1. A GYÓGYSZER NEVE
Plenadren 5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta Plenadren 20mg módosított hatóanyag-leadású tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Plenadren 5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta 5mg hidrokortizonttartalmazmódosított hatóanyag-leadású tablettánként.
Plenadren 20mg módosított hatóanyag-leadású tabletta 20mg hidrokortizont tartalmazmódosított hatóanyag-leadású tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Módosított hatóanyag-leadású tabletta.
Plenadren 5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta Kerek (8mm átmérőjű), mindkét oldalán domború felületű, rózsaszínű tabletta.
Plenadren 20mg módosított hatóanyag-leadású tabletta Kerek (8mm átmérőjű), mindkét oldalán domború felületű, fehér tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Plenadren felnőttek mellékvese-elégtelenségének kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Plenadren-t fenntartó kezelésként adják.A szájon át adott hormonpótló dózistegyénileg, a klinikai reakció függvényében kell meghatározni. Szokásos fenntartó dózisanaponta egyszer 20–30mg, reggel bevéve. Azon betegek esetében, akiknél még termelődik valamennyiendogén kortizol, alacsonyabb dózis is elegendő lehet. A legnagyobb vizsgált fenntartó dózis40mg volt. A lehető legalacsonyabb fenntartó dózist kell alkalmazni. Olyan esetekben, amikor a szervezet túlzott fizikai és/vagy mentális stressznek van kitéve, kiegészítő kezelésként azonnali hatóanyag-felszabadulású hidrokortizon tabletta szedése lehet szükséges, különösen a délutáni/esti órákban. Továbbá lásd az Egyidejű betegségekben való alkalmazáspontot, ahol a hidrokortizon dózisánakátmeneti növelésére alkalmazott egyéb módszerek leírása olvasható.
Hagyományos, szájon át alkalmazott glükokortikoid-kezelésről Plenadren-re való áttérés A hagyományos, szájon át alkalmazott, naponta háromszor adott hidrokortizon-pótló kezelésről Plenadren-re való áttéréskor a betegek ugyanazt a napi dózistkaphatják.Mivel napi adagolássala Plenadren biológiai hasznosulása alacsonyabb, mint a naponta háromszori adagolással alkalmazott hagyományos hidrokortizon tablettáé(lásd 5.2pont), a kezelésre adott választ monitoroznikell és szükség esetén további egyéni dózismódosítást kell végezni. A naponta kétszer adott hidrokortizon tablettáról, a kortizon-acetátról vagy szintetikus glükokortikoidokról Plenadren-re való áttérést nem tanulmányozták, de ezekben az esetekben is a hidrokortizonnal ekvivalens napi dózisú Plenadren adása javasolt, illetve további egyéni dózismódosítás lehet szükséges.
Egyidejű betegségekben való alkalmazás Egyidejű betegségekben való alkalmazáskor az akut mellékvese-elégtelenség kockázatára kiemelt figyelmet kell fordítani.
Súlyos esetekben azonnali dózisnövelés szükséges és a hidrokortizon szájon át való alkalmazásáról parenterális, lehetőleg intravénás kezelésre kell áttérni.A hidrokortizon intravénás adagolása átmeneti betegségepizódok esetén indokolt,így például súlyos fertőzések, különösen hányással és/vagy hasmenéssel társult gasztroenteritisz esetén, bármilyenkóroki tényező által okozott magas láz, vagy extrém mértékű fizikai stressz, így például súlyos balesetek vagy altatással járó műtétek esetén, lásd 4.4pont.
Kevésbé súlyos esetekben, amikor a hidrokortizon intravénás adagolása nem szükséges, így enyhébb fertőzések, bármilyen kóroki tényező által okozott alacsonyabb láz esetén és kevesebb stresszel járó helyzetekben (például kisebb sebészi beavatkozások esetén) a szokásos, szájon át adott napi hormonpótló dózist átmenetileg növelni kell; a teljes napi dózistmeg kell emelni úgy, hogy a fenntartó dózist8±2óránként, napi kétszer vagy háromszor kell adni (az alkalmazások számát, nem pedig a reggeli dózist kell megemelni).Ezt az adagolási módot több mint 300 egyidejű betegségepizóddal kapcsolatban dokumentálták a klinikai vizsgálati program során.A kezelőorvos véleménye alapján a Plenadren-kezelést azonnali hatóanyag-felszabadulású hidrokortizon tablettával lehet helyettesíteni, vagy a kezelést ezzel lehet kiegészíteni. A hidrokortizon egyszeri dózisának növelése a kortizol teljes plazmakoncentrációját az arányosnál kevésbé növeli meg, lásd 5.2pont. Az egyidejű betegség epizódjának lezajlása után a beteg visszatérhet a szokásos fenntartó dózisra.
