Ponvory 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ponvory 2 mg filmtabletta Ponvory 3 mg filmtabletta Ponvory 4 mg filmtabletta Ponvory 5 mg filmtabletta Ponvory 6 mg filmtabletta Ponvory 7 mg filmtabletta Ponvory 8 mg filmtabletta Ponvory 9 mg filmtabletta Ponvory 10 mg filmtabletta Ponvory 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ponvory 2 mg filmtabletta 2 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 23 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 3 mg filmtabletta 3 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 22 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 4 mg filmtabletta 4 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 21 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 5 mg filmtabletta 5 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 118 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 6 mg filmtabletta 6 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 117 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 7 mg filmtabletta 7 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 117 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Ponvory 8 mg filmtabletta 8 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 116 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 9 mg filmtabletta 9 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 115 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 10 mg filmtabletta 10 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 114 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ponvory 20 mg filmtabletta 20 mg ponezimodot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 104 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Ponvory 2 mg filmtabletta Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, 5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „2”, másik oldalán egy ív jelzéssel. Ponvory 3 mg filmtabletta Vörös színű, kerek, mindkét oldalán domború, 5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „3”, másik oldalán egy ív jelzéssel. Ponvory 4 mg filmtabletta Bíborszínű, kerek, mindkét oldalán domború, 5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „4”, másik oldalán egy ív jelzéssel. Ponvory 5 mg filmtabletta Zöld színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „5”, másik oldalán és egy ív és egy „A” jelzéssel.

Ponvory 6 mg filmtabletta Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „6”, másik oldalán egy ív és egy „A” jelzéssel. Ponvory 7 mg filmtabletta Vörös színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „7”, másik oldalán egy ív és egy „A” jelzéssel. Ponvory 8 mg filmtabletta Bíborszínű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „8”, másik oldalán egy ív és egy „A” jelzéssel. Ponvory 9 mg filmtabletta Barna színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „9”, másik oldalán és egy ív és egy „A” jelzéssel. Ponvory 10 mg filmtabletta Narancssárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „10”, másik oldalán egy ív és egy „A” jelzéssel. Ponvory 20 mg filmtabletta Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „20”, másik oldalán egy ív és egy „A” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ponvory a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RMS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az aktív betegséget klinikai jellegzetességek vagy képalkotó vizsgálatok jellemzői alapján határozták meg.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. Adagolás A kezelés elkezdése A kezelést a 14 napos kezelésindító csomaggal kell elkezdeni (lásd 6.5 pont). A kezelés az 1. napon kezdődik, egy 2 mg-os tablettával, naponta egyszer, szájon át bevéve, és a dóziseszkaláció az

1. táblázatban ismertetett titrálási rend szerint folytatódik.

1. táblázat: Dózistitrálási adagolási rend

Titrálás napja Napi dózis

1. és 2. nap	2 mg
3. és 4. nap	3 mg
5. és 6. nap	4 mg

7. nap	5 mg
8. nap	6 mg
9. nap	7 mg
10. nap	8 mg
11. nap	9 mg

12., 13. és 14. nap 10 mg Ha a dózistitrálás megszakításra kerül, a kihagyott dózisra vonatkozó utasításokat kell követni (lásd még 4.2 pont, „A kezelés újrakezdése a kezelés dózistitrálási vagy fenntartó időszak alatti megszakítása után”). Fenntartó dózis A dózistitrálás befejezése után (lásd még 4.2 pont, A kezelés elkezdése) javasolt fenntartó dózis egy 20 mg-os tabletta, naponta egyszer, szájon át bevéve. A kezelés újrakezdése a kezelés dózistitrálási vagy fenntartó időszak alatti megszakítása után

• ha kevesebb mint 4, egymást követő dózis marad ki, a kezelést az első kihagyott dózissal kezdje

el újra.

• ha 4 vagy több, egymást követő dózis marad ki, a kezelést a titrálási adagolási rend 1. napja

szerint (2 mg) kezdje el újra (új kezelésindító csomag). Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha 4 vagy több, egymást követő ponezimod-dózis marad ki a titrálási vagy a fenntartó időszak alatt. Különleges betegcsoportok Idősek A ponezimoddal végzett klinikai vizsgálatokban nem vettek részt 65 éves és idősebb betegek. A biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt a ponezimod 65 éves és idősebb betegeknek történő felírásakor elővigyázatosság szükséges. Vesekárosodás A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A Ponvory a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B és C stádium) ellenjavallt (lásd 4.3, 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Ponvory biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A ponezimodot naponta egyszer, szájon át kell bevenni. A ponezimod bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Immunhiányos állapot (lásd 4.4 pont).
• Olyan betegek, akiknél az előző 6 hónapban myocardialis infarctus, instabil angina, stroke,

transiens ischaemiás attack (TIA), hospitalizációt igénylő dekompenzált szívelégtelenség vagy New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség volt észlelhető.

• Olyan betegek, akiknél Mobitz-II típusú másodfokú, harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk

vagy sick sinus szindróma áll fenn, kivéve, ha a betegnek működő pacemakere van (lásd 4.4 pont).

-	Súlyos, aktív fertőzés; aktív, krónikus fertőzés.
-	Aktív malignus megbetegedés.
-	Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh B és C stádium).
-	Terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony

fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia A ponezimod-kezelés elkezdése A ponezimod-kezelés elkezdése előtt minden betegnél elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni, annak meghatározása érdekében, hogy jelen van-e valamilyen, már meglévő vezetési zavar. Már meglévő bizonyos betegségek esetén a betegeknél az első dózis monitorozása javasolt (lásd alább). A ponezimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését és az AV átvezetés lassulását okozhatja (lásd 4.8 és 5.1 pont), ezért a ponezimod fenntartó dózisának (20 mg) eléréséhez egy dózistitrálási rendet kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A ponezimod első dózisa után a szívfrekvencia csökkenése típusosan egy órán belül elkezdődik, és a maximumát 2-4 órán belül éri el. A szívfrekvencia típusosan 4-5 órával az alkalmazást követően visszatér a kiindulási szintre. A szívfrekvencia átlagos csökkenése az adagolás (2 mg) 1. napján 6 szívverés/perc volt. Az 1. nap utáni dózisemelés mellett a szívfrekvencia csökkenése kevésbé kifejezett, és a 3. nap után további, adagolást követő szívfrekvencia-csökkenést nem figyeltek meg. A szívfrekvenciát csökkentő, additív hatások miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a ponezimod adását olyan betegeknél kezdik el, akik béta-blokkoló-kezelést kapnak. A ponezimod alkalmazásának elkezdése előtt a béta-blokkoló-kezelés átmeneti felfüggesztésére lehet szükség (lásd az alábbi bekezdést és 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú béta-blokkolót kapnak, a ponezimod-kezelés elkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvenciát kell tekintetbe venni. Ha a krónikus béta-blokkoló-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia több mint 55 szívverés/perc, a ponezimod adását el lehet kezdeni. Ha a nyugalmi szívfrekvencia kevesebb mint 55 szívverés/perc, vagy azzal egyenlő, akkor a béta-blokkoló-kezelést meg kell szakítani, amíg a kiindulási szívfrekvencia több nem lesz mint 55 szívverés/perc. Ezt követően a ponezimod-kezelés elkezdhető, és a ponezimod kitűzött fenntartó dózisig történő dózisemelése után a béta-blokkoló-kezelés újra elkezdhető (lásd 4.5 pont). A ponezimod stabil dózisát kapó betegeknél elkezdhető béta-blokkoló-kezelés. Az első dózis monitorozása bizonyos, már meglévő szívbetegségekben szenvedő betegeknél Mivel a ponezimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia csökkenését okozhatja, az első dózis 4 órás monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek sinus bradycardiájuk (a szívfrekvencia kevesebb mint 55 szívverés/perc), első vagy másodfokú AV blokkjuk van (Mobitz-I típusú), vagy az anamnézisükben myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség kialakulása szerepel, de több mint 6 hónappal a kezelés elkezdése előtt, és stabil állapotban vannak (lásd 5.1 pont).

