Prezista 300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

PREZISTA 100mg/ml belsőleges szuszpenzió

100mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag: 3,43mg metil-parahidroxibenzoát-nátrium (E219) milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

Fehér vagy csaknem fehér,átlátszatlan szuszpenzió

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőtt betegek valamint 3éves és legalább 15kg testtömegű gyermek betegekkezelésére javallott(lásd 4.2pont).

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban a humán immundeficiencia vírus (HIV-1)-fertőzés kezelésére javallott felnőtteknélés (12éves és idősebb, legalább 40kg-os testtömegű)serdülőknél (lásd 4.2pont).

Annak eldöntéséhez, hogy PREZISTA és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a PREZISTA-kezelés alkalmazásánál(lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg adózist, a gyógyszerformátés ne hagyják abba a kezelést.

Adagolás A PREZISTA-tmindig orálisan, kobicisztáttal vagyalacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért az alkalmazottkobicisztát vagyritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt.A kobicisztát alkalmazása nem javallott napi kétszeri adagolási

rendben történő alkalmazásra vagy 12évesnél fiatalabb és 40kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600mg, napi kétszer 100mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.

A naponta egyszer 800mg,naponta egyszer 150mg kobicisztáttal vagynaponta egyszer 100mg ritonavirrel,táplálékkal együtt bevéve adagolási séma antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok*) nélküli betegek kezelésére alkalmazható, amennyiben a HIV-1 RNS értéke <100000kópia/ml és CD4+ sejtszám 6 ≥100×10 sejt/l.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Amennyiben a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600mg, naponta kétszer 100mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3év és betöltött 18.életév közötti és legalább 15kg) A ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt szedett, és étellel együtt bevett PREZISTA testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 18évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

a b

Javasolt adagolás a korábban PREZISTA-val és ritonavirral vagy kobicisztáttal még nem

a

kezelt (3év és betöltött 18.életév közötti)gyermekgyógyászati betegeknél

Testtömeg (kg) Dózis (naponta egyszer, étellel együtt)

15kg -< 30kg 600mg (6ml) PREZISTA/100mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer

c 30kg -< 40kg 675mg (6,8ml) PREZISTA/100mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer 40kg 800mg (8ml) PREZISTA/100mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer b vagy 800mg (8ml) PREZISTA/150mg (tabletta) kobicisztát naponta egyszer a ritonavir belsőleges oldat: 80mg/ml b 12éves és idősebb serdülők c a szuszpenzióban történő kényelmes adagolás érdekében felkerekítve

Antiretrovirális kezelésben már részesült (3év és betöltött 18.életév közötti,és legalább 15kg testtömegű)gyermekek és serdülők A naponta kétszeri PREZISTA-t ritonavirrel és táplálékkal együtt ajánlott bevenni.

Az étellel együtt bevett ritonavirral vagy kobicisztáttal szedett, napi egyszeri PREZISTA adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*,és akiknél a 6 HIV-1RNS<100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám 100×10 sejt/l.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.A PREZISTA ésaz alacsony dózisú ritonavir ajánlott dózisa nem haladhatja meg a felnőttnek ajánlott dózist (600/100mg naponta kétszer vagy 800/100mg naponta egyszer).A kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA dózisa a 12éves és idősebb, legalább 40kg-os testtömegű, serdülő betegeknél naponta egyszer 800/150mg, étellel együtt bevéve. A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

a b

PREZISTA és ritonavir vagy kobicisztát ajánlott dózisa kezelésben már részesült (3év és

betöltött 18.életév közötti)gyermekeknek

Testtömeg (kg) Dózis (naponta egyszer, étellel Dózis(naponta kétszer, étellel együtt)

együtt)

≥15kg–<30kg 600mg (6ml) PREZISTA/100mg 380mg (3,8ml) PREZISTA/50mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer (0,6ml) ritonavirnaponta kétszer c ≥30kg–<40kg 675mg (6,8ml) PREZISTA/100mg 460mg (4,6ml) PREZISTA/60mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer (0,8ml) ritonavirnaponta kétszer ≥40kg 800mg (8ml) PREZISTA/100mg 600mg (6ml) PREZISTA/100mg (1,2ml) ritonavir naponta egyszer (1,2ml) ritonavirnaponta kétszer vagy 800mg (8ml) PREZISTA/150mg b (tabletta) kobicisztát naponta egyszer a ritonavir belsőleges szuszpenzió: 80mg/ml b 12éves és idősebb serdülők c a szuszpenzióban történő kényelmes adagolás érdekében felkerekítve

A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, a korábban HIV-proteázinhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegekneka PREZISTA-t (ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt bevéve)a napi egyszeri adagolási rend szerint javasoltadni, míg a korábban HIV-proteázinhibitort már kapott betegekneka ritonavirral együtt szedett PREZISTA-t anapi kétszeri adagolási rend szerint javasoltadni.

