1. A GYÓGYASZER NEVE

g

P y

ixuvri 29 mg por oldatos óinfúzióhoz való koncentrátumhoz

g

y

2 s

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉzGI ÖSSZETÉTEL

e

29 mg pixantronnak megfelelő pixantron-diméaleát injekciós üvegenként.

sz

Feloldást követően a koncentrátum milliliterenkéntí 5t,8 mg pixantronnak megfelelő pixantron-dimaleátot tartalmaz. m

é

I n

smert hatású segédanyag: y 39 mg nátrium injekciós üvegenként. f

F o

eloldást és hígítást követően ez a gyógyszer adagonként megközelítőleg 1r g (43 mmol) nátriumot tartalmaz, ami az

E g

gészségügyi Világszervezet által felnőttek számára javasolt napi maximális 2 g anátrtiumbevitel 50%-ával egyenértékű. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. lo

m

3. GYÓGYSZERFORMA a

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Sötétkék o

za

liofilizált por. t

a

4

. KLINIKAI JELLEMZŐK e

n

g

4.1 Terápiás javallatok e

é

A Pixuvri monoterápia formájában a többszörösen relapszáló vagy refrakter agresszív non-Hodgkin B-sejtes ly limfómában szenvedő (NHL) felnőtt betegek kezelésére javallott. A pixantron-kezelés kedvező hatását nem e

á m

llapították meg olyan betegeknél, amikor ötöd vagy magasabb vonalbeli kemoterápiaként alkalmazták, a legutolsó terápiára nem reagáló betegeknél. e

g

sz

4.2 Adagolás és alkalmazás ű

n

A Pixuvri-t olyan orvosoknak kell beadniuk, akik jártasak a daganatellenes szerek alkalmazásában és t rendelkezésükre állnak a klinikai, hematológiai és biokémiai paraméterek kezelés közben és után történő rendszeres ellenőrzésére szolgáló felszerelések (lásd 6.6 pont). Adagolás 2 A javasolt adag 50 mg/m pixantron bázis minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, maximum 6 cikluson át. Figyelem: Az EU által javasolt adag a hatóanyag (pixantron) bázisra vonatkozik. A betegnél alkalmazandó egyéni dózist 2 az 5,8 mg/ml pixantront tartalmazó feloldott oldat hatáserőssége, valamint az 50 mg/m -es adagolási javallat alapján kell kiszámítani. Egyes vizsgálatokban és publikációkban a javasolt adagot a só forma (pixantron-dimaleát) alapján adták meg. Az adagot azonban minden egyes ciklus megkezdése előtt az előző terápiás ciklus óta mért legalacsonyabb vérsejtszám vagy a maximális toxicitás alapján be kell állítani. A betegnek beadandó Pixuvri milligrammban kifejezett mennyiségét a beteg testfelszínének nagysága (BSA) alapján kell meghatározni. A BSA-t a BSA számításra vonatkozó szokásos szabvány alapján kell megadni, és ehhez az egyes ciklusok 1. napján mért testtömeget kell használni. Elhízott betegek esetében némi elővigyázatosság javasolt, mivel a BSA alapú adagolásra vonatkozó adatok ebben a csoportban nagyon korlátozottak.

Az adag módosítására vonatkozó irányelvek Az adag módosítáAsát és a következő adagok időzítését klinikai megítélés alapján kell meghatározni a myelosuppressio mé rtgéke és időtartama függvényében. A következő ciklusokban rendszerint a korábbi adag ismételhető, ha a fehérvéyrsejtszám és a thrombocytaszám visszatért az elfogadható szintre.

g 9

y < 75 Ha bármely ciklus 1. napján az absszolút neutrofilszám (ANC) < 1,0 × 10 /l vagy a thrombocytaszám × 1 9 z 9 0 /l, akkor a kezelés elhalasztása javaesolt, amíg az ANC vissza nem tér az ≥ 1,0 × 10 /l értékre, a 9 thrombocytaszám pedig ≥ 75 × 10 /l értérkre.

é

Az 1. és 2. táblázatban foglaltak útmutatóként sszozlgálnak az adagolásnak a 28 napos ciklus 8. és 15. napján történő módosításához. ít

m

1 é

. táblázat n

Az adag hematológiai toxicitás miatti módosítása bármyely ciklus 8. és 15. napján

T f

F hrombocytaszám o

okozat ANC szám Az adag módorsítása

9 g

1 9 a -2 LLN* – 50 × 10 /l LLN – 1,0 × 10 /l Az adag, illetve az ütelmezés nem módosul.

o

A kezelés elhalasztása, ammíg a 9 9 9 3 < 50 – 25 × 10 /l < 1,0 – 0,5 × 10 /l thrombocytaszám vissza nemb tér ≥ 50 × 10 /l é a 9 rtékre, az ANC** pedig ≥ 1,0 × 1 0 /l értékre. A h kezelés elhalasztása, amíg a o 9 4 9 9 thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 50 × z10 /l < 25 × 10 /l < 0,5 × 10 /l é 9 a rtékre, az ANC** pedig ≥ 1,0 × 10 /l értékret. Az adag csökkentése 20%-kal. a

• LLN: Lower Limit of the Normal range (A normálérték alsó határa) e

** ANC: Abszolút neutrofilszám n

g

e

2 d

. táblázat é

A kezelés módosítása nem hematológiai toxicitás miatt ly

T e

oxicitás Módosítás

A m

Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú, gyógyszerrel kezelés elhalasztása, amíg a toxicitás e összefüggő nem cardialis toxicitás, kivéve 1. fokozatúra nem enyhül. g hányinger vagy hányás Az adag csökkentése 20%-kal. sz A ű kezelés elhalasztása és monitorozás, az állapot Bármilyen NYHA III vagy IV* m n c egszűnéséig. Mérlegelje a kezelés t ardiovascularis toxicitás vagy nem múló megszakítását, ha a BKEF** csökkenése a BKEF** csökkenés kiindulási értékhez képest ≥ 15%.

