Pluvicto 1000 MBq/ml oldatos injekció/infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pluvicto 1000 MBq/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

177 Az oldat 1000 MBq lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánt tartalmaz milliliterenként a kalibrálás napján és időpontjában. Az egy adagot tartalmazó injekciós üveg teljes radioaktivitása 7400 MBq ± 10% a beadás napján és időpontjában. A kalibrálás napján és időpontjában az oldat fix aktivitáskoncentrációja 1000 MBq/ml, ezért az oldat térfogata az injekciós üvegben 7,5 ml és 12,5 ml között lehet, hogy a beadás időpontjában biztosítva legyen a szükséges mennyiségű radioaktivitás bejuttatása. Fizikai jellemzők A 6,647 napos fizikai felezési idejű lutécium-177 stabil hafnium-177-té alakul 0,498 MeV maximális energiájú negatív béta-sugárzás (79%), valamint 0,208 MeV (11%) és 0,113 MeV (6,4%) maximális energiájú foton- (gamma) sugárzás kibocsátásával. Ismert hatású segédanyag Az oldat legfeljebb 0,312 mmol (7,1 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként. Legfeljebb 88,75 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió. Tiszta, színtelen-enyhén sárga oldat, pH-értéke 4,5–7,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pluvicto androgéndeprivációs terápiával (ADT) kombinációban, androgénreceptor- (AR) útvonalgátló használatával vagy anélkül, progrediáló, prosztataspecifikus membránantigénre (PSMA) pozitív, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarák (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegek számára, akiket már kezeltek AR-útvonalgátló és taxán alapú kemoterápiával (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Fontos gyógyszerbiztonsági utasítások A Pluvicto-t kizárólag a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek, a célra kijelölt klinikai létesítményekben adhatják be (lásd 6.6 pont), kizárólag a beteg – arra képesített orvos által végzett – vizsgálata után. A radioaktív gyógyszereket, így a Pluvicto-t is olyan egészségügyi szakemberek alkalmazhatják (vagy az ő felügyeletük alatt kell alkalmazni azokat), akiket kiképeztek a radioaktív gyógyszerek biztonságos alkalmazására és kezelésére, és már van tapasztalatuk ezekben a tevékenységekben, továbbá a tapasztalatukat és szakképesítésüket a radiofarmakonok alkalmazását engedélyező illetékes állami hatóság jóváhagyta. A beteg azonosítása A kezelésre alkalmas betegeket a PSMA-ra irányuló képalkotó eljárás alapján kell azonosítani. Adagolás A Pluvicto ajánlott kezelési rendje a következő: 7400 MBq, amelyet intravénásan kell beadni 6 hetenként (±1 hét eltéréssel), összesen legfeljebb 6 dózisban, amennyiben nem következik be a betegség progressziója, vagy nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás. A gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-analóggal végzett orvosi kasztráció alkalmazását a kezelés során folytatni kell azoknál a betegeknél, akiknél nem került sor műtéti kasztrációra. A kezelés monitorozása Laborvizsgálatokat kell végezni a Pluvicto-kezelés előtt és annak során. Lehetséges, hogy a vizsgálatok eredményei alapján szükségessé válik az adagolás módosítása (lásd 1. táblázat).

• Hematológiai vizsgálatok (hemoglobin, fehérvérsejtszám, abszolút neutrofilszám,

vérlemezkeszám)

• Vesefunkciós vizsgálatok (szérum-kreatininszint, számított kreatinin-clearance (CrCl)
• Májfunkciós vizsgálatok (glutamát-piruvát-transzamináz, glutamát-oxálacetát-transzamináz,

alkalikus foszfatáz, szérumalbumin, összbilirubinszint a vérben) Dózismódosítások mellékhatások miatt A Pluvicto dózisának mellékhatások esetén ajánlott módosításait az 1. táblázat ismerteti. Előfordulhat, hogy a súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez átmenetileg meg kell szakítani az adagolást, csökkenteni kell a dózist, vagy pedig tartósan abba kell hagyni a Pluvicto-kezelést. Ha a kezelés mellékhatás miatt több mint 4 hetes egybefüggő késedelmet szenved, abba kell hagyni a Pluvicto-kezelés alkalmazását. Egy alkalommal lehetőség van a Pluvicto adagjának 20%-os csökkentésére, 5900 MBq-re; később már nem szabad visszaállítani a korábbi dózist. Amennyiben a betegnél további olyan mellékhatások állnak fenn, amelyek újabb dóziscsökkentést tennének szükségessé, abba kell hagyni a Pluvicto-kezelést.

1. táblázat A Pluvicto dózisának mellékhatások esetén ajánlott módosításai

a

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

20%-kal csökkenteni kell a Pluvicto dózisát Szájszárazság 3. fokozatú 5900 MBq-re. Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását addig, amíg 2. fokozatúra vagy a kiindulási Gastrointestinalis ≥3. fokozatú (orvosi szintre javul. toxicitás beavatkozásra nem reagáló) 20%-kal csökkenteni kell a Pluvicto dózisát 5900 MBq-re. Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását addig, amíg 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre javul. A megfelelőnek ítélt kezelést kell alkalmazni. Növekedési faktorok alkalmazása megengedett, azonban abba kell Myelosuppressio 2. fokozatú hagyni, amint a mellékhatás 1. fokozatúra (anaemia, vagy a kiindulási szintre javult. A thrombocytopenia, hematinszint ellenőrzése (vas, B12 és folsav) leukopenia, és pótlás alkalmazása javasolt. Klinikailag neutropenia, indokolt esetben vérátömlesztés pancytopenia) alkalmazható. Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását addig, amíg 1. fokozatúra vagy a kiindulási ≥3. fokozatú szintre javul. 20%-kal csökkenteni kell a Pluvicto dózisát 5900 MBq-re. Meghatározása:

• A szérum

kreatininszintjének igazolt emelkedése (≥2. fokozatú) A javulásig fel kell függeszteni a Pluvicto

• A tényleges testtömeg alkalmazását.

alapján Cockcroft– Gault-képlettel számított CrCl igazoltan <50 ml/perc Meghatározása:

• A szérumkreatinin

Vesetoxicitás igazolt, ≥40%-os emelkedése a A javulásig vagy a kiindulási érték kiinduláshoz képest. helyreállásáig fel kell függeszteni a Pluvicto és alkalmazását.

• A tényleges testtömeg

20%-kal csökkenteni kell a Pluvicto dózisát alapján Cockcroft– 5900 MBq-re. Gault-képlettel számított CrCl igazolt, >40%-os csökkenése a kiinduláshoz képest Recidiváló vesetoxicitás Véglegesen abba kell hagyni a Pluvicto (≥3. fokozatú) alkalmazását. Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását a kompresszió megfelelő kezeléséig és az Gerincvelő- Bármilyen esetleges neurológiai maradványtünetek kompresszió stabilizálódásáig, valamint az ECOG-teljesítménystátusz stabilizálódásáig.

Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását A testtömeget a törés megfelelő stabilizálásáig/kezeléséig hordozó csontok Bármilyen és az ECOG-teljesítménystátusz törése stabilizálódásáig. Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását Kimerültség ≥3. fokozatú addig, amíg 2. fokozatúra vagy a kiindulási szintre javul. Elektrolit- vagy Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását metabolikus ≥2. fokozatú addig, amíg 1. fokozatúra vagy a kiindulási rendellenességek szintre javul. Nem hematológiai toxicitás (klinikailag Fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását szignifikáns, egyéb ≥2. fokozatú addig, amíg 1. fokozatúra vagy a kiindulási megjelölés szintre javul. hiányában) A GOT vagy a GPT GOT- vagy GPT- >5-szörösen meghaladja az Véglegesen abba kell hagyni a Pluvicto emelkedés ULN értékét, májáttétek alkalmazását. nem állnak fenn Rövidítések: CrCl: kreatinin-clearance; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; GOT: glutamátoxálacetát-transzamináz; GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; ULN: a normáltartomány felső határértéke (upper limit of normal). A fokozatbesorolás a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) aktuális verzióján alapszik. a Ugyanezek a küszöbértékek vonatkoznak a Pluvicto-kezelés megkezdésekor mért kiindulási értékekre is. Különleges betegcsoportok Idősek Nincsen dózismódosításra vonatkozó ajánlás a 65 éves vagy idősebb betegeknél. Vesekárosodás Nincsen dózismódosításra vonatkozó ajánlás enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (Cockcroft–Gault-képlettel számolt kiindulási CrCl ≥50 ml/perc) szenvedő betegeknél. A Pluvictokezelés alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (50 ml/perc alatti kiindulási CrCl-értékkel rendelkező) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ugyanis ilyen betegeknél nem vizsgálták a Pluvicto farmakokinetikai profilját és biztonságosságát (lásd 4.4 és 5.2. pont). Májkárosodás Nincsen dózismódosításra vonatkozó ajánlás májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Pluvicto-t nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pluvicto-nak nincs releváns alkalmazása gyermekek és serdülők körében, PSMA-t expresszáló prosztatarák kezelésének indikációjában. Az alkalmazás módja A Pluvicto felhasználásra kész, kizárólag egyszeri alkalmazásra szánt oldatos injekció/infúzió. A beadásra vonatkozó utasítások A Pluvicto ajánlott dózisa beadható intravénásan, injekció formájában fecskendővel, gravitációs infúzió formájában, illetve infúzió formájában perisztaltikus pumpa segítségével. Gravitációs módszer vagy perisztaltikus pumpa alkalmazása esetén a Pluvicto infúziót közvetlenül az eredeti tartályából kell beadni.

Amennyiben mellékhatás miatti dózismódosítást követően a Pluvicto kisebb adagját adják be, fecskendőt vagy perisztaltikus pumpát kell alkalmazni. Amennyiben a csökkentett dózis beadásához a gravitációs módszert alkalmazzák, a Pluvicto dózisát a beadás előtt be kell állítani, hogy elkerüljék a nem megfelelő térfogatú Pluvicto bejuttatását a beteg szervezetébe. Beadás előtt a kizárólag a Pluvicto beadására használt intravénás katétert át kell öblíteni ≥10 ml steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval az átjárhatóság biztosítása és az extravasatio kockázatának minimalizálása céljából. Az esetlegesen fellépő extravasatiót az intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Pluvicto beadása előtt és után (lásd 4.4 pont). Az elkészítés módjára és az intravénás beadási módokra vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. A beteg előkészítését lásd a 4.4 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az előny/kockázat egyéni igazolása Minden beteg esetében a sugárexpozíciót indokolnia kell a valószínűsíthető előnynek. A beadandó aktivitást minden esetben úgy kell meghatározni, hogy az – szem előtt tartva a terápiás hatás eléréséhez szükséges dózist – az észszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen. A sugárexpozícióból adódó kockázat A Pluvicto hozzáadódik a beteget érintő teljes, hosszú távon összeadódó sugárexpozícióhoz. A hosszú távon összeadódó sugárexpozíció a rák magasabb kockázatával jár. A betegek, az egészségügyi szakszemélyzet, valamint más személyek sugárexpozícióját minimálisra kell szorítani a Pluvicto-kezelés során és azt követően, összhangban az intézmény bevált sugárvédelmi gyakorlatával, betegellátási eljárásaival, valamint a beteg otthoni sugárvédelmére vonatkozó utasításokkal. A beteg előkészítése A beteget ösztönözni kell arra, hogy fokozza a szájon át történő folyadékbevitelt, valamint a húgyhólyagot érő sugárzás csökkentése érdekében a lehető leggyakrabban ürítsen vizeletet. Ezt különösen fontos figyelembe venni magas sugáraktivitás, például radionuklid-terápia után. Az eljárás után A beteg hazabocsátása előtt a nukleáris medicina szakorvos vagy más egészségügyi szakember feladata elmagyarázni számára a szükséges sugárvédelmi óvintézkedéseket, amelyeket a betegnek a kezelés után be kell tartania a másokat érintő sugárexpozíció minimalizálása érdekében. A Pluvicto minden beadása után a nemzeti, helyi és intézményi eljárások és előírások mellett a következő, betegeknek szóló általános ajánlásokat is célszerű figyelembe venni:

• 2 napig csak korlátozottan létesítsen szoros (1 méternél közelebbi) kapcsolatot másokkal,

gyermekek és terhes nők esetében pedig 7 napig kell fenntartani ezt az óvintézkedést.

• Tartózkodjon a szexuális tevékenységektől 7 napig.
• Külön szobában, egyedül aludjon 3 napig (gyermekekkel 7 napig, terhes nőkkel pedig 15 napig

nem aludhat egy szobában).