Különleges betegpopulációk
Idősek Idős korhoz társuló alacsonyabb testtömegesetén a kezelésre adott klinikai válasz monitorozása ajánlott, és szükség esetén alacsonyabb dózisra való dózismódosítást kell végrehajtani, lásd 5.2pont.
Vesekárosodás Enyhe vagy közepesfokúvesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása.Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a kezelésre adott klinikai válasz monitorozásaajánlott, és dózismódosítás lehet szükséges, lásd 5.2pont.
Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokúmájkárosodás esetén az adagolás módosítása nem szükséges.Súlyos májkárosodásban csökken a működő májszövet mérete, így a hidrokortizon-metabolizáló képesség is csökken. Emiatt a kezelésre adott klinikai válasz monitorozásaajánlott, ésdózismódosítás lehet szükséges, lásd 5.2pont.
Gyermekek és serdülők A Plenadren biztonságosságát és hatásosságát gyermekek/18évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Plenadren-t szájon át, egy pohár vízzel, ébredés után, legalább fél órával étkezés előtt, lehetőség szerint álló helyzetben, reggel 6 és 8óra között kell bevenni.A Plenadren-t egészben, a tabletta felezése, szétrágása, illetve összetörése nélkül kell lenyelni. Naponta többszöri alkalmazás szükségessége esetén a reggeli adagot a leírtak szerint, a további adagokat pedig a nap folyamán későbbétkezéstől függetlenül kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Akut mellékvese-elégtelenség Olyan ismert mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél elégtelen az alkalmazott napi adag, vagy fokozott kortizol igénytjelentő helyzet állfenn, akut mellékvese-elégtelenség alakulhat ki. Plenadren-nel kezelt betegeknél beszámoltak ilyen eseményekről. Akut mellékvese-elégtelenségben szenvedőbetegeknél kialakulhat hypadreniás krízis. Ezért a betegeket tájékoztatni kell azakut mellékvese-elégtelenség és a hypadreniás krízis okozta jelekről és tünetekről, és hogy ilyen esetben azonnal orvoshoz kell fordulniuk.
Akut hypadreniás krízis esetén a hidrokortizont parenteralisan, lehetőleg intravénásan kell adni nagy dózisban, 9mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval együtt, az aktuális kezelési irányelveknek megfelelően.
Egyidejű fertőzések Átmeneti betegségek, például enyhébb fertőzések, bármilyen eredetűalacsonyabb láz esetén és kevesebb stresszel járó helyzetekben (például kisebb sebészi beavatkozások esetén) a napi hormonpótló adagot átmenetileg meg kell emelni, lásd 4.2pont, Egyidejű betegségekben való alkalmazás.A beteget körültekintően tájékoztatni kell az ilyen esetekben szükséges teendőkről, és fel kell hívnia figyelmét, hogyazonnal forduljon orvoshoz hirtelen állapotromlás, különösen gasztroenteritisz, folyadék-és sóvesztéshez vezető hányás és/vagy hasmenés, illetve a szájon át adott hidrokortizon elégtelen felszívódása esetén.
Mellékvese-elégtelenségben és egyidejű retrovírus-fertőzésben, például HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a vírusellenes szerekkel való gyógyszerkölcsönhatás lehetősége miatt az dózismódosítást körültekintően kell végezni, és a fertőzés miatt a hidrokortizon dózisátnövelni kell.
A tudományos jelentések szerint a mellékvese-elégtelenségben szenvedők hormonpótló kezelésekor alkalmazott dózisokban a hidrokortizonnak nincsimmunszupresszív hatása.Ezért nem megalapozott az az elképzelés, hogy a hidrokortizon hormonpótló dózisai súlyosbítják a szisztémás fertőzéseket és azok kimenetelét. Emellett az az elképzelés sem megalapozott, hogy a mellékvese-elégtelenségben szenvedők hormonpótló kezelésében alkalmazott hidrokortizon-dózisokcsökkentenék a védőoltásokra adott válaszreakciót, illetve növelnék az élő kórokozót tartalmazó oltóanyagok beadásakor kialakuló általános fertőzés veszélyét.