• NYHA: New York Heart Association (New York-i Kardiológiai Társaság)

** BKEF: Bal kamrai ejekciós frakció Speciális populációk Gyermekek és serdülők A Pixuvri biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Idős betegeknél (≥ 65 év) nincs szükség külön adagmódosításra. Vesekárosodás A Pixuvri biztonságosságát és hatásosságát károsodott veseműködésű betegek esetében nem igazolták. A normálérték felső határának (ULN) 2-szeresét meghaladó szérum kreatininszintű betegeket kizárták a randomizált vizsgálatokból. Így a Pixuvri óvatosan alkalmazandó a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás A Pixuvri biztonságosságát és hatásosságát károsodott májműködésű betegeknél nem igazolták. A Pixuvri óvatosan alkalmazandó az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Pixuvri alkalmazása nem ajánlott súlyos excretoricus májkáro3 sodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Rossz teljesítményA státuszú betegek Jelenleg nem áll rend eglkezésre információ a biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatban rossz teljesítmény státuszú betegeknél (ECOyG > 2). Az ilyen betegek kezelésénél óvatosan kell eljárni.

g

Az alkalmazás módja y

sz

e

A Pixuvri kizárólag intravénásan alkalmrazható. Az intrathecalis alkalmazás biztonságosságát nem igazolták.

k

é

A Pixuvri lassú intravénás infúzióban történő aslkzalmazásra szolgál, beépített szűrővel (minimum 60 percen át), kizárólag 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriídt oldatos injekcióban való feloldás és 9 mg/ml-es (0,9%-os)

n m

átrium-klorid oldatos injekcióval 250 ml-es végleges térfogatra történő tovább hígítás után.

é

n

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkoyzó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

o

4.3 Ellenjavallatok rg

a

• A pixantron-dimaleáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanlyoaggal szembeni túlérzékenység;
• Élő vírusokat tartalmazó oltóanyaggal történő immunizálás; m
• Jelentős myelosuppressio; b

- a

Súlyos kóros májműködés. h

o

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a

Az első Pixuvri-kezelést minden esetben a vérkép, a szérum összbilirubin-, összkreatininszint és a li

s

zívműködés balkamrai ejekciós frakció (BKEF) mérésével történő alapos kiindulási vizsgálatának kell e

m n

egelőznie. g

e

M d

yelosuppressio é Súlyos myelosuppressio alakulhat ki. A Pixuvri-val kezelt betegeknél nagy valószínűséggel jelentkezik ly myelosuppressio (neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és lymphopenia), amelynek e

l m

egjellemzőbb tünete a neutropenia. A javasolt adagolással és ütemezéssel a neutropenia általában átmeneti, és az 1., 8. és 15. napon történő adagolást követően 15-22 nappal éri el a mélypontját, és rendszerint a 28. napra e

á g

ll helyre. s

zű

A vérkép gondos ellenőrzése szükséges, beleértve a leukocyta-, vörösvértest-, vérlemezke- és abszolút n

n t

eutrofilszámot. Az általános és az European Society for Medical Oncology (ESMO) irányelveknek megfelelően rekombináns haemopoeticus növekedési faktorok adhatók. Mérlegelni kell az adag módosítását (lásd 4.2 pont). Cardiotoxicitás A szívműködés megváltozása, így csökkent BKEF vagy halálos kimenetelű pangásos szívelégtelenség fordulhat elő a Pixuvri-kezelés közben vagy után. Az aktív vagy lappangó szív- és érrendszeri betegség, a korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, illetve a mediastinum területét érintő korábbi vagy egyidejű sugárkezelés vagy cardiotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a cardiotoxicitás kockázatát. A Pixuvri alkalmazása mellett a szívbetegség kockázati tényezőinek fennállásától vagy hiányától függetlenül is felléphet cardiotoxicitás A szívbeteg vagy rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, például akiknek a kiindulási BKEF-értéke többszörösen kapuzott radionuklid (MUGA) szkenneléssel 45% alatt van, azoknál, akik klinikailag jelentős szív- és érrendszeri elváltozásokat (NYHA III vagy IV stádiumnak megfelelő) mutatnak, akik myocardialis infarctuson estek át az elmúlt 6 hónapban, akik súlyos szívritmuszavarban, nem megfelelően kezelt magas 2 vérnyomásban, nem megfelelően kezelt anginában szenvednek vagy 450 mg/m kumulatív adagot meghaladó doxorubicint vagy annak megfelelő készítményt kapnak, a Pixuvri-kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket.

A szívműködést a Pixuvri-kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt ellenőrizni kell. Ha a kezelés alatt cardiotoxicitás jelAentkezik, akkor mérlegelni kell a Pixuvri-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit.

g

Másodlagos malignitás y

A ó

z olyan hematológiai maliggnitások, mint az akut myeloid leukaemia (AML) vagy a myelodysplasiás szindróma (MDS) kialakulása ayz antraciklin-kezelés és más topoizomeráz II-gátlók alkalmazásának ismert

sz

kockázata. A másodlagos rákos megbeetegedések, ideértve az AML-t és MDS-t is, a Pixuvri-kezelés alatt vagy azt követően is megjelenhetnek. r

k

é

Fertőzés sz Fertőzések, így pneumonia, cellulitis, bronchitis és ístepsis előfordulásáról számoltak be a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.8 pont). A fertőzések kórházi kezelést igményeltek, szeptikus sokkot és halálozást okoztak. A neutropeniás betegek hajlamosabbak a fertőzésekre, bár aé klinikai vizsgálatokban nem növekedett meg az

n

atípusos, nehezen kezelhető fertőzések, például a szisztémás gyombás fertőzések vagy az opportunista ertőzések, mint például a Pneumocystis jiroveci fertőzés incidencfiáoja.