A ponezimod első dózisát olyan környezetben kell beadni, ahol a tünetekkel járó bradycardia megfelelő kezeléséhez szükséges források rendelkezésre állnak. Az első dózis után a betegeknél a bradycardiára utaló jeleket és tüneteket 4 órán keresztül a pulzus és a vérnyomás minimum óránkénti mérésével kell monitorozni. Ezeknél a betegeknél a 4 órás obszervációs időszak végén EKG-t kell készíteni. A 4 órás monitorozást követően további monitorozás javasolt, ha az alábbi rendellenességek bármelyike jelen van (még a tünetek hiánya esetén is), és a monitorozást folytatni kell, amíg a rendellenesség meg nem szűnik:

• az adagolás után 4 órával a szívfrekvencia kevesebb mint 45 szívverés/perc,
• az adagolás után 4 órával a szívfrekvencia az adagolás utáni legalacsonyabb értéken van, ami

arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki,

• az adagolás után 4 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú

AV blokkot mutat. Amennyiben az adagolást követően tünetekkel járó bradycardia, bradyarrhythmia vagy vezetési zavarral összefüggő tünetek jelentkeznek, vagy ha az adagolást követően 4 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú AV blokkot vagy legalább 500 ms-os QTc-t mutat, akkor megfelelő kezelést, folyamatos EKG-monitorozást kell kezdeni, és, ha nem szükséges gyógyszeres kezelés, a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben gyógyszeres kezelés szükséges, akkor a monitorozást egész éjszaka folytatni kell, és a 4 órás monitorozást a második dózis után is meg kell ismételni. Az alábbi betegeknél a ponezimod alkalmazásának elkezdése előtt a teljes előny/kockázat arány és a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni:

• Olyan betegeknél, akiknél jelentős QT-megnyúlás áll fenn (a QTc nagyobb mint 500 ms), vagy

azoknál, akiket már az ismerten arrhytmogen tulajdonságokkal rendelkező, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerrel kezelnek (torsades de pointes kockázata).

• Olyan, pitvari flatternben / pitvarfibrillációban vagy arrhythmiában szenvedő betegeknél, akiket

Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy III osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó, antiarrhythmiás gyógyszerrel kezelnek (lásd 4.5 pont).

• Instabil ischaemiás szívbetegségben, a kezelés elkezdése előtt több mint 6 hónappal kialakuló

dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél; és azoknál, akiknek az anamnézisében szívleállás, cerebrovascularis kórkép (a kezelés elkezdése előtt több mint 6 hónappal kialakuló TIA, stroke) és nem beállított hypertonia szerepel – mivel lehet, hogy ezek a betegek a jelentős bradycardiát rosszul tolerálják, a kezelés nem javasolt.

• Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében Mobitz-II típusú másodfokú vagy magasabb

fokú AV blokk, sick sinus szindróma vagy sinuatrialis blokk szerepel (lásd 4.3 pont).

• Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében recurrens syncope vagy tünetekkel járó

bradycardia szerepel.

• Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerrel kezelnek, amely csökkenti a

szívfrekvenciát (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók – diltiazem és verapamil, valamint egyéb gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát, mint például a digoxin) (lásd fent és 4.5 pont), mérlegelni kell annak a potenciális szükségességét, hogy a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre váltsanak. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása a ponezimod-kezelés elkezdése alatt súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. Fertőzések Fertőzések kockázata A ponezimod a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzibilis szekvesztrációjának következtében a perifériás lymphocytaszámnak a kiindulási érték 30-40%-ra történő, dózisfüggő csökkenését idézi elő. Ezért a ponezimod fokozhatja a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). A szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátorokkal összefüggésben életveszélyes, ritkán halálos kimenetelű fertőzésekről számoltak be.

A ponezimod-kezelés elkezdése előtt meg kell nézni a friss (azaz 6 hónapon belüli, vagy a korábbi kezelés befejezése utáni), mennyiségi és minőségi vérkép (a lymphocytaszámot is beleértve) eredményeit. A kezelés alatt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata is javasolt. Ha 9 az abszolút lymphocytaszám igazoltan 0,2 ×10 /l alatti, akkor a ponezimod-kezelést meg kell 9 szakítani, amíg a számuk el nem éri a >0,8 ×10 /l-t, amikor is a ponezimod adásának ismételt elkezdése mérlegelhető. A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek ponezimod-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell. A kezelés ideje alatt a fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, akkor mérlegelni kell a ponezimod-kezelés felfüggesztését. A fejlesztési program során a farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszámot csökkentő hatás, a ponezimod abbahagyása után 1 héten belül normalizálódtak. Az OPTIMUM vizsgálatban a perifériás lymphocytaszám a ponezimod abbahagyása után 2 héten belül normalizálódott: ez volt az első, értékelt időpont. A fertőzésre utaló jelek és tünetek figyelését a ponezimod abbahagyását követő 1-2 hét alatt is folytatni kell (lásd alább és 4.8 pont). Herpesvírus-fertőzések Herpesvírus-fertőzés eseteit jelentették a ponezimod fejlesztési programja alatt (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepel orvos által megerősített varicella (bárányhimlő) a kórelőzményben, vagy hiányzik a varicella–zoster vírus elleni, dokumentált teljes oltási sorozat, a kezelés elkezdése előtt vizsgálni kell a varicella–zoster vírus (VZV) elleni antitesteket. Az antitestnegatív betegek teljes varicella oltási sorozattal történő vakcinációja javasolt a ponezimod-kezelés elkezdése előtt. A ponezimod-kezelést a védőoltás után 4 hétig halasztani kell, ami lehetővé teszi a vakcináció teljes hatásának kialakulását. Lásd a Védőoltások részt alább. Cryptococcusfertőzések Más S1P-receptor-modulátorok mellett halálos kimenetelű cryptococcus meningitis (CM) és disszeminált cryptococcus okozta fertőzések eseteiről számoltak be. A fejlesztési program alatt a ponezimoddal kezelt betegeknél cryptococcus meningitis esetről nem számoltak be. Az orvosoknak éberen kell figyelniük a cryptococcus meningitis okozta klinikai jeleket és tüneteket. Azoknak a betegeknek, akiknél a jelek vagy tünetek cryptococcusfertőzésre utalnak, azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük, és kezelésben kell részesülniük. A cryptococcusfertőzés kizárásáig a ponezimod-kezelést fel kell függeszteni. Ha cryptococcus meningitist diagnosztizálnak, megfelelő kezelést kell kezdeni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) az agy egy opportunista vírusfertőzése, amit a JC-vírus (JCV) okoz, ami típusosan csak a legyengült immunrendszerű betegeknél fordul elő, és ami rendszerint halálhoz vagy súlyos funkciókárosodásokhoz vezet. A progresszív multifokális leukoencephalopathiával járó tünetek sokfélék, napok-hetek alatt progrediálnak, és közéjük tartoznak a test egyik oldalának progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar és a gondolkodás, a memória és az orientáció megváltozása, ami zavartsághoz és személyiségváltozáshoz vezet. A fejlesztési program alatt a ponezimoddal kezelt betegeknél PML vagy PML-IRIS (Immune reconstitution inflammatory syndrome, immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma, IRIS) eseteiről nem számoltak be. Más S1P-receptor-modulátor és egyéb, sclerosis multiplex terápiákkal kezelt betegeknél ugyanakkor beszámoltak PML-ről vagy PML-IRIS-ről, és azok bizonyos kockázati tényezőkkel társultak (pl. legyengült immunrendszerű betegek, több immunszuppresszánssal végzett egyidejű kezelés). Az orvosoknak éberen kell figyelniük azokat a klinikai tüneteket vagy mágneses rezonancia vizsgálati (MR-) leleteket, amelyek progresszív multifokális leukoencephalopathiára

