Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Praluent 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 75 mg alirokumabot tartalmaz 1 ml oldatban egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 75 mg alirokumabot tartalmaz 1 ml oldatban egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg alirokumabot tartalmaz 1 ml oldatban egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg alirokumabot tartalmaz 1 ml oldatban egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Praluent 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 mg alirokumabot tartalmaz 2 ml oldatban egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. Az alirokumab rekombináns, humán monoklonális antitest, melyet DNS technológiával, kínai hörcsög petefészek-sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. pH: 5,7-6,3 Ozmolalitás: Praluent 75 mg oldatos injekció 293-439 mOsm/kg Praluent 150 mg oldatos injekció 383-434 mOsm/kg Praluent 300 mg oldatos injekció 383-434 mOsm/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primer hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia A Praluent a diéta kiegészítésként javallott primer hypercholesterinaemia (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy kevert dyslipidaemia esetén felnőtt betegeknél és heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia (heFH) esetén 8 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél:

• sztatinnal vagy sztatin és egyéb lipidcsökkentő kezelés kombinációjával együtt alkalmazva,

olyan betegeknél, akik a maximálisan tolerálható sztatin adag mellett nem képesek elérni az LDL-koleszterin (LDL-C) célértéket, vagy

• önmagában vagy egyéb lipidcsökkentő kezeléssel kombinálva, azoknál a betegeknél, akik nem

tolerálják a sztatint, vagy akiknél a sztatin ellenjavallt. Diagnosztizált atherocleroticus cardiovascularis betegség A Praulent diagnosztizált atherocleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő felnőttek számára javallott az LDL-C-szintek, és ezáltal a cardiovascularis kockázat csökkentésére, kiegészítésként az egyéb rizikófaktorok csökkentése mellé:

• a maximálisan tolerálható sztatinadaggal kombinációban, egyéb lipidcsökkentő kezeléssel

vagy a nélkül, vagy

• önmagában vagy egyéb lipidcsökkentő kezeléssel kombinálva, azoknál a betegeknél, akik nem

tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél a sztatinok alkalmazása ellenjavallt. Az LDL-C-re, a cardiovascularis eseményekre, valamint a vizsgált populációkra gyakorolt hatásokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek Az alirokumab-kezelés megkezdése előtt a másodlagos hyperlipidaemiát vagy kevert dyslipidaemiát kiváltó okokat (pl. nephrosis szindróma, hypothyreosis) ki kell zárni. Az alirokumab ajánlott dózisa 75 mg kéthetente egyszer, 150 mg kéthetente egyszer, vagy 300 mg négyhetente (havonta) egyszer, subcutan beadva. Mindegyik dózis a kezelés megkezdésekor alkalmazható. Az alirokumab dózisát egyénileg, a betegre jellemző tulajdonságok, mint például a kiindulási LDL- C-szint, a terápiás cél és a terápiás válasz alapján lehet megállapítani. A lipidszintet a kezelés megkezdését vagy a dózisbeállítást követően 4 - 8 héttel lehet értékelni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (dózis emelése vagy csökkentése). Intenzív LDL-C-szint csökkenés várható a kéthetente 150 mg és a négyhetente (havonta) 300 mg adagolásnál, ahol kéthetente 150 mg a maximális dózis (lásd 5.1 pont). HeFH-ban szenvedő 8 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők Ajánlott dózis, ha további A beteg testtömege Ajánlott dózis LDL-C-szint csökkentés szükséges *

Kevesebb mint 50 kg 150 mg négyhetente 75 mg kéthetente

50 kg vagy több 300 mg négyhetente 150 mg kéthetente

• A lipidszintet a kezelés megkezdését vagy a dózis beállítást követően 8 héttel lehet értékelni, és a dózist ennek megfelelően

módosítani kell. Kihagyott adag Amennyiben egy adag kimaradt, azt amint lehet, be kell adni, és ezután az eredeti ütemezés szerint kell folytatnia az adagolást. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása a testtömeg alapján. Gyermekek és serdülők A Praluent biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadás. Az alirokumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba, a hasfalba vagy a felkarba. Mindegyik előretöltött injekciós toll és előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható. A 300 mg-os adag beadásához egy darab 300 mg-os injekciót, vagy 2 darab 150 mg-os injekciót kell egymás után, két különböző helyre beadni. Javasolt az injekció beadási helyének változtatása minden alkalommal. Az alirokumabot nem szabad olyan helyre beadni, ahol aktív bőrbetegség vagy sérülés van, például leégés, kiütés, gyulladás vagy bőrfertőzés. Az alirokumabot tilos másik, injekcióban beadandó gyógyszerrel együtt ugyanarra a helyre beadni. A készítmény kezelése és beadása előtt betartandó óvintézkedések Alkalmazás előtt az oldatot hagyni kell, hogy szobahőmérsékletűre felmelegedjen (lásd 6.6 pont). 8 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők 12 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében javasolt, hogy a Praluent-et egy felnőtt adja be vagy a beadás felnőtt felügyelete mellett történjen. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél pedig egy gondozónak kell beadnia a Praluent-et. Felnőttek Felnőttek esetén, az alirokumabot beadhatja a beteg saját maga, vagy egy gondozó is, miután egy egészségügyi szakembertől útmutatást kaptak a helyes subcutan injekciózási technikára vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Allergiás reakciók Általános allergiás reakciókat, beleértve a pruritust, valamint ritka és néha súlyos allergiás reakciókat, például a túlérzékenységet, nummularis ekzemát, urticariát és túlérzékenység miatti vasculitist jelentettek klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követő időszakban angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Amennyiben súlyos allergiás reakciók okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, az alirokumab-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 pont) Vesekárosodás Klinikai vizsgálatokban korlátozott számban voltak képviselve a súlyos vesekárososdásban szenvedő 2 betegek (becsült /estimated/GFR definíciója szerint: eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) (lásd 5.2 pont). Az alirokumab óvatosan alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 5.2 pont). Az alirokumab óvatosan alkalmazandó súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alirokumab hatása egyéb gyógyszerekre Mivel az alirokumab egy biológiai gyógyszer, nem várható, hogy farmakokinetikai hatása lenne más gyógyszerekre és a citokróm P450 enzimekre. Egyéb gyógyszerek hatása az alirokumabra Ismert, hogy a sztatinok és más lipidszint-módosító kezelések növelik a PCSK9, az alirokumab által megcélzott fehérje termelődését. Ez az alirokumab fokozott, cél-mediált clearance-éhez és csökkent szisztémás expozíciójához vezet. Az alirokumab monoterápiával összehasonlítva, az alirokumab expozíció sorrendben 40%-kal, 15%-kal illetve 35%-kal alacsonyabb, ha sztatinokkal, ezetimibbel, illetve fenofibráttal egyidejűleg alkalmazzák. Az LDL-C-csökkenés azonban fennmarad az adagolás közötti idő alatt, amikor az alirokumabot kéthetente alkalmazzák.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Praluent terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az alirokumab egy rekombináns IgG1 antitest, ezért arra lehet számítani, hogy átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a vemhesség fennállása vagy az embrio/foetalis fejlődés vonatkozásában; a humán dózist meghaladó adagoknál a patkányoknál észleltek anyai toxicitást, a majmoknál azonban nem, illetve antigén ingerre adott gyengébb másodlagos immunválasz volt megfigyelhető a majmok utódainál (lásd 5.3 pont).

A Praluent alkalmazása nem javasolt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az alirokumabbal történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy az alirokumab kiválasztódik-e az anyatejbe. A humán immunglobulin G (IgG) kiválasztódik az anyatejbe, főként a colostrumba; ebben az időszakban a Praluent alkalmazása szoptató nőknek nem javasolt. A szoptatás további ideje alatt az expozíció várhatóan alacsony. Mivel az alirokumab hatása a szoptatott csecsemőre nem ismert, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a Praluent-kezelést ezen időszak alatt. Termékenység Állatkísérletekben nem észleltek a termékenység kiegészítő markereire gyakorolt káros hatásokat (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a humán fertilitásra kifejtett káros hatásokról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Praluent nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ajánlott adagok mellett a leggyakoribb mellékhatások az injekcióbeadás helyén fellépő reakciók (6,1%), felsőlégúti jelek és tünetek (2,0%), valamint a pruritus (1,1%) voltak. A leggyakoribb, a kezelés megszakításához vezető mellékhatások az alirokumabbal kezelt betegeknél a beadás helyén fellépő reakciók voltak. Az ODYSSEY OUTCOME vizsgálat biztonságossági profilja összhangban volt a 3. fázisú, kontrollos vizsgálatoknál leírt összesített biztonságossági profillal. Nem észleltek különbséget a biztonságossági profil tekintetében a 3. fázisú programban alkalmazott két adag között (75 mg, illetve 150 mg). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatásokat jelentették az összesített kontrollos vizsgálatokban alirokumabbal kezelt betegeknél és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során (lásd 1. táblázat). A klinikai vizsgálatokban azonosított összes mellékhatás gyakoriságát, az összesített 3. fázisú vizsgálatokban megfigyelt incidenica alapján határozták meg. A mellékhatások szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000

• <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakoriságát nem lehet meghatározni, mivel ezek spontán bejelentésekből származnak. Következésképpen, e melléhatások gyakorisága „nem ismert”-nek minősül.