A Pixuvri nem adható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknek, illetave olyanoknak, akiknek kórtörténetében kiújuló vagy krónikus fertőzések vagy olyan kórállapotok szleorepelnek, amelyek súlyos fertőzésre hajlamosítanak. m

T a

umor lysis szindróma A pixantron a fokozott purin katabolizmus következtében hyperuricaemiát okozhat, ami a daoganatos sejtek gyógyszer okozta gyors szétesése miatt alakul ki (tumor lysis szindróma), és az za elektrolit-háztartás zavaraihoz vezethet, ami vesekárosodást eredményezhet. A vér húgysavszintjét,t kaálium-, kalcium-foszfát- és kreatininszintjét a kezelés után ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akiknél nagy al i tumor lysis kockázata (emelkedett LDH, nagy térfogatú daganat, magas kiindulási húgysavszint vagy szér uem foszfátszint). A hyperuricaemia megelőzésére alkalmazott rehidrálás, a vizelet lúgosítása és allopurinollal n

g

vagy más szerekkel végzett prophylaxis minimálisra csökkentheti a tumor lysis szindróma esetleges e

s d

zövődményeit. é

Immunizálás e

A m

Pixuvri-terápia alatt alkalmazott oltás hatástalan lehet. Az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő oltás a Pixuvri-terápiával összefüggő immunszuppresszió miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). e

g

sz

Extravasatio ű Ha extravasatio fordul elő, akkor a beadást azonnal le kell állítani, és egy másik vénába újra kell indítani. n Mivel a Pixuvri-nak nincs hólyaghúzó hatása, ez csökkenti az extravasatiót követő lokális reakció t kockázatát. Fényérzékenységi reakciók megelőzése A fényérzékenység egy in vitro és in vivo nem klinikai adatokon alapuló potenciális kockázat. A klinikai kísérleti programban egyetlen esetben számoltak be nem súlyosnak ítélt fényérzékenységi reakcióról, amely végül rendeződött. Óvintézkedésként a betegek számára javasolt a napfény elleni megfelelő védekezés, beleértve a fényvédő ruházat viselése és a fényvédő krém használata. Mivel a gyógyszer okozta fényérzékenységi reakciók többségét az UV-A tartományba eső hullámhosszak okozzák, az UV-A sugarakat hatékonyan megkötő fényvédő krém ajánlott. Kontrollált nátriumdiétán lévő betegek A készítmény hígítás után 1000 mg (kb. 43 mmol) per adag nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Embereknél nem számoltak be gyógyszerkölcsönhatásról, és gyógyszer-interakciós vizsgálatokat embereknél nem végeztek. In vitro gátlási vizsgálatok A leggyakoribb humán citokrom P450 izoenzimekkel (így CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) végzett in vitro vizsgálatokban a CYP1A2 és CYP2C8 lehetséges kevert típusú gátlását figyelték meg, amely

klinikailag jelentős lehet. Egyéb klinikailag releváns kölcsönhatást nem figyeltek meg a CYP450 izoenzimekkel. A

g

Teofillin: amikor a szűk yterápiás indexű teofillinnel együtt alkalmazzák, amely elsősorban a CYP1A2

i ó

zoenzimen metabolizálódik, gfennáll az elméleti lehetősége, hogy ezen szubsztrát koncentrációja megnő és teofillin toxicitást ereydményez. A teofillin-szinteket közvetlenül a Pixuvri-val egyidejű

sz

terápia megkezdése utáni hetekben goendosan ellenőrizni kell.

r

A k

warfarin részben a CYP1A2 enzimen metéabolizálódik, ezért elméletileg problémás lehet ennek a gyógyszernek az egyidejű alkalmazása, és a mestazbolizmusára gyakorolt gátló hatás esetlegesen befolyásolhatja a gyógyszer kívánt hatását. A véralvadási paraméteírteket, különösen a nemzetközi normalizált arányt (INR) közvetlenül a Pixuvri-val egyidejűleg alkalmazott terámpia megkezdése utáni napokban ellenőrizni kell.

é

n

Az amitriptilin, haloperidol, klozapin, ondánszetron és propraynolol a CYP1A2 enzimen metabolizálódnak,

e

zért elméletileg fennáll a veszélye annak, hogy a Pixuvri megnövfeolheti ezeknek a gyógyszereknek a vérszintjét. rg

a

Bár a pixantron CYP2C8-gátló hatásának kockázatát még nem sikerült megelroősíteni, óvatosan kell eljárni, amikor olyan anyagokkal együtt alkalmazzák, amelyek a CYP2C8 enzimen metmabolizálódnak, pl. a repaglinid, a roziglitazon vagy a paklitaxel, például ellenőrizni kell ezek mellékhatábsainak jelentkezését.

a

In vitro vizsgálatokban azt találták, hogy a pixantron a P-gp/BRCP és OCT1 membrán transzoport fehérjék szubsztrátja, és azok az anyagok, amelyek ezeket a transzportereket gátolják, potenciálisan csökzkaentik a pixantron májba történő felvételét és kiválasztásának hatékonyságát. A vérképet gondosan ellenőriztnai kell, ha olyan szerekkel adják együtt, amelyek gátolják ezeket a transzportereket, ilyen például a ciklosporin A lviagy a takrolimusz, amelyeket gyakran alkalmaznak a krónikus graft-versus-host betegség kezelésére, valamint a HeIVellenes ritonavir, szakvinavir vagy nelfinavir. n

g

e

Emellett óvatosan kell eljárni, amikor a pixantront folyamatosan efflux transzport induktorokkal, például d