utalhatnak. Az MR-eltérések a klinikai jelek vagy tünetek előtt már nyilvánvalóak lehetnek. Ha PML gyanúja merül fel, a ponezimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha az igazolásra kerül, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni. IRIS-t jelentettek S1P-receptor-modulátorokkal kezelt betegeknél, akiknél PML alakult ki, és ezt követően abbahagyták a kezelést. Az IRIS a beteg állapotának klinikai romlásaként jelentkezik, amely gyors lehet, súlyos neurológiai szövődményekhez vagy halálhoz vezethet, és gyakran társul az MR jellegzetes változásaival. A PML-ben szenvedő betegeknél az IRIS megjelenéséig eltelt idő általában a S1P-receptor-modulátor-kezelés abbahagyása után négy hónapon belül volt. Figyelemmel kell kísérni az IRIS kialakulását és az ehhez kapcsolódó gyulladás megfelelő kezelését. Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákkal végzett korábbi és egyidejű kezelés A daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat (a kortikoszteroidokat is beleértve) kapó betegeknél – vagy ha ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása szerepel az anamnézisben – esetleges, előre nem látható, additív immunrendszeri hatásokkal kell számolni a ponezimod-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.5 pont). Amikor a beteget tartós immunrendszeri hatású gyógyszerekről állítják át, akkor az immunrendszerre gyakorolt, előre nem látható, additív hatások elkerülése érdekében figyelembe kell venni ezeknek a gyógyszereknek a felezési idejét és a hatásmechanizmusát, ezzel egyidőben a ponezimod alkalmazásának elkezdésekor minimalizálni kell a betegség reaktiválódásának kockázatát. A farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy a lymphocytaszám az egészséges vizsgálati alanyok >90%-ánál a ponezimod-kezelés leállítása után 1 héten belül visszatért a normál tartományba (lásd 5.1 pont). A fejlesztési program során a farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszám az utolsó dózis után 1 héten belül normalizálódott. Az immunszuppresszánsok alkalmazása az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért az utolsó ponezimod-dózis után legfeljebb 1 hétig elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Védőoltások A ponezimodot szedő betegek vakcinációjának hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A védőoltások kevésbé hatásosak lehetnek, ha azokat a ponezimod-kezelés alatt adják. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása kerülendő, amíg a betegek ponezimodot szednek. Ha az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás szükséges, akkor a ponezimod-kezelést a tervezett vakcináció előtt 1 hétig, valamint utána 4 hétig szüneteltetni kell (lásd 4.5 pont). Maculaoedema A ponezimod fokozza a maculaoedema kockázatát (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése előtt a fundus

• beleértve a maculát is – szemészeti vizsgálata javasolt minden betegnél, majd bármikor ismételten,

ha a beteg bármilyen látásváltozásról számol be a ponezimod-kezelés alatt. Az összes, ponezimod-dózist kapott beteggel a klinikai vizsgálatok alatt szerzett tapasztalat alapján a maculaoedema aránya 0,7% volt, és a betegek többségének voltak már meglévő kockázati tényezői vagy kísérőbetegségei. A legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. A ponezimod-kezelést a maculaoedemás betegeknél az állapot megszűnéséig nem szabad elkezdeni. A maculaoedemás betegeknél a ponezimod-kezelés folytatását nem vizsgálták. Azoknál a betegeknél, akiknél a maculaoedema okozta vizuális tünetek jelentkeznek, vizsgálat szükséges, és ha az állapot igazolásra kerül, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni. A ponezimod-kezelésnek a maculaoedema

megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat. Maculaoedema azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis vagy diabetes mellitus szerepel Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve a diabetes mellitusos betegeknél az S1P-receptor-modulátorokkal végzett kezelés alatt fokozott a maculaoedema kockázata. Ezért ezeknél a betegeknél a ponezimod-kezelés elkezdése előtt rendszeresen vizsgálni kell a fundust, beleértve a maculát is, és a kezelés alatt kontrollvizsgálatok is szükségesek. Légzőrendszeri hatások Az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) dózisfüggő csökkenését és a tüdők szén-monoxid diffúziós kapacitásának (DLCO) csökkenését figyelték meg a ponezimoddal kezelt betegeknél, ami legtöbbször a kezelés megkezdését követő első hónapban alakult ki (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezeléssel járó légzőszervi tünetek egy rövid hatású béta2-agonista adásával visszafordíthatók lehetnek. A ponezimodot a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonalis fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni. A légzésfunkció spirometriával történő vizsgálatát el kell végezni a ponezimod-kezelés alatt, ha az klinikailag indokolt. Májkárosodás A ponezimoddal kezelt betegeknél előfordulhat a transzaminázok szintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezelés elkezdése előtt a nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint-eredményeket át kell tekinteni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság eosinophiliával járó bőrkiütés vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a hepatotoxicitást monitorozni kell. A ponezimod adását abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik (például a GPT [ALAT] meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, és az összbilirubin meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét). Noha nincs arra utaló adat, hogy a ponezimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb lenne az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, a ponezimod alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel (lásd 4.2 pont). Emelkedett vérnyomás A vérnyomás enyhe, reverzibilis emelkedését (az átlagos változás kevesebb mint 3 Hgmm) figyelték meg a ponezimoddal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni, és megfelelően kezelni kell. Bőrdaganatok Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok potenciális kockázata (lásd 4.8 pont), a ponezimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napsugárzást. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát. Fogamzóképes nők Állatkísérletek alapján a ponezimod magzati károsodást okozhat. A magzatra gyakorolt kockázat miatt a ponezimod ellenjavallt a terhesség alatt és az olyan, fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3 és 4.6 pont). A kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén

negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia (lásd 4.6 pont). Mivel megközelítőleg 1 hétig tart, amíg a ponezimod eliminálódik a szervezetből, ezért a terhesség elkerülése érdekében a fogamzóképes nőknek a ponezimod-kezelés során végig, majd leállítását követően még 1 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Posterior reversibilis encephalopathia szindróma Egy S1P-receptor-modulátort kapó betegeknél posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteiről számoltak be. A ponezimoddal kezelt betegek esetén ilyen eseményekről nem számoltak be a fejlesztési programban. Ugyanakkor, ha egy ponezimod-kezelést kapó betegnél bármilyen váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jel/tünet (pl. kognitív deficit, a viselkedés megváltozása, corticalis látászavarok vagy bármilyen más, neurológiai corticalis jel/tünet) vagy az intracranialis nyomás fokozódására utaló bármilyen jel/tünet, vagy akcelerált neurológiai állapotromlás alakul ki, akkor az orvosnak azonnal teljes fizikális és neurológiai kivizsgálást kell beterveznie, és MR-vizsgálat végzését kell mérlegelnie. A posterior reversibilis encephalopathia szindróma rendszerint reverzibilis, de ischaemiás stroke-ká vagy cerebralis vérzéssé is fejlődhet. A diagnózis felállításának és kezelésnek a késlekedése végleges neurológiai következményekhez vezethet. Ha PRES gyanúja merül fel, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni. A betegségaktivitás visszatérése a ponezimod abbahagyása után Egy S1P-receptor-modulátor abbahagyása után ritkán beszámoltak a betegség súlyos exacerbatiójáról, beleértve a betegség visszatérését (rebound) is. A ponezimod-kezelés leállítása után a betegség súlyos exacerbatiójának lehetőségét is figyelembe kell venni. A ponezimod abbahagyásakor a betegeknél figyelni kell a súlyos exacerbatiót vagy a magas betegségaktivitás visszatérését, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd fent). A kezelés leállítása után PML esetén a beteget monitorozni kell az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (PML-IRIS) kialakulásának észlelése érdekében (lásd fent). Ismert hatású segédanyagok Laktóz A készítmény laktózt tartalmaz (lásd 2. pont). Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések A ponezimodot nem vizsgálták daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombinációban. Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt az ilyen kezelések egyidejű alkalmazása alatt, és az alkalmazást követő hetekben elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Antiarrhythmiás gyógyszerek, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek, gyógyszerek, melyek csökkenthetik a szívfrekvenciát A ponezimodot nem vizsgálták a QT-távolságot megnyújtó gyógyszert szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Béta-blokkolók A ponezimod és a propranolol egyidejű alkalmazásának negatív chronotrop hatását egy dedikált farmakodinámiás biztonságossági vizsgálatban értékelték. Dinamikus egyensúlyi állapotú propranolol mellett adott ponezimodnak additív hatása volt a szívfrekvenciára gyakorolt hatásra. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a ponezimod dózisemeléses adagolási rendjét (lásd 4.2 pont) adták a dinamikus egyensúlyi állapot mellett naponta egyszer (80 mg) propranololt kapó betegeknek. Az önmagában adott ponezimodhoz képest propranolollal kombinálva a ponezimod első dózisa (2 mg) után az átlagos óránkénti szívfrekvencia 12,4 szívverés/perccel csökkent (90%-os CI: -15,6; -9,1), és a teljes feltitrálás utáni első ponezimod-dózis (20 mg) mellett az átlagos óránkénti szívfrekvencia 7,4 szívverés/perccel csökkent (90%-os CI: -10,9; -3,9). A ponezimod vagy a propranolol farmakokinetikai tulajdonságainak jelentős változását nem észlelték. Védőoltások A védőoltások kevésbé hatásosak lehetnek, ha azokat a ponezimod-kezelés alatt, valamint legfeljebb 1 héttel annak befejezése után adják (lásd 4.4 pont). Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt a ponezimod-kezelés alatt és a ponezimod-kezelés abbahagyása után legfeljebb 1 hétig kerülni kell (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek ponezimodra gyakorolt hatása Nem valószínű, hogy azok a gyógyszerek, amelyek jelentős inhibitorai a CYP- vagy UGT-enzimeknek, hatással lennének a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira (lásd 5.2 pont). A ponezimod erős CYP3A4- és UGT1A1-induktorral történő együttes alkalmazásakor nem szükséges a dózist módosítani. Napi kétszer 300 mg karbamazepinnel (egy erős CYP3A4- és UGT1A1induktorral) történő együttes alkalmazásakor a ponezimod Cmax-értéke 19,6%-kal, AUC-értéke pedig 25,7%-kal csökkent dinamikus egyensúlyi állapotban. Ez a csökkenés klinikailag nem releváns. A ponezimod nem szubsztrátja a P-gp-, a BCRP-, az OATP1B1- vagy az OATP1B3transzportereknek. Nem valószínű, hogy azok a gyógyszerek, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportereknek, hatással lennének a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira. A ponezimod hatása más gyógyszerekre Nem valószínű, hogy a ponezimod és annak metabolitjai bármilyen, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatási potenciált mutatnának a CYP-, az UGT-enzimek vagy a transzporterek esetén (lásd 5.2 pont). Oralis fogamzásgátlók A ponezimod egy oralis hormonális fogamzásgátlóval (ami 1 mg noretiszteront/noretindront és 35 µg etinilösztradiolt tartalmaz) történő egyidejű alkalmazása azt mutatta, hogy nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a ponezimoddal. Ezért a ponezimod egyidejű alkalmazása várhatóan nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Az egyéb progesztogéneket tartalmazó oralis fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a ponezimod hatással lenne azok expozíciójára. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében A Ponvory ellenjavallt az olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont). A Ponvory-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és tájékoztatni kell őket a magzatot érintő súlyos kockázatok lehetőségéről, valamint a hatékony fogamzásgátlás ponezimod-kezelés alatti alkalmazásának szükségességéről. Mivel megközelítőleg 1 hétig tart, amíg a kezelés leállítása után a ponezimod eliminálódik a szervezetből, a magzatot érintő potenciális kockázat fentmaradhat, és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk ezalatt az időszak alatt is (lásd 4.4 pont). Az egészségügyi szakembereknek szóló ellenőrzőlista specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket az intézkedéseket végre kell hajtani, mielőtt a ponezimodot felírják egy nőbetegnek, valamint a kezelés alatt. Amikor a ponezimod-kezelést terhesség tervezése miatt leállítják, a betegség aktivitásának lehetséges visszatérését figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Terhesség A Ponvory terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Noha a podezimod terhes nőknél történő alkalmazásról nincs adat, az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ha egy nő teherbe esik a kezelés alatt, a ponezimod alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A kezeléssel járó, magzatra gyakorolt káros hatások kockázatával kapcsolatban orvosi tanácsot kell adni (lásd 5.3 pont), és kontrollvizsgálatokat kell végezni. Egy másik S1P-receptor-modulátort kapó betegekkel szerzett klinikai tapasztalat alapján alkalmazása a major congenitalis malformatiók emelkedett kockázatával járt. Szoptatás Nem ismert, hogy a ponezimod vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Egy laktáló patkányokkal végzett vizsgálat a ponezimod anyatejbe történő kiválasztódását mutatta (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Ponvory a szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység A ponezimod humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a ponezimod a csökkent fertilitás emelkedett kockázatával járna (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ponvory nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis (19,7%), az emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (17,9%) és a felső légúti fertőzés (11%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A ponezimoddal végeztt kontrollos klinikai vizsgálatokban és a nem kontrollos kiterjesztett vizsgálatokban jelentett mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. A gyakoriságok az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória

húgyúti fertőzés, bronchitis, influenza, rhinitis, légúti fertőzés,

Fertőző betegségek

nasopharyngitis, viralis légúti fertőzés,

és

felső légúti fertőzés pharyngitis, sinusitis,

parazitafertőzések

vírusfertőzés, herpes zoster, laryngitis, pneumonia

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri lymphopenia, csökkent betegségek és lymphocytaszám

tünetek

Pszichiátriai depresszió, insomnia,

kórképek	szorongás
Idegrendszeri	szédülés, hypaesthesia,
betegségek és	somnolentia, migrén,
tünetek	görcsroham