1. táblázat – Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakori Ritka Nem ismert

Immunrendszeri betegségek Túlérzékenyég, és tünetek Túlérzékenység miatti vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és Felsőlégúti jelek és mediastinalis betegségek és tünetek* tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus Urticaria, Angiooedema betegségei és tünetei Nummularis ekzema

Általános tünetek, az Az injekcióbeadás Influenzaszerű alkalmazás helyén fellépő helyén fellépő megbetegedés reakciók reakciók**

• beleértve főképp az oropharingealis fájdalmat, orrfolyást, tüsszentést.

** beleértve az erythemat/bőrvörösséget, viszketést, duzzanatot, fájdalmat/érzékenységet is. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekcióbeadás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, beleértve az erythemát/bőrvörösséget, viszketést, duzzanatot, fájdalmat és érzékenységet az alirokumabbal kezelt betegek 6,1%-ánál jelentettek a kontrollcsoport (placebo injekciót kaptak) 4,1%-ához képest. Az injekció beadásának helyén fellépő legtöbb reakció átmeneti és enyhe lefolyású volt. A kezelés megszakításának a beadás helyén fellépő reakciók miatti aránya, hasonló volt a két csoportban (0,2% az alirokumab-csoportban és 0,3% a kontrollcsoportban). A cardiovascularis kimenetelekre vonatkozó vizsgálatban (ODYSSEY OUTCOMES) az injekcióbeadás helyén fellépő reakciók is gyakrabban jelentkeztek az alirokumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (alirokumab 3,8% versus placebo 2,1%). Általános allergiás reakciók Általános allergiás reakciókat gyakrabban jelentettek az alirokumab-csoportban (a betegek 8,1%-a), mint a kontrollcsoportban (a betegek 7%-a), főként a pruritus incidenciájában észlelt különbség miatt. A pruritus megfigyelt esetei jellemzően enyhék és átmenetiek voltak. Ezen kívül ritka és néha súlyos allergiás reakciókat, például túlérzékenységet, nummularis ekzemát, urticariát és túlérzékenység miatti vasculitist jelentettek a kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 4.4 pont). A cardiovascularis kimenetelekre vonatkozó vizsgálatban (ODYSSEY OUTCOMES) az általános allergiás reakciók előfordulása hasonló volt az alirokumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (alirokumab 7,9% versus placebo 7,8%). A pruritus incidenciáját illetően nem figyeltek meg különbséget. Különleges betegcsoportok Idősek Bár nem figyeltek meg biztonságossági problémát 75 évesnél idősebb betegeknél, az adatok száma korlátozott ebben a korcsoportban. A 3. fázisú, primer hypercholesterinaemiával és kevert dyslipidaemiával kapcsolatos, kontrollos klinikai vizsgálatokban 1158 (34,7%) alirokumabbal kezelt beteg volt ≥65 éves, és 241 (7,2%) alirokumabbal kezelt beteg volt ≥75 éves. A cardiovascularis kimenetelekre vonatkozó, kontrollos klinikai vizsgálatokban 2505 (26,5%) alirokumabbal kezelt beteg volt ≥65 éves, és 493 (5,2%) alirokumabbal kezelt beteg volt ≥75 éves. Nem figyeltek meg lényeges különbséget a biztonságosság és hatásosság tekintetében az életkor növekedésével. Gyermekek és serdülők

A Praluent biztonságosságát és hatásosságát heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél igazolták. A Praluent hatásait értékelő klinikai vizsgálatot 153, 8 és betöltött 18 éves kor közötti, heFH-ban szenvedő betegnél végezték. Nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új adatokat és az ebben a populációban megfigyelt biztonságossági adatok összhangban voltak a heFH-ban szenvedő felőtteknél ismert biztonságossági profillal. Az alirokumabbal kapcsolatos, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (hoFH) szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozó tapasztalat, 18, 8 és betöltött 18 éves kor közötti betegre korlátozódik. Nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új adatokat a felnőtteknél ismert biztonságossági profilhoz képest. A 4 hetente történő adagolással végzett vizsgálat A 4 hetente (havonta) 300 mg-os adagolási sémával kezelt betegek biztonságossági profilja, az injekció beadásának helyén fellépő reakciók magasabb előfordulási arányát kivéve, hasonló volt, mint a kéthetente történő kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokban leírt biztonságossági profil. A 4 hetente 300 mg-mal kezelt csoportban összesen 16,6%-os, a placebocsoportban pedig 7,9%-os gyakorisággal jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat. A 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt csoportban a betegek felváltva kaptak placebo injekciót a beadás gyakoriságának álcázására. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (injection site reactions=ISRs) - melyek e placebo injekciók beadása után fordultak elő – kizárása után, az ISRs gyakorisága 11,8%-os volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók miatt a 4 hetente 300 mg-mal kezelt csoportban a kezelés megszakításának a gyakorisága 0,7% volt, a placebocsoportban pedig 0%. LDL-C-értékek <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) Lipidcsökkentő bázisterápiákra vonatkozó korrekciót egyik klinikai vizsgálati elrendezésében sem tudtak alkalmazni. A <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) LDL-C-értéket elérő betegek százaléka a kiindulási LDL-C-értéktől és az alirokumab adagtól függött. Azon kontrollos vizsgálatok összesítésében, amelyekben kéthetente 75 mg-os kezdő adagot alkalmaztak, és amelyekben az adagot kéthetente 150 mg-ra emelték, ha a beteg LDL-C értéke nem volt 1,81 mmol/l (70 mg/dl) vagy 2,59 mmol/l (100 mg/dl) alatt, a <2,59 mmol/l (<100 mg/dl) kiindulási LDL-C értékű, alirokumabbal kezelt betegek 29,3%-ánál, és a ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) kiindulási LDL-C értékű, alirokumabbal kezelt betegek 5,0%-ánál volt az LDL-C két egymást követő értéke <0,65 mmol/l (<25 mg/dl). Az ODYSSEY OUTCOMES vizsgálatban, amelyben az alirokumab kezdő adagja kéthetente 75 mg, és az adagot kéthetente 150 mg-ra emelték, ha a beteg LDL-C értéke 1,29 mmol/l (50 mg/dl) vagy afeletti érték volt, a <2,59 mmol/l (<100 mg/dl) kiindulási LDL-Cértékű, alirokumabbal kezelt betegek 54,8%-ának és a ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) kiindulási LDL-Cértékű, alirokumabbal kezelt betegek 24,2%-ának volt két egymást követő LDL-C-értéke <0,65 mmol/l (<25 mg/dl). Bár az alirokumabbal végzett vizsgálatokban nem azonosították a nagyon alacsony LDL-C-szint káros következményeit, a tartósan nagyon alacsony LDL-C-szint hosszú távú hatásai nem ismertek. Immunogenitás/ Gyógyszerellenes antitestek (ADA/anti-drug-antibodies) Az ODYSSEY OUTCOMES vizsgálatokban, a kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg alirokumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál volt kimutatható a kezelés megkezdését követően gyógyszer elleni antitestválasz a placebóval kezelt betegek 1,6%-ához képest. Ezen válaszok nagy része átmeneti volt. Tartós ADA válaszokat az alirokumabbal kezelt betegek 0,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál észleltek. Neutralizáló antitest (NAb) válaszokat az alirokumabbal kezelt betegek 0,5%ánál és a placebóval kezelt betegek <0,1%-ánál észleltek.

A gyógyszer elleni antitestválaszok, köztük a NAb válaszok titere alacsony volt, és úgy tűnt, hogy nincs klinikailag jelentős hatással az alirokumab hatásosságára és biztonságosságára, kivéve az

injekció beadásának helyén fellépő reakciók megnövekedett arányát a kezeléssel összefüggően az ADA-pozitív betegeknél, az ADA-negatív betegekhez képest (7,5% vs 3,6%) Az ADA jelenlétében tovább folytatott alirokumab-kezelés hosszú távú következményei nem ismertek.