é

rifampicinnel, karbamazepinnel és glükokortikoidokkal adják együtt, mivel a szisztémás expozíció ly csökkenésének következtében a pixantron kiválasztása fokozódhat. e

m

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

g

sz

Fogamzóképes korban lévő nők ű A fogamzóképes korban lévő nőket és partnereiket fel kell világosítani, hogy kerülniük kell a terhességet. n

t

A nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátlás kell alkalmazniuk a kezelés alatt és további 6 hónapig azt követően. Terhesség A pixantron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Pixuvri alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a Pixuvri/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött gyermekekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pixuvri alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A Pixuvri 0,1 mg/kg/nap adagokban történő ismételt alkalmazása után kutyáknál dózisfüggő hereatrophiát észleltek. Ezt a hatást embereknél nem értékelték. Az ebbe a dezoxiribonukleinsav (DNS) károsító gyógyszercsoportba tartozó más szerekhez hasonlóan a Pixuvri károsíthatja a termékenységet. Bár a termékenységre gyakorolt hatást nem erősítették meg, óvintézkedésként fel kell világosítani a férfi betegeket,

hogy a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig alkalmazzanak fogamzásgátlást (lehetőleg mechanikus módszert), így bizAtosítva az új hímivarsejtek érését. A tartós terméketlenség kockázatának elkerülése érdekében mérlegelni kell a spe rmabank igénybevételét.

y

4 ó

.7 A készítmény hatásaig a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre y

sz

e

Nem ismert, hogy a Pixuvri befolyásoljar-e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

k k

épességeket. é

sz

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások ít

m

A biztonságossági profil összefoglalása é

n

y

A

leggyakoribb toxicitás a myelosuppressio, különösen a neutrophfilo sejtvonalon. Bár a klinikai következményekkel járó súlyos myelosuppressio előfordulási gyakorisrágga viszonylag alacsony, a Pixuvri-val kezelt betegeket a vérkép és különösen a neutropenia gyakori vizsgálatávaal gondosan ellenőrizték. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága alacsony volt, és egyáltalán nem figyeltelko meg az immunrendszer legyengülése miatt kialakult opportunista fertőzést. Bár a krónikus szívelégtelenmség formájában megnyilvánuló cardiotoxicitás előfordulása alacsonyabbnak tűnik az olyan gyógyszereknél vártnál, bmint az antraciklinek, a

s a

zubklinikai mértékű cardiotoxicitás megállapítása érdekében a BKEF MUGA szkennel vahgy ECHO vizsgálattal végzett monitorozása javasolt. A pixantronnal kapcsolatos tapasztalatok azokra ao betegekre korlátozódnak, akiknek BKEF értékük 45% vagy afölötti, és a legtöbb betegnél ez az érték 50%z vaagy afölötti. A Pixuvri súlyosabb szívbetegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottakt, éas csak egy klinikai vizsgálat keretein belül lehet ezt elvégezni. Az egyéb toxicitás, például a hányinger, hányásl iés hasmenés általában nem gyakori, enyhe, reverzibilis, kezelhető és várható a citosztatikumokkal kezelt e betegeknél. A máj- vagy veseműködésre gyakorolt hatás minimális. n

g

e

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása d

é

A Pixuvri-val kapcsolatban jelentett gyógyszer-mellékhatások az összes lezajlott monoterápiás vizsgálatból ly származó végleges adatok (n = 197). A mellékhatásokat az alábbi, 3. sz. táblázat tartalmazza, MedDRA e

s m

zervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint, nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a e

r g

endelkezésre álló adatok alapján nem megítélhető). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a s mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. zű n

t

3. táblázat

A Pixuvri monoterápiával végzett, befejezett vizsgálatokban jelentett, Pixuvri-val összefüggő

gyógyszer-mellékhatások, gyakoriság szerint

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások

csoportosítás

Gyakori Neutropeniás fertőzés, légúti fertőzés, fertőzés, sepsis

Fertőző betegségek és Bronchitis, candidiasis, cellulitis, herpes zoster, parazitafertőzések N em meningitis, körömfertőzés, a száj gombás gyakori fertőzése, ajakherpesz, pneumonia, salmonella gastroenteritis, szeptikus sokk Jó-, rosszindulatú és nem A daganat progressziója meghatározott daganatok Nem Másodlagos malignitás (ideértve az AML-ról és (beleértve a cisztákat és gyakori MDS-ról szóló jelentéseket is) polipokat is) Nagyon Neutropenia, leukopenia, lymphopenia, anaemia, Vérképzőszervi és gyakori thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és Gyakori Febrilis neutropenia, vérképzőszervi zavar tünetek* Nem Csontvelő-elégtelenség, eosinophilia gyakori

3. táblázat

A Pixuvri mAonoterápiával végzett, befejezett vizsgálatokban jelentett, Pixuvri-val összefüggő

g gyógyszer-mellékhatások, gyakoriság szerint

Szervrendszerenkényti

ó Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások

csoportosítás g

I y

mmunrendszeri betegségek éss Nem A t z gyógyszerrel szembeni túlérzékenység ünetek geyakori

Gr

A yakkori Anorexia, hypophosphataemia nyagcsere- és táplálkozási é betegségek és tünetek Nem s g z Hyperuricaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia yakori í P Nem m szichiátriai kórképek Szorongás, insomnia, alvászavar gyakori é

n

I Gyakori Ízérzékelyési zavar, paraesthesia, fejfájás, somnolentia degrendszeri betegségek és Nem f tünetek Szédülés, letargia gyakori rg

G a

S yakori Conjunctivitis l zembetegségek és szemészeti o tünetek Nem m Száraz szem, keratitis gyakori b A fül és az egyensúly-érzékelő Nem a s Vertigo h zerv betegségei és tünetei gyakori o G Bal kamrai funkciózavar, szívbetegség, pazngásos yakori s a Szívbetegségek és a szívvel zívelégtelenség, Tawara-szár blokk, tachycardtia kapcsolatos tünetek* N a em A l g rrhythmia i yakori e

G n

yakori Sápadtság, véna elszíneződése, hypotonia g Érbetegségek és tünetek Nem e Vénás zavar d gyakori é Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Dyspnoe, köhögés e mediastinalis betegségek és Nem m Mellkasi folyadékgyülem, pneumonitis, rhinorrhoea tünetek gyakori e Nagyon g Hányinger, hányás s gyakori z

