi-pirfenidon átlagos (SD) AUC0-∞-értéke szignifikánsan magasabb volt a közepesen súlyos (p = 0,009) és súlyos (p < 0,0001) vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában, mint a normális veseműködésű betegek csoportjában, sorrendben 100 (26,3) mg óra/l és 168 (67,4) mg óra/l, illetve 28,7 (4,99) mg óra/l.
Vesekárosodásban AUC0-∞ (mg óra/l)
szenvedő betegek Statisztikai adatok
Pirfenidon 5-karboxi-pirfenidon
csoportja
Normális 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) Átlag (SD) Medián (25.–75.) veseműködés n = 6 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1) Enyhe a 59,1 (21,5) 49,3 (14,6) vesekárosodás n = 6 Átlag (SD) Medián (25.–75.) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8) Közepesen súlyos b 63,5 (19,5) 100 (26,3) vesekárosodás n = 6 Átlag (SD) Medián (25.–75.) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123) Súlyos c 46,7 (10,9) 168 (67,4) vesekárosodás n = 6 Átlag (SD) Medián (25.–75.) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248) AUC0-∞ = a koncentráció-idő görbe alatti terület nullától a végtelenig. a p-érték vs. normál = 1,00 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) b p-érték vs. normál = 0,009 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) c p-érték vs. normál < 0,0001 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) Az 5-karboxi-pirfenidon-expozíció 3,5-szeresére vagy ennél nagyobb mértékben emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metabolit klinikailag jelentős farmakodinámiai aktivitása nem zárható ki. Pirfenidonnal kezelt, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A pirfenidont körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A pirfenidon alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Négy, egészséges személyek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat, valamint egy IPF-ben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem vagy a testméret semmilyen klinikailag jelentős hatással nem bír a pirfenidon farmakokinetikája szempontjából.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és kutyáknál a máj tömegének növekedését észlelték, amihez gyakran a máj centrilobularis hypertrophiája társult. A kezelés leállítása után ennek reverzibilitását figyelték meg. A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a májtumorok megnövekedett előfordulási gyakoriságát tapasztalták. E májjal kapcsolatos megállapítások a máj mikroszomális enzimeinek indukciójára utalnak, ezt a hatást a pirfenidonnal kezelt betegeknél nem figyelték meg. Ezek a megállapítások nem relevánsak az embereknél történő alkalmazás szempontjából. Az embereknél alkalmazott napi 2403 mg-os dózis 37-szeresének megfelelő 1500 mg/kg/nap adaggal kezelt nőstény patkányoknál a méhtumorok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. A mechanisztikus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a méhtumorok előfordulása valószínűleg a dopamin által mediált nemi hormonok krónikus egyensúlyhiányával áll összefüggésben, amelyben az embernél nem található, patkányra nézve fajspecifikus endokrin mechanizmusok játszanak szerepet. A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok patkányoknál semmilyen nemkívánatos hatást nem igazoltak a hímek vagy nőstények termékenységét, illetve az utódok születést követő fejlődését illetően, és sem patkányok (1000 mg/kg/nap), sem nyulak (300 mg/kg/nap) esetében nem volt jele teratogén hatásnak. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek. Nagy adagok (≥ 450 mg/kg/nap) adásakor patkányoknál az oestrus-ciklus megnyúlását és a szabálytalan ciklusok nagy incidenciáját figyelték meg. Nagy adagok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. A szoptató patkányokon végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben felgyűlhetnek. A pirfenidon egy standard tesztsorozat keretében mutagén vagy genotoxikus aktivitás semmilyen jelét nem mutatta, és nem volt mutagén, amikor UV-besugárzást alkalmazva vizsgálták. Az UVbesugárzást alkalmazó vizsgálatban a pirfenidon a fotoklasztogén próba során kínai hörcsög tüdősejtjeiben pozitívnak bizonyult. A pirfenidon szájon át történő alkalmazását és az UV-A/UV-B fénnyel történő besugárzást követően tengerimalacoknál fototoxicitást és irritációt figyeltek meg. A fototoxikus elváltozások súlyossága fényvédő készítmény alkalmazásával minimálisra csökkent.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E 460) Kroszkarmellóz-nátrium (E 468) Povidon (E 1201) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551) Magnézium-sztearát (E 572) Filmbevonat Polivinil-alkohol (E 1203) Titán-dioxid (E 171) Makrogol (E 1521) Talkum (E 553b) 267 mg filmtabletta Sárga vas-oxid (E 172) 534 mg filmtabletta Sárga vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172) 801 mg filmtabletta Fekete vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszó PVC/PCTFE – alumínium buborékcsomagolás 267 mg filmtabletta 63, 90 vagy 252 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás. 63 vagy 252 filmtablettát tartalmazó, naptárjelzéses buborékcsomagolás. 63 × 1 vagy 252 × 1 filmtablettát tartalmazó, perforált, egységadagos buborékcsomagolás.
534 mg filmtabletta 21 vagy 84 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás. 21 × 1 filmtablettát tartalmazó, perforált, egységadagos buborékcsomagolás. 801 mg filmtabletta 84, 90 vagy 252 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás. 84 filmtablettát tartalmazó, naptárjelzéses buborékcsomagolás. 84 × 1 filmtablettát tartalmazó, perforált, egységadagos buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/22/1707/001 EU/1/22/1707/002 EU/1/22/1707/003 EU/1/22/1707/004 EU/1/22/1707/005 EU/1/22/1707/006 EU/1/22/1707/007 EU/1/22/1707/008 EU/1/22/1707/009 EU/1/22/1707/010 EU/1/22/1707/011 EU/1/22/1707/012 EU/1/22/1707/013 EU/1/22/1707/014 EU/1/22/1707/015
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. január 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.