Tíz, kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg alirocumabbal kezelt betegekkel végzett placebokontrollos és aktív kontrollos vizsgálat összesített adataiban, és egy külön, kéthetente 75 mg vagy 4-hetente 300 mg alirokumabbal kezelt betegekkel (köztük néhány, kéthetente 150 mg adagra módosított beteg) végzett klinikai vizsgálatban a kimutatott ADA és NAb incidenciája hasonló volt a fent leírt, ODYSSEY OUTCOMES vizsgálatból származó eredményekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az alirokumab túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget tünetileg kell kezelni, és szükség szerinti szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATC kód: C10AX14. Hatásmechanizmus Az alirokumab egy IgG1 típusú, teljes mértékben humán monoklonális antitest, amely nagy affinitással és specificitással kötődik a szubtilizin/kexin proprotein-konvertáz enzim 9-es (PCSK9) típusához. A PCSK9 a májsejtek felületén lévő alacsony denzitású lipoprotein receptorokhoz (LDLR) kapcsolódik, hogy elősegítse azok lebomlását a májban. Az LDLR a keringő LDL-t a keringésből elsődlegesen kiszűrő receptor, ezért az LDLR-szintek PCSK9 általi csökkentése magasabb LDL-Cszinteket eredményez. Az alirokumab azáltal, hogy meggátolja a PCSK9-nek az LDL-receptorokhoz való kötődését növeli az LDL-t kiszűrő LDL-receptorok számát, ezáltal csökkentve az LDL- C-szinteket. Az LDLR megköti a trigliceridben gazdag VLDL remnant lipoproteineket és közepes sűrűségű lipoproteineket (intermediate-density lipoprotein/IDL) is. Következésképpen, az alirokumab-kezelés e maradék lipoproteinek csökkenését eredményezheti, amint ez az apolipoprotein B (Apo B), nem nagy denzitású lipoprotein-koleszterin (nem HDL-C/non-HDL-C) és trigliceridek (TG) csökkenésében megmutatkozik. Az alirokumab az LDL egyik formájának, az apolipoprotein (a)-hoz kapcsolódó (a) lipoprotein [Lp(a)] csökkenését is eredményezi. Az LDL-receptor affinitása az Lp(a)-hoz azonban alacsonynak mutatkozott, ezért a pontos mechanizmus, amely révén az alirokumab csökkenti az Lp(a)-szintet, nem teljesen tisztázott. Humán genetikai vizsgálatokban PCSK9 variánsokat, funkcióvesztéses vagy funkciónyeréses mutációkat azonosítottak. PCSK9 funkcióvesztéses mutáció egy allélját hordozó egyéneknél alacsonyabbak az LDL-C-szintek, mely összefüggésbe hozható a koszorúér-betegség szignifikánsan alacsonyabb incidenciájával. Néhány olyan egyénről számoltak be, akik a PCSK9 funkcióvesztéses mutáció két allélját hordozzák, és rendkívül alacsony az LDL-C-szintjük, normális határokon belüli HDL-C és TG szintek mellett. Ezzel szemben, PCSK9 génen belüli funkciónyeréses mutációkat magas

LDL-C-szinttel rendelkező betegeknél és egy primer familiáris hypercholesterinaemia klinikai diagnózisa során azonosítottak. Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 14 hetes klinikai vizsgálatban, 13, a PCSK9 gén funkciónyeréses mutációja miatt heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás (heFH) beteget véletlenszerű besorolás alapján pontosan 2 hetente 150 mg alirokumabbal vagy placebóval kezeltek. Az LDL-C kiindulási átlagértéke 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl) volt. A 2. héten, az LDL-C a kiindulási LDL-C-értékről átlag 62,5%-ban csökkent az alirokumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelteknél észlelt 8,8%-hoz képest. A 8. héten az összes alirokumabbal kezelt betegnél az LDL-C átlagosan 72,4%-kal csökkent a kiindulási értékről. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatokban az alirokumab nem indukált Fc-mediált effektor-funkció aktivitást (antitestdependens sejt-mediált toxicitás és komplement-dependens citotoxicitás) sem a PCSK9 jelenléte, sem a hiánya esetén, és komplement fehérjék megkötésére alkalmas szolubilis immunkomplexeket sem figyeltek meg az alirokumab esetében, amikor a PCSK9-hoz kötődött. Klinikai hatásosság és biztonságosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában

1. fázisú klinikai vizsgálatok programjának összegzése kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg adagolási

séma Az alirokumab hatásosságát tíz, 3. fázisú klinikai vizsgálatban (5 placebokontrollos és 5 ezetimibkontrollos vizsgálat) tanulmányozták. A vizsgálatokban 5296 randomizált, hypercholesterinaemiában (nem familiáris és heterozigóta familiáris) vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be, 3188 beteget randomizáltak alirokumab kezelésre. Ezekben a 3. fázisú vizsgálatokban a betegek 31%a szenvedett 2-es típusú diabetesben, és a betegek 64%-ának szerepelt az anamnézisében koszorúér-betegség. A 10 vizsgálatból 3-at kizárólag heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő betegekkel végeztek. A 3. fázisú programban résztvevő betegek többsége maximálisan tolerálható sztatin adagot tartalmazó lipidszint-módosító bázisterápiában részesült, más lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül, és magas vagy nagyon magas volt esetükben a cardiovascularis (CV) kockázat. Két vizsgálatot olyan betegekkel végeztek el, akik nem részesültek egyidejűleg sztatin kezelésben, köztük egy vizsgálatot dokumentáltan sztatin intoleranciás betegekkel. Két vizsgálatot (LONG TERM és HIGH FH), melybe összesen 2416 beteget vontak be, csak a 2 hetente adott 150 mg-mal végeztek el. 8 vizsgálatot végeztek a 2 hetente alkalmazott 75 mg-os adaggal, és a kritériumok alapján a 2 hetente 150 mg-ra történő adagemeléssel a 12. héten, azoknál a betegeknél, akik nem érték el a 8. héten a CV kockázati értékük alapján előre meghatározott LDL-C célértéket. Az összes 3. fázisú vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenése volt a 24. héten az ezetimibhez vagy placebóhoz képest. A vizsgálatok mindegyike teljesítette az elsődleges végpontot. Általában, az alirokumab alkalmazása az összkoleszterin (Total-C), nem nagy denzitású lipoprotein koleszterin (non-HDL-C), apolipoprotein B (Apo B) és lipoprotein (a) [Lp(a)] statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenését eredményezte, mint a placebo/ezetimib, akár kezelték a betegeket egyidejűleg sztatinnal, akár nem. A placebóval összehasonlítva az alirokumab csökkentette a trigliceridek (TG), és növelte a nagy denzitású lipoprotein koleszterin (HDL-C) és apolipoprotein A-1 (Apo A-1) szintjét is. A részletes adatokat lásd az alábbi 2. táblázatban. LDL-C csökkenése volt látható az összes életkor, a nem, a testtömegindex, a rassz, a kiindulási LDL-C-szintek esetében, a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában és nem heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, kevert dyslipidaemias és diabeteses betegeknél. Habár hasonló hatásosságot figyeltek meg a 75 évesnél idősebb betegeknél, az adatok korlátozottak ebben a korcsoportban. Az LDL-C csökkenése az egyidejűleg alkalmazott sztatinoktól és adagoktól függetlenül tartósan fennállt. A betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az LDL-C ˂1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) szintet a 12. és 24. héten az alirokumab-csoportban a placebóhoz vagy ezetimibhez képest. A kritériumokon alapuló adagemelési sémát alkalmazó