Gyomorürüléssel és -motilitássalkapcsolatos betegségek Fokozott gyomor-és bélmotilitás, például krónikus hasmenés esetén a felszívódott kortizol koncentrációja alacsonyabb lehet, így nem ajánlott a módosított hatóanyag-leadású tabletták szedése. Igazoltan lassabb gyomorürüléssel vagy csökkent motilitással járó betegségek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok.Az ilyen betegségekben szenvedők esetében a klinikai választ folyamatosan figyelemmel kell kísérni.
A szokásosnál nagyobb dózisú hidrokortizon alkalmazása A szokásosnál (élettani szükségletnél) nagyobb mennyiségű hidrokortizon szedése vérnyomásemelkedést, só-és vízretenciót és fokozott kálium-kiválasztást eredményezhet.A szokásosnál nagyobb dózisú hidrokortizonnal való hosszú távú kezelés a Cushing-szindrómáraemlékeztető klinikai tünetek, vagyis hirtelen kialakuló, főleg abdominális hízás, hipertónia és cukorbetegség kialakulását okozhatja, amely fokozza aszív-ér rendszeri morbiditás és mortalitás kockázatát.
Az idős kor és az alacsony testtömegindex ismert kockázati tényezői a glükokortikoidok terápiás dózisai mellett kialakuló mellékhatásoknak, így a csontritkulásnak, a bőr elvékonyodásának, a diabetes mellitusnak, a hipertóniának és a fertőzésekre való fokozott hajlamnak.
Valamennyi glükokortikoid növeli a kalcium kiválasztását és csökkenti a csontok újraépülési folyamatainak sebességét. A hosszú távú glükokortikoid-pótlásban részt vevő, mellékveseelégtelenségben szenvedő betegeknél alacsonyabb csontsűrűséget mutattak ki.
A nagydózisú glükokortikoidok hosszantartó szedése posterior subcapsularis cataracta kialakulásához és látóideg-károsodással járó glaukómához vezethet.Nem tapasztaltak ilyen jellegű hatásokat azoknál a betegeknél, akik a mellékvese-elégtelenségbenalkalmazott glükokortikoiddózisokat alkalmazták a hormonpótló kezelésben.
A szisztémás glükokortikoidok alkalmazása mellett pszichiátriai mellékhatások alakulhatnak ki.Ezek a kezelés kezdetén és dózismódosításkor léphetnek fel.Kialakulásuk kockázata nagyobb dózisok szedésekor fokozottabb lehet.A dózis csökkentése után a legtöbb mellékhatás megszűnik, bár ilyenkor speciális kezelés válhat szükségessé.
Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása utánfeokromocitómáskrízis fellépésérőlszámoltak be, amely haláloskimenetelű islehet.Ismert vagy gyanított feokromocitómában szenvedőbetegeknek csak azelőny/kockázat megfelelő értékelése után adhatók kortikoszteroidok.
Pajzsmirigyfunkció Mellékvese-elégtelenségben szenvedőknél monitorozni kella pajzsmirigyfunkciót, mivel mind a pajzsmirigy-alulműködés, mind a pajzsmirigy-túlműködés jelentősen befolyásolhatja az alkalmazott hidrokortizon expozícióját.
A primer mellékvese-elégtelenség kezelése gyakran valamely mineralokortikoiddal történő kiegészítő kezelést is indokolttá tesz.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A hidrokortizon alábbiakban felsorolt gyógyszerkölcsönhatásait a glükokortikoidok terápiás dózisa mellett tapasztalták.
A hatékony CYP3A4-induktorok, például a fenitoin, rifabutin, karbamazepin, barbiturátok, rifampicin, orbáncfű, illetve a kevésbé hatékony induktorok, mint a vírusellenes efavirenz és a nevirapin fokozhatják a kortizol metabolikus clearence-ét, csökkenthetik terminális felezési idejét, és ezáltal a vérkeringésben megtalálható mennyiségét, és fokozhatjáka kortizol vérszintjének ingadozását (a rövidebb terminális felezési idő következtében). Ez a hidrokortizon dózismódosítását teheti szükségessé.
A hatékony CYP3A4-induktorok, például a ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin,telitromicin, klaritromicin, ritonavir és a grépfrútlé gátolhatják a hidrokortizon metabolizációját, így fokozhatják annak vérszintjét.Bármelyik antibiotikummal történő hosszú távú profilaktikus kezeléskor megfontolandó a hidrokortizondózisának módosítása.
Mifeprisztonnal való kezelést követően 3-4napig csökkenhet a kortikoszteroidok hatása.