Szembetegségek és

maculaoedema

szemészeti tünetek

A fül és az

egyensúly-érzékelő

vertigo

szerv betegségei és

tünetei

Szívbetegségek és

a szívvel

bradycardia

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és

hypertensio

tünetek

Légzőrendszeri,

mellkasi és

mediastinalis dyspnoe, köhögés

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri

betegségek és dyspepsia szájszárazság

tünetek

A csont- és

izomrendszer,

hátfájás, arthralgia,

valamint a

végtagfájdalom, ízületi duzzanat

kötőszövet

szalagrándulás

betegségei és

tünetei

Általános tünetek,

fáradtság, láz, perifériás

az alkalmazás

oedema, mellkasi

helyén fellépő

diszkomfort

reakciók

emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, hypercholesterinaemia, Laboratóriumi és Emelkedett glutamát- emelkedett egyéb vizsgálatok piruvát-transzamináz- májenzimszintek, hyperkalaemia eredményei szint emelkedett C-reaktív protein-szint, emelkedett transzaminázszintek, a vér emelkedett koleszterinszintje Kiválasztott mellékhatások leírása Bradyarrhythmia A III. fázisú OPTIMUM vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezelés elkezdésekor bradycardia (sinus bradycardia / a szívfrekvencia kevesebb mint 50 szívverés/perc az EKG-n az 1. nap) a ponezimoddal kezelt betegek 5,8%-ánál jelentkezett, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 1,6%-ával. Azok a betegek, akiknél bradycardiát tapasztaltak, rendszerint tünetmentesek voltak. A bradycardia az összes betegnél, beavatkozás nélkül megszűnt, és nem tette szükségessé a ponezimod-kezelés abbahagyását. Az 1. napon 3, ponezimoddal kezelt betegnek volt az adagolást követően tünetmentesen kevesebb mint 40 szívverés/perc, vagy azzal egyenlő szívfrekvenciája. Mindhárom beteg kiindulási szívfrekvenciája 55 szívverés/perc alatt volt. A ponezimod-kezelés elkezdése az atrioventricularis átvezetés átmeneti megnyúlásával járt, ami hasonló időbeli mintázatot követett, mint amit a dózistitrálás alatt a szívfrekvencia-csökkenés esetén figyeltek meg. Az atrioventricularis átvezetés megnyúlása elsőfokú AV blokk formájában nyilvánult meg (megnyúlt PR-intervallum az EKG-n), ami a ponezimoddal kezelt betegek 3,4%-ánál és a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 1,2%-ánál fordult elő az OPTIMUM vizsgálatban. Másodfokú AV blokkot, Mobitz-I típusú (Wenckebach-) blokkot nem észleltek az OPTIMUM vizsgálatban. A vezetési zavarok jellemző módon átmeneti jellegűek, tünetmentesek voltak, 24 órán belül beavatkozás nélkül megszűntek, és nem tették szükségessé a ponezimod-kezelés abbahagyását. Fertőzések A III. fázisú OPTIMUM vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a fertőzések összesített aránya hasonló volt a ponezimoddal kezelt és a 14 mg teriflunomidot kapó betegek között (54,2%, illetve 52,1%). A nasopharyngitis és a vírusfertőzés gyakoribbak voltak a ponezimoddal kezelt betegeknél. Klinikailag súlyos vagy súlyos fokú fertőzések 1,6%-os arányban fordultak elő a ponezimoddal kezelt betegeknél, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegeknél észlelt 0,9%-kal. Az OPTIMUM vizsgálatban a herpeses fertőzések aránya nem különbözött a ponezimoddal kezelt és a 14 mg teriflunomidot kapó betegek között (4,8%). A vér lymphocytaszámának csökkenése Az OPTIMUM vizsgálatban a ponezimoddal kezelt betegek 3,2%-ánál, miközben a 14 mg 9 teriflunomidot kapó betegek egyikénél sem tapasztaltak kevesebb mint 0,2 ×10 /l-es 9 lymphocytaszámot, ugyanakkor az értékek rendszerint 0,2 ×10 /l fölé emelkedtek a ponezimod-kezelés folytatása mellett. Maculaoedema Az OPTIMUM vizsgálatban a ponezimoddal kezelt betegek 1,1%-ánál, miközben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek egyikénél sem számoltak be maculaoedemáról.

A májenzimek szintjének emelkedése Az OPTIMUM vizsgálatban az GPT- (ALAT-) szint a normálérték felső határának (ULN) háromszorosára és ötszörösére emelkedett a ponezimoddal kezelt betegek 17,3%-ánál, illetve 4,6%-ánál, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 8,3%-ával, illetve 2,5%-ával. A GPT-szint a normálérték felső határának nyolcszorosára emelkedett a ponezimoddal kezelt betegek 0,7%-ánál, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 2,1%-ával. Az emelkedések többsége a kezelés elkezdését követő 6 vagy 12 hónapon belül fordult elő. A GPT-szint a ponezimod abbahagyása után normalizálódott. A normálérték felső határának legalább háromszorosát elérő GPT-emelkedés a legtöbb esetben a ponezimod-kezelés folytatásakor megszűnt, és a fennmaradó esetekben a kezelés abbahagyásakor megszűnt. A klinikai vizsgálatokban a ponezimod-kezelést abbahagyták, ha az emelkedés több mint háromszoros volt, és a beteg a májműködési zavarral összefüggő tüneteket mutatott. Légzőrendszeri hatások Az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) dózisfüggő csökkenését figyelték meg a ponezimoddal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Az OPTIMUM vizsgálatban a ponezimoddal kezelt betegek nagyobb arányánál (19,4%) csökkent a kiindulási értékhez képest több mint 20%-kal a várható átlagos százalékos FEV1, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 10,6%-ával. A

1. évben a várható átlagos százalékos FEV1 kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 8,3% volt a

ponezimoddal kezelt betegeknél, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 4,4%-ával. A FEV1-ben és a DLCO-ban bekövetkezett változás részben reverzibilisnek tűnik a kezelés abbahagyása után. Az OPTIMUM vizsgálatban 7 beteg hagyta abba a ponezimod szedését pulmonalis nemkívánatos események (dyspnoe) miatt. A ponezimodot vizsgálták enyhe – közepesen súlyos asthmában vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél. A FEV1-ben kialakult változások hasonlóak voltak ebben az alcsoportban, mint a vizsgálat megkezdésekor tüdőbetegségben nem szenvedő betegek alcsoportjában. Emelkedett vérnyomás Az OPTIMUM vizsgálatban a ponezimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagosan 2,9 Hgmm-rel, és a diasztolés vérnyomás átlagosan 2,8 Hgmm-rel emelkedett, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegeknél észlelt, sorrendben 2,8 Hgmm-rel és 3,1 Hgmm-rel. A vérnyomás ponezimod melletti emelkedését először megközelítőleg 1 hónappal a kezelés elkezdése után mutatták ki, ami a kezelés folytatása mellett fentmaradt. A vérnyomásértékek a ponezimod-kezelés abbahagyása után reverzibilitást mutatnak. Mellékhatásként hypertensióról a ponezimoddal kezelt betegek 10,1%-ánál és a 14 mg teriflunomidot kapó betegek 9,0%-ánál számoltak be. Bőrdaganatok Az OPTIMUM vizsgálatban egy malignus melanomás esetről és két basalsejtes carcinomás esetről (0,4%) számoltak be a ponezimoddal kezelt betegeknél, szemben a 14 mg teriflunomidot kapó betegek között észlelt egy basalsejtes carcinoma (0,2%) esetével. Egy másik S1P-receptor-modulátorral összefüggésben a cutan malignitások emelkedett kockázatáról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek Olyan betegeknél, akiknél a ponezimodot túladagolják, különösen a kezelés elkezdésekor/újrakezdésekor, fontos a bradycardia, valamint az AV vezetési blokkok okozta jelek és tünetek obszervációja, amelybe az egész éjszakán át tartó monitorozás is beletartozhat. A pulzusszám és a vérnyomás rendszeres mérése szükséges, és EKG-vizsgálatokat is szükséges végezni (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Kezelés A ponezimodnak nincs specifikus antidotuma. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem eredményezi a ponezimod szervezetből történő, jelentős mértékű eltávolítását. A szívfrekvencia ponezimod által kiváltott csökkenése atropinnal visszafordítható. Túladagolás esetén a ponezimod adását abba kell hagyni, és a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A túladagolás kezelésekor a legújabb ajánlásokért javasolt kapcsolatba lépni a toxikológiai központtal.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AE04 Hatásmechanizmus A ponezimod egy szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-1-modulátor. A ponezimod nagy affinitással kötődik a lymphocytákon elhelyezkedő S1P-receptor 1-hez. A ponezimod blokkolja a lymphocytáknak azon képességét, hogy kilépjenek a nyirokcsomókból, és ezáltal csökkenti a lymphocyták számát a perifériás vérben. A lymphocyták központi idegrendszerbe történő migrációjának csökkentése szerepet játszhat abban a mechanizmusban, amellyel a ponezimod terápiás hatást fejt ki sclerosis multiplexben. Farmakodinámiás hatások Immunrendszer Egészséges önkénteseknél a ponezimod egy egyszeri 5 mg-os dózistól kezdve a perifériás vérben lévő lymphocyták számának dózisfüggő csökkenését indukálja, a legnagyobb mértékű csökkenés az adagolást követően 6 órával észlelhető, amelyet a lymphocyták lymphoid szövetekben történő, reverzibilis szekvesztrációja okoz. Hét, 20 mg-os napi dózis után az átlagos abszolút lymphocytaszám legnagyobb csökkenése a kiindulási érték 26%-a volt (650 sejt/µl), amit 6 órával alkalmazást követően figyeltek meg. A perifériás vérben lévő B-sejt (CD19+) és T-sejt (CD3+), helper T-sejt (CD3+CD4+) és citotoxikus T-sejt (CD3+CD8+) alcsoportok mind érintettek, miközben az NK-sejtek nem. A helper T-sejtek érzékenyebbek voltak a ponezimod hatásaira, mint a citotoxikus T-sejtek. A farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy a lymphocytaszám az egészséges vizsgálati alanyok >90%-ánál a kezelés leállítása után 1 héten belül visszatért a normál tartományba. A fejlesztési programban a perifériás lymphocytaszám a ponezimod abbahagyása után 1 héten belül visszatért a normál tartományba. Az OPTIMUM vizsgálatban a lymphocytaszám a betegek 94%-ánál visszatért a normál tartományba, 9 a betegek 99%-ánál a 0,8 ×10 sejt/l fölé, az első, tervezett kontrollvizsgálat alkalmával (15. nap) a ponezimod-kezelés abbahagyásakor. Szívfrekvencia és szívritmus A ponezimod a kezelés elkezdésekor a szívfrekvencia átmeneti, dózisfüggő csökkenését és az AV átvezetés lassulását okozza (lásd 4.4 pont). A szívfrekvencia-csökkenés a 40 mg-os vagy annál nagyobb dózisok mellett egy platót ér el, és bradyarrhythmiás eseményeket (AV blokkok) nagyobb incidenciával mutattak ki a ponezimod-kezelés alatt, mint a placebo esetén. Ez a hatás az adagolás első óráján belül elkezdődik, és az adagolást követően 2-4 órával maximális. A szívfrekvencia az