A PREZISTA belsőleges szuszpenzió olyan betegek esetén alkalmazható, akik nem képesek a PREZISTA tablettát lenyelni.A PREZISTA 75mg-os, 150mg-os, 400mg-os,600mg-os és 800mg-os filmtabletta formában is elérhető.

Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások Az alábbi ajánlás a darunavir kobicisztát vagy ritonavir jelenlétében mutatott plazmafelezési idejénés azon alapul, hogya javasolt adagolási intervallum kb. 12óra (naponta kétszeri adagolási rend esetén) vagy megközelítőleg 24óra (naponta egyszeri adagolási rend esetén.

Amennyiben napi kétszeri adagolási rendet alkalmaz: haa beteg a szokásos időtől számított

6órán belül elfelejtibevenni a PREZISTA és/vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és ritonavir dózisétellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6óra telikel, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.

Amennyiben napi egyszeri adagolási rendet alkalmaz: haa beteg a szokásos időtől számított

12órán belül elfelejtibevenni a PREZISTA és/vagy a kobicisztát vagya ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és kobicisztát vagyritonavir dózisétellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 12óra telik el, a kihagyott dózista beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.

Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellettegy másik dózis PREZISTA-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirralegyütt. Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nemkell bevennie egy másik dózisPREZISTA-t kobicisztáttal vagy ritonavirral.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás, de az ilyen betegeknél a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a PREZISTA-t súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a darunavir/ritonavir dózisánakmódosítására vesekárosodásban szenvedőbetegek esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, és ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat.

A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, és a szérum kreatininszint mérsékelt emelkedését és a kreatinin-clearance mérsékelt csökkenését okozhatja. Ennélfogva a kreatinin-clearance renalis eliminációs kapacitás becslésére történő alkalmazása félrevezető lehet. Ezért a kobicisztátot, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozóját nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 70ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott szer a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli: például az emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát)vagy adefovir dipovoxil.

A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekekés serdülők A PREZISTAnem alkalmazható gyermekeknél

3éves kor alatt biztonságossági megfontolások miatt (lásd 4.4és 5.3pont),vagy
15kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban a dózist nem

határozták meg kellő számú betegnél(lásd 5.1pont).

A kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA-t nem szabad olyan,3év és betöltött 12.életév közötti gyermekeknélalkalmazni, akiknek a testtömege <40kg, mert az ezeknél a gyermekeknél alkalmazandó kobicisztát dózisát nem állapították meg (lásd 4.4 és 5.3pont).

Terhesség és a szülést követő időszak Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2pont).

A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2pont). Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállniazoknál a nőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelésalatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6pont). A PREZISTA/ritonavir megfontolható alternatívaként.

Az alkalmazás módja A betegeket utasítani kell arra, hogy a PREZISTA-t a kobisztáttal vagy az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont).

A PREZISTA szuszpenziótszájon át alkalmazzák. Minden dóziselőtt jól rázza fel az üveget. A szájon át történő alkalmazásra való adagoló pipettát ne használja semmilyen más gyógyszerhez.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

Tekintettel a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációinak várható csökkenésére és a terápiás hatás potenciális megszűnésére, az alábbi gyógyszerek bármelyikével történő egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirre érvényes:

A lopinavir/ritonavir kombinált készítmény (lásd 4.5pont).
Erős CYP3A4-induktorok mint például arifampicin és a közönségesorbáncfüvet (Hypericum

perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények. Az egyidejű alkalmazás várhatóan csökkenti a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5pont).

A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozik, és nem a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra:

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a

ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir. Ellenjavallt azerős CYP3A-induktor gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, mivel csökkenhet a kobicisztát és a darunavir plazmakoncentrációja és ez a darunavir terápiás hatásának elvesztéséteredményezheti. Erős CYP3A-induktorok közé tartozik például: karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir gátolja azoknak a hatóanyagoknak az eliminációját, melyeknek aclearance-enagymértékben függ a CYP3A-tól, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek emelkedett expozícióját eredményezi. Ezért az olyan gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés, amelyeknél az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, kontraindikált (az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra érvényes). Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik például:

-	alfuzoszin
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-	asztemizol, terfenadin
-	kolhicin, amikor vese-és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd

4.5pont)

-	ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin)
-	elbasvir/grazoprevir
-	ciszaprid
-	dapoxetin
-	domperidon
-	naloxegol
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5pont)
-	triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra

vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5pontban)

-	szildenafil –pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva,avanafil
-	szimvasztatin, lovasztatin, lomitapid(lásd 4.5pont)
-	ticagrelor (lásd 4.5 pont).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni.