E ű

mésztőrendszeri betegségek és G Stomatitis, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, n yakori s t tünetek zájszárazság, dyspepsia Nem Oesophagitis, orális paraesthesia, rectalis gyakori haemorrhagia Máj- és epebetegségek, illetve Nem Hyperbilirubinaemia, hepatotoxicitás tünetek gyakori

Nagyon A g A bőr elszíneződése, alopecia yakori A bőr és a bőr ala ttgi szövet b y Gyakori Erythema, körömbetegség, pruritus etegségei és tünetei* ó g Nem Éjszakai verejtékezés, petechiák, macularis kiütés, y gyakori bőrfekély

sz

eGyakori Csontfájdalom A csont- és izomrendszer, rk valamint a kötőszövet betegségei N é Arthralgia, arthritis, hátfájás, izomgyengeség, em és tünetei s musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, a gyakori z v ít ázizmok merevsége, nyakfájás, végtagfájdalom

m

Nagyon C é g hromnaturia yakori Vese- és húgyúti betegségek és y t Gyakori Proteinuria, hfaematuria ünetek o Nem g Oliguria g yakori a

A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem S m pontán erekció kapcsolatos betegségek és tünetek gyakori b

Nagyon Á h ltalános gyengeség gyakori o Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség, nyálkahártya-gyulladás, láz, zmaellkasi Gyakori f t helyén fellépő reakciók ájdalom, oedema a Nem Hidegrázás, hűvösség, lokális reakció az injekció li

b e

gyakori eadás helyén

E n

melkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett g Gyakori aszpartát-aminotranszferáz, emelkedett alkalikus e

f d

oszfatáz és kreatinin a vérben é

L Emelkedett bilirubinszint a vizeletben, emelkedett e aboratóriumi és egyéb f v oszforszint a vérben, emelkedett m izsgálatok eredményei Nem karbamid nitrogénszint a vérben, e gyakori emelkedett gamma-glutamil-transzferáz g

s s

zint, emelkedett neutrophilszám, z

c ű

sökkent testtömeg n

* t

Alábbiakban ismertetett mellékhatások Egyéb mellékhatások leírása Hematológiai toxicitás és a neutropenia szövődményei A hematológiai toxicitások a megfigyelt leggyakoribb toxicitások, de általában egyszerűen kezelhetők granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) és szükség szerint transzfúzióval. Bár a randomizált vizsgálatokban a Pixuvri-t kapó betegek körében gyakoribb volt a 3-4. fokú neutropenia, ezek az esetek többségében szövődménymentesek és nem kumulatívak voltak, és kevés esetben jártak együtt febrilis neutropeniával vagy fertőzésekkel, amelyek egyike sem volt végzetes kimenetelű. Fontos, hogy nem volt rutinszerűen szükség növekedési faktorokra, és a vörösvértest és thrombocyta transzfúzió nem volt gyakori. (Lásd 4.4 pont.). Cardiotoxicitás A PIX 301 vizsgálatban 13 betegnél (19,1%) fordult elő csökkent ejekciós frakció a Pixuvricsoportban. Tizenegy, Pixuvri-kezelést kapó betegnél ezek az események 1-2. fokúak voltak, 2 betegnél pedig 3. fokúak. Ezek az események átmenetiek voltak, és nem voltak összefüggésben a Pixuvri adagjával. Hat, Pixuvri-kezelést kapó betegnél (8,8%) fordult elő szívelégtelenséggel összefüggő esemény (MedDRA kifejezés: szívelégtelenség, akut szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség) (2 betegnél 1-2. fokú, 1 betegnél 3. fokú, 3 betegnél 5. fokú, akik közül 2 betegnél úgy vélték, hogy nem volt összefüggés a gyógyszerhatással). Három, Pixuvri-kezelést kapó betegnél (4,4%) fordult elő tachycardia, arrhythmia, sinus tachycardia, supraventricularis tachycardia vagy bradycardia. A betegek többsége előzőleg legfeljebb 450 mg/m² doxorubicint vagy ezzel ekvivalens készítményt kapott.

Kiinduláskor javasolt elvégezni a szívműködés vizsgálatát MUGA- vagy ECHO-vizsgálattal, különösen a carAdiotoxicitás kockázatának fokozottan kitett betegeknél. A BKEF ismételt MUGA- vagy

E

CHO-vizsgálata mgérlegelendő rizikótényezőkkel rendelkező betegeknél, például kumulatív antraciklin-expozíció yvagy jelentős, már fennálló szívbetegség esetén. (Lásd 4.4 pont.)

g

E y

gyéb gyakori toxicitások s A bőr elszíneződése és a chromatzureia a Pixuvri alkalmazásának ismert mellékhatásai, amelyek a vegyület (kék) színe miatt alakulnak kri.k A bőr elszíneződése általában néhány nap vagy hét alatt megszűnik, ahogy a gyógyszer a szervezeétből kiürül.

sz

Feltételezett mellékhatások bejelentése ít

A m

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázaét profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

n

kísérni. y

A

z egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a felftéotelezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén kerregsztül.

a

4.9 Túladagolás lo

m

A klinikai kísérleti programban egyetlen esetben számoltak be Pixuvri túladagolábsról, de nem jelentettek egyidejűleg bekövetkező nemkívánatos hatásokat. a

2 o Egyszeri, legfeljebb 158 mg/m pixantron adagot alkalmaztak a dózisemelő klinikai vizsgálaztokban, a

d a

ózisfüggő toxicitás jelei nélkül. t

a

Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. e

n

g

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e

é

5 ly

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

e

m

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antraciklinek és rokon vegyületek.