Myelosuppressio A VISION vizsgálatban gyakrabban fordult elő myelosuppressio – végzetes kimenetelű eseteket is beleértve – a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak a legjobb szokásos kezelést kapták (lásd 4.8 pont). Hematológiai laborvizsgálatokat (beleértve a hemoglobin, a fehérvérsejtszám, az abszolút neutrofilszám és a vérlemezkeszám meghatározását) kell végezni a Pluvicto-kezelés előtt és annak során. A myelosuppressio súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását, csökkenteni kell az adagot vagy végleg abba kell hagyni a Pluvicto alkalmazását, a betegeket pedig a megfelelőnek ítélt klinikai ellátásban kell részesíteni (lásd 4.2 pont). Vesetoxicitás A VISION vizsgálatban gyakrabban fordult elő vesetoxicitás a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak a legjobb szokásos kezelést kapták (lásd 4.8 pont). A beteget ösztönözni kell arra, hogy a Pluvicto beadása előtt és után is fokozza a szájon át történő folyadékbevitelt, valamint a lehető leggyakrabban ürítsen vizeletet. Ezt különösen fontos figyelembe venni magas sugáraktivitás, például radionuklid-terápia után. A vesefunkció meghatározására irányuló laborvizsgálatokat, köztük a szérumkreatinin és a számított kreatinin-clearance meghatározását kell végezni a Pluvicto-kezelés előtt és annak során. A vesetoxicitás súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni a Pluvicto alkalmazását, csökkenteni kell az adagot vagy végleg abba kell hagyni a Pluvicto alkalmazását (lásd 4.2 pont). Vese-/májkárosodás Ezeknél a betegeknél alaposan meg kell vizsgálni az előny-kockázat arányt, mivel esetükben fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán-expozíció várhatólag emelkedik a vesekárosodás mértékével (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a toxicitás kockázata. A vesefunkciót és a mellékhatásokat gyakrabban kell monitorozni enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodással érintett betegeknél (lásd 4.2 pont). A Pluvicto-kezelés nem ajánlott olyan közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kiindulási kreatinin-clearance <50 ml/perc, valamint nem ajánlott a végstádiumú vesebetegeknek. Termékenység 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánból származó sugárzás potenciálisan toxikus hatásokat fejthet ki a férfi ivarszervekre és a spermatogenesisre. A Pluvicto 44 400 MBq-es ajánlott kumulatív adagjának hatására a here akkora sugárdózist abszorbeál, amely a potenciálisan meddőséget okozó tartományba esik. Genetikai tanácsadás ajánlott abban az esetben, ha a beteg a kezelés után gyermeket szeretne. A kezelés előtt a férfi betegek számára szóba jöhet a sperma fagyasztásos megőrzése (lásd 4.6 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál A férfi betegek számára javasolt, hogy tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, közösülés esetén pedig használjanak óvszert a Pluvicto-kezelés ideje alatt és az utolsó adag után még 14 hétig (lásd 4.6 pont). Különleges figyelmeztetések Nátriumtartalom Ez a gyógyszer legfeljebb 3,9 mmol (88,75 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,4%-ának felnőtteknél. A környezetvédelmi kockázatokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánból származó sugárzás spermatogenesisre kifejtett potenciális hatásai miatt a férfi betegek számára javasolt, hogy tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, közösülés esetén pedig használjanak óvszert a Pluvicto-kezelés ideje alatt és az utolsó adag után még 14 hétig (lásd 4.4 pont). Terhesség 177 A Pluvicto nem javallott nők számára. Nem végeztek állatkísérleteket lutécium( Lu)-vipivotidtetraxetánnal a hatóanyag női reprodukcióra és az embryofoetalis fejlődésre kifejtett hatásának meghatározására. Mindazonáltal minden radioaktív sugárzás, így a Pluvicto által kibocsátott radioaktív sugárzás is okozhat magzati károsodást terhes nőknél alkalmazva. Szoptatás 177 A Pluvicto nem javallott nők számára. Nincsenek adatok a lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán előfordulásáról az emberi anyatejben, illetve az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Termékenység 177 Nem végeztek vizsgálatokat a lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán termékenységre kifejtett hatásainak 177 meghatározására. A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánból származó sugárzás potenciálisan toxikus hatásokat fejthet ki a férfi ivarszervekre és a spermatogenesisre. A Pluvicto 44 400 MBq-es ajánlott kumulatív adagjának hatására a here akkora sugárdózist abszorbeál, amely a potenciálisan meddőséget okozó tartományba esik. Genetikai tanácsadás ajánlott abban az esetben, ha a beteg a kezelés után gyermeket szeretne. A kezelés előtt a férfi betegek számára szóba jöhet a sperma fagyasztásos megőrzése (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pluvicto kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Eltérő megjelölés hiányában a felsorolt mellékhatások gyakorisága a VISION vizsgálat adatain alapszik, amelyben 529 beteg kapott legalább egy 7400 MBq-es dózist (a dózisok számának mediánja öt volt). A leggyakoribb mellékhatások a következők: kimerültség (48,0%), szájszárazság (39,3%), hányinger (35,7%), anaemia (31,9%), étvágycsökkenés (21,4%) és székrekedés (20,2%). A leggyakoribb, 3-4. fokozatú mellékhatások a következők: anaemia (12,9%), thrombocytopenia (7,9%), lymphopenia (7,8%) és kimerültség (6,6%).

A VISION vizsgálat záró elemzésének időpontjában, 14,2 hónapos (tartomány: 0,6–60,9 hónap) medián utánkövetési idő elteltével, a teljes biztonságossági profil konzisztens maradt a korábbiakban leírttal. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri besorolásnak megfelelően olvashatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb mellékhatással kezdve. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak (CIOMS III): nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100

• <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

a

2. táblázat Azon mellékhatások, amelyek a VISION vizsgálatban nagyobb gyakorisággal

fordultak elő Pluvicto-t és a BSoC-t kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak

a

BSoC-t kaptak

b

Szervrendszer Gyakorisági Bármely 3-4. fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú n (%)

n (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

c Szájüregi gombás fertőzés Gyakori 13 (2,5) 0 (0,0)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori 169 (31,9) 68 (12,9) Thrombocytopenia Nagyon gyakori 91 (17,2) 42 (7,9) d Leukopenia Nagyon gyakori 83 (15,7) 22 (4,2) Lymphopenia Nagyon gyakori 75 (14,2) 41 (7,8) e b Pancytopenia Gyakori 9 (1,7) 7 (1,3) b Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori 1 (0,2) 1 (0,2)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori 44 (8,3) 5 (0,9) Fejfájás Gyakori 37 (7,0) 4 (0,8) f Ízérzés zavara Gyakori 37 (7,0) 0 (0,0)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemszárazság Gyakori 16 (3,0) 0 (0,0)

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Vertigo Gyakori 11 (2,1) 0 (0,0)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

g

Szájszárazság	Nagyon gyakori	208 (39,3)	0 (0,0)
Hányinger	Nagyon gyakori	189 (35,7)	7 (1,3)
Székrekedés	Nagyon gyakori	107 (20,2)	6 (1,1)

h Hányás Nagyon gyakori 101 (19,1) 5 (0,9) Hasmenés Nagyon gyakori 101 (19,1) 4 (0,8) i Abdominalis fájdalom Nagyon gyakori 61 (11,5) 7 (1,3) j Nyelőcső-rendellenesség Gyakori 18 (3,4) 1 (0,2) Stomatitis Gyakori 9 (1,7) 1 (0,2)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

k Száraz bőr Gyakori 8 (1,5) 0 (0,0)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

l Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori 63 (11,9) 20 (3,8) m Akut vesekárosodás Gyakori 48 (9,1) 18 (3,4)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

n

Kimerültség	Nagyon gyakori	254 (48,0)	35 (6,6)
Étvágycsökkenés	Nagyon gyakori	113 (21,4)	10 (1,9)
Testtömegcsökkenés	Nagyon gyakori	58 (11,0)	2 (0,4)