1. napon, az adagolás után 4-5 órával rendszerint visszatér az adagolás előtti értékekre, és a hatás az

ismételt alkalmazás mellett csökken, ami toleranciát jelez. A ponezimod dózisának fokozatos emelésével a szívfrekvencia-csökkenés kevésbé kifejezett, és nem észleltek Mobitz-II típusú másodfokú vagy magasabb fokú AV blokkot. A szívfrekvencia ponezimod által kiváltott csökkenése atropinnal visszafordítható. A QT/QTc-távolságra és a cardialis elektrofiziológiára gyakorolt hatás Egy, a terápiás dózisok feletti, 40 mg-os és 100 mg-os (a javasolt fenntartó dózis kétszerese, illetve ötszöröse), dinamikus egyensúlyi állapotú ponezimod-dózissal végzett részletes QT-vizsgálatban a ponezimod-kezelés az individualisan korrigált QT-intervallum (QTcI) enyhe megnyúlását váltotta ki, melynek 90%-os kétoldali konfidenciaintervallum (CI) felső határa 11,3 ms (40 mg) és 14,0 ms (100 mg) volt. Nem volt a ponezimod-kezeléssel járó, a kiugró QtcI-értékek emelkedett incidenciájára utaló, konzisztens szignál, sem abszolút értékben, sem a kiindulási értékhez viszonyított változásban. A koncentráció–hatás összefüggés alapján a 20 mg-os terápiás dózis esetén nem várható a QTc-távolságra gyakorolt, klinikailag jelentős hatás (lásd 4.4 pont). Légzésfunkció Az abszolút erőltetett kilégzési másodperctérfogat dózisfüggő csökkenését észlelték a ponezimoddal kezelt betegeknél, és az nagyobb volt, mint a placebót szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A ponezimod hatásosságát a III. fázisú OPTIMUM vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, szuperioritási vizsgálat volt, amit 108 hétig kezelt, relapszáló sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végeztek. A vizsgálatba olyan, kezdettől a sclerosis multiplex relapszáló lefolyású formájában szenvedő betegek (relapszáló-remittáló sclerosis multiplex [RRMS] vagy szekunder progresszív sclerosis multiplex [SPMS] rárakódó relapszusokkal) vettek részt, akiknél az EDSS-skála (Expanded Disability Status Score, EDSS) pontszáma 0–5,5 volt, a megelőző egy éven belül legalább egy relapszust, vagy a megelőző két éven belül legalább két relapszust tapasztaltak, vagy az előző 6 hónapban vagy a vizsgálat megkezdésekor legalább egy, gadolínium-dúsulást mutató (Gd+) laesiójuk volt a koponya MR-n. A betegeket úgy randomizálták, hogy vagy naponta egyszer ponezimodot vagy 14 mg teriflunomidot kaptak, a 14 napos dózistitrálással kezdve (lásd 4.2 pont). Neurológiai vizsgálatot 12 hetente, valamint feltételezett relapszus időpontjában végeztek. Koponya MR-t a vizsgálat megkezdésekor és a 60. és 108. héten végeztek. A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálat megkezdésétől a vizsgálat végéig észlelt évesített relapszusarány (Annualised Relapse Rate, ARR) volt. Az előre meghatározott, hierarchikus visszaesés vizsgálati szekvencia tartalmazta az elsődleges végpontot és a másodlagos végpontokat: a kombinált, egyedülálló aktív laesiók kumulatív számát (cumulative number of combined unique active lesions, CUAL, ami meghatározás szerint a Gd+ T1 laesiók, plusz az új vagy növekvő T2 laesiók [a laesiók kétszeres számolása nélkül]), a vizsgálat megkezdésétől a 108. hétig; a 12 hetes, igazolt funkcióromlás-halmozódásig eltelt időt (confirmed disability accumulation – CDA) a vizsgálat megkezdésétől a vizsgálat végéig; valamint a 24 hetes, igazolt funkcióromlás-halmozódásig eltelt időt a vizsgálat megkezdésétől a vizsgálat végéig. A 12 hetes CDA a meghatározás szerint az EDSS legalább 1,5-es emelkedése az olyan betegeknél, akiknél a kiindulási EDSS-pontszám 0, vagy az EDSS legalább 1,0-es emelkedése az olyan betegeknél, akiknél a kiindulási EDSS-pontszám 1,0–5,0, vagy az EDSS legalább 0,5-es emelkedése az olyan betegeknél, akiknél a kiindulási EDSS-pontszám ≥5,5, amit 12 hét után erősítettek meg. Az OPTIMUM vizsgálatban 1133 beteget randomizáltak vagy ponezimodra (n = 567) vagy 14 mg teriflunomidra (n = 566). A ponezimoddal kezelt betegek 86,4%-a és a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 87,5%-a fejezte be protokoll szerint a vizsgálatot. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők a terápiás csoportok között egyensúlyban voltak. A vizsgálat megkezdésekor a

betegek átlagéletkora 37 év volt (szórás = 8,74), 97%-uk fehér bőrű, 65%-uk nő volt. A betegség átlagos időtartama 7,6 év, az előző évi relapszusok átlagos száma 1,3 volt, és az átlagos EDSS pontszám 2,6 volt. A betegek 57%-a nem kapott korábban semmilyen betegségmódosító kezelést (disease-modifying treatment, DMT) a sclerosis multiplexre. A vizsgálat megkezdésekor a ponezimoddal kezelt betegek 40%-ának volt egy vagy több Gd+ T1 laesiója a koponya MR-n (átlag 1,9). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja be. A különböző kiindulási betegségaktivitás-szintű betegpopulációk – köztük aktív és a nagyon aktív betegség is volt – analízise azt mutatta, hogy a ponezimod elsődleges és másodlagos végpontokon mutatott hatásossága konzisztens volt a teljes populációban.