A gyomorürülést és -motilitást befolyásoló gyógyszerkészítmények szedésekor folyamatosan monitoroznikell a klinikai választ, lásd 4.4pont.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Plenadren terhesség alatt is alkalmazható.Nincsenek arra utaló adatok, hogy a hidrokortizon-pótló kezelés mellékvese-elégtelenségben szenvedő terhes nőknél az anyára és/vagy a magzatra negatív hatással lenne. Terhesség során a kezeletlen mellékvese-elégtelenség kedvezőtlen hatással van az anyára és a magzatra is, így fontos, hogy a kezelés a terhesség alatt isfolytatódjon.
Állatokkalvégzett reprodukciós vizsgálatok igazolták, hogy a glükokortikoidok magzati rendellenségeket és reproduktív toxicitást okozhatnak, lásd 5.3pont.
A hidrokortizon dózisát a mellékvese-elégtelenségben szenvedő terhes nőknél gondosanmonitorozni kell. Az adagolást a kezelésre adott egyéni válasz alapján kell meghatározni.
Szoptatás A hidrokortizon kiválasztódik a humán anyatejbe.A Plenadren szoptatás alatt is alkalmazható. A hidrokortizon-pótló kezelés során alkalmazott dózis valószínűleg semmilyenklinikailag jelentős hatást nem gyakorol a csecsemőre nézve. A hosszantartó, magas dózisú szisztémás glükokortikoidkezelésben részesülő anyák csecsemői esetében fokozott kockázata van a mellékvese-szupresszió kialakulásának.
Termékenység A mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent paritást figyeltek meg, ennek legvalószínűbb oka egy másik betegség egyidejű jelenléte, azonban nincs arra utaló jel, hogy a hidrokortizonnak a hormonpótló kezelésben alkalmazott dózisai hatással lennének a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Plenadren kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Fáradtságról és rövid ideig tartó szédülésről már születtek jelentések.
A kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt mellékvese-elégtelenség befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A hidrokortizont hormonpótló kezelésként alkalmazzák, melynek célja a normális kortizolszint visszaállítása.Emiatt a mellékvese-elégtelenség kezelésekor kialakuló mellékhatásprofil nem vethető össze más olyan betegségek mellékhatásprofiljával, amelyek esetében jóval nagyobb dózisú, szájon át vagyparenterálisan alkalmazott glükokortikoidra van szükség.
Összességében egy 12hetes vizsgálat alapján a mellékhatások gyakorisága és típusa hasonló volt a napi egyszer szedett módosított hatóanyag-leadású Plenadren tabletta és a napi háromszor szedett hidrokortizon tabletta esetén. Kezdetben a mellékhatások gyakoriságának növekedését figyelték meg a betegek kb. 20%-ánál, ezt a napi háromszor adott hagyományos hidrokortizon tablettáról a napi egyszeri adagolású módosított hatóanyag-leadású tablettára való első áttérést követően legfeljebb 8hétig tapasztalták. Az említett mellékhatások (hasi fájdalom, hasmenés, émelygés és fáradtság) azonban enyhék vagy mérsékeltek, átmenetileg és rövid ideig jelentkeznek, viszont dózismódosítást vagy kiegészítő kezelést tehetnek szükségessé, lásd 4.2pont. A jelentések alapján a fáradtság nagyon gyakori volt.
A mellékhatások összefoglalása táblázatos formában A klinikai vizsgálatokban összesen 80beteget kezeltek módosított hatóanyag-leadású hidrokortizonnal (173betegévnyi adatnak felel meg). Az ezeka klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során észlelt mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint az alábbiak voltak: Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 –<1/10)
MedDRA szerinti Mellékhatások gyakorisága szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori kategóriák Idegrendszeri Vertigo betegségek és tünetek Fejfájás
Emésztőrendszeri Hasmenés Felhasi fájdalom
| betegségek és tünetek | Hányinger |
| A bőr és a bőr alatti | Viszketés |
| szövet betegségei és | Kiütés |
tünetei A csont-és Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók
Emellett az alábbi mellékhatásokat jelentették a mellékvese-elégtelenség hormonpótló terápiájától eltérő javallatok esetén alkalmazott, más, nagyobb dózisú hidrokortizont tartalmazó készítményekkel kapcsolatban (a gyakoriság:nem ismert, a gyakorisága rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).
Immunrendszeri betegségek és tünetek Fertőzések aktiválódása (TBC, gombás és vírusos fertőzések, beleértve a herpesz vírust is).
Endokrin betegségek és tünetek Glükóz-intolerancia kialakulása és diabetes mellitus.