o Peripheriás oedema Nagyon gyakori 53 (10,0) 2 (0,4) Pyrexia Gyakori 37 (7,0) 2 (0,4) Rövidítés: BSoC: a legjobb szokásos kezelés (best standard of care). a Az amerikai rákkutató intézet által meghatározott, nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (NCI CTCAE) 5.0 verziója. b Csak 3–4. fokozatú mellékhatások tartoznak ide a pancytopenia és a csontvelő-elégtelenség kivételével. 5. fokozatú (végzetes) pancytopeniáról 2 olyan betegnél számoltak be, akik Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapták. 5. fokozatú (végzetes) csontvelő-elégtelenségről 1 olyan betegnél számoltak be, aki Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapta. c A szájüregi gombás fertőzésekbe beletartozik a szájüregi candidiasis, Candida-fertőzés, szájüregi gombás fertőzés, gombás eredetű oropharyngitis és a nyelv gombás fertőzése. d A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a neutropenia. e A pancytopeniába beletartozik a pancytopenia és a bicytopenia. f Az ízérzés zavarába beletartozik az ízérzés zavara és az ízérzékelési betegség. g A szájszárazságba beletartozik a szájszárazság, az ajakszárazság, a csökkent nyáltermelés és a torokszárazság. h A hányásba beletartozik a hányás és az öklendezés. i Az abdominalis fájdalomba beletartozik az abdominalis fájdalom, a has felső részét érintő fájdalom, az abdominalis diszkomfort, az alhasi fájdalom, a hasi érzékenység és a gastrointestinalis fájdalom. j A nyelőcső-rendellenességbe beletartozik a gastrooesophagealis refluxbetegség, a dysphagia és az oesophagitis. k A száraz bőrbe beletartozik a száraz bőr és a xeroderma. l A húgyúti fertőzésbe beletartozik a húgyúti fertőzés, a cystitis és a bacterialis cystitis. m Az akut vesekárosodásba beletartozik a vér emelkedett kreatininszintje, az akut vesekárosodás, a veseelégtelenség és az emelkedett karbamidszint a vérben. n A kimerültségbe beletartozik a kimerültség és az asthenia. o A peripheriás oedemába beletartozik a peripheriás oedema, a folyadékretenció és a hypervolaemia. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Myelosuppressio A VISION vizsgálatban gyakrabban fordult elő myelosuppressio a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak a legjobb szokásos kezelést kapták (bármilyen fokozatú/≥3. fokozatú): anaemia (31,9%/12,9%, illetve 13,2%/4,9%); thrombocytopenia (17,2%/7,9%, illetve 4,4%/1,0%); leukopenia (12,5%/2,5%, illetve 2,0%/0,5%); lymphopenia (14,2%/7,8%, illetve 3,9%/0,5%); neutropenia (8,5%/3,4%, illetve 1,5%/0,5%); pancytopenia (1,5%/1,1%, illetve 0%/0%), beleértve a pancytopenia két végzetes kimenetelű esetét olyan betegeknél, akik Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapták; bicytopenia (0,2%/0,2%, illetve 0%/0%); valamint csontvelő-elégtelenség (0,2%/0,2%, illetve 0%/0%), beleértve a csontvelő-elégtelenség egy végzetes kimenetelű esetét olyan betegnél, aki Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapta. A következők voltak azok a myelosuppressióval összefüggő mellékhatások, amelyek a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegek ≥0,5%-ánál a kezelés tartós abbahagyásához vezettek: anaemia (2,8%), thrombocytopenia (2,8%), leukopenia (1,3%), neutropenia (0,8%) és pancytopenia (0,6%). A következők voltak azok a myelosuppressióval összefüggő mellékhatások, amelyek a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegek ≥0,5%-ánál az adagolás megszakításához/dóziscsökkentéshez vezettek: anaemia (5,1%/1,3%), thrombocytopenia (3,6%/1,9%), leukopenia (1,5%/0,6%) és neutropenia (0,8%/0,6%). Vesetoxicitás A VISION vizsgálatban gyakrabban fordult elő vesetoxicitás a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak a legjobb szokásos kezelést kapták (bármilyen fokozatú/3–4. fokozatú): emelkedett kreatininszint a vérben (5,7%/0,2%, illetve 2,4%/0,5%); akut

vesekárosodás (3,8%/3,2%, illetve 3,9%/2,4%); veseelégtelenség (0,2%/0%, illetve 0%/0%); és emelkedett karbamidszint a vérben (0,2%/0%, illetve 0%/0%). A vér emelkedett kreatininszintje (0,2%) volt az a vesét érintő mellékhatás, amely a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegek ≥0,2%-ánál a kezelés tartós abbahagyásához vezetett. A következők voltak azok a vesét érintő mellékhatások, amelyek a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegek ≥0,2%-ánál az adagolás megszakításához/dóziscsökkentéshez vezettek: emelkedett kreatininszint a vérben (0,2%/0,4%) és akut vesekárosodás (0,2%/0%). Második primer malignitások Az ionizáló sugárzással történő expozíció összefügghet daganatos megbetegedések keletkezésével és örökletes károsodások kialakulásával. A terápiás expozícióból eredő sugárdózis a rák és a mutációk magasabb incidenciáját eredményezheti. Minden esetben meg kell győződni arról, hogy a sugárzás jelentette kockázat elmarad a betegség jelentette kockázattól. A Pluvicto hozzáadódik a beteget érintő teljes, hosszú távú sugárexpozícióhoz, amely a rákbetegség magasabb kockázatával jár (lásd 4.4 pont), emiatt nem lehet kizárni második primer malignitások lehetséges kockázatát a Pluvicto és a hasonló radiofarmakonok esetében. A VISION elsődleges elemzésének időpontjában (az adatok lezárásának időpontja 2021. január 27.) laphámsejtes carcinoma (4 beteg, 0,8%), valamint bazálsejtes carcinoma, melanoma malignum és a bőr laphámsejtes carcinomája (1-1 beteg, egyenként 0,2%) eseteiről számoltak be Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha a Pluvicto alkalmazásával sugártúladagolás éri a beteget, lehetőség szerint mérsékelni kell a beteg terhelését a radionuklid szervezetből való kiürítésével – gyakori vizeletürítés, illetve forszírozott diuresis és a húgyhólyag gyakori ürítése révén. Segíthet az alkalmazott effektív dózis becslése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Terápiás radioaktív készítmények, További terápiás radioaktív készítmények, ATC-kód: V10XX05 Hatásmechanizmus A Pluvicto hatóanyagának aktív komponense a kis molekulás ligandumhoz kötött lutécium-177 radionuklid. Ez a kis molekulás ligandum a PSMA nevű, prosztatarákban (így mCRPC-ben is) nagy mértékben expresszálódó transzmembrán fehérjét célozza, és nagy affinitással kötődik hozzá. Amikor a Pluvicto PSMA-t expresszáló ráksejtekhez kötődik, a lutécium-177-ből származó negatív béta-sugárzást emittál, ezzel terápiás jellegű sugárzást ad le a célba vett sejtekre és a környező sejtekre, és sejthalálhoz vezető DNS-károsodást indukál. Farmakodinámiás hatások A vipivotid-tetraxetánnak egyáltalán nincs farmakodinámiás hatása.

