1. A GYÓGYSZER NEVE
Praxbind 2,5g/50ml oldatos injekció/infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldatos injekció/infúzió 50mg idarucizumabot tartalmaz milliliterenként.
Minden injekciós üveg 2,5g idarucizumabot tartalmaz 50ml oldatban.
Az idarucizumabot rekombináns DNS-technológiával, kínaihörcsögovarium-sejtvonalon állítjákelő.
Ismert hatású segédanyagok
2g szorbitot és 25mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, 50ml-ben(lásd 4.4pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció/infúzió
Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárgás oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Praxbind a dabigatrán specifikus antidótuma, amely dabigatrán-etexiláttalkezelt felnőtt betegek számára javallott, amennyiben a dabigatrán-etexilát antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség:
| | sürgős műtét/sürgős beavatkozásszükségességeesetén; |
| | életveszélyes vagy csillapíthatatlan vérzés esetén. |
| 4.2 | Adagolás és alkalmazás |
Kizárólag kórházban alkalmazható.
Adagolás
Azajánlott adag 5g idarucizumab (2db2,5g/50ml-es injekciós üveg).
Betegek egy csoportjánál az idarucizumab beadását követő 24órán belül előfordult, hogy a nem kötött dabigatrán újra megjelent a plazmában, melyet az alvadási tesztek értékeinek megemelkedése kísért (lásd 5.1pont).
Megfontolható azidarucizumabmásodik 5g-os adagjának beadása az alábbi esetekben:
| | ismételtklinikailag jelentős vérzés jelentkezése, amelyet megnyúlt alvadási idők kísérnek, vagy |
| | ha az esetleges újbóli vérzés életveszélyes lenne és megnyúlt alvadási időket mértek, vagy |
| | a betegnél újabb sürgősségi műtét/sürgős beavatkozás elvégzésérevan szükség és az alvadási |
idők megnövekedtek.
A releváns alvadási paraméterek a következők: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), hígított trombin idő (dTT) vagy ecarin alvadási idő (ECT) (lásd 5.1pont).
A maximális napi adagot nem vizsgálták.
Antitrombotikus terápia újrakezdése A dabigatrán-etexilát-kezelésazidarucizumabbeadása után 24órával újrakezdhető, ha a beteg klinikailag stabil, és sikerült megfelelő haemostasist elérni.
Azidarucizumabbeadása után bármikor megkezdhető egyéb antithrombotikus terápia (pl. kis molekulatömegűheparin), ha a beteg klinikailag stabil, és sikerült megfelelő haemostasist elérni.
Antitrombotikus terápia hiányában a beteg az alapbetegségéből, illetve a fennálló rendellenességből eredő thrombosis kockázatának van kitéve.
Különleges betegcsoportok
Idősek 65éves vagyidősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A vesekárosodás nem befolyásolta az idarucizumab antikoagulációt felfüggesztő hatását(lásd 5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásbanszenvedőbetegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők A Praxbindbiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokaz5.1pontban találhatóak.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás.
A Praxbind-et (2db2,5g/50ml-es injekciósüveg) intravénásan kell beadni két, egyenként 5-10perces, egymást követő infúzió vagy bólus injekció formájában.
A gyógyszer alkalmazására és kezelésére vonatkozó további utasításokat illetően lásda6.6pontot.
4.3 Ellenjavallatok
Nincsenek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az idarucizumab specifikusan kötődik a dabigatránhoz, és felfüggeszti annak antikoaguláns hatását. Más antikoagulánsok hatásait nem függeszti fel (lásd 5.1pont).
A Praxbind-kezelés a szokásos, orvosilag megfelelőnek ítélt szupportív kezeléssel együtt is alkalmazható.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenység
A Praxbind alkalmazásának kockázatát idarucizumabbal vagy bármely segédanyaggal szemben ismert túlérzékenység (például anaphylactoid reakció) esetén gondosan mérlegelni kell egy ilyen sürgősségi kezelés potenciális előnyével szemben. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a Praxbind alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő terápiát kell elkezdeni.