3. táblázat: Az OPTIMUM vizsgálat hatásossági eredményei

20 mg ponezimod 14 mg teriflunomid

Klinikai végpont n = 567 n = 566 Elsődleges végpont Átlagos évesített relapszusarány a 0,202 0,290 (Annualised Relapse Rate, ARR) * 30,5% (p = 0,0003) Relatív aránycsökkenés (95%-os CI: 15,2%; 43,0%) Betegek, legalább egy, igazolt 29,3% 39,4% relapszussal Másodlagos végpontok Igazolt funkcióromlás-halmozódás (Confirmed Disability Accumulation, n = 567 n = 566 b CDA) b Betegek 12 hetes CDA-val 10,8% 13,2% c 17% (p = 0,2939) Relatív kockázatcsökkenés (95%-os CI: -18%; 42%) b Betegek 24 hetes CDA-val 8,7% 10,5% c 16% (p = 0,3720) Relatív kockázatcsökkenés (95%-os CI: -24%; 43%) MR-végpontok Kombinált, egyedülálló aktív laesiók (Combined Unique Active Lesion, n = 539 n = 536 CUAL) kumulatív száma A CUAL-ok évenkénti átlagos d 1,41 3,16 száma * 56% (p <0,0001) Relatív csökkenés (95%-os CI: 45,8%; 63,6%)

Minden analízis a teljes analízis halmazon alapul, amelybe beletartozik minden randomizált beteg. Az „N” azoknak a betegeknek a száma, akik részt vettek minden végpont analízisében, terápiás csoportonként. a Meghatározás szerint igazolt évenkénti relapszus a vizsgálat végéig (negatív binominális regressziós modell, stratifikációs változókkal (EDSS ≤3,5, illetve EDSS >3,5; betegségmódosító kezelés a randomizációt megelőző 2 évben [Igen/Nem]), és a relapszusok száma a vizsgálatba történő belépést megelőző évben (<= 1, >= 2) mint kovariáns). b Az első 12 hetes/24 hetes CDA-eseményig eltelt idő alapján, a vizsgálat végéig (Kaplan–Meier-féle becslés a 108. héten). c Meghatározás szerint a 12 hetes/24 hetes CDA-ig a vizsgálat megkezdésétől a vizsgálat végéig eltelt idő (stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell, a p-érték a stratifikált log-rank próbán alapul). Két, előre tervezett, indirekt összehasonlítási módszer közül mindkettő a ponezimod konzisztens, klinikailag jelentős, az első 12 hetes CDA-ig eltelt időre gyakorolt hatását mutatta a placebóhoz képest: az illesztéssel korrigált indirekt összehasonlítás (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) azt mutatta, hogy a ponezimod a placebóhoz képest 40%-kal csökkentette a 12 hetes CDA-t (relatív hazárd: 0,60 [95%-os CI: 0,34; 1,05]), a modellalapú metaanalízis (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) pedig azt mutatta, hogy a ponezimod a placebóhoz képest 39%-kal csökkentette a 12 hetes CDA kockázatát (relatív hazárd: 0,61 [95%-os CI: [0,47; 0,80]). d Meghatározása szerint évenkénti új Gd+ T1 laesiók, plusz az új vagy növekvő T2 laesiók (a laesiók kétszeres számolása nélkül), a vizsgálat megkezdésétől a 108. hétig (negatív binominális regressziós modell, stratifikációs faktorokkal és Gd+ T1 laesiók [jelenléte/hiánya] a vizsgálat megkezdésekor, mint kovariánsok).

• Az előre meghatározott multiplicitási vizsgálati stratégia szerint statisztikailag szignifikáns, CI:

konfidenciaintervallum Hosszú távú adatok A III. fázisú OPTIMUM vizsgálatot befejező RMS-betegek beléphettek a feltáró, nyílt elrendezésű, kiterjesztett OPTIMUM-LT vizsgálatba. Összesen 877 beteget vontak be (azaz az OPTIMUM vizsgálat betegeinek 77,4%-át; n = 439 a ponezimod-csoportból és n = 438 a teriflunomid-csoportból). Minden beteg naponta egyszer 20 mg ponezimodot kapott, legfeljebb 240 héten keresztül. Az átlagos kezelési időtartam 46,91 hónap volt (tartomány: 0,7–71,8 hónap), a lemorzsolódás aránya 25,4% volt. A kiterjesztett időszakban az átlagos évesített relapszusarány (ARR) 0,132 volt (95% CI: 0,113; 0,152). Azok a betegek, akiket az alapvizsgálatbeli randomizálás óta folyamatosan ponezimoddal kezeltek (P20 mg/P20 mg), és akiknél 24. hetes CDA-t tapasztaltak a kiterjesztett vizsgálatban, 21,3%-ot tettek ki (95% CI: 17,7; 25,6) a Kaplan–Meier-féle becslés szerint a 384. héten. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Ponvory vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ponezimod farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak az egészséges vizsgálati alanyoknál és a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. A ponezimod farmakokinetikai profilja „alacsony – közepes” mértékű, megközelítőleg 6-33%-os egyének közötti variabilitást, és „alacsony”, megközelítőleg 12-20%-os egyénen belüli variabilitást mutatott a vizsgálatokban. Felszívódás A ponezimod maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő az adagolást követően 2-4 óra. Egy 10 mg-os dózis abszolút oralis biohasznosulása 83,8%. A táplálék hatása A tápláléknak nincs a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, klinikailag jelentős hatása, ezért a ponezimod bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Eloszlás Egészséges vizsgálati alanyoknak történt intravénás adás után a ponezimod dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 160 liter. A ponezimod nagymértékben kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), és főként (78,5%) a teljes vér plazmafrakciójában oszlik el. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a ponezimod könnyen átjut a vér–agy gáton. Biotranszformáció A ponezimod embernél nagymértékben metabolizálódik a kiválasztódás előtt, noha a plazmában a változatlan ponezimod volt a fő keringő komponens. Két inaktív, keringő metabolitot is azonosítottak a humán plazmában, az M12-t és az M13-at. A teljes, gyógyszerrel összefüggő expozíció megközelítőleg 20%-át az M13, és 6%-át az M12 adja. A ponezimod terápiás dózisai mellett elért koncentrációban mindkét metabolit inaktív az S1P-receptorokon. A humán májpreparátumokkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a ponezimod metabolizmusa több, különálló enzimrendszeren keresztül megy végbe, beleértve többféle CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A és CYP4F12), UGT (elsősorban UGT1A1 és UGT2B7), valamint nem CYP450 oxidatív enzimeket is, ezek közül egyetlen enzim szerepe sem meghatározó a teljes metabolizmusban. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a napi egyszeri, 20 mg-os terápiás dózis mellett a ponezimod és annak M13 metabolitja a CYP- vagy UGT-enzimek vagy transzporterek esetén nem mutat semmilyen, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciós potenciált. Elimináció Egyszeri intravénás alkalmazást követően a ponezimod teljes clearance-e 3,8 liter/óra. Oralis alkalmazás után az eliminációs felezési idő megözelítőleg 33 óra. 14 C-ponezimod egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a dózis 57-80%-a volt visszanyerhető a székletből (16% változatlan ponezimod formájában), és 10-18%-a vizeletből (nem volt változatlan ponezimod). Linearitás A ponezimod szájon át történő adagolása után a Cmax és az AUC a vizsgált dózistartományban (1– 75 mg) megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett. A dinamikus egyensúlyi állapotú szint megközelítőleg 2,0–6,0-szor magasabb, mint az egyszeri dózis utáni, és a ponezimod fenntartó dózisa után 4 nappal kerül elérésre. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A normál veseműködésű (CrCl >90 ml/perc) betegekhez képest a közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a Cockroft–Gault-képlettel meghatározott becsült kreatinin-clearance [CrCl] a 30 és 59 ml/perc közötti a közepesen súlyos, és <30 ml/perc súlyos esetben) nem volt jelentős változás a ponezimod Cmax- és AUC-értékében. Nem vizsgálták a dialízis hatását a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira. A ponezimod magas plazmafehérje-kötődése (több mint 99%) miatt a dialízis várhatóan nem változtatja meg a teljes és a nem kötött ponezimod-koncentrációt, és ezen megfontolás alapján dózismódosításra nem kell számítani.