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Só-és vízretenció, ödémára való hajlam, hipertónia, hipokalémia.
Pszichiátriai kórképek Eufória, pszichózis, álmatlanság.
Szembetegségek és szemészeti tünetek Megnövekedett szembelnyomás, szürke hályog.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztési zavarés a fennálló gyomorfekély súlyosbodása.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Cushing-szindrómára jellemzőtünetek, stria, ecchymosis, acne és hirsutismus, lassú sebgyógyulás.
A csont-ésizomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csontritkulás spontán törésekkel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogya gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A hidrokortizon-túladagolást követő akut toxicitásra és/vagy halálra vonatkozó jelentések ritkák.Nincs antidótuma.A tünetek azizgatottságtól a mániás állapotig, akár pszichózisig terjedhetnek.A jelek magukba foglalják a hipertóniát, az emelkedett plazmaglükózszintet és a hipokalémiát.Krónikus túladagolás miatti reakciók esetében kezelés általában nem javallt, kivéve, ha a beteg olyan állapotban
van, amely szokatlanul fogékonnyá teszi a hidrokortizon mellékhatásaira.Ebben az esetben, tüneti kezelés válhat szükségessé.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Szisztémás kortikoszteroidok, glükokortikoidok,ATC kód: H02AB09.
Farmakodinámiás hatások A hidrokortizon egy glükokortikoid, az endogén kortizol szintetikus formája.A glükokortikoidok fontos szerepet játszanak az intermedier metabolizmusban, az immunműködésben, a csont-és izomrendszer, illetve a kötőszövet és az agy működésében.A kortizol a legfontosabb glükokortikoid, melynek termelődése a mellékvesekéregben történik.
A természetesen előforduló glükokortikoidokat (a hidrokortizont és a kortizolt), amelyek sóvisszatartó tulajdonsággal is rendelkeznek, a mellékvese-elégtelenség hormonpótló terápiájában alkalmazzák. Emellett jelentősgyulladáscsökkentő hatásuk miatt sok szervrendszer betegsége esetén is alkalmazzák őket. A glükokortikoidoknak sokféle, összetett metabolikus hatásuk van. Emellett módosítják a szervezet különböző ingerekre adott immunválaszait is.
Klinikai hatásosság Egy pivotális vizsgálatot, amely egyrandomizált,két periódusos12 hetes, keresztezett, multicentrikus vizsgálat volt,64, primer mellékvese-elégtelenségben szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik közül 11 diabetes mellitusban és 11 hipertóniában is szenvedett.A vizsgálatban azonos napi hidrokortizon-dózis(20–40mg) alkalmazásával a napi egyszer adott, módosított hatóanyag-leadású tablettát és a napi háromszor adott hagyományos tablettát hasonlították össze.
A napi háromszor adott hagyományos tablettához viszonyítva a naponta egyszeri, módosított hatóanyag-leadású tabletta a reggeli bevételt követő első négy órában magas kortizolvérszintet, viszont a késő délutáni/esti órákban és összességében a 24órás periódus alatt alacsonyabb vérszintet eredményezett (1.ábra).
1.ábra: A kortizol mért átlagos szérumkoncentrációja az idő függvényében egyszeri és többszöri adagolást követően primer mellékvese-elégtelenségben szenvedőknél (n=62), szájon át,naponta egyszer alkalmazott Plenadren és napi háromszor alkalmazott hidrokortizon esetében.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a hidrokortizon gyorsan és jól felszívódik a gasztrointesztinális traktusból; a szájon át alkalmazott 20mg-os adag (tabletta) esetében több mint 95%-os felszívódási arányt jelentettek.A biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) alapján a hidrokortizon a 2-es hatóanyagcsoportba tartozik, nagy bélpermeabilitással és kis oldhatósággal rendelkezik, különösen nagyobb dózisokban. A módosított hatóanyag-leadású tabletta egy külső, azonnali hatóanyag-leadást biztosító bevonatból és egy nyújtott hatóanyag-leadást biztosító magból áll. Az azonnali hatóanyagleadást biztosító rész biztosítja a felszívódás gyors megindulását, a nyújtott hatóanyag-leadást biztosító rész pedig egyenletes kortizolkoncentrációt hoz létre a vérben. Azonos napi hidrokortizon-dózis mellett a módosított hatóanyag-leadású tabletta biológiai hasznosulása (AUC0-24h) 20%-kal kisebb, mint a naponta háromszor adott hagyományos tablettáé.Nagyobb szájon át adott dózisesetén a kortizol teljes plazmakoncentrációja kevésbé arányosan növekedett. A módosított hatóanyag-leadású hidrokortizon tabletta dózisának5mg-ról 20mg-ra történő növelése esetén háromszoros koncentrációnövekedés volt tapasztalható.