Örökletes fruktóz intolerancia
A Praxbind ajánlott adagja 4g szorbitot tartalmaz segédanyagként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél szorbit parenterális alkalmazása kapcsán hypoglykaemiáról, hypophosphataemiáról, metabolikus acidózisról, a húgysavszint emelkedéséről, a kiválasztó és szintetizáló funkció összeomlásával járó akut májelégtelenségről és halálról számoltak be. Ezért örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél a Praxbind-del végzett kezelés kockázatát mérlegelni kell egy ilyensürgősségi kezelés potenciális előnyével szemben. Ha a Praxbind-et ezen betegeknél alkalmazzák, fokozott orvosi ellenőrzés szükséges a Praxbind-expozíció alatt és az expozíciót követő 24órán belül.
Thromboemboliás események
A dabigatránnal kezelt betegeknél olyan alapbetegségek állnak fenn, amelyek thromboemboliás eseményekre hajlamosítanak. A dabigatrán-terápia felfüggesztése az alapbetegségből eredő thrombosis-kockázatnak teszi ki a beteget. Ezen kockázat csökkentéseérdekében megfontolandó az antikoaguláns kezelés mielőbbi újrakezdése, amint ez szakmailag lehetséges(lásd 4.2pont).
A vizeletben lévő fehérje kimutatása
A Praxbind átmeneti proteinuriát idéz elő, ami az5g idarucizumab bólusban vagy rövid idő alatt történő intravénás beadását követő fehérje-túlterhelésre adott fiziológiás reakció (lásd 5.2pont).Az átmeneti proteinuria nem jelez vesekárosodást, ezt vizeletvizsgálat végzésekor figyelembe kell venni.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer50mg nátriumot tartalmaz adagonként, amimegfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 2,5%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Praxbind-del és egyéb gyógyszerekkel a szakmai követelményeknek megfelelőinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. A farmakokinetikai jellemzők és a dabigatránhoz történő kötődés nagy specificitása alapján a Praxbind és egyéb gyógyszerek közötti, klinikailag releváns interakciók előfordulása nem valószínűsíthető.
Az idarucizumabbal végzett preklinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak interakciókat volumenpótlókkal; alvadási faktor koncentrátumokkal, például prothrombin komplex koncentrátumokkal (PCC, pl. IIIfaktor és IVfaktor), aktivált PCC-kel (aPCC) és rekombináns VIIafaktorral; egyéb antikoagulánsokkal (pl. a dabigatránon kívül egyéb thrombin inhibitorokkal, Xafaktor inhibitoraival, köztük kis molekulatömegű heparinnal, K-vitamin antagonistákkal, heparinnal). Ennélfogva az idarucizumab más antikoagulánsok hatásait nem függeszti fel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Azidarucizumabterhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre információk. A gyógyszer jellegéből és tervezett klinikai alkalmazásából adódóan reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. A Praxbind akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várt klinikai előny felülmúlja a potenciális kockázatokat.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az idarucizumab/metabolitjaikiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
Termékenység
Azidarucizumabtermékenységre gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem releváns.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Praxbind biztonságosságát egy III.fázisú vizsgálatban 503olyan betegnélértékelték, akiknél csillapíthatatlan vérzés állt fenn vagy sürgős műtétre, beavatkozásra szorultak, és Pradaxakezelés (dabigatrán-etexilát-kezelés) alatt álltak, valamint I.fázisú vizsgálatokban 224önkéntesnélértékelték. Továbbá359beteget vontak beaz idarucizumab alkalmazásánakglobális felügyeleti programjába, hogy a valós, mindennapi használatot mintázó adatokat gyűjtsenek.Egy pediátriai beteget gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálat keretében kezeltek.
Mellékhatást nem észleltek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Azidarucizumabtúladagolásával kapcsolatosan nincs klinikai tapasztalat.
Azidarucizumabegészséges vizsgálati alanynálalkalmazott legnagyobb egyszeri adagja 8g volt. Ebben a csoportban nem észleltek mellékhatás-szignált.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok, ATC kód: V03AB37
Hatásmechanizmus
Az idarucizumab a dabigatrán specifikus antidótuma. Humán monoklonális antitest fragmens (Fab), amely nagyon nagy, a dabigatrán thrombinhoz való kötődésének affinitásánál körülbelül 300-szor
nagyobb affinitással kötődik a dabigatránhoz. Az idarucizumab-dabigatrán komplexet gyors képződési és extrém lassú lebomlási sebesség jellemzi, ami nagyon stabil komplexre utal. Az idarucizumab erősen és specifikusan kötődik a dabigatránhoz és metabolitjaihoz, és semlegesíti azok antikoaguláns hatását.