A PREZISTA-t mindig szájon át, kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni (lásd 5.2pont). Ezért a PREZISTA-kezelés elkezdése előtt az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.

A ritonavir dózisának a 4.2pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját.A kobicisztát vagy ritonavir dózisának megváltoztatása nem javasolt.

A darunavir elsősorban 1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az 1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből(lásd 4.5pont).

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek –napi egyszeri adagolás A napi egyszeri PREZISTAkobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirralkombinálva nem adható egy vagy több darunavirrezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 6 RNS értéke ≥100000kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám <100×10 sejt/l (lásd 4.2pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen;OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1pont).

Gyermekekés serdülők A PREZISTA nem ajánlott 3éves kor alatti vagy 15kg-nál kisebb testtömegűgyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3pont).

Terhesség A PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetika darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2pont).

A második és harmadik trimeszter alatti, napi egyszeri 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kellátállni azoknálnőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott PREZISTA megfontolható alternatívaként.

Idős betegek Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell vennia csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2pont).

Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N=3063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet.A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó,gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (<0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A PREZISTA adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság,

izom-vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia.

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációtés raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA nélkül kaptak (lásd 4.8pont).

A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.

Hepatotoxicitás Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a PREZISTA esetén. A darunavir/ritonavirklinikai fejlesztési program (N=3063) soránPREZISTA/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos események kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelés elkezdése előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az SGOT/SGPT (ASAT/ALAT)-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezeléselső néhány hónapjában.

Ha a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezeléstalkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás A PREZISTA biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a PREZISTA adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavirdózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2pont).A kobicisztátot dialízis-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 4.2pont).

A kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtébencsökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ezt tekintetbe kell venni, ha a kobicisztáttal együtt adott darunavirt olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására(lásd 4.2pont és kobicisztát Alkalmazási előírás).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxiltkobicisztát nélkül tartalmazó kezelési rendeké.

Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-asfaktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI-kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezeka változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia(combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint aPneumocystis jirovecii(korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak(lásd 4.8pont).

Gyógyszerkölcsönhatások Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5pontban.

Farmakokinetikai hatásfokozó és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A darunavirnak eltérő a kölcsönhatásprofilja, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e:

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra: a

darunavir/kobicisztát és az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása ezért ellenjavallt (lásd 4.3pont), és az egyidejű alkalmazása gyenge -közepesen erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5pont). A darunavir/ritonavir és darunavir/kobicisztát erős CYP3Ainduktorokkal, mint például lopinavirral/ritonavirral, rifampicinnel és közönséges orbáncfüvet,

Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5pont).

A ritonavirral ellentétben a kobicisztátnak nincs az enzimekre vagy a transzport proteinekre

gyakorolt indukáló hatása (lásd 4.5pont). A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a darunavir/kobicisztát-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították. Ezekben az esetekben az egyidejűleg adott gyógyszer dózisának csökkentésére lehet szükség.

Efavirenzetkombinációban adva hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-valszuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA-valkombinációban alkalmazzák, a 600/100mg PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. Lásd a PREZISTA 75mg, 150mgés600mg tabletta alkalmazási előírását (lásd 4.5pont).

Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5pont).

A PREZISTA belsőleges szuszpenzió metil-parahidroxibenzoát-nátriumot (E219)tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat(késleltetett lehet).

A PREZISTA belsőleges szuszpenziókevesebb mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függően eltérő lehet, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakológiai hatásfokozóként. A darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok ezért eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3 és 4.4pont), és elővigyázatosság is szükséges a kezelés első időszaka alatt, ha a farmakológiai hatásfokozót ritonavirről kobicisztátra állítják át (lásd 4.4pont).

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (ritonavir, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavirt és a ritonavirt a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami ezen vegyületek, és ennek következtében a darunavir csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.3 és 4.4pont). Az ellenjavallt CYP3A-induktorok közé tartozik a rifampicin, a közönséges orbáncfűés a lopinavir.