Klinikai hatásosság és biztonságosság VISION A progrediáló, PSMA-pozitív mCRPC-s betegeknél alkalmazott Pluvicto hatásosságát a VISION elnevezésű randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták. Nyolcszázharmincegy (N=831) felnőtt beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy 7400 MBq Pluvicto-t kaptak 6 hetenként, összesen legfeljebb 6 dózisban, mellette pedig a legjobb szokásos kezelést (N=551), vagy pedig csak a legjobb szokásos kezelést kapták (N=280). Azokat a betegeket, akik 4 adag Pluvicto-t kaptak, újraértékelték a válaszreakció, reziduális betegség jelei és a tolerálhatóság szempontjából, majd az orvos belátása szerint legfeljebb 2 további dózist kaphattak. A kasztrációs státusz fenntartásához az összes beteg továbbra is GnRH-analógot kapott, vagy pedig korábban kétoldali orchiectomiában részesült. A beválaszthatóság feltételei a következők voltak: progrediáló, PSMA-pozitív mCRPC, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítménystátusz (performance status, PS) 0–2, legalább egy metasztatizáló lézió észlelhető komputertomográfia (CT), mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) vagy csontszcintigráfia alkalmazásával, a vese-, a máj- és a hematológiai funkció pedig megfelelő. További beválaszthatósági követelmény volt, hogy a beteg korábban legalább egy AR-útvonalgátlót, például abirateron-acetátot vagy enzalutamidot, és 1 vagy 2 korábbi, taxánalapú kemoterápiás kezelést kapott (kezelés alatt legalább 2 ciklusnyi taxánexpozíciót értettek). A csupán 1 korábbi taxánalapú kemoterápiás kezelést kapott betegeket be lehetett választani abban az esetben, ha a beteg nem volt hajlandó második kezelésre, illetve az orvos megítélése szerint nem volt alkalmas rá. Instabil központi idegrendszeri áttétekkel, illetve tünetekkel járó vagy klinikailag/radiológiailag előrelátható gerincvelői 68 kompresszióval érintett betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A betegeknél gallium( Ga)gozetotiddal végzett pozitronemissziós tomográfiát (PET) végeztek a léziók PSMA-expressziójának meghatározására, amelyet központi leolvasási kritériumokkal definiáltak. A beválasztható betegeknél PSMA-pozitív mCRPC-nek kellett fennállnia, amely alatt azt értették, hogy legalább egy olyan 68 tumorlézió áll fenn, amely a normál májnál nagyobb mértékben halmoz gallium( Ga)-gozetotidot. Azok a betegek nem vehettek részt a vizsgálatban, akiknek valamelyik elváltozása meghaladta a rövid tengelyre vonatkozó nagyságbeli kritériumot (szervek: ≥1 cm, nyirokcsomók: ≥2,5 cm, csontok [lágyszöveti komponens] ≥1 cm) és a normál májnál kisebb vagy azzal egyenlő mértékű halmozást mutatott. Az orvos megítélése alapján alkalmazott legjobb szokásos kezelésbe a következők tartoztak: szupportív terápia, beleértve a fájdalommenedzsmentet, hidrálást, vérátömlesztéseket, stb.; ketokonazol; sugárterápia (beleértve a belső sugárforrást alkalmazó brachyterápiát vagy bármilyen külső sugárforrással végzett radioterápiát [beleértve a sztereotaxiás radioterápiát és a külső sugárforrással végzett palliatív sugárkezelést]) lokalizált prosztatarák-célpontokon; csontokra ható szerek, köztük a zoledronsav, a denozumab és bármilyen biszfoszfonát; androgénszint-csökkentő szerek, köztük GnRH-analógok, tetszőleges kortikoszteroid, valamint 5-alfa-reduktázok; AR-útvonalgátlók. A legjobb szokásos kezelésbe nem tartoztak bele a klinikai vizsgálati szerek, a citotoxikus kemoterápia, az immunterápia, egyéb szisztémás radioaktív izotópokkal végzett és féltestradioterápiás kezelés. A betegek addig folytatták a randomizált kezelést, amíg be nem következett a felsoroltak valamelyike: tumorprogresszióra utaló bizonyíték merült fel (a vizsgálóorvos PCWG3- [Prostate Cancer Working Group 3] kritériumok szerinti értékelése alapján), elfogadhatatlan toxicitás lépett fel, a beteg meg nem engedett kezelést alkalmazott, nem követte az előírásokat vagy kilépett a vizsgálatból, illetve nem járt számára klinikai előnnyel a kezelés. Elsődleges hatásossági végpont volt a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiailag igazolt progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS), amelyeket a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő független központi értékeléssel (blinded independent central review, BICR) határoztak meg a PCWG3-kritériumok szerint. Másodlagos hatásossági végpontok voltak az általános válaszarány (overall response rate, ORR), amelyet BICR határozott meg a RECIST (Válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál) 1.1 verziója alapján, valamint az első

szimptomatikus vázrendszeri eseményig (symptomatic skeletal event, SSE) eltelt idő – amely alatt az első újonnan fellépő szimptomatikus patológiás csonttörést, gerincvelő-kompressziót, tumorral összefüggő ortopédiai műtéti beavatkozást, sugárterápia híján nem enyhülő csontfájdalmat értettek –, illetve a bármely okból bekövetkezett halálozás (amelyik hamarabb bekövetkezett ezek közül). A daganat értékelése céljából radiológiai képalkotást (CT kontrasztanyaggal /MR-vizsgálat és csontszcintigráfia) végeztek az első dózis utáni első 24 hét során 8 hetenként (±4 nap) (az adagolás csúszásaitól függetlenül), utána pedig 12 hetenként (±4 nap). A demográfiai adatok és a kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a vizsgálati karok között. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 40–94 év); a populáció 86,8%-a volt fehér bőrű, 6,6%-a fekete vagy afroamerikai, 2,4%-a ázsiai; 92,4%-uk ECOG-teljesítménystátusza 0–1 volt, 7,6%-uk ECOG-teljesítménystátusza 2 volt. A randomizálást a következő faktorok szerint rétegezték: laktát-dehidrogenáz kiindulási értéke (LDH ≤260 NE/l, illetve >260 NE/l), májáttétek fennállása (vannak vagy nincsenek), ECOG-teljesítménystátusz (0–1, illetve 2), valamint hogy a randomizálás időpontjában a szokásos legjobb ellátásnak része volt-e egy AR-útvonalgátló (igen, illetve nem). Randomizáláskor valamennyi beteg (100,0%) kapott már legalább egy korábbi taxánalapú kemoterápiás kezelést, 41,2% pedig kettőben is részesült; a betegek 97,1%-a kapott docetaxelt és a betegek 38,0%-a kapott kabazitaxelt. Randomizáláskor a betegek 51,3%-a kapott egy korábbi ARútvonalgátlót, míg 41,0% volt azok aránya, akik 2, és 7,7% azoké, akik 3 vagy több ilyen kezelésben részesültek. A véletlen besorolásos kezelési időszak során a Pluvicto-t és a legjobb szokásos kezelést kapó betegek 52,6%-a, illetve a csak a legjobb szokásos kezelést kapó betegek 67,8%-a kapott legalább egy AR-útvonalgátlót. A VISION vizsgálat során meghatározott hatásossági eredményeket a 3. táblázat, valamint az 1. és a

1. ábra mutatja be. Az eseményvezérelt záró elemzéseket az OR esetén 530 haláleset, az rPFS esetén

347 esemény bekövetkezése után végezték el.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a VISION vizsgálatban

Hatásossági paraméterek Pluvicto + BSoC BSoC

Alternatív elsődleges hatásossági végpontok

a

Teljes túlélés (OS) N=551 N=280

Halálesetek, n (%) 343 (62,3%) 187 (66,8%) b Medián (hónap) (95%-os CI) 15,3 (14,2; 16,9) 11,3 (9,8; 13,5) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 (0,52; 0,74) d P-érték <0,001

Radiológiailag igazolt progressziómentes túlélés N=385 N=196

e,f

(rPFS)

Események (progresszió vagy halálozás), n (%) 254 (66,0%) 93 (47,4%) Radiológiailag igazolt progressziók, n (%) 171 (44,4%) 59 (30,1%) Halálesetek, n (%) 83 (21,6%) 34 (17,3%)

b

Medián (hónap) (99,2%-os CI) 8,7 (7,9; 10,8) 3,4 (2,4; 4,0) c Relatív hazárd (99,2%-os CI) 0,40 (0,29; 0,57) d P-érték <0,001

Másodlagos hatásossági végpontok

Az első szimptomatikus vázrendszeri eseményig N=385 N=196

f

(SSE) eltelt idő

Események (SSE vagy halálozás), n (%) 256 (66,5%) 137 (69,9%) SSE-k, n (%) 60 (15,6%) 34 (17,3%) Halálesetek, n (%) 196 (50,9%) 103 (52,6%) b Medián (hónap) (95%-os CI) 11,5 (10,3; 13,2) 6,8 (5,2; 8,5) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,50 (0,40; 0,62) g P-érték <0,001

A legjobb általános válasz (best overall response,

BOR)