Étkezést követően csökkent a hidrokortizon felszívódási sebessége, így a maximális plazmakoncentráció hosszabb idő alatt,átlagosan kevesebb, mint 1óra helyett több mint 2,5óra alatt alakult ki. Másrészről viszont a 20mg-os tabletta esetén a felszívódás mértéke és abiohasznosulás mintegy 30%-kal magasabb volt étkezést követően az éhgyomri állapothoz képest, és nem tapasztaltak felszívódási zavart vagy dózisdömpinget.
Eloszlás A plazmában a kortizol a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG, más néven transzkortin) és az albuminhoz kapcsolódik. Mintegy90%-a kötött állapotban fordul elő.
Elimináció Az intravénásan vagy szájon át adagolt hidrokortizon tabletta terminális felezési ideje a jelentések alapján hozzávetőlegesen1,5óra.A Plenadren beadását követően a kortizol terminális felezési ideje hozzávetőlegesen3óra volt,hatóanyag felszabadulásapedig szabályozott. Ez a terminális felezési idő hasonló az endogén kortizol farmakokinetikájához, amelynek felszabadulása is kontrollált,a termelődése szabályozza.
A hidrokortizon (kortizol) lipofil tulajdonságú szer, amely kizárólag metabolizációval ürül ki a szervezetből, a clearence-e alacsony és a bélben, illetve a májban történő kiválasztása is kis hányadot tesz ki.
A hidrokortizonkizárólag 1-es és 2-es típusú 11ßHSD-enzimekkel, illetve CYP3A4-gyel történő metabolizáció útján eliminálódik a májban és a perifériásszövetekben.A CYP3A4 a kortizol kiválasztásában is részt vesz a 6β-hidroxikortizol képzése útján, amely a vizelettel ürül ki.A kortizol membránon keresztüli transzportja főleg passzív diffúzióval történik, így a vesén és epén keresztüli kiválasztás nem számottevő.
Különlegesbetegpopulációk Vesekárosodás A kortizol egy kis része (a naponta termelődött mennyiség <0,5%-a) változatlan formában a vizelettel kerül kiválasztásra, ami azt jelenti, hogy a kortizol eliminációja kizárólag metabolizmus útján történik. Mivel a súlyos vesekárosodás hatást gyakorolhat a kizárólag metabolizmussal kiválasztódó gyógyszerekre, dózismódosításra lehet szükség.
Májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel, viszont a hidrokortizonra vonatkozó szakirodalmi adatok alapján enyhe/közepes fokúmájkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.Súlyos májkárosodás esetén csökken a működő májszövet mérete, így a hidrokortizont metabolizáló képessége is csökkent.Ez egyéni dózismódosítást tehet szükségessé.
Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetébennem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatkísérletekben igazolták, hogy szülés előtt a nagy dózisú glükokortikoidok expozíciója malformációkat (szájpadhasadék, csontfejlődési zavarok)okozhat.Emellett az állatkísérletekben azt is igazolták, hogy szülés előttinagy (de a teratogén dózisnál alacsonyabb) dózisúglükokortikoidok expozíciójaösszefüggésbe hozható az intrauterin fejlődési elmaradás, a felnőttkori szív-érrendszeri betegségek, valamint a glükokortikoid-receptorok sűrűségében, a neurotranszmitterek mennyiségében és a viselkedésben bekövetkező maradandó változások nagyobb kockázatával.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag hipromellóz mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó keményítő (kukorica) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Tablettabevonat
Plenadren 5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta makrogol (3350) polivinil-alkohol talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E 172) fekete vas-oxid (E172)
Plenadren 20mg módosított hatóanyag-leadású tabletta makrogol (3350) polivinil-alkohol talkum titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PP csavaros kupakkal ellátott, 50db módosított hatóanyag-leadású tablettát tartalmazó HDPE üveg.
1 db, 50módosított hatóanyag-leadásútablettát tartalmazó üveg dobozban
2db, 50módosított hatóanyag-leadású tablettát tartalmazó üveg dobozban (100tabletta).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Plenadren 5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta EU/1/11/715/001 EU/1/11/715/003
Plenadren 20mg módosított hatóanyag-leadású tabletta EU/1/11/715/002 EU/1/11/715/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. augusztus 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.