Farmakodinámiás hatások
Az idarucizumabnak a dabigatrán-etexilát beadása után tapasztalható farmakodinámiás jellemzőit 141önkéntesnélvizsgálták I.fázisú vizsgálatokban. Ennek adatai kerülnek felhasználásra45-64éves egészséges önkéntesek 6fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5g-os adagot kaptak intravénás infúzió formájában. A vizsgálatba bevont egészséges önkénteseknél a maximális dabigatrán-expozíció mediánja a dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg-os alkalmazásának megfelelő tartományába esett.
Az idarucizumab hatása a dabigatrán expozíciójára és a dabigatrán antikoaguláns hatására Közvetlenül az idarucizumab beadása után a nem kötött dabigatrán plazmakoncentrációja több mint 99%-kal csökkent, ami olyan koncentrációt eredményezett, ami antikoaguláns hatással már nemjár.
A betegek többségénél (≥90%) a dabigatrán plazmakoncentrációjának tartós, akár 12órán át fennálló csökkenése volt tapasztalható.Betegek egy csoportjánál a nem kötött dabigatrán újra megjelent a plazmában, melyet az alvadási időkértékeinek megemelkedése kísért, vélhetően a dabigatrán perifériáról történő redisztribúciója következtében. Ez az idarucizumab alkalmazása után 1-24órával jelentkezett, legtöbbször ≥12óra eltelte után.
1.ábra –A nem kötött dabigatrán plazmakoncentrációja egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0órakor)
A dabigatrán megnyújtja az alvadási időt, melyet az olyan paraméterekjellemeznek, mint például a dTT, a TT, az aPTTés az ECT–ezek nagyjából jelzik az antikoagulációsintenzitást. Az idarucizumab beadása után a normál tartományba eső érték azt jelzi, hogy a beteg már nincs antikoagulált állapotban. A normál tartományt meghaladó érték reziduális dabigatrán aktivitást vagy
egyéb klinikai állapotokat, például egyéb hatóanyagokvagy transzfúziós koagulopátia jelenlétét jelzi. Ezeket a teszteket alkalmazták a dabigatrán antikoaguláns hatásának mérésére. Az idarucizumab-infúzió beadása után közvetlenül az alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának teljes mértékű és tartós felfüggesztését figyelték meg, ami a teljes, legalább 24órán át tartó megfigyelési időszak alatt fennállt.
2.ábra –A dTT alapján meghatározottalvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0órakor)
3.ábra –Az ECT alapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése egészséges vizsgálati alanyok reprezentatív csoportjában (idarucizumab, illetve placebo beadása 0órakor)
A thrombinképződés paraméterei A dabigatrán kifejezett hatást fejt ki az endogén thrombinpotenciálra (ETP-re). Az idarucizumab-infúzió befejezése után 0,5-12órával az idarucizumab-kezelés a kiindulási értékre normalizálta a thrombin késleltetési idejétés a maximális thrombin aktivitásig eltelt idő arányt. Az idarucizumab önmagában nem mutatott prokoaguláns hatást az ETP mérése alapján. Ez arra utal, hogy az idarucizumab nem rendelkezik prothrombotikus hatással.
Dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása 24órával az idarucizumab infúziót követően a dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása a várt antikoaguláns hatást eredményezte.