Értékelhető betegséggel érintett betegek a kiindulási N=319 N=120 időpontban Teljes válasz (complete response, CR), n (%) 18 (5,6%) 0 (0%) Részleges válasz (partial response, PR), n (%) 77 (24,1%) 2 (1,7%)

h,i

Teljes válaszarány (overall response rate, ORR) 95 (29,8%) 2 (1,7%)

j P-érték <0,001

h

A válasz időtartama (DOR)

b k Medián (hónap) (95%-os CI) 9,8 (9,1; 11,7) 10,6 (NÉ; NÉ) BSoC: a legjobb szokásos kezelés; CI: megbízhatósági tartomány; NÉ: nem értékelhető; BICR: a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő független központi értékelés; PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; RECIST: válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál. a Beválasztás szerinti (ITT) alapon elemezték az összes randomizált betegnél. b Kaplan–Meier-becslés alapján. c A relatív hazárd rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellen alapszik. Az 1 alatti relatív hazárd a Pluvicto + legjobb szokásos kezelés előnyét mutatja. d Rétegezett lograng-próba egyoldalú p-értéke. e A PCWG3-kritériumok szerinti BICR alapján. Az rPFS elsődleges elemzése során cenzorálták azokat a betegeket, akiknél kimaradt ≥2 egymást követő tumorértékelés közvetlenül a progresszió vagy a halál bekövetkezése előtt. Az rPFS-re vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a kimaradt értékelések cenzorálása esetén, illetve a nélkül is. f ITT-alapon elemezték valamennyi olyan betegnél, akit 2019. március 5-ével kezdődően randomizáltak, amikor intézkedéseket vezettek be a legjobb szokásos kezelést kapó vizsgálati karon tapasztalható korai lemorzsolódás mérséklésére. g Rétegezett lograng-próba kétoldalú p-értéke. h A RECIST v1.1 szerinti BICR alapján. i ORR: CR+PR. Igazolt válasz CR-re és PR-re. j Rétegezett Wald-féle khí-négyzet próba kétoldalú p-értéke. k A csak a legjobb szokásos kezelést kapó karon meghatározott medián DOR nem volt megbízható, ugyanis a kezelésre reagáló 2 beteg közül csak 1 főnél következett be a RECIST v1.1 szerinti radiológiailag igazolt progresszió vagy halálozás.

1. ábra Az OS Kaplan–Meier-görbéje a VISION vizsgálatban Eseménymentesség valószínűsége (%)

Ellenőrzési időpontok (a) Lu-PSMA-617+BSoC (b) Csak BSoC

Még kockázattal élő betegek száma

A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok) Rétegezett lograng-próba és rétegezett Cox-féle modell az interaktív válaszadási technológiával (interactive response technology, IRT) felvett rétegek felhasználásával, amelyeket az LDH szintje, a májáttétek jelenléte, az ECOG-pontszám és egy AR-gátló legjobb szokásos kezelésen belüli alkalmazása szerint határoztak meg a randomizálás időpontjában. n/N: Események száma/a betegek száma a kezelési karon.

2. ábra A BICR által igazolt rPFS Kaplan–Meier-görbéje a VISION vizsgálatban

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Ellenőrzési időpontok (a) Lu-PSMA-617+BSoC (b) Csak BSoC

Még kockázattal élő betegek száma

A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok) Rétegezett lograng-próba és rétegezett Cox-féle modell az interaktív válaszadási technológiával (interactive response technology, IRT) felvett rétegek felhasználásával, amelyeket az LDH szintje, a májáttétek jelenléte, az ECOG-pontszám és egy AR-gátló legjobb szokásos kezelésen belüli alkalmazása szerint határoztak meg a randomizálás időpontjában. n/N: Események száma/a betegek száma a kezelési karon. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pluvicto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől PSMA-t expresszáló prosztatarák kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán farmakokinetikáját 30 betegnél határozták meg a III. fázisú VISION alvizsgálatában. Felszívódás A Pluvicto-t intravénásan alkalmazzák, így azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul. 177 A vérben, az ajánlott dózis mellett, a lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánnal kapcsolatos expozíció mértani átlaga (görbe alatti terület [AUCinf]) 52,3 ng·óra/ml (a variációs koefficiens [coefficient of 177 variation, CV] mértani átlaga 31,4%). A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán vérben mért maximális koncentrációjának (Cmax) mértani átlaga a javasolt dózis alkalmazása esetén 6,58 ng/ml (CV: 43,5%).

Eloszlás 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán eloszlási térfogatának mértani átlaga 123 l (CV: 78,1%). 175 A vipivotid-tetraxetán és a nem radioaktív lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán egyaránt 60-70%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Halmozás a szervekben 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán biológiai eloszlása alapján a hatóanyagot elsődlegesen a könnymirigyek, a nyálmirigyek, a vese, a húgyhólyag fala, a máj, a vékonybél és a vastagbél (bal és jobb oldali vastagbél) halmozza. Elimináció 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán clearance-ének (CL) mértani átlaga 2,04 l/óra (CV: 31,5%). 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán elsősorban a vesén át ürül. Felezési idő A Pluvicto biexponenciálisan eliminálódik, a terminális eliminációs felezési idő (t1/2) mértani átlaga 41,6 óra (CV: 68,8%). Biotranszformáció 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán nem metabolizálódik sem a májban, sem a vesében. A gyógyszerinterakciós potenciál értékelése in vitro CYP450-enzimek A vipivotid-tetraxetán nem szubsztrátja a citokróm P450- (CYP450) enzimeknek. Nem indukálja a citokróm P450 (CYP) 1A2, 2B6 vagy 3A4 izoenzimet, továbbá nem gátolja a citokróm P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4/5 izoenzimet in vitro. Transzporterek In vitro a vipivotid-tetraxetán nem szubsztrátja a következőknek: BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2, valamint nem gátolja a következőket: BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2. Különleges betegcsoportok Az életkor és a testtömeg hatásai A III. fázisú VISION alvizsgálatában 30 beteg felmérése során, a következő társváltozók esetében 177 nem azonosítottak klinikailag szignifikáns hatást a lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán farmakokinetikájára: életkor (medián: 67 év, tartomány: 52–80 év) és testtömeg (medián: 88,8 kg, tartomány: 63,8–143,0 kg). Vesekárosodás 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán általi expozíció (AUC) 20%-kal emelkedett enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkcióhoz viszonyítva. A vesét érő sugárterhelés felezési ideje szintén megnőtt az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésűekhez képest: előbbieknél 51 óra, utóbbiaknál 37 óra volt. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a toxicitás kockázata (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok azoknál a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kiindulási CrCl <50 ml/perc, valamint végstádiumú vesebetegeknél sem.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek toxikus hatásokat a patkányoknál és törpemalacoknál végzett farmakológiai biztonságossági vagy egyszeri adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, amelyek során vipivotid- 175 tetraxetánt és lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetánt tartalmazó nem radioaktív készítményformát alkalmaztak, illetve a patkányoknál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban sem, amelyekben vipivotid-tetraxetánt alkalmaztak. Karcinogenitás és mutagenitás 177 Mutagenitási és hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek lutécium( Lu)-vipivotidtetraxetánnal, ugyanakkor minden besugárzás karcinogén és mutagén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ecetsav Nátrium-acetát Gentizinsav Nátrium-aszkorbát Pentetinsav Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 4.2 és a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