A e

TC kód: L01DB11 g

sz

Hatásmechanizmus ű A Pixuvri hatóanyaga, a pixantron, egy citotoxikus aza-antracéndion. n

t

Az engedélyezett antraciklinekkel (doxorubicin és egyéb) és antracéndionokkal (mitoxantron) ellentétben a pixantron csak enyhén gátolja a topoizomeráz II-t. Emellett az antraciklinekkel és antracéndionokkal ellentétben a pixantron közvetlenül alkilezi a DNS-t, stabil DNS-adduktumokat és kettős-lánc töréseket hozva létre. Ezenkívül, mivel a gyűrűs szerkezetbe beépülő nitrogén heteroatomot tartalmaz, keton-csoportokat viszont nem, a pixantron kevésbé hajlamos a reaktív oxigéngyökök képzésére, a vas megkötésére és alkohol metabolitok képzésére, amelyekről úgy vélik, hogy az antraciklinek cardiotoxicitását okozzák. Ennek az egyedülálló szerkezetnek köszönhetően a pixantron állati modellekben minimális cardiotoxicitást mutatott a doxorubicinhez és a mitoxantronhoz képest. A fázis I vizsgálatok és a kombinált rezsim (fázis I/II) átfogó retrospektív populációs PK/PD elemzése igazolta, hogy a progressziómentes túlélés és a 2-3. fokú neutropenia a Pixuvri-expozícióval álltak összefüggésben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Pixuvri-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték relapszáló vagy refrakter agresszív NHL-ben szenvedő betegeknél, akik már legalább két korábbi terápiában részesültek (PIX301). Ebben a vizsgálatban 140 beteget randomizáltak (1:1) Pixuvri-kezelésre vagy a kutató által kiválasztott, egyetlen gyógyszerrel végzett kemoterápiára a komparátor karon. A betegek demográfiai adatai és a kiindulási betegség-jellemzők megfelelően kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között, és nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbségeket. A teljes1 vizsgálatot tekintve a betegek medián életkora

59 év volt, 61%-uk volt férfi, 64%-uk fehér, 76%-uk az Ann Arbor-i osztályozás szerinti III./IV. stádiumú betegAségben szenvedett a vizsgálat megkezdésekor, 74%-uk esetében a kiindulási

n

emzetközi prognogsztikai index (International Prognostic Index – IPI) pontszáma 2 vagy magasabb volt, és 60%-uk kapotyt korábban 3 vagy több esetben kemoterápiát. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betePgeket nem vgálasztották be a pivotális vizsgálatba. A PIX 301 csoportban lévő betegeknél

f rogressziómenteys túlélés valószínűsége

eltétel volt, hogy érzékenyek les gyenek a korábbi antraciklin terápiára (igazolt vagy nem igazolt teljes remisszió (CR) vagy részleges remziesszió (PR)).

A korábban rituximabbal kezelt betegekreé vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre (a Pixuvri-karon 38, a komparátor karon 39 ilysenz beteg volt).

ít

A m

tumorválaszt a kezelési beosztást nem ismerő, független központi értékelő bizottság értékelte az

N é

HL-re vonatkozó válaszkritériumok standardizálására knialakított nemzetközi egyezmény szerint. A Pixuvri-kezelést kapó betegeknél szignifikánsan magasabb vyolt a teljes válaszok és a nem igazolt teljes

v

álaszok (CR/CRu) aránya, és magasabb volt az objektív válasfzook (ORR) aránya, a komparátor csoporthoz képest (lásd 4. táblázat). rg

a

4. táblázat lo

A m

válaszok összefoglalása a független értékelő bizottság szerint (ITT populáció)

A kezelés befejezése A vizsgálat befejeazése

P h

ixuvri Komparátor Pixuvri Komparátor

( P-érték o P-érték

n = 70) (n = 70) (n = 70) (n = 70) z

a

C ta

R/CRu 14 (20,0%) 4 (5,7%) 0.021 17 (24,3%) 5 (7,1%) 0,009 l

i

CR 8 (11,4%) 0 (0%) 11 (15,7%) 0 (0,0%) e

n

CRu 6 (8,6%) 4 (5,7%) 6 (8,6%) 5 (7,1%) g

e

ORR (CR, CRu és PR) 26 (37,1%) 10 (14,3%) 0,003 28 (40,0%) 10 (14,3%) 0,001 d

é

A Pixuvri- és a komparátor kemoterápiás csoportokban kapott arányok összevetésére a Fisher-féle ly egzakt tesztet alkalmazták e

m

A Pixuvri-val kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés 40%-os javulást mutatott a komparátorral e

g

kezelt betegekhez képest; a medián progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) s

2 z

,7 hónappal hosszabb volt (relatív hazárd (HR) = 0,60; lograng p = 0,005) (lásd alább az 1. ábrát). ű

n

1 t

. ábra

PIX301 Progressziómentes túlélés – a vizsgálat befejezése

Pixantron Komparátor

N=70 N=70

Esemény (PD vagy 58 (83%) 64 (91%)

halál)

Medián PFS (hónap) 5,3 (2,3, 6,2) 2,6 (1,9, 3,5)

logrank p-érték = 0,005 HR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86)

Pixantron

Komparátorok

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

A Pixuvri-kezelést kapó betegeknél a medián teljes túlélés 2,6 hónappal hosszabb volt, mint a komparátorral kezelt betegeknél (HR = 0,79; lograng p = 0,25) (lásd alább a 2. ábrát).