Preklinikai vizsgálatok során észlelt farmakodinámiás jellemzők Sertésekenvégeztek egy trauma modellt, melyben dabigatránt alkalmaztak a humán plazmakoncentráció körülbelül 10-szeresének megfelelő szupraterápiás koncentrációban, majdtompa májsérülést idéztek elő. Az idarucizumab az injekció beadását követő 15percen belül hatékonyan és gyorsan felfüggesztette az életveszélyes vérzést. A 2,5gilletve5gkörüliidarucizumab-dózisok mellett az összes sertésnél túlélést tapasztaltak. Idarucizumab nélkül 100% volt a mortalitás az antikoagulált csoportban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Három randomizált, kettősvak, placebokontrollos, I.fázisú vizsgálatot végeztek 283vizsgálati alany (224idarucizumabbal kezelt vizsgálati alany) bevonásával az önmagában, illetve dabigatrán-etexilát beadását követően alkalmazott idarucizumab biztonságosságának, hatásosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére. A vizsgált populáció egészséges vizsgálati alanyokból és meghatározott populációs jellemzőkkel (életkorra, testtömegre, etnikumra, nemre, károsodott veseműködésre vonatkozóan)rendelkező vizsgálati alanyokból állt. Ezekben a
vizsgálatokban az idarucizumab adagja 20mg-tól 8g-ig terjedt, az infúzió beadásának ideje pedig 5perc és 1óra közöttváltozott.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás paraméterek reprezentatív adatait olyan 45-64éves egészséges vizsgálati alanyoknál határozták meg, akik 5g idarucizumabot kaptak (lásd 5.1 és 5.2pont).
Egy előre tervezett, nyílt elrendezésű, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálatban (RE-VERSEAD) olyan felnőtt betegek kezelését vizsgálták, akiknél dabigatrán kezelés alatt életveszélyes vagy csillapíthatatlan vérzés jelentkezett (A-csoport), vagy akik sürgős műtétre vagy sürgős beavatkozásra szorultak (B-csoport). Az elsődleges végpont a dabigatrán antikoaguláns hatásának 4órán belüli, százalékban megadott maximális felfüggesztése volt az idarucizumab beadása után, a dTT vagy ECT központi laboratóriumban végzett meghatározása alapján. Fő másodlagos végpont a haemostasis helyreállásavolt.
A RE-VERSEAD vizsgálat 503beteg adatait foglalta magába: 301, súlyos vérzéssel jelentkező beteg (A-csoport) és202, sürgős beavatkozásra/műtétreszoruló beteg (B-csoport). Mindkét csoportban a betegek körülbelül fele volt férfi. A medián életkor 78év, a medián kreatinin-clearance (CrCl) pedig 52,6ml/perc volt. Az A-csoportban a betegek 61,5%-át, a B-csoportban pedig 62,4%-át kezelték naponta kétszer 110mg dabigatránnal.
A hatás felfüggesztése csak azoknál a betegeknél volt értékelhető, akiknélmegnyúlt alvadási időt mértek az idarucizumabbal való kezelés előtt. Az5g idarucizumab beadását követő első 4órában a legtöbb betegnél a dabigatrán antikoaguláns hatásának teljes felfüggesztését sikerült elérni az A-csoportban és a B-csoportban egyaránt.Az értékelhető betegek esetébenadTT: 98,7%, ECT: 82,2%, aPTT: 92,5%-ban normalizálódott. Az antikoaguláns hatás felfüggesztése a beadást követően azonnal észlelhető volt.
4.ábra –A dTTalapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSEAD-vizsgálatbetegeinél (N=487) ddTTTT [ s[]s]
110
100
90
80
70
60
50
40
30
| KBiinadseulliánsei érték | BeKtwéet invjieaklcsiós | en10-30 | AzT | pmericn imdaer | 1 upcoizsut | h | mIdaabr | 2 | h ubceiazduámsa | 4 | h bután | 12 eltelt | h | idő | 244h | h | ||||||||||
| EIngdyiévnidi 2a5n.d/7 | 255. | uaadla tphe/r7c5etnht | dtoaktam | weidthiá ipliesrsceelntiles | mnneadliéasn | T | 10.t/h9/09.0ptehr | cpenrtcielinstiles | ||||||||||||||||||