120 óra (5 nap), a kalibrálás időpontjától számítva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható! Az ionizáló sugárzástól való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó (ólomárnyékolás). A radioaktív gyógyszerek tárolását a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell végezni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó, színtelen, brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt, I-es típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 7,5–12,5 ml mennyiségű oldatot tartalmaz, amelynek aktivitása az infúzió beadásának időpontjában 7400 MBq ±10%. Az injekciós üveg a sugárvédelmi árnyékolás érdekében ólomköpennyel rendelkezik.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, alkalmazhatják és adhatják be, erre a célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok kézhezvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyeik birtokában kell, hogy történjen. A radioaktív gyógyszereket a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek megfelelően kell elkészíteni. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha a gyógyszer előkészítése során bármikor felmerül, hogy az ólomtartály vagy az injekciós üveg sérült, akkor a készítmény nem használható fel. Az alkalmazási folyamat alatt ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőszemélyzetet érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. A megfelelő sugárvédelem kötelező. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek számára külső sugárzásból eredő, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontamináció révén kockázattal jár. Ennek megfelelően, a nemzeti szabályozással összhangban lévő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. A legtöbb beteg számára a készítmény valószínűleg viszonylag nagy sugárexpozícióval jár. A Pluvicto beadása jelentős környezeti veszélyforrást jelent. Ez a kezelésben részesülő személyek közvetlen családtagjait vagy más embereket is érinthet, a beadott aktivitás mértékétől függően. A szennyeződés elkerülése érdekében a beteg által eliminált aktivitásra vonatkozóan meg kell tenni a megfelelő, a nemzeti hatóságok által előírt óvintézkedéseket. A Pluvicto-hoz szükséges lutécium-177 két különböző stabil nuklid-forrás (vagy lutécium-176, vagy itterbium-176) felhasználásával állítható elő. Ha a Pluvicto-hoz szükséges lutécium-177 a stabil lutécium-176-izotóp felhasználásával („hordozó hozzáadásával”) készült, a nehezen lebomló, 177m 160,4 napos felezési idejű metastabil-lutécium-177- ( Lu) szennyezés miatt különleges figyelmet kell fordítani a hulladékkezelésre. A Pluvicto-hoz szükséges lutécium-177 itterbium-176 felhasználásával készül („hordozó hozzáadása nélküli”), amennyiben az adott sarzs felszabadítási bizonylatán másként nem szerepel. A Pluvicto alkalmazása előtt a felhasználó köteles ellenőrizni a sarzshoz megadott felszabadítási bizonylatot, hogy megfelelően tudja kezelni a hulladékot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1703/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2022. december 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS

Az egyes, nem célszerveket ért sugárdózist jelentősen befolyásolhatják a betegség patofiziológiája okozta elváltozások. Ezt az alábbi információk felhasználásakor figyelembe kell venni. 177 A lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán dozimetriáját 29 betegnél határozták meg a III. fázisú VISION alvizsgálatában, a teljes testet és a szervet érő várható sugárterhelés kiszámításához. A Pluvicto-t kapó felnőtt betegek szerveit érő becsült elnyelt dózisok átlagát és szórását (standard deviation, SD) a

1. táblázat ismerteti. A legnagyobb dózist a könnymirigyek és a nyálmirigyek nyelik el.

A lutécium-177 maximális szöveti penetrációja körülbelül 2 mm, átlagos penetrációja 0,67 mm.

a

4. táblázat Becsült elnyelt dózisok Pluvicto alkalmazásakor a VISION alvizsgálatában

Elnyelt dózis aktivitási Számított elnyelt dózis Számított elnyelt

egységenként 7400 MBq beadása dózis 6 × 7400 MBq

(mGy/MBq) esetén esetén

(N=29) (Gy) (44 400 MBq

összesített aktivitás)

(Gy)

Szerv Átlag SD Átlag SD Átlag SD

Mellékvese	0,033	0,026	0,25	0,19	1,5	1,1
Agy	0,0069	0,0051	0,051	0,038	0,30	0,23
Szem	0,022	0,025	0,16	0,18	0,98	1,1
Epehólyagfal	0,028	0,026	0,21	0,19	1,3	1,2
Szívfal	0,17	0,12	1,3	0,88	7,8	5,3
Vese	0,42	0,19	3,1	1,4	19	8,4

Könnymirigyek 2,1 0,48 15 3,6 92 21 Bal oldali 0,58 0,14 4,3 1,0 26 6,1 vastagbél

Máj	0,093	0,050	0.69	0,37	4,1	2,2
Tüdő	0,11	0,11	0,78	0,83	4,7	5.0
Nyelőcső	0,025	0,026	0,18	0,19	1,1	1,2
Osteogen sejtek	0,036	0,029	0,26	0,21	1,6	1,3
Hasnyálmirigy	0,027	0,026	0,20	0,19	1,2	1,2
Prosztata	0,027	0,026	0,20	0,19	1,2	1,2
Végbél	0,56	0,14	4,1	1,1	25	6,3
Vörös csontvelő	0,035	0,020	0,26	0,15	1,5	0,91
Jobb oldali	0,32	0,079	2,4	0,58	14	3,5

vastagbél

Nyálmirigyek	0,63	0,37	4,6	2,7	28	16
Vékonybél	0,071	0,031	0,52	0,23	3,1	1,4
Lép	0,061	0,028	0,45	0,21	2,7	1,2
Gyomorfal	0,025	0,026	0,19	0,19	1,1	1,2
Here	0,023	0,025	0,17	0,19	1,0	1,1
Csecsemőmirigy	0,024	0,026	0,18	0,19	1,1	1,2
Pajzsmirigy	0,26	0,37	1,9	2,8	11	17
Teljes test	0,037	0,027	0,28	0,20	1,7	1,2
Húgyhólyagfal	0,32	0,025	2,4	0,19	14	1,1

b Effektív dózis 0,120 0,043 0,89 0,315 5,3 1,9 mSv/MBq mSv/MBq Sv Sv Sv Sv a Az elnyelt dózisra vonatkozó becslést az OLINDA v2.4 használatával származtatták. Az értékeket a várható sugárterhelésre vonatkozó becslések alapján, teljes pontossággal számolták ki, majd a releváns mértékben kerekítették. b Az ICRP 103. közleménye szerinti származtatott érték.

12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK

A Pluvicto alkalmazása előtt a felhasználó köteles ellenőrizni a sarzshoz megadott felszabadítási bizonylatot, hogy megfelelően tudja kezelni a hulladékot (lásd 6.6 pont). A gyógyszer injekciós üvegből való kiszívásakor aszeptikus körülményeket kell alkalmazni. Az injekciós üveget csak a dugó fertőtlenítése után szabad felnyitni, az oldatot a dugón keresztül, megfelelő sugárvédelmi árnyékolással és eldobható steril tűvel ellátott egyadagos fecskendő felhasználásával, vagy pedig engedélyezett automata alkalmazóberendezés használatával kell felszívni az injekciós üvegből.

Az előkészítésre vonatkozó utasítások

• A Pluvicto-val történő munkavégzés vagy a gyógyszer beadása során alkalmazzon aszeptikus

technikát és sugárzás elleni védelmet. A sugárexpozíció minimalizálása érdekében szükség esetén csipesz használandó.

• Beadás előtt, az injekciós üveget sugárvédelmi árnyékolás mögött tartva, szemrevételezéssel

ellenőrizze a készítményt, nem tartalmaz-e szemcséket és nincs-e elszíneződve. Szemcsék vagy elszíneződés jelenléte esetén dobja ki az injekciós üveget.