A darunavir és a ritonavir olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami a darunavir és a ritonavir emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és elővigyázatosság indokolt, ezeket a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázat írja le (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes szerek, mint például klotrimazol).

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (kobicisztát, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás ezért a darunavir szubterápiás plazma-expozícióját eredményezheti. A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir: a darunavir/kobicisztát egyidejű alkalmazása erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl. közönséges orbáncfű, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) ellenjavallt (lásd 4.3pont). A darunavir/kobicisztát gyenge -közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon és boszentán) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd az alábbi interakciós táblázatot).

Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozóan ugyanezek az ajánlások érvényesek, független attól, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd a fenti pontot).

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir

A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gpinhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizálvagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.

A hatásfokozóval kiegészítettdarunavir és olyan hatóanyagokegyüttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.

A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3pont).

A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavir kizárólag farmakokinetikai hatásfokozóval adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2pont).

A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavirés ritonavir együttadásaaz elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl.metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkelezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot).

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített

darunavir

A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlások hasonlóak a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirravonatkozó ajánlásokhoz, a CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok tekintetében (lásd a fentipontban bemutatott ellenjavallatokat és javaslatokat). A kobicisztát 150mg darunavir 800mg-mal együtt, naponta egyszer adva hasonló módon fokozza a darunavir farmakokinetikai paramétereit, mint a ritonavir (lásd 5.2 pont).

A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. Akobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Interakció táblázat

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

# Az interakciós vizsgálatok egy részét (az alábbi táblázatban -tel jelölve) a darunavir javasolt dózisánál alacsonyabb dózisokkal vagy eltérő adagolási renddel végezték (lásd 4.2pont). Ezért előfordulhat, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatások túl alacsonyra lettek becsülve, és a klinikai biztonságosság monitorozása lehet indokolt.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző javaslatai lehetnek,attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e. Ugyanazok az ajánlások érvényesek, kivéve, ha kifejezetten más kerül jelzésre. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik(nincs adat ”NA”).

Az alábbi táblázatban a specifikus farmakokinetikai hatásfokozó megnevezésre kerül, ha az ajánlások eltérőek. Amikor az ajánlások az alacsony dózisú ritonavirral vagy kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA esetén azonosak, akkor a „hatásfokozóval kiegészített PREZISTA” kifejezés kerül alkalmazásra.

Az alábbi,gyógyszer-interakciós példákat bemutató listanem teljes, ezért minden, aPREZISTA-val együttadottgyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal,és az együttadásra vonatkozó megfelelőintézkedésekkelkapcsolatos információkért.

INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerkészítmény példák Interakció Ajánlások az együttadásra

terápiás csoport szerint Geometriai átlagarány (%) vonatkozóan

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz lánctranszfer gátlók

Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% A hatásfokozóval kiegészített dolutegravir C2 ↓38% PREZISTA és a dolutegravir 4h dolutegravir C ↓ 11% dózismódosítás nélkül alkalmazható. max darunavir ↔*

Keresztezett elrendezésű vizsgálati

összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra Jelenlegi ismereteink szerint a

utalnak, hogya raltegravir a	raltegravirnaka darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációragyakorolt
mérsékelt csökkenését okozhatja.	hatása nem tűnik klinikailag

jelentősnek. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTAraltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin didanozin AUC 9% A hatásfokozóval kiegészített naponta 1×400mg didanozin C NA PREZISTAdidanozinnal együtt min dózismódosítás nélkül alkalmazható. didanozinCmax16% A didanozint éhgyomorra kell darunavir AUC ↔ alkalmazni, ezért az étellel együtt darunavir Cmin↔ bevett hatásfokozóval kiegészített darunavir Cmax↔ PREZISTA adása előtt 1órával vagy azután 2órával kell alkalmazni. Tenofovir dizoproxil tenofovir AUC ↑ 22% A hatásfokozóval kiegészített naponta 1×245mg tenofovir Cm ↑ 37% PREZISTAés a tenofovirdizoproxil in tenofovir C ↑ 24% együttadásakor ajánlott lehet a max # veseműködés monitorozása, darunavir AUC ↑ 21% # különösen szisztémás betegség vagy darunavir Cmin↑ 24% # vesebetegség fennállása esetén vagy darunavir Cmax↑ 16% ha a beteg nephrotoxikus szereket (↑ tenofovir az MDR-1 transzportra kap. gyakorolt hatás a vesetubulusokban)

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA csökkenti a kreatinin-clearance-et. Olvassa el a 4.4pontot, ha a tenofovir dizoproxil dózismódosításához a kreatinin-clearance-et alkalmazzák. Emtricitabin/tenofovir Tenofoviralafenamid↔ Az emtricitabin/tenofovir alafenamid alafenamid Tenofovir ↑ javasolt dózisa 200/10mg naponta egyszer,ha hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val alkalmazzák.