Májkárosodás Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, de sclerosis multiplexben nem szenvedő felnőtt betegeknél (sorrendben Child–Pugh A, B és C stádium, N = 8 minden egyes kategória esetén), a ponezimod AUC0-∞ sorrendben 1,3-, 2,0- és 3,1-szeresére növekedett az egészséges vizsgálati alanyoknál észlelthez képest. Egy nagyobb betegszámú csoport (n = 1245), köztük 55, enyhe májkárosodásban és sclerosis multiplexben szenvedő beteg (a National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group kritériumai alapján osztályozva) populációs farmakokinetikai értékelése alapján a normál májfunkciójú betegekhez képest a ponezimod AUC0-∞ 1,1-szeres növekedését becsülték. A ponezimod a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt, mivel a mellékhatások kockázata nagyobb lehet. Azoknál a betegeknél, akik enyhe májkárosodásban szenvednek (Child–Pugh A stádium), a dózis módosítása nem szükséges. Életkor Egy populációs farmakokinetikai analízis eredményei azt mutatták, hogy az életkornak (tartomány: 17–65 év) nincs jelentős hatása a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira. A ponezimodot az idős populációban (>65 év) nem vizsgálták. Nemek A nemnek nincs klinikailag jelentős hatása a ponezimod farmakokinetikai tulajdonságaira. Rassz Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a japán és fehér bőrű vagy fekete bőrű és fehér bőrű vizsgálati alanyok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél, patkányoknál és kutyáknál a ponezimod 4 hétig történő adása után a tüdők átmeneti, adaptív pulmonalis histiocytosist és a tüdő tömegének növekedését figyelték meg, de ez 13–52 hétig történő adás után már nem volt tovább jelen, vagy kevésbé kifejezett volt. A tüdőeltérésekre vonatkozóan a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet (no observed adverse effect level, NOAEL) patkányoknál és kutyáknál azonosították 4 hetes toxicitási vizsgálatokban, és a 20 mg/nap javasolt humán dózist (recommended human dose, RHD) követően a humán szisztémás expozícióhoz hasonló vagy annál alacsonyabb Cmax- és AUC0-24-értékekkel járt. Kutyáknál a szívben megfigyelt artériás laesiók a hemodinamikai változások következményei voltak. A kutya közismerten különösen érzékeny a szív hemodinamikai változásaira: a kísérő toxicitás fajspecifikus lehet, és nem prediktív a humán kockázatok szempontjából. A javasolt, 20 mg/nap humán dózis melletti szisztémás expozícióval összehasonlítva, a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint kutyáknál az AUC0–24-n és Cmax-on alapuló humán szisztémás expozíció 4,3-szerese, illetve 6,2-szerese volt. Genotoxicitás és karcinogenitás In vitro és in vivo a ponezimod nem mutat genotoxikus potenciált. A ponezimod oralis karcinogenitási vizsgálatait egerekkel és patkányokkal végezték legfeljebb 2 évig. Patkányoknál a legnagyobb vizsgált dózisokig – ami a 20 mg-os javasolt humán dózis melletti ponezimod-plazmaexpozíció (AUC) 18,7-szeresének felelt meg – nem észleltek daganatos laesiókat. Egereknél a ponezimod minden kezelt hímnél és nagy dózist kapó nősténynél növelte a haemangiosarcoma és haemangioma kombinált teljes incidenciáját. A nőstényeknél vizsgált lekisebb dózis karcinogenezis esetén a megfigyelhető hatást nem okozó dózis (No Observed Effect Level, NOEL), és az AUC0-24 a 20 mg-os javasolt humán dózis melletti szisztémás expozíció 2,4-szerese.

Fertilitás és reprodukciós toxicitás A 20 mg-os javasolt humán dózis melletti plazmaexpozíció (AUC) megközelítőleg akár 18-szorosáig (hímeknél) és 31-szereséig (nőstényeknél) a ponezimodnak nem volt a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatása patkányoknál. Amikor a ponezimodot az organogenesis időszaka alatt per os adták vemhes patkányoknak, akkor az embryofoetalis túlélés, a növekedés és a morfológiai fejlődés súlyosan károsodott. Major skeletalis és visceralis rendellenességekkel járó teratogén hatásokat szintén megfigyeltek. Amikor a ponezimodot az organogenesis időszaka alatt per os adták vemhes nyulaknak, akkor a posztimplantációs veszteség enyhe emelkedését és foetalis eltéréseket (visceralis és skeletalis) észleltek. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint melletti plazmaexpozíció (AUC) patkányoknál és nyulaknál (mindkét fajnál 1 mg/ttkg/nap) alacsonyabb, mint embereknél a 20 mg-os javasolt humán dózis melletti plazmaexpozíció. Amikor a ponezimodot nőstény patkányoknak szájon át adták a vemhesség és a laktáció teljes ideje alatt, az utódoknál a legnagyobb vizsgált dózisok mellett a kölykök csökkent túlélését és testtömeg-növekedését, valamint késleltetett szexuális érését figyelték meg. Az F1 nőstények fertilitása csökkent. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó 10 mg/ttkg/nap dózisszint melletti AUC0-24 a javasolt, 20 mg/nap humán dózis melletti AUC0-24 1,2–1,5-szerese. A ponezimod jelen volt az F1 kölykök plazmájában, ami a laktáló anyaállatok anyatejéből történő expozíciót jelez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz povidon K30 vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát Tablettabevonat hipromellóz 2910 laktóz-monohidrát makrogol 3350 titán-dioxid triacetin Ponvory 3 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Ponvory 4 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Ponvory 5 mg filmtabletta fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

Ponvory 7 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Ponvory 8 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Ponvory 9 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Ponvory 10 mg filmtabletta vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Ponvory 20 mg filmtabletta sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A nedvességmegkötőt tartalmazó Al/Al buborékcsomagolás egy laminált, hidegen formált alumínium fóliából és integrált nedvességmegkötőből, valamint egy laminált, nyomásra átszakadó alumínium fedőfóliából áll. Kezelésindító csomag A 2 hetes terápiára tervezett, 14 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás az alábbiakat tartalmazza: 2 db 2 mg-os filmtabletta 2 db 3 mg-os filmtabletta 2 db 4 mg-os filmtabletta 1 db 5 mg-os filmtabletta 1 db 6 mg-os filmtabletta 1 db 7 mg-os filmtabletta 1 db 8 mg-os filmtabletta 1 db 9 mg-os filmtabletta 3 db 10 mg-os filmtabletta Ponvory 20 mg filmtabletta (fenntartó csomag) 28 filmtablettát tartalmazó kiszerelés vagy 84 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 × 28 db-os kiszerelés). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS 149 Boulevard Bataille de Stalingrad 69100 Villeurbanne Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1550/001 EU/1/21/1550/002 EU/1/21/1550/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.