• A Pluvicto oldatot ne adja be semmilyen más intravénás oldattal egyidejűleg.
• A beteg szervezetébe bejuttatott radioaktivitás mennyiségét megfelelően beállított

dóziskalibráló eszközzel ellenőrizze a Pluvicto minden egyes beadása előtt és után. Intravénás alkalmazás Utasítások fecskendővel történő beadáshoz

• Vegyen ki a kívánt radioaktivitás beadásához megfelelő térfogatú Pluvicto oldatot. Ehhez

sugárvédelmi fecskendővédővel és 9 cm-es, 18G-s (hosszú) eldobható steril tűvel ellátott eldobható fecskendőt használjon. Az oldat kiszívásának elősegítéséhez szűrővel ellátott 2,5 cm-es, 20G-s tű (rövid szellőztető tű) is használható, hogy a túlnyomásos injekciós üveg ellenállását csökkentse. Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Pluvicto oldathoz.

• Infúziós pumpa használatakor illessze a fecskendőt az árnyékolt pumpához és helyezzen

háromirányú zárócsapot a fecskendő és egy – steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátriumklorid oldatos injekcióval feltöltött –intravénás katéter közé (amelyet arra használnak, hogy Pluvicto infúziót adjanak be a betegnek).

• Adja be a Pluvicto-t a betegnek lassú intravénás lökés formájában körülbelül 1-10 perc alatt

(gyógyszeradagoló pumpával, vagy kézzel, gyógyszeradagoló pumpa nélkül) steril nátriumklorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%) oldatos injekcióval feltöltött intravénás katéteren keresztül, amelyet kizárólag arra használnak, hogy Pluvicto-t adjanak be a betegnek.

• A kívánt radioaktivitást biztosító Pluvicto beadása után állítsa le a gyógyszeradagoló pumpát,

majd módosítsa a háromirányú zárócsap helyzetét úgy, hogy átmossa a fecskendőt 25 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatos injekcióval. Indítsa újra a gyógyszeradagoló pumpát.

• A fecskendő átmosása után végezzen intravénás átmosást ≥10 ml steril, 9 mg/ml koncentrációjú

(0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval a beteg intravénás katéterén keresztül. Utasítások gravitációs módszerrel történő beadáshoz

• Helyezzen 2,5 cm-es, 20 G-s (rövid) tűt a Pluvicto injekciós üvegébe, és csatlakoztassa

katéterrel 500 ml steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekcióhoz (amely a Pluvicto oldat vivőanyagaként szolgál az infúzió beadása során). Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Pluvicto oldathoz, és ne csatlakoztassa a rövid tűt közvetlenül a beteghez. Ne engedje, hogy a steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekció beáramolhasson a Pluvicto injekciós üvegébe a Pluvicto infúzió megindítása előtt, továbbá ne fecskendezze a Pluvicto oldatot közvetlenül a steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekcióba.

• Helyezzen egy második, 9 cm-es, 18 G-s (hosszú) tűt a Pluvicto injekciós üvegébe úgy, hogy az

infúzió beadásának teljes időtartama alatt leérjen a Pluvicto injekciós üvegének aljára és biztonságosan rögzítve legyen. Csatlakoztassa a hosszú tűt a beteghez steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekcióval feltöltött intravénás katéterrel, amelyet kizárólag arra használnak, hogy Pluvicto infúziót adjanak be a betegnek.

• Szorító vagy infúziós pumpa használatával szabályozza a steril nátrium-klorid 9 mg/ml

koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekció beáramlását a rövid tűn keresztül a Pluvicto injekciós üvegébe (a rövid tűn keresztül az injekciós üvegbe jutó steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekció viszi magával a Pluvicto oldatot az injekciós üvegből a beteg szervezetébe a hosszú tűhöz csatlakoztatott intravénás katéteren keresztül, hozzávetőlegesen 30 perc alatt).

• Az infúzió beadása alatt ellenőrizze, hogy a Pluvicto injekciós üvegében állandó maradjon az

oldat szintje.

• Válassza le az injekciós üveget a hosszú tűs szerelékről, és tegyen szorítót a steril 9 mg/ml-es

(0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós szerelékre, ha a radioaktivitás mértéke legalább öt perce stabil.

• Az infúzió beadása után végezzen intravénás átmosást ≥10 ml steril, 9 mg/ml koncentrációjú

(0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval a beteg intravénás katéterén keresztül. Utasítások perisztaltikus pumpa segítségével történő beadáshoz

• Helyezzen szűrővel ellátott, 2,5 cm-es, 20 G-s tűt (rövid szellőztető tűt) a Pluvicto injekciós

üvegébe. Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Pluvicto oldathoz, és ne csatlakoztassa a rövid tűt közvetlenül a beteghez vagy a perisztaltikus pumpához.

• Helyezzen egy második, 9 cm-es, 18 G-s (hosszú) tűt a Pluvicto injekciós üvegébe úgy, hogy az

infúzió beadásának teljes időtartama alatt leérjen a Pluvicto injekciós üvegének aljára és biztonságosan rögzítve legyen. Megfelelő csőszerelék használatával csatlakoztassa a hosszú tűt és steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekciót háromirányú zárócsappal ellátott szelephez.

• Csatlakoztassa a háromirányú zárócsap kimenetét a perisztaltikus pumpa belépő oldalán

található csőszerelékhez a gyártó utasításai szerint.

• Töltse fel a szereléket: nyissa fel a háromirányú zárócsapot, majd pumpálja a Pluvicto oldatot a

szereléken keresztül, amíg az el nem éri a szelep kimenetét.

• Töltse fel az intravénás katétert, amelyet majd a beteghez fog csatlakoztatni: ehhez nyissa a

háromirányú zárócsapot a steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekció irányába, majd pumpálja a steril nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekciót mindaddig, amíg ki nem lép a katéter csőszerelékének végén.

• Csatlakoztassa a feltöltött intravénás katétert a beteghez, majd állítsa be a háromirányú

zárócsapot úgy, hogy a Pluvicto oldat legyen a perisztaltikus pumpához állítva.

• Adja be a kívánt mennyiségű radioaktivitás bejuttatásához szükséges térfogatú Pluvicto oldatot

körülbelül 25 ml/óra sebességgel.

• A Pluvicto-val beadni kívánt radioaktivitás bejuttatását követően állítsa le a perisztaltikus

pumpát, majd módosítsa a háromirányú zárócsap helyzetét úgy, hogy a perisztaltikus pumpa a nátrium-klorid 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) oldatos injekcióra legyen állítva. Indítsa újra a perisztaltikus pumpát és végezzen intravénás átmosást ≥10 ml steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval a beteg intravénás katéterén keresztül. Minőségellenőrzés Az oldatot a felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy a csomagolás nem sérült-e, illetve az oldat nem szennyezett-e. Kizárólag látható részecskéktől mentes, tiszta oldat használható fel. A megtekintést sugárvédelmi árnyékolás biztosítása mellett kell elvégezni. Az injekciós üveget tilos felnyitni! Ha a gyógyszer előkészítése során bármikor felmerül, hogy az ólomtartály vagy az injekciós üveg sérült, akkor a készítmény nem használható fel. Beadás előtt az injekciós üveg radioaktivitását egy megfelelő radioaktivitáskalibráló rendszer segítségével meg kell mérni annak igazolásához, hogy a beadás időpontjában a beadni kívánt aktivitásmennyiség megfelel a tervezett beadandó mennyiségnek. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.