| AU npopremr | láilméritté | kn | ofermlsőal | határa |
5.ábra –Az ECTalapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSEAD-vizsgálat betegeinél (N=487) EECCTT [[ss]] 375
350
325
300
275
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
| KBiinadseulliánsei érték | BeKtwéet invjieaklcsiós | en10-30 | ATzi | pmeirnc imdaer | 11h puociszt | h | uImdaarbu | 2 hh | cbiezaudmáasab | 44h | h | után | 1122hh | eltelt | 2244hh idő | |||||||||||
| EIngdyiévnidi 2an5d./ | 7255.t | uaadla phe/7rc5etnht | dtoatka | mweitdhi pileisrsceelntiles | ámnendail | aéns | T | 10.t/h9/09.0ptehr | cpenrctielinstiles | |||||||||||||||||
| AU pnpoermr | láilméritté | nko fremlsaől | határa |
6.ábra –Az aPTTalapján meghatározott alvadási idő dabigatrán által előidézett megnyúlásának felfüggesztése a RE-VERSEAD-vizsgálat betegeinél (N=486) aaPPTTTT [[ss]] 140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
| BeKtwéet invjeiaklcsiós | en10-30 | ATzim | pmeirnc | idea | 1 pruocsitz | h | Iudmaraubc | 2 | h ibzeuamdáasba | 4 | h | után | 12 | h eltelt | 24 idő | h | ||||||||||
| EIngdyiévnidi 25./75. and | 25th/75th | uaadla percentilissel | dtoatka | mweitdhi percentiles | ámnendali | aéns | T | 10.t/h9/09.0ptehr | cpenrctielinstiles | |||||||||||||||||
| AU nppoermr | láilméritté | nko fremlsaől | határa |
A súlyos vérzéssel jelentkező, értékelhető betegek 80,3%-ánál sikerült elérni a haemostasis helyreállását, a sürgős beavatkozásra szoruló betegnek pedig 93,4%-ánál figyeltek meg normál haemostasist.
Az összesen503beteg közül 101beteg meghalt. A halálesetek mindegyike az index esemény szövődményének volt tulajdonítható, vagy társbetegség mellett fordult elő. Trombotikus eseményekről 34betegnél számoltak be (a 34betegből 23az esemény időpontjában nem részesült antitrombotikus kezelésben), és a trombotikus esemény mindegyik esetben a beteg alapbetegségének volt tulajdonítható. Lehetséges túlérzékenység enyhe tüneteiről (láz, bronchospasmus, hyperventilatio, bőrkiütés, illetve pruritus) számoltak be. Oki összefüggést az idarucizumabbal nem lehetett megállapítani.
Gyermekek és serdülők
Egy pediátriaibeteg vett részt az intravénásan beadott idarucizumab egyszeridózisú, nyíltelrendezésű biztonságossági vizsgálatában. A vizsgálatba a vénás thromboembolia(VTE)kezelésére és másodlagos megelőzésérevaló dabigatrán-etexilát klinikai vizsgálataiból vontak be pediátriai betegeket. A bevonásfeltétele volt, hogya betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors visszafordítására volt szükség. A beteget (16-18évközötti) egy klinikai kockázati tényező fennállása miatt a VTE másodlagos megelőzésérekezelték dabigatrán-etexiláttal. Egy vérzéses esemény sebészi
beavatkozást és megfelelő vérzéscsillapítást igényelt. 5g idarucizumabbal való kezelés a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors és teljes visszafordulását eredményezte. Az idarucizumab farmakokinetikája és a farmakodinámiára gyakorolthatásai megegyezteka felnőttektől szerzett adatokkal.
Immunogenitás
Az I.fázisú vizsgálatok283vizsgálati alanyától(224idarucizumabbal kezeltönkéntes), valamint 501betegtőlszármazó szérummintában vizsgálták az idarucizumab elleni antitestek jelenlétét a kezelés előtt és után.Az idarucizumabbal keresztreakciót adó, eleve meglévő antitesteket az I.fázisú vizsgálat alanyainak körülbelül 12%-ánál (33/283), illetve a betegek 3,8%-ánál (19/501)észleltek. Nem figyeltek meg sem az idarucizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatást,sem antikoagulációt felfüggesztő hatást, sem túlérzékenységi reakciókat.
A kezelés nyomán kialakult, valószínűleg tartósan fennmaradó,alacsony titerű anti-idarucizumab antitesteket az I.fázisúvizsgálat alanyainak4%-ánál (10/224), illetve a betegek 1,6%-ánál (8/501) figyeltek meg, ami arra utal, hogy az idarucizumab immunogén potenciálja csekély mértékű. Az I.fázisú vizsgálat egy 6vizsgálati alanyból álló alcsoportjában két hónappal az első alkalmazást követően másodszor is alkalmazták az idarucizumabot. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál nem mutattak ki anti-idarucizumab antitesteket a második alkalmazás előtt. Egy vizsgálati alanynál a kezelés nyomán kialakult anti-idarucizumab antitesteket mutattak ki a második alkalmazás után.A betegek közül kilencnél alkalmaztak ismételten idarucizumabot. Mind a 9betegnél az első idarucizumab-dózist követően 6napon belül történt az ismételt alkalmazás. Az ismételt adagolásban részesült betegek közül senkinél sem adottpozitív eredménytaz idarucizumab ellenes antitestekvizsgálata.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az idarucizumab farmakokinetikáját 224önkéntesnél vizsgálták I.fázisú vizsgálatokban, ennek adatai kerülnek bemutatásra 45–64éves egészséges önkéntesek 6fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5g-os adagot kaptak intravénásinfúzió formájában.
Eloszlás
Az idarucizumab többfázisú diszpozíciós kinetikátés korlátozott extravascularis eloszlást mutatott. Az 5g-os adag intravénás infúzióban történt beadását követően 8,9l volt az eloszlási térfogat mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban (Vdss) (mértani variációs együttható (mértani variációs koefficiens [gCV]): 24,8%).
Biotranszformáció
Többféle anyagcsereútról számoltak be, amelyek hozzájárulhatnak az antitestek metabolizmusához. Ezen anyagcsereutak mindegyike az antitest biodegradációját eredményezi kisebb molekulákká, vagyis kispeptidekké, aminosavakká, amelyek azután újra felszívódnak és felhasználásra kerülnek az általános fehérjeszintézis során.
Elimináció
Az idarucizumab eliminációja gyors, a teljes clearance 47,0ml/perc (gCV: 18,4%), a kezdeti felezési idő (t1/2) 47perc(gCV 11,4%), a terminális t1/2pedig 10,3óra (gCV: 18,9%). 5g idarucizumab intravénás beadását követően az adag 32,1%-át (gCV: 60,0%) lehetett visszanyerni a vizeletből 6órás mintavételi időszak alatt, és kevesebb mint 1%-át a következő 18órában. Az adag fennmaradó része feltételezhetően fehérje katabolizmus útján eliminálódik, főként a vesében.
Az idarucizumab-kezelést követően proteinuriát figyeltek meg. Az átmeneti proteinuria az5g idarucizumab bólusban vagy rövid idő alatt történő intravénás beadását követő fehérje-túlterhelésre adott fiziológiás reakció. Az átmeneti proteinuria az idarucizumab beadása után körülbelül 4óra
elteltével általában elérte maximumát, és 12–24óra alatt normalizálódott. Egyes esetekben az átmeneti proteinuria több mint 24órán át fennmaradt.
Vesekárosodásban szenvedőbetegek
Az I.fázisú vizsgálatokban 44 és 213ml/perc közötti kreatinin-clearance-szel rendelkező vizsgálati alanyok bevonásával vizsgálták a Praxbind-et. 44ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak az I.fázisú vizsgálatokban.A teljes clearance a vesekárosodás fokától függő mértékben csökkent volt az egészséges vizsgálati alanyokéhoz képest, ami fokozott idarucizumab-expozícióhoz vezetett.
347, különböző fokú veseműködésű (medián CrCl21–99ml/perc) betegtől származó farmakokinetikai adatok alapján becslések szerint enyhe vesekárosodás esetén (CrCl 50–<80ml/perc) 38%-kal, közepes fokú vesekárosodás esetén (CrCl 30–<50ml/perc) 90%-kal, súlyos vesekárosodás esetén (CrCl 0-<30ml/perc) pedig 146%-kal nő az átlagos idarucizumab-expozíció (koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0–24h)). Mivel a dabigatrán szintén elsősorban a veséken keresztül választódik ki, a veseműködés romlásával a dabigatrán-expozíció emelkedését is észlelték.
Ezen adatok, valamint a dabigatrán antikoaguláns hatása betegeknél tapasztalt felfüggesztésének mértéke alapján a beszűkült veseműködés nem befolyásolja az idarucizumab antikoaguláns hatást felfüggesztő hatását.