vizsgálatokban a betegek többsége elérte az előzetesen (CV kockázati értékük alapján) meghatározott LDL-C célértéket a pontosan kéthetente alkalmazott 75 mg adag mellett, és a betegek többsége megtartotta a kéthetente alkalmazott 75 mg-os adagot. Az alirokumab lipidcsökkentő hatását az első adagot követően 15 napon belül észlelték, a maximális hatást körülbelül a 4. héten elérve. Hosszú távú kezelés mellett a hatásosság a vizsgálatok időtartamán túl is fennállt (akár 2 évig). Az alirokumab-kezelés megszakítása után nem észleltek LDL-C reboundot és az LDL-C-értékek fokozatosan tértek vissza a kiindulási értékekhez. A 8 vizsgálatban, amelyekben a betegek kéthetente 75 mg-os kezelési sémával kezdtek, a 12. héten lehetséges adagemelést megelőző előre meghatározott analízisek szerint 44,5% - 49,2%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el. Abban a 2 vizsgálatban, ahol a betegek kezdő és fenntartó adagja 150 mg volt kéthetente, a 12. héten 62,6%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el. Az adagemelést lehetővé tévő 3. fázisú vizsgálatok összesített analízisében, a betegeknek abban az alcsoportjában, akiknél adagot emeltek a 12. héten, a pontosan kéthetente adandó 75 mg-ról a kéthetente 150 mg–ra történő adagemelés a sztatin bázisterápián lévő betegeknél az LDL-C további, átlagosan 14%-os csökkenését eredményezte. A sztatin bázisterápiát nem alkalmazó betegeknél az alirokumab adagjának emelése az LDL-C egy további, átlagosan 3%-os csökkenését eredményezte. A hatás többségében azoknál a betegeknél – körülbelül a betegek 25%-a – volt észlelhető, akik az adagemelést követően legalább egy, további 10%-os LDL-C-szint csökkenést értek el. Azoknál a betegeknél, akiknél az adagot kéthetente150 mg-ra emelték magasabb volt az átlagos LDL-C kiindulási érték. A cardiovascularis (CV) események értékelése Az összesített 3. fázisú vizsgálatok előre meghatározott szempontú elemzésében az értékelés során megerősített, a kezeléssel kapcsolatosan fellépő CV eseményekről, mint koszorúér betegségből (CHD) eredő halál, myocardialis infarctus, ischemiás stroke, kórházi felvételt igénylő instabil angina, pangásos szívelégtelenség miatti kórházi felvétel és revaszkularizáció, 110 (3,5%) betegnél számoltak be az alirokumab-csoportban, és 53 (3,0%) betegnél a kontrollcsoportban (placebo vagy aktív kontroll); a (relatív hazárd) HR = 1,08 (95%-os CI, 0,78 - 1,50). Értékelés során megerősített súlyos cardiovascularis eseményeket („MACE-plus”, azaz: CHD eredetű halál, myocardialis infarctus, ischaemias stroke, és hospitalizációt igénylő intabil angina) az alirokumab-csoportban 3182 betegből 52-nél (1,6%) a kontrollcsoportban (placebo vagy aktív kontroll) pedig 1792 betegből 33 betegnél jelentettek (1,8%); HR = 0,81 (95%-os CI, 0,52 - 1,25). A LONG TERM vizsgálat előre meghatározott szempontú végső analízisében az értékelés során megerősített, kezelés során kialakuló CV események az alirokumab-csoportban 1550 betegből 72-nél (4,6%) fordultak elő, a placebocsoportban pedig 788 betegből 40-nél (5,1%); Az értékelés során megerősített súlyos cardiovascularis eseményekről (MACE.plus) az alirokumab-csoportban 1550 betegből 27-nél (1,7%), a placebocsoportban pedig 788 betegből 26 betegnél (3,3%) számoltak be. A relatív hazárdok post-hoc kerültek kiszámításra. Az összes CV eseményre vetítve a HR = 0,91 (95%os CI, 0,62 - 1,34), a súlyos cardiovascularis eseményekre (MACE-plus) nézve a HR = 0,52 (95%-os CI, 0,31 - 0,90). Összhalálozás Az összhalálozás a 3. fázisú vizsgálatokban 0,6% (3182 betegből 20) volt az alirokumab-csoportban és 0,9% (1792 betegből 17) a kontrollcsoportban. A betegek többségénél a halál elsődleges oka cardiovascularis esemény volt.

Sztatinnal történő kombinációs kezelés Primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápiával)

LONG TERM vizsgálat Ebben a multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 hónapig tartó vizsgálatban 2310, olyan magas vagy nagyon magas CV kockázatú, primer hypercholesterinaemiás beteg vett részt, akiknél maximális tolerálható sztatin adagot alkalmaztak egyéb lipidszint-módosító kezeléssel vagy anélkül. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként vagy kéthetente 150 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A LONG TERM vizsgálatba 17,7% heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás, 34,6% 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget, és 68,6% olyan beteget vontak be, akinek az anamnézisében koszorúér-betegség szerepelt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -61,9% (95%-os CI: -64,3%, -59,4%; p-érték: ˂0,0001) volt. A részletes adatokat lásd 2. táblázatban. A 12. héten az alirokumab-csoportban a betegek 82,1%-a érte el az LDL-C ˂1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket a placebocsoport betegeinek 7,2%-ához képest. A placebóhoz viszonyított különbség a 24. héten az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt. COMBO I vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos 52 hetes vizsgálatba 311, nagyon magas CV kockázatúnak ítélt, olyan beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adagjuk mellett egyéb lipidszint-módosító kezeléssel vagy anélkül nem érték el az előre meghatározott LDL-C célértéket. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 75 mg alirokumabot kaptak kéthetente, vagy placebót. Az alirokumab adagemelése a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -45,9% (95%-os CI: -52,5%, -39,3%; p-érték: ˂0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 76,0%-a érte el az LDL-C ˂1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket a placebocsoport betegeinek 11,3%-ához képest. Az adagot 32, korábban 12 hétig kezelt betegnél (16,8%) emelték kéthetente 150 mg-ra. Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél adagemelés történt a 12. héten, az LDL-C további 22,8%-os átlagos csökkenését érték el a 24. héten. A 24. héten a placebóhoz képest a különbség a TG és Apo A-1 kivételével az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápiával) FH I és FH II vizsgálatok Két multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, 18 hónapos vizsgálatba 732, olyan heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás beteget vontak be, akik maximálisan tolerálható sztatin kezelést kaptak egyéb lipid módosító kezeléssel együtt vagy anélkül. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 75 mg alirokumabot kaptak kéthetente vagy placebót. Az alirokumab adagemelése a kéthetente 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -55,8% (95%-os CI: -60,0%, -51,6%; p-érték: ˂0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 50,2%-a érte el az LDL-C ˂1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket a placebocsoport betegeinek 0,6%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a 12. héten adagemelést történt, további 15,7%-os átlagos LDL-C-csökkenést értek el a 24. héten. A placebóhoz képest a különbség a 24. héten az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt. HIGH FH vizsgálat

Egy harmadik multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálatba 106, olyan heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás beteget vontak be, akik maximálisan tolerálható sztatin kezelést kaptak egyéb lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül, és a kiindulási LDL-C-értékük ≥4,14 mmol/l (≥160 mg/dl) volt. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként 150 mg alirokumabot kaptak kéthetente vagy placebót. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -39,1% (95%-os CI: -51,1%, -27,1%; p-érték: ˂0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. Az összes lipid/lipoprotein átlagos változása hasonló volt az FH I és FH II vizsgálatokéhoz, a TG, HDL-C és Apo A-1 azonban nem változott statisztikailag szignifikánsan. Primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemias betegeknél végzett ezetimib-kontrollos 3. fázisú vizsgálat (sztatin bázisterápiával) COMBO II vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 2 éves vizsgálatba 707, olyan nagyon magas CV kockázatúnak ítélt beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adagjuk mellet, egyéb lipidszint-módosító kezeléssel együtt vagy anélkül nem érték el az előre meghatározott LDL-C célértéket. A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük kiegészítéseként kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet kaptak. Az alirokumab adagemelése a kéthetente 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -29,8% (95%-os CI: -34,4%, -25,3%; p-érték: ˂0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 77,2%-a ért el LDL-C ˂ 1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 46,2%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 10,5%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten a TG és Apo A-1 kivételével az összes lipidre/lipoproteinre nézve statisztikailag szignifikáns volt.

Monoterápia vagy nem sztatin lipidszint-módosító kezelés kiegészítése (ad-on-to therapy) Primer hypercholesterinaemiás betegekkel végzett ezetimib-kontrollos 3. fázisú vizsgálatok (sztatin bázisterápia nélkül) ALTERNATIVE vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 24 hetes vizsgálatba 248, a sztatint a vázizomzatot érintő tünetek miatt igazoltan nem toleráló beteget vontak be. A betegek kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet vagy napi 20 mg atorvasztatint kaptak (re-challenge karként). Az alirokumab-adag emelése a CV kockázattól függően a kéthetente adandó 150 mg-ra a

1. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) vagy

LDL-C ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -30,4% (95%os CI: -36,6%, -24,2%; p-érték: <0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A

1. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 34,9%-a ért el

LDL-C <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 0%-ához képest. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 3,6%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten az LDL-C, az összkoleszterin, nem HDL-C, Apo B és Lp(a)-ra nézve statisztikailag szignifikáns volt. Ebben a vizsgálatban olyan betegeket vizsgáltak, akik legalább két sztatint nem toleráltak (legalább az egyiket a legkisebb elfogadott adagban). Ezeknél a betegeknél a csont- és izomrendszeri nemkívánatos események alacsonyabb arányban fordultak elő az alirokumab-csoportban (32,5%), mint az

atorvasztatin-csoportban (46%) (HR = 0,61 [95%-os CI, 0,38 - 0,99]), valamint az alirokumab-csoportban a betegek kisebb százaléka (15,9%) hagyta abba a vizsgálati kezelést csont- és izomrendszeri nemkívánatos események miatt, mint az atorvasztatin-csoportban (22,2%). Az öt placebokontrollos vizsgálatban a maximálisan tolerálható sztatin adagot alkalmazó betegeknél (n=3752) a kezelés megszakításának aránya csont- és izomrendszeri nemkívánatos események miatt 0,4% volt az alirokumab-csoportban, és 0,5% volt a placebocsoportban. MONO vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, ezetimib-kontrollos, 24 hetes vizsgálatba 103, olyan közepes CV kockázatú beteget vontak be, akik nem szedtek sztatint és nem alkalmaztak egyéb lipidszint-módosító kezelést és a kiindulási LDL-C-értékük 2,59 mmol/l (100 mg/dl) és 4,91 mmol/l (190 mg/dl) között volt. A betegek kéthetente 75 mg alirokumabot vagy napi 10 mg ezetimibet kaptak. Az alirokumab adagemelése a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) volt. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, kezeléssel összefüggő átlagos különbsége az ezetimibhez képest -31,6% (95%os CI: -40,2%, -23,0%; p-érték: <0,0001) volt. A részletes eredményeket lásd a 2. táblázatban. A 12. héten (az adagemelés előtt) az alirokumab-csoportban a betegek 57,7%-a ért el LDL-C <1,81 mmol/l (˂70 mg/dl) értéket az ezetimib-csoport betegeinek 0%-ához képest. Az adagot 14, korábban 12 hétig kezelt betegnél (30,4%) emelték kéthetente adandó 150 mg-ra. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél adagemelés történt a 12. héten, további 1,4%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Az ezetimibhez viszonyított különbség a 24. héten az LDL-C, az összkoleszterin, nem HDL-C, Apo B esetében statisztikailag szignifikáns volt.

2. táblázat: Az LDL-C és más lipidek/lipoproteinek kiindulási értékhez viszonyított átlagos

százalékos változása placebokontrollos és ezetimib-kontrollos vizsgálatokban - kéthetente 75 mg

és/vagy 150 mg adagolási séma

A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás a placebokontrollos vizsgálatokban

sztatin bázisterápia mellett

LONG TERM FHI és FHII (n=732) High FH (n=106) COMBO I (n=311)

(n=2310)

placebo alirokumab placebo alirokumab placebo alirokumab placebo alirokumab

Betegszám 780 1530 244 488 35 71 106 205 Átlagos 3,16 3,18 3,65 3,66 5,21 5,10 2,71 2,60 kiindulási (122,0) (122,8) (140,9) (141,3) (201,0) (196,3) (104,6) (100,3) LDL-C mmol/l (mg/dl)ben

12. hét

LDL-C 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 a (ITT) LDL-C 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 (kezelés b mellett)

24. hét

c d e f LDL-C 0,8 -61,0 7,1 -48,8 -6,6 -45,7 -2,3 -48,2 a (ITT) LDL-C 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 (kezelés b mellett) Nem 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1 HDL-C

Apo B	1,2	-52,8	1,9	-41,7	-8,7	-39,0	-0,9	-36,7
Össz-C	-0,3	-37,8	5,5	-31,2	-4,8	-33,2	-2,9	-27,9
Lp(a)	-3,7	-29,3	-8,5	-26,9	-8,7	-23,5	-5,9	-20,5
TG	1,8	-15.6	4,3	-9,8	-1,9	-10,5	-5,4	-6,0

HDL-C -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5 Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3

A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás az ezetimib-kontrollos vizsgálatokban

Sztatin bázisterápia Sztatin bázisterápia nélkül

mellett

COMBO II (n=707) ALTERNATIVE (n=248) MONO (n=103)

ezetimib alirokumab ezetimib alirokumab ezetimib alirokumab

Betegszám 240 467 122 126 51 52 Átlagos kiindulási 2,71 2,81 5,03 5,0 3,58 3,65 LDL-C mmol/l, (104,5) (108,3) (194,2) (191,1) (138,3) (141,1) (mg/dl)-ben

12. hét

a LDL-C (ITT ) -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1 LDL-C (kezelés -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 b mellett)

24. hét

a g h i LDL-C (ITT) -20,7 -50,6 -14,6 -45,0 -15,6 -47,2 LDL-C (kezelés -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 b mellett)

Nem HDL-C	-19,2	-42,1	-14,6	-40,2	-15,1	-40,6
Apo B	-18,3	-40,7	-11,2	-36,3	-11,0	-36,7
Total-C	-14,6	-29.3	-10,9	-31,8	-10,9	-29,6
Lp(a)	-6,1	-27,8	-7,3	-25,9	-12,3	-16,7
TG	-12,8	-13,0	-3,6	-9,3	-10,8	-11,9

HDL-C 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0 Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 a ITT-analízis – beválasztás szerinti betegcsoport (intent-to-treat population/ITT), a vizsgálat egész időtartama alatt mért összes lipidadatot tartalmazza a vizsgálati kezelési betartásától függetlenül. b Kezelés mellett végzett analízis – arra az időszakra korlátozott analízis, amikor a beteg ténylegesen kezelést kapott. LDL-C 24. héten mért %-os csökkenése a következő értékek alábbi, átlagos abszolút változásának felel meg: c d e -1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f g h -1,30 mmol/l (-50,3 mg/dl); -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl); -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); i -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl). A 4 hetes adagolási séma CHOICE I vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos 48 hetes vizsgálatba 540 olyan beteget vontak be, akik a maximálisan tolerálható sztatin adag mellett vagy részesültek egyéb lipidszint-módosító kezelésben, vagy nem (308 beteget a 4 hetente 300 mg alirokumabot kapó, 76 beteget a kéthetente 75 mg alirokumabot kapó csoportba és 156 beteget a placebocsoportba), valamint 252 sztatinkezelésben nem részesülő beteget (144 beteget a 4 hetente 300 mg alirokumabot kapó, 37 beteget a kéthetente 75 mg alirokumabot kapó csoportba és 71 beteget a placebocsoportba). A betegek a meglévő lipidszint-módosító kezelésük (sztatin, nem sztatinnal történő kezelés vagy csak diéta) kiegészítéseként 4 hetente 300 mg alirokumabot, kéthetente 75 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt csoportban a betegek felváltva kaptak placebo injekciót a beadás gyakoriságának álcázására. Összeségében a betegek 71,6%-a magas vagy nagyon magas cardiovascularis kockázatú betegek közé tartozott és nem érte el a saját LDL-C célértékét. Az alirokumab-csoportokban az adag módosítása a kéthetente adandó 150 mg-ra a 12. héten történt, azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) vagy LDL-C ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl) volt, a CV kockázati értéküktől függően, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C kiinduláshoz viszonyított csökkenése nem volt legalább a 30%-os. A sztatin bázisterápián lévő betegcsoportban az LDL-C átlagos kiindulási értéke 2,91 mmol/l (112,7 mg/dl) volt. A 12. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása

a 4 hetente 300 mg alirokumab kezeléssel (ITT-analízis) -55,3% volt a placebokezeléssel elért +1,1%hoz képest. A 12. héten (az adag módosítása előtt) a 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt betegek 77,3%-a ért el 1,81 mmol/l-nél (70 mg/dl) kisebb LDL-C értéket a placebocsoport 9,3 %-ához képest. A 24. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel (ITT-analízis) -58,8% volt szemben a placebokezeléssel elért -0,1%kal. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%; p-érték: ˂0,0001) volt. A 12 héten túl kezelt betegeknél, a 4 hetente 300 mg alirokumab-kezelést kapó karon 290 betegből 59-nél (19,3%) az adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél a 12. héten kéthetente 150 mgra módosították az adagot, további 25,4%-os LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. Azoknál a betegeknél, akiknél négyhetente 300 mg kezdődózissal indították a kezelést és az adagolást nem módosították kéthetente 150 mg-ra (a betegek 80,7%-a), a számított LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása -63,4% volt a 12. héten és -62,0% a 24. héten. Az egyidejűleg sztatinnal nem kezelt betegcsoportban az LDL-C átlagos kiindulási értéke 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl) volt. A 12. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg alirokumab kezeléssel (ITT-analízis) -58,4% volt a placebokezeléssel elért +0,3%hoz képest. A 12. héten (az adag módosítása előtt) a 4 hetente 300 mg alirokumabbal kezelt betegek 65,2%-a ért el 1,81 mmol/l-nél (70 mg/dl) kisebb LDL-C értéket a placebocsoport 2,8%-ához képest. A 24. héten az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel (ITT-analízis) -52,7% volt szemben a placebokezeléssel elért -0,3%kal. A 24. héten, az LDL-C százalékos változásának a kiindulási értékhez viszonyított, a 4 hetente 300 mg/kéthetente 150 mg alirokumab-kezeléssel összefüggő átlagos különbsége a placebóhoz képest -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p-érték: ˂0,0001) volt. A 12 héten túl kezelt betegeknél, a 4 hetente 300 mg alirokumab-kezelést kapó karon 129 betegből 19-nél (14,7%) az adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknak a betegeknek az alcsoportja, akiknél a 12. héten kéthetente 150 mgra módosították az adagot, további 7,3%-os átlagos LDL-C-csökkenést ért el a 24. héten. A 24. héten, a placebóhoz viszonyított különbség az összes lipidre nézve, az Apo A-1 kivételével a sztatin bázisterápián lévő alcsoportban, statisztikailag szignifikáns volt mindkét betegcsoportban, A kiinduláshoz képest az LDL-C csökkenésének áltagos értéke a 21-24. héten volt a vizsgálat elsődleges társvégpontja. A kiinduláshoz képest az LDL-C csökkenésének áltagos értéke a 21-