Az előzőleg ritAuximab-kezelést kapó betegeknél a Pixuvri-kezelés a komparátorhoz képest további

e

lőnyökkel járt az ágltalános válaszarány tekintetében (31,6% a Pixuvri-val, illetve 17,9% a komparátorral) és a myedián progressziómentes túlélés tekintetében (3,3 hónap a Pixuvri-val, illetve 2,5 hónap az összehasonlítgó szerrel). A Pixuvri előnyét azonban nem igazolták, amikor ötöd- vagy

m y Teljes túlélés valószínűsége

agasabb vonalbeli terápiakénst alkalmazták az utolsó kezelésre nem reagáló betegeknél, és e betegcsoport vonatkozásában nagzyoen korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők é Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekz esetén minden korosztálynál eltekint a Pixuvri vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettséígtétől non-Hodgkin lymphoma indikációban (lásd

4 m

.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

é

n

2. ábra y

P f

IX 301 Teljes túlélés–a vizsgálat obefejezése

a

Pixantron lo Komparátor

N=70 mN=70

Esemény (halál) 47 (67%) 52b (74%)

M a

edián OS (95% CI) 10,2 (6,4, 15,7) 7,6 (5,4, 9, 3)

logrank p-érték = 0,251 o HR = 0,79 (95% CI 0,53, 1,18) za

t

a

Pixantron e

n

g

Komparátorok e

é

e

m

e

A randomizálástól eltelt idő (hónap) g

sz

ű

n

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

Felszívódás Intravénás alkalmazás után a pixantron plazmakoncentrációja az infúzió végére elérte a maximális 2 2 értéket, majd poliexponenciálisan csökkent. A Pixuvri farmakokinetikája a 3 mg/m –105 mg/m dózistartományban dózisfüggő volt, és nem figyeltek meg jelentős eltérést, amikor a gyógyszert monoterápiában vagy kombinációs vizsgálatokban alkalmazták. Monoterápiában az átlagos expozíció a következőképpen alakult: 2 Pixuvri dózis (mg/m ) Betegek száma AUC (0-24 h) (ng h/ml) 33 3 982 ± 115 49 6 1727 ± 474 88 2 3811

2 A populációs PK adatok elemzéséből az 50 mg/m pixantron céldózis esetén a medián 28 napos ciklus expozíció 6320 ng h/ml volt (90%-os CI, 5990 – 6800 ng h/ml), 3 dózis/4 hetes ciklus esetén.

Eloszlás A Pixuvri nagyA, 25,8 l eloszlási térfogattal rendelkezik, és körülbelül 50%-ban kötődik a

p

lazmafehérjékhez.g

y

Biotranszformáció g

A y

pixantron fő biotranszformácsiós termékei az acetilezett metabolitok. In vitro azonban a pixantron acetilezett metabolitokká alakulásza ea NAT1 vagy NAT2 útján nagyon korlátozott. Az emberi vizeletben a vegyület főként változatlarnk formában ürült, és csak nagyon kis mennyiségű I. és II. fázisban acetilezett metabolit volt kimutatéható. Ezért úgy tűnik, hogy a metabolizmus nem lényeges

ú s

tvonal a pixantron kiürülésében. Az acetilezeztt metabolitok farmakológiailag inaktívak és metabolikus szempontból stabilak voltak. ít

m

E é

limináció n A pixantron közepes-nagy teljes plazma clearnce-e 72,7 l/órya, és alacsony renális kiválasztása a beadott

d f

ózis kevesebb, mint 10%-ának kiürüléséért felelős 0 – 24 óra köozött. A terminális felezési idő 14,5 - 44,8 óra, amelynek átlagos értéke 23,3 ± 8,0 (n = 14, CV = 3r4%g), medián értéke pedig 21,2 óra. A renális clearance korlátozott részvételének köszönhetően a plazma cleaarance főként nem renális úton

t lo

örténik. A Pixuvri a májban metabolizálódhat, és/vagy az epével választódhamt ki. Mivel a metabolizmus korlátozottnak tekinthető, a legfőbb eliminációs útvonal a változatlban pixantron epével történő kiválasztása. A hepaticus clearance a hepaticus plazmaáramlást közelíti, amia magas hepaticus kiválasztási arányra, és így az eredeti hatóanyag eredményes eliminációjára utal. A pix ahntron májba történő felvételét feltehetőleg az OCT1 aktív transzporterek, az epébe történő kiválasztást opedig a P-gp

é z

s a BCRP mediálják. a

A pixantron in vitro gyengén vagy egyáltalán nem gátolta a P-gp, a BCRP és a BSEP transzport li

m e

echanizmust. n

g

A e

pixantron gátolta az OCT1 által mediált metformin transzportot in vitro, de a klinikailag releváns d koncentrációkban in vivo várhatóan nem gátolja az OCT1-et. é

A e

pixantron az OATP1B1 és az OATP1B3 felvétel transzporterek gyenge gátlója volt in vitro. m

L e

inearitás/nem-linearitás g

A 2 2 s pixantron farmakokinetikája széles dózistartományban, 3 mg/m és 105 mg/m között bizonyítottan z lineáris. ű

n

t

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Összefüggést figyeltek meg a pixantron plazma-expozíciója és a neutrophilszám között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Pixuvri 29 mg/kg-os és 38 mg/kg-os dózisú, egyszeri intravénás alkalmazása után azonnali 2 elhullást figyeltek meg egereknél (114 mg/m , LD10). A fehérvérsejtek- és vörösvértestek számának csökkenését és a csontvelő, a lép, a vese és a herék elváltozásait figyelték meg. Hasonló 2 eredményekről számoltak be patkányok és kutyák esetében 116 mg/m adagok mellett. Kutyáknál közvetlenül a kezelés után tachycardia és elektrokardiográfiás (EKG) elváltozások fordultak elő. Egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban legfőképpen myelotoxicitást, nephrotoxicitást (a kutyákat kivéve) és herekárosodást figyeltek meg. Kutyáknál a 0,5 - 0,9 mg/kg-os dózisban 6 ciklusban adott Pixuvri nem okozott elhullást vagy súlyos klinikai tüneteket, így EKG vagy testsúlyváltozásokat sem. A hímek érzékenyebbek voltak a kezelésre, azaz náluk jobban csökkent a fehérvérsejtek és a thrombocyták száma (reverzibilis), és lymphoid depléció alakult ki (lép és csecsemőmirigy), valamint jelentősebb volt a reproduktív szerveket érintő toxicitás, ahogy az a citosztatikumoknál várható. A nőstényeknél a harmadik ciklus után megfigyelt átmeneti expozíció-emelkedéstől eltekintve, nem voltak jelentős különbségek a farmakokinetikai paraméterek tekintetében. A hímeknél azonban valamivel magasabb volt az expozíció, mint a nőstényeknél.