Májkárosodásban szenvedőbetegek
A májkárosodása megfigyelések alapjánnem befolyásolja az idarucizumab farmakokinetikáját.A májkárosodást a májfunkciós értékek emelkedésén keresztül határozták meg.
Az idarucizumabot 58, különbözőmértékben károsodott májműködésűbetegnél vizsgálták. A 272, májkárosodásbannem szenvedőbeteggel összehasonlítva az idarucizumab medián AUC-értéke az 1–<2×ULN (anormálérték felső határa, upper limit of normal))mértékben emelkedett GOT/GPT-értéket(ASAT/ALAT-értéket) mutató betegeknél (N=34) -6%–kal, 2–<3×ULN esetén (N=3) 37%-kal, >3×ULN esetén (N=21) pedig 10%-kal változott. 12, májbetegségben szenvedő beteg farmakokinetikai adatai alapján az idarucizumab AUC-értéke 10%–kal emelkedett a májbetegségbennem szenvedőbetegekhez képest.
Idősek/nem/etnikum
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nemés az etnikum nem gyakorol klinikailag számottevő hatást az idarucizumab farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon legfeljebb 4héten át, valamint majmokon legfeljebb 2héten át végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A biztonságossági farmakológiai vizsgálatok nem igazoltak a légzőrendszerre, a központi idegrendszerre, illetve a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokat.
Az idarucizumab mutagén és karcinogén potenciáljának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. A hatásmechanizmus és a proteinek jellemzői alapján karcinogén vagy genotoxikus hatás nem várható.
Az idarucizumab reprodukciós rendszerre gyakorolt esetleges hatásainak felmérésére nem végeztek vizsgálatokat. A patkányokon legfeljebb 4héten át, valamint majmokon legfeljebb 2héten át végzett ismételt intravénás adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a reproduktív szövetekre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatást egyik nem esetében sem észleltek. Ezenkívül, egy szöveti keresztreakciókat értékelő vizsgálatban nem figyeltékmeg az idarucizumab humán reproduktív
szövetekhez való kötődését. A preklinikai vizsgálatok eredményei tehát nem utalnak a termékenységre vagy az embriofoetalis fejlődésre kifejtettkockázatra.
Az idarucizumab intravénás vagy paravénás beadását követően nem figyelték meg az erek helyi irritációját.Az idarucizumab formula invitronem idézte elő a humán vér hemolízisét.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-acetát-trihidrát(E262) ecetsav(E260, a pH beállításához) szorbit(E420) poliszorbát20(E432) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év
Az idarucizumab az injekciós üveg felbontását követően szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C) 6órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását.
Mikrobiológiai szempontok miatt a gyógyszert felbontása után azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás módja kizárja a mikrobiális fertőzés kockázatát. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, a felbontást követő tárolás idejének betartásáért és körülményeiért a felhasználó felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Felhasználás előtt a bontatlan injekciós üveg szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on) legfeljebb 48órán át tárolható, amennyiben a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolják. Az oldatot (felbontatlan injekciós üvegben és/vagy a felhasználás során) nem szabad 6óránál tovább fénynek kitenni.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
50ml oldat I-estípusú üvegbőlkészült, butil gumidugóval, alumíniumkupakkal és a címkébe integrált akasztóval ellátott injekciós üvegben.
2db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A parenterális gyógyszereket –mint amilyen a Praxbind is –beadásuk előtt szemügyre kell venni, és ellenőrizni kell, hogy látható-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés.
A Praxbind nem keverhető más gyógyszerekkel. A Praxbind beadásához használható korábban már behelyezett intravénás kanül. Az infúzió előtt és az infúzió befejezése után át kell mosnia kanült 9mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval. Ugyanazon intravénás kanülön keresztül más infúzió nem adható be párhuzamosan.
A Praxbind kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgáló gyógyszer,és nem tartalmaz tartósítószereket (lásd 6.3pont).
A Praxbind és a polivinil-klorid, polietilén vagy poliuretán infúziós szerelékek, illetve polipropilén fecskendők között nem figyeltek meg inkompatibilitást.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1056/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásánakdátuma: 2015.november20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2020.július27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.