1. héten szignifikánsan nagyobb volt a négyhetente 300 mg vagy kéthetente 150 mg alirokumab

esetében a placebót kapókhoz képest, a sztatint nem kapó betegeknél alirokumab vs. placebo: -56,9% vs. -1,6%), a sztatint kapó betegeknél pedig alirokumab vs. placebo (-65,8% vs. -0,8%). Összességében a négyhetente 300 mg kezdődózist kapó betegek többsége (344/419 beteg, 82,1%) elérte a vizsgálatban definiált LDL-C célértékeket a 8. héten és nem volt szükség dózismódosításra a

1. héten. A 20-24. héten az LDL-C 60,5-71,9%-kal csökkent a négyhetente 300 mg-ot kapó

betegeknél, 57,2-63,0%-kal pedig azoknál, akiknél a négyhetente 300 mg kezdődózist kéthetente 150 mg-ra módosították. SIDNEY vizsgálat A vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, 16 hetes vizsgálat volt a 2 ml alirokumab-tartalmú előretöltött injekciós toll használhatóságára vonatkozóan. Két párhuzamos karból állt (a havi egyszer 300 mg dózist az egyik karon 1 db 2 ml-es előretöltött injekciós toll [1×300 mg], a másik karon pedig 2 db 1 ml-es előretöltött injekciós toll [2×150 mg] alkalmazásával kapták). A vizsgálatban 69, lipidszint-módosító kezeléssel nem megfelelően kontrollálható hypercholesterinaemiában szenvedő, magas vagy nagyon magas cardiovascularis kockázatú beteg vett

részt (kiindulási LDL-C ≥1,81 mmol/l [≥ 70 mg/dl]). Az LDL-C kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 4. héten 66,2% volt az 1 db 2 ml-es injekciós tollat alkalmazó csoportban és 51,2% a 2 db 1 ml-es injekciós tollat alkalmazó csoportban. A nemek közötti különbségek korrigálása után LDL-C átlagos csökkenése 63,5% volt az előbbi, míg 53,9% az utóbbi csoportban. Az LDL-C csökkenés 16 hétig fennállt. Klinikai hatásosság és biztonságosság a cardiovascularis események megelőzésében ODYSSEY OUTCOMES vizsgálat Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 18 924 felnőtt beteggel (9462 alirokumab; 9462 placebo) végzett vizsgálat, legfeljebb 5 éves utánkövetéssel. A betegeknél a randomizálás előtti 4. és

1. hét között akut koronária szindróma (ACS) jelentkezett, amit lipidszint-módosító (lipid-modifying-

therapy, LMT), intenzív sztatin-kezeléssel (definicó szerint 40-80 mg atorvasztatinnal, vagy 20-40 mg rozuvasztatinnal), vagy LMT-vel vagy anélkül alkalmazott, maximálisan tolerálható sztatin adaggal kezeltek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és kéthetente egyszer 75 mg alirokumabot vagy placebót kaptak. A 2. hónapban, ha az előre meghatározott LDL-C-kritériumok (LDL-C ≥1,29 mmol/l vagy ≥50 mg/dl) alapján az LDL-C-szint további csökkentésére volt szükség, az alirokumab adagot kéthetente 150 mg-ra módosították. Azoknál a betegknél, akik a módosított, kéthetente 150 mg adagot alkalmazták, és az LDL-C-szintjük két egymást követő értéke 0,65 mmol/l (25 mg/dl) alatt volt, az adagot kéthetente 150 mg-ról kéthetente 75 mg-ra csökkentették. Azokat a betegeket, akik kéthetente 75 mg adagot alkalmaztak és az LDL-C-szintjük két egymást követő értéke 0,39 mmol/l (15 mg/dl) alatt volt, placebóra állították át vak elrendezésben. Az alirokumabbal kezelt 9451 betegből körülbelül 2615-nél (27,7%) volt szükség az adag kéthetente 150 mg-ra történő módosítására. Ebből a 2615 betegből 805-nél (30,8%) kéthetente 75 mgra csökkentették az adagot. A 9451 betegből összesen 730-at (7,7%) állítottak át placebóra. A betegek összesen 99,5%-ának túlélését követték a vizsgálat végéig. A medián követési idő 33 hónap volt.

A vizsgált ACS-esemény a betegek 83,2%-ánál jelentkező myocardialis infarctus (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) és a betegek 16,8%-ánál jelentkező egy instabil angina epizód volt. A legtöbb beteg a randomizáláskor nagy intenzitású sztatin-kezelést kapott egyéb LMT-vel vagy a nélkül. Az LDL-C kiindulási átlagértéke 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl) volt.

Az alirokumab szignifikánsan csökkentette a koszorúér-betegség (CHD) eredetű halálból, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusból (MI), halálos vagy nem halálos kimenetelű ischaemias strokeból, vagy hospitalizációt igénylő intabil anginából (IA) álló, súlyos cardiovascularis események (MACE-plus) első megjelenéséig eltelt időre vonatkozó elsődleges összetett végpont kockázatát (HR 0,85, 95%-os CI: 0,78, 0,93; p-érték=0,0003). Az alirokumab szignifikánsan csökkentette a következő összetett végpontokat is: CHD események kockázata; súlyos CHD események; cardiovascularis esemény; és az összmortalitás, a nem halálos kimenetelű MI, és a nem halálos kimenetelű ischameiás stroke összessége. Az összmortalitás csökkenését is megfigyelték, hierarchikus módszerrel végzett kizárólag nominális mérési szintű sztatisztikai szignifikanciával (HR 0,85, 95%-os CI: 0,73, 0,98). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: Az alirokumab hatásossága az ODYSSEY OUTCOMES vizsgálatban (teljes

populáció)

Végpontok Események száma

Alirokumab Placebo Relatív hazárd (HR)

n=9462 n=9462 (95%-os CI)

n (%) n (%) p-érték

Elsődleges végpont 903 (9,5%) 1052 (11,1%) 0,85 (0,78, a

(MACE-plus) 0,93)

0,0003 Halálos CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38 Nem halálos 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,86 (0,77, kimenetelű MI 0,96) f 0,006 Ischaemiás stroke 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,73 (0,57, 0,93) f 0,01 b Instabil Angina 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,61 (0,41, 0,92) f 0,02

Másodlagos végpontok

c CHD esemény 1199 1349 (14,3%) 0,88 (0,81, (12,7%) 0,95) 0,0013 Előnyősebb Előnyösebb Súlyos CHD 793 (8,4%) 899 (9,5%) 0,88 (0,80, az alirokumab a placebo d esemény 0,96) 0,0060 Cardiovascularis 1301 1474 (15,6%) 0,87 (0,81, e eredmények (13,7%) 0,94) 0,0003 Összmortalitás, nem 973 (10,3%) 1126 (11,9%) 0,86 (0,79, halálos kimenetelű 0,93) MI, nem halálos 0,0003 kimenetelű ischaemiás stroke Halálos CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,3824 Halálos kimenetelű 240 (2,5%) 271 (2,9) 0,88 (0,74, CV esemény 1,05) 0,1528 Összhalálozás 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, 0,98) f 0,0261

a MACE-plus összetett végpont meghatározása a következő: koszorúér-betegség (CHD) eredetű halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI), halálos vagy nem halálos kimenetelű ischaemias stroke, vagy hospitalizációt igénylő intabil anginá (IA) b Hospitalizációt igénylő intabil angina c d A CHD esemény meghatározása a következő: súlyos CHD-esemény , hospitalizációt igénylő intabil angina, ischaemiából adódó coronaria revascularisatiós eljárás d A súlyos CHD esemény meghatározása a következő: Halálos CHD, nem halálos kimenetelű MI e A cardiovascularis esemény meghatározása a következő: Halálos CV, bármilyen nem halálos Az esemény összesített incidenciája kimenetelű CHD esemény, és nem halálos kimenetelű ischaemiás stroke, f Nominális szignifikancia Az elsődleges végpont összesített incidenciáját a teljes betegpopulációra vonatkoztatva az időfüggvényében a Kaplan–Meier-féle becslés szerint az 1. ábra mutatja

1. ábra: Az elsődleges összetett végpont összesített incidenciája a 4 éves ODYSSEY

OUTCOMES vizsgálatban

Teljes populáció

		Relatív hazárd: 0,85 95%-os CI (0,78, 0,93).
							Placebo
						Alirokumab
			Idő	(hónap)

Neurokognitív funkciók Egy 96 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az alirokumab neurokognitív funkciókra gyakorolt hatását értékelték a 96 hétig tartó (~2 év) kezelés után, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) és nem familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő szenvedő, magas és nagyon magas cardiovascularis kockázatú betegeknél. A neurokognitív funkciókat Cambridge-i Neuropszichológiai Automatizált Tesztcsomag (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) vizsgálat segítségével értékelték. Összesen 2171 beteget randomizáltak, 1087 beteget kezeltek kéthetente 75 mg és/vagy 150 mg alirokumabbal, 1084 beteget pedig placebóval. A betegek többsége (>80%) mindegyik csoportban befejezte a 96 hetes, kettős vak kezelési időszakot. A 96 hetes kezelés alatt az alirokumab nem mutatott a neurokognitív funkciókra kifejtett hatást. A neurokognitív zavarokat mutató betegek százalékos aránya az alirokumab kezelési csoportokban alacsony (1,3%) volt és a placebóhoz hasonló (1,7%). Nem figyeltek meg neurokognitív funkcióval kapcsolatos biztonságossági problémákat azoknál az alirokumabbal kezelt betegeknél, akiknél a kezelés alatt akár kétszer egymást követően <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) LDL-C értéket vagy <0,39 mmol/l (<15 mg/dl) LDL-C értéket mértek. Gyermekek és serdülők Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia (hoFH) kezelése gyermekeknél és serdülőknél A bázisterápia mellett, kéthetente 75 mg (<50 kg-os testömeg esetén) vagy kéthetente 150 mg (≥50 kg-os testtömeg esetén) dózisban alkalmazott alirokumab hatásosságát és biztonságosságát egy

48 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték 18, hoFH-ban szenvedő (8–17 éves) gyermek vagy serdülő betegnél. A betegek kéthetente kaptak 75 mg vagy 150 mg alirokumabot és ezt a dózist a

1. hétig nem módosították.

Az LDL-C kiindulási átlagértéke 9,6 mmol/l (373 mg/dl) volt. Az LDL-C érték százalékban mért átlagos változása -4,1% (95%-os CI: -23,1%-14,9%) volt a kiindulási értékhez képest a 12 héten az ITT populációban (N=18) és ez a terápiás válasz az LDL-C érték csökkenése tekintetében nagy variabilitást mutatott. A kiindulási értékhez képest ≥15%-os csökkenést mutatók aránya 50% volt a 12. és a 24. héten és 39% volt a 48. héten. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia (heFH) kezelése gyermekeknél és serdülőknél Az alirokumab hatásosságát és biztonságosságát 153, 8 és betöltött 18 éves kor közötti, heFH-ban szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak kezelési időszakból állt, amelyben a betegek placebót vagy alirokumabot kaptak. Ezt egy 80 hetes, nyílt elrendezésű alirokumab kezelési időszak követte. A betegeknek alacsony zsírtartalmú étrendet kellett követnük és lipidcsökkentő bázisterápiát kellett kapniuk. A beválasztott betegeket 2:1 arányban randomizálták kéthetente vagy négyhetente alkalmazott alirokumab-kezelésre vagy placebóra. A négyhetes kezelési rendnél 79 beteg kapott (<50 kg-os testtömeg esetén) 150 mg-os vagy (≥50 kg-os testtömeg esetén) 300 mg-os dózist. Az alirokumab dózisát a 12. héten emelték (<50 kg-os testömeg esetén) kéthetente 75 mg-ra vagy (≥50 kg-os testtömeg esetén) kéthetente 150 mg-ra a ≥2,84 mmol/l-es (≥110 mg/dl) LDL-C-értékű betegeknél. Kettős vak kezelési időszak A vizsgálat elsődleges hatássosági végpontja az LDL-C érték százalékos változása volt a kiinduláshoz képest a 24. héten. Az adatokat a 4. táblázat részletezi. Az átlagos abszolút LDL-C-érték 2,847 mmol/l (110,09 mg/dl) volt az alirokumab-csoportban és 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) a placebocsoportban a

1. héten, a négyhetente történő adagolás esetében. Az LDL-C-érték csökkenését a kiindulást

követően már az első értékeléskor, a 8. héten megfigyelték és a csökkenés fennmaradt a 24 hetes kettős vak kezelési időszak során is.

4. táblázat: Az alirokumab-kezelés és a placebo hatása heFH-ban szenvedő gyermekeknél és

serdülőknél

Átlagos százalékos változás a kiinduláshoz képest a 24. héten (%)

Négyhetente történő adagolás

Placebo Alirokumab

Betegszám N= 27 N= 52

LDL-C	-4,4	-38,2
Nem-HDL-C	-3,7	-35,6
TC	-3,6	-34,6
Apo B	-3,6	-34,3

LDL (low density lipoprotein)-= alacsony denzitású lipoprotein koleszterin; HDL-C (high density lipoprotein cholesterol) = magas denzitású lipoprotein koleszterin; TC (total cholesterol) = összkoleszterin Apo B = apolipoprotein B. Minden korrigált p-érték <0,0001. Nyílt elrendezésű kezelési időszak A négyhetente történő adagolási kohorsz betegeiből összesen 74 fő vett részt a 80 hetes, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban. Az alirokumab kezdő dózisa a kettős vak kezelési időszakban beállított, a testtömegnek és a kezelési rendnek megfelelő dózis volt. A vizsgálatot végző orvosok értékelése alapján lehetőség volt a dózis emelésére vagy csökkentésére. Az LDL-C-érték átlagos (SE) százalékos változása a kiinduláshoz (randomizálás a kettős vak kezelési időszakban) képest -23,4% (4,7) volt a 104. héten. Az egyéb lipidekre vonatkozó végpontok esetében az átlagos (SE) százalékos változások a kiinduláshoz képest a következők voltak a 104. héten: nem-HDL-C: -21,5% (26,2), Apo B: -17,8% (21,7), TC: -17,4% (19,9).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 50 mg-tól 300 mg-ig terjedő alirokumab adagok subcutan alkalmazás után a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 3-7 nap volt. Az alirokumab farmakokinetikája hasonló volt 75 mg hasfalba, felkarba vagy combba történő egyszeri subcutan alkalmazását követően. Subcutan alkalmazást követően az alirokumab abszolút biohasznosulása populáció farmakokinetikai elemzés alapján mintegy 85% volt. A 4 hetente 300 mg-os kezeléssel történő havi expozíció hasonló volt a kéthetente 150 mg-mal történő expozícióhoz. A cmax és a cmin közötti ingadozás nagyobb volt a 4 hetente alkalmazott adagolási séma esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot 2-3 adag után, megközelítőleg legfeljebb maximum kétszeres akkumulációs arány mellett alakult ki. Eloszlás Intravénás alkalmazás után az eloszlási térfogat 0,04-0,05 l/kg volt, azt jelezve, hogy az alirokumab elsősorban a keringési rendszerben oszlik el. Biotranszformáció Specifikus anyagcsere vizsgálatokat nem végeztek, mivel az alirokumab egy fehérje. Az alirokumab várhatóan kisméretű peptidekre és egyes aminosavakra bomlik le. Elimináció Az alirokumab két eliminációs fázisát figyelték meg. Alacsony koncentrációnál az elimináció túlnyomórészt a célhoz (PCSK9) való telíthető kötődésen keresztül történik, magasabb koncentrációknál az alirokumab eliminációja nagyrészt egy nem telíthető proteolitikus úton megy végbe. Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján az alirokumab medián látszólagos felezési ideje dinamikus egyensúlyi állapotban 17 - 20 nap volt az alirokumab monoterápiában részesülő betegeknél, akik kéthetente 75 mg vagy 150 mg alirokumabot kaptak subcutan. Amikor sztatinnal együtt alkalmazták, az alirokumab medián látszólagos felezési ideje 12 nap volt. Linearitás/nonlinearitás A dózissal arányosnál kissé nagyobb, a teljes alirokumab koncentrációk 2,1-2,7-szeres növekedését figyeltek meg az adag kétszeres, kéthetente 75 mg-ról 150 mg-ra történő emelésekor. Különleges betegcsoportok Idősek Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján az életkorral összefüggésben volt egy kis különbség az alirokumab expozíciójában dinamikus egyensúlyi állapot mellett, amely nem befolyásolta a hatásosságot vagy a biztonságosságot. Nem Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján a nem nincs hatással az alirokumab farmakokinetikájára.

Rassz Populációszintű farmakokinetikai analízis alapján a rassz nincs hatással az alirokumab farmakokinetikájára. 100 mg- 300 mg alirokumab egyszeri subcutan alkalmazását követően nem volt jelentős expozíciós különbség japán és fehér bőrű egészséges egyének között. Testtömeg A végső populációszintű farmakokinetikai modellben a testtömeget találták az egyik szignifikáns, az alirokumab farmakokinetikájára ható kovariánsnak. Az alirokumab-expozíció (AUC0-14nap) dinamikus egyensúlyi állapotban mindkét esetben, a kéthetente adott 75 mg és 150 mg adagolás mellett 29%-kal, illetve 36%-kal csökkent a 100 kg-nál súlyosabb betegeknél, az 50 kg és 100 kg közötti testsúlyú betegekhez képest. Ez nem vezetett klinikailag jelentős különbséghez az LDL-C-szint csökkentésében. Májkárosodás Egy 1. fázisú vizsgálatban, 75 mg egyszeri subcutan adag alkalmazása után az alirokumab farmakokinetikai profilja hasonló volt az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő valamint a normális májfunkciójú egyéneknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Vesekárosodás Mivel a monoklonális antitestek vesén keresztüli ürülése nem ismert, nem várható, hogy a vesefunkció hatással legyen az alirokumab farmakokinetikájára. Populációszintű farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az alirokumab-expozíció (AUC0-14nap) dinamikus egyensúlyi állapotban mindkét esetben, a kéthetente adott 75 mg és 150 mg adagolás mellett sorrendben 22% - 35%-kal illetve 49%-50%-kal nőtt enyhe illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normális vesefunkciójú betegekhez képest. A testtömeg és az életkor megoszlása, az alirokumab-expozíciót befolyásoló két kovariáns különböző volt a vesefunkciós kategóriák között, és minden valószínűség szerint ez a magyarázata a megfigyelt farmakokinetikai különbségeknek. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél az alirokumab-expozíció körülbelül kétszer magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Gyermekek és serdülől A Praluent farmakokinetikáját 140, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő 8 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél értékelték. Az ajánlott adagolási rendnél a dinamikus egyensúlyi állapot átlagos Cthough értéke a 8. hétre (az első mintavétel ismételt dózisok esetében) vagy korábban alakult ki lásd (4.2 pont). A 18, hoFH-ban szenvedő (8–17 éves) gyermek vagy serdülő betegnél korláztozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. Mind a kéthetente 75 mg mind pedig a kéthetente 150 mg alirokumabot kapó csoportban kialakult az átlagos Cmin értékre vonatkozó dinamikus egyensúlyi állapot a 12. hétre vagy korábban. 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat alirokumabbal (lásd 5.1 pon). Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az alirokumab LDL-C-csökkentésben mutatkozó farmakodinámiás hatása közvetett, és ezt a PCSK9-hez történő kötődésen keresztül fejti ki. A szabad PCSK9 és az LDL-C koncentrációfüggő csökkenése figyelhető meg a célszaturáció eléréséig. Amikor a PCSK9-hez történő kötődés telitetté válik, az alirokumab koncentrációk további emelése nem eredményez további LDL-C-csökkenést, azonban egy hosszabb időtartamú LDL-C-csökkentő hatást megfigyeltek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és majmokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az alirokumab, mint a többi IgG antitest átjut a placentán. Nem volt káros hatással a fertilitás kiegészítő markereire (pl. oestrus ciklus, here tömeg, ejakulátum mennyiség, spermium motilitás, vagy össz-spermiumszám/ejakulátum) a majmoknál, és nem volt alirokumabbal kapcsolatos anatómiai vagy kórszövettani lelet a reprodukciós szövetekben semelyik patkányokon vagy majmokon végzett toxikológiai vizsgálatban. Nem észleltek a foetalis növekedésre és fejlődésre kifejtett káros hatást a patkányoknál és a majmoknál. Vemhes majmoknál nem volt anyai toxicitásra utaló bizonyíték, a kéthetente 150 mg-os adag melletti humán expozíció 81-szeres szisztémás expozíciója esetén. Vemhes patkányoknál azonban anyai toxicitást észleltek a kéthetente 150 mg-os adag melletti humán expozíciónál körülbelül 5,3-szer nagyobbra becsült szisztémás expozíciójakor (egy 5 hetes toxikológiai vizsgálat során nem vemhes patkányokban mért expozíció alapján). A vemhesség alatt hetente magas alirokumab adagot kapó majmok utódai gyengébb másodlagos immunválaszt adtak antigén ingerre, mint a kontroll állatok utódai. Más bizonyíték az alirokumabbal kapcsolatos immunrendszeri rendellenességre az utódokban nem volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin szacharóz poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év Praluent 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3 év Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 év Praluent 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 év

Praluent 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható. A Praluent hűtőszekrényen kívül (legfeljebb 25°C-on) fénytől védve, egyszeri alkalommal, 30 napot nem meghaladó ideig tárolható. A hűtőszekrényből történő kivétel után a gyógyszert 30 napon belül fel kell használni, vagy ki kell dobni. A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós tollat vagy a fecskendőt a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml vagy 2 ml oldat, szilikonozott, 1-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben, benne átszúrt, rozsdamentes acél tűvel ellátva, sztirén-butadin gumi tűvédővel és egy etilén-tetrafluoroetilen bevonatú brombutil gumi dugattyúval. 75 mg-os oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A fecskendő alkatrészeit egy kék kupakkal és világoszöld aktiváló gombbal ellátott, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollba építették bele. Kiszerelés: 1, 2 vagy 6 előretöltött injekciós toll. vagy A fecskendő alkatrészeit egy kék kupakkal ellátott, aktiváló gomb nélküli, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollba építették bele. Kiszerelés: 1, 2 vagy 3 előretöltött, aktiváló gomb nélküli injekciós toll vagy gyűjtőcsomagolás: 6 (2 × 3 db) előretöltött, aktiváló gomb nélküli injekciós toll. 150 mg-os oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A fecskendő alkatrészeit egy kék kupakkal és sötétszürke aktiváló gombbal ellátott, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollba építették bele. Kiszerelés: 1, 2 vagy 6 előretöltött injekciós toll. vagy A fecskendő alkatrészeit egy kék kupakkal ellátott, aktiváló gomb nélküli, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollba építették bele. Kiszerelés: 1, 2 vagy 3 előretöltött, aktiváló gomb nélküli injekciós toll vagy gyűjtőcsomagolás: 6 (2 × 3 db) előretöltött, aktiváló gomb nélküli injekciós toll. 300 mg-os oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A fecskendő alkatrészeit egy kék kupakkal ellátott, aktiváló gomb nélküli, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollba építették bele. Kiszerelés: 1 vagy 3 előretöltött, aktiváló gomb nélküli injekciós toll. 75 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fecskendő egy világoszöld, polipropilén dugattyúpálcával van ellátva. Kiszerelés 1, 2 vagy 6 előretöltött fecskendő. 150 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fecskendő egy sötétszürke, polipropilén dugattyúpálcával van ellátva. Kiszerelés: 1, 2 vagy 6 előretöltött fecskendő. Nem feltétlenül mindegyik termék és kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználás után az előretöltött injekciós tollat/előretöltött fecskendőt szúrásbiztos tartályba kell helyezni. A tartály nem újrahasznosítható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1031/001 EU/1/15/1031/002 EU/1/15/1031/003 EU/1/15/1031/004 EU/1/15/1031/005 EU/1/15/1031/006 EU/1/15/1031/007 EU/1/15/1031/008 EU/1/15/1031/009 EU/1/15/1031/010 EU/1/15/1031/011 EU/1/15/1031/012 EU/1/15/1031/013

EU/1/15/1031/014 EU/1/15/1031/015 EU/1/15/1031/016 EU/1/15/1031/017 EU/1/15/1031/018 EU/1/15/1031/019 EU/1/15/1031/020 EU/1/15/1031/021 EU/1/15/1031/022 EU/1/15/1031/023 EU/1/15/1031/024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.