Kutyáknál a keAzelés nem befolyásolta a szívet, és nem figyeltek meg EKG elváltozásokat a kezelés különböző időpon tjgaiban, és a szívet érintő jelentős és kórszövettanilag igazolható változásokat sem észleltek. A veseműköydést és a szövettant sem befolyásolta a kezelés a 4 és 26 hetes vizsgálatokban.

g

A Pixuvri cardiotoxikus poteynciálját azonos aktivitású doxorubicin és mitoxantron adagokkal

sz

hasonlították össze, kezelést még neem kapott és doxorubicinnal előkezelt egerekben. A 4 héten át hetente kétszer adott 27 mg/kg pixantrrokn-dimaleát nem okozott semmilyen cardiotoxikus hatást, míg a mitoxantron, ahogy várható volt, minden téesztelt dózisban (0,6; 1,6 és 1,5 mg/kg) cardiotoxikusnak bizonyult. A Pixuvri enyhe nephropathiát oksozzott. A Pixuvri minimális cardiotoxicitása ugyanazon dózisokkal végzett ismételt kezelési ciklusok eseíttében is igazolódott.

m

A genotoxicitási vizsgálatok igazolták, hogy a hatóanyéag emlős sejtekben in vitro és in vivo

n

klasztogén hatással rendelkezik. A Pixuvri az Ames-teszttely mutagénnek bizonyult, megnövelte a

k

romoszóma aberrációk számát humán lymphocytákban, és in vfivoo fokozta a micronucleusok gyakoriságát. rg

a

A Pixuvri anyai és magzati toxicitást okozott patkányokban és nyulakban,l moég alacsony adagban (1,8 mg/kg) is a vemhesség 9 – 11. napján adva. Ennél nagyobb adagok vetélémst és az embrió teljes felszívódását okozták. Az embryotoxicitást az átlagos magzati súly csökkenése, mbagzati fejlődési

r a

endellenességek és a magzat csontrendszerének hiányos vagy késői fejlődése jellemez the. A Pixuvri karcinogén potenciáljának meghatározása érdekében nem végeztek hosszú távú állatkísérloetes vizsgálatokat. Lokális toleranciavizsgálatot nem végeztek. za

A Pixuvri a 3T3 sejtekben in vitro fototoxikus hatást okozott. li

e

Egy egereken végzett, kolóniákat képző egység (CFU) vizsgálatban az LD10 adagban alkalmazott n

g

Pixuvri és a mitoxantron myelotoxicitása (38 mg/kg pixantron-dimaleát és 6,1 mg/kg mitoxantron) e hasonló volt. d

é

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

e

6.1 Segédanyagok felsorolása g

sz

Nátrium-klorid ű

L n

aktóz-monohidrát t Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Sósav (pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év Elkészített és hígított oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását szobahőmérsékleten (15°C – 25 °C) és nappali világításnál polietilén (PE) szabvány infúziós zsákokban tárolva 24 órán át őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználó felelőssége, hogy a felhasználásra kész gyógyszert a felhasználás előtt mennyi ideig és milyen körülmények között tárolja, de ez semmiképpen sem haladhatja meg a 24 órán keresztül, 2 °C – 8°C-on történő tárolást, kivéve, ha az elkészítés és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

A

H

űtőszekrényben (2g °C – 8 °C) tárolandó.

y

A fénytől való védelem érdgekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó.

y

sz

A gyógyszer feloldás és hígítás utánei tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése é

sz

50 mg 29 mg pixantronnal egyenértékű pixantírotn-dimaleátot tartalmazó, I-es típusú, üvegből

k m

észült injekciós üveg, szürke butil-gumidugóval, alumínium zárral és piros műanyag kupakkal

l é

ezárva. n Egy doboz 1 injekciós üveget tartalmaz. y

o

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekr égs egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk a

Feloldás és hígítás m Aszeptikus körülmények között oldja fel minden egyes 29 mg-os injekciós üveg tbartalmát 5 ml

9 a

mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban. A liofilizált pornak keverge téhs mellett 60 másodpercen belül teljesen fel kell oldódnia. Ennek hatására sötétkék oldat keletkezik,o amelynek pixantron koncentrációja 5,8 mg/ml. za

Aszeptikus körülmények között szívja fel az előírt adaghoz szükséges mennyiséget (az 5,8 mg/ml li

k

oncentráció alapján) és töltse egy 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót e

t n

artalmazó infúziós zsákba. Az infúziós zsákban a bevitt, feloldott gyógyszer mennyisége alapján a g pixantron végső koncentrációjának 580 mikrogramm/ml alatt kell lennie. A más oldatokkal való e

k d

ompatibilitást nem vizsgálták. A betöltést követően alaposan keverje össze az infúziós zsák tartalmát. é Az elegynek tiszta, sötétkék oldatnak kell lennie. ly

e

A m

hígított Pixuvri oldat beadásához poliéterszulfon 0,2 µm pórusméretű beépített szűrőket kell használni. e

g

sz

A Pixuvri sejtméreg. Ügyeljen arra, hogy szembe és bőrre ne kerüljön. A Pixuvri kezelése és a ű dekontaminációs eljárások során viseljen védőkesztyűt, maszkot és védőszemüveget. n

t

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A A

Pixuvri kizáról ag egyszer használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag, ígyg a feloldásra, hígításra és beadásra használt anyagok megsemmisítését a

c y

itotoxikus gyógyszerekóre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

g

y

7 s

. A FORGALOMBA HOZzAeTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

r

L k

es Laboratoires Servier é 50, rue Carnot sz 92284 Suresnes cedex ít

F m

ranciaország

é

n

8 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁM fA(I)

o

EU/1/12/764/001

a

m

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ b

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 10. o

A z

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 06. a

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA e

n

g

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján é

( ly

http://www.ema.europa.eu/) található.

e

m

e

g

sz

ű

n

t