Abakavir	Nem vizsgálták. Tekintettel az	A hatásfokozóval kiegészített
Emtricitabin	egyéb NRTI szerek eltérő	PREZISTAezekkel az NRTI
Lamivudin	eliminációs útjára, melyek közül a	szerekkel együtt dózismódosítás
Stavudin	zidovudin, emtricitabin, sztavudin,	nélkül alkalmazható.

Zidovudin lamivudin elsősorban a vesén

keresztül választódnak ki, az	A kobicisztáttal egyidejűleg
abakavir metabolizmusában pedig a	alkalmazott PREZISTA csökkenti a
CYP450 nem játszik szerepet, ezek	kreatinin-clearance-et. Olvassa el a
a gyógyszerek nem valószínű, hogy	4.4pontot, ha az emtricitabin vagy a
kölcsönhatásba lépnek a	lamivudin dózismódosításához a
hatásfokozóval kiegészített	kreatinin-clearance-et alkalmazzák.

PREZISTA-val.

Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Az emelkedett efavirenznaponta 1×600mg efavirenz Cm ↑ 17% expozícióval összefüggésbe hozható in efavirenz C ↑ 15% központi idegrendszeri toxicitás max # klinikai monitorozása javasolt darunavir AUC ↓ 13% # PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir darunavir Cmin↓ 31% # kombináció és efavirenz darunavir Cmax ↓ 15% együttadásakor. (↑ efavirenz CYP3A gátlásból származóan) Efavirenz kombinációban adva (↓ darunavir CYP3A serkentésből naponta egyszer 800/100mg származóan) PREZISTA/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100mg a PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni(lásd 4.4pont).

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont). Etravirin etravirin AUC ↓ 37% Az alacsony dózisú ritonavirrel naponta 2×100mg etravirin Cm ↓ 49% kombinált PREZISTA in etravirin C ↓ 32% dózismódosítás nélkül adható együtt max darunavir AUC ↑ 15% naponta kétszeradott 200mg etravirinnel. darunavir Cmin↔ darunavir Cmax↔ A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont). Nevirapin nevirapin AUC ↑ 27% PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir naponta 2×200mg nevirapin Cm ↑ 47% kombináció és a nevirapin adható in nevirapin C ↑ 18% együtt dózismódosítás nélkül. max # darunavir: koncentrációk A kobicisztáttal egyidejűleg a korábbi adatoknak megfeleltek alkalmazott PREZISTA együttes (↑ nevirapin CYP3A gátlásból alkalmazása nem javasolt (lásd származóan) 4.4pont). Rilpivirin rilpivirin AUC ↑ 130% A rilpivirin dózismódosítás nélkül naponta 1×150mg rilpivirin Cm ↑ 178% kombinálható a hatásfokozóval in rilpivirin C ↑ 79% kiegészített PREZISTA-val. max darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 11% darunavir Cmax↔

†

HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)

Atazanavir atazanavir AUC ↔ Az atazanavir dózismódosítás nélkül naponta 1×300mg atazanavir Cm ↑ 52% kombinálható a PREZISTA/alacsony in atazanavir C 11% dózisú ritonavir-kezeléssel. max # darunavir AUC ↔ # A kobicisztáttalegyidejűleg darunavir Cmin↔ # alkalmazott PREZISTA-t nem darunavir Cmax↔ szabad más, egy CYP3A4-inhibitorral történő Atazanavir: naponta 1×300/100mg együttes adása révén farmakológiai atazanavir/ritonavir összehasonlítása hatásfokozót igénylő antiretrovirális naponta 1×300mg atazanavir és szerrel kombinációban alkalmazni naponta 2×400/100mg (lásd 4.5pont). darunavir/ritonavir kombinációjával. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 1×300mg atazanavir kombinációjával. Indinavir indinavir AUC ↑ 23% Indinavir és PREZISTA/alacsony naponta 2×800mg indinavir Cm ↑ 125% dózisú ritonavir kombináció in indinavir C ↔ együttadásakor intolerancia esetén max # indokolt lehet az indinavir dózisának darunavir AUC ↑ 24% # napi 2×800mg-ról napi darunavir Cmin↑ 44% # 2×600mg-ra való csökkentése. darunavir Cmax↑ 11%

A kobicisztáttal egyidejűleg Indinavir: naponta 2×800/100mg alkalmazott PREZISTA-t nem indinavir/ritonavir összehasonlítása szabad más, egy naponta 2×800/400/100mg CYP3A4-inhibitorral történő indinavir/darunavir/ritonavirrel együttes adása révén farmakológiai Darunavir: naponta 2×400/100mg hatásfokozót igénylő antiretrovirális darunavir/ritonavir összehasonlítása szerrel kombinációban alkalmazni 400/100mg darunavir/ritonavir és (lásd 4.5pont). naponta 2×800mg indinavir kombinációjával. # Szakinavir darunavir AUC ↓ 26% A PREZISTA/alacsony dózisú naponta 2×1000mg # ritonavir kombinációt nem ajánlott darunavir Cmin↓ 42% # szakinavirral együtt alkalmazni. darunavir Cmax↑ 17% szakinavir AUC ↓ 6% A kobicisztáttal egyidejűleg szakinavir Cmin↓ 18% alkalmazott PREZISTA-t nem szakinavir Cmax↓ 6% szabad más, egy CYP3A4-inhibitorral történő Szakinavir: naponta együttes adása révén farmakológiai 2×1000/100mg hatásfokozót igénylő antiretrovirális szakinavir/ritonavir összehasonlítása szerrel kombinációban alkalmazni naponta 2×1000/400/100mg (lásd 4.5pont). szakinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 2×1000mg szakinavir kombinációjával.

†

HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt)

Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A 40%-kal csökkent naponta 2×400/100mg lopinavir Cm ↑ 23% darunavir-expozíció (AUC) miatt a in lopinavir C ↓ 2% kombináció megfelelő dózisait még max ‡ nem állapították meg. Ezért a darunavir AUC ↓ 38% ‡ hatásfokozóval kiegészített darunavir Cmin↓ 51% Lopinavir/ritonavir ‡ PREZISTAés a lopinavir/ritonavir darunavir Cmax↓ 21% naponta2×533/133.3mg kombinált készítmény egyidejű lopinavir AUC ↔ alkalmazása ellenjavallt (lásd lopinavir Cmin↑ 13% 4.3pont). lopinavir Cmax↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin↓ 55% darunavir Cmax↓ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján

CCR5 ANTAGONISTA

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% A maravirok dózisa legyen naponta naponta 2×150mg maravirok Cm NA 2×150mg, ha hatásfokozóval in maravirok C ↑ 129% kiegészített PREZISTA-val max darunavir, ritonavir koncentrációk a alkalmazzák egyidejűleg. korábbi adatoknak megfeleltek

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített PREZISTAvárhatóan növeli az PREZISTA és alfuzozin együttadása alfuzozin plazmakoncentrációját. kontraindikált (lásd 4.3pont). (CYP3A-gátlás)

ANAESTHETICUM

Alfentanil Nem vizsgálták. Az alfentanil A hatásfokozóval kiegészített

metabolizmusát aCYP3A mediálja,	PREZISTA-val történő egyidejű
és így gátolhatja a hatásfokozóval	alkalmazás az alfentanil dózisának
kiegészített PREZISTA.	csökkentését teheti szükségessé, és

szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt, és ha
Flekainid	kiegészített PREZISTA várhatóan	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan	növeli ezeknek az antiarrhythmiás	antiarrhythmiás szereknél a terápiás
adott)	szereknek a plazmakoncentrációját.	koncentráció monitorozása javasolt,
Mexiletin	(CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)	amikor hatásfokozóval kiegészített

Propafenon PREZISTA-val adják egyidejűleg.

Amiodaron	A hatásfokozóval kiegészített
Bepridil	PREZISTA és amiodaron, bepridil,
Dronedaron	dronedaron, ivabradin, kinidin
Ivabradin	vagy ranolazinegyüttadása
Kinidin	ellenjavallt(lásd 4.3pont).

Ranolazin Digoxin digoxin AUC ↑ 61% Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, egyszeri 0,4mg digoxin Cm NA a hatásfokozóval kiegészített in digoxin C ↑ 29% PREZISTAterápiában részesülő max (↑ digoxin P-gpvalószínű gátlásból betegnél javasolt a digoxin-kezelést a származóan) lehető legalacsonyabb dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általánosállapotát.

ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin klaritromicin AUC ↑ 57% Óvatosan kell eljárni, amikor a naponta 2×500mg klaritromicin Cm ↑ 174% klaritromicint hatásfokozóval in klaritromicin C ↑ 26% kiegészített PREZISTA-val max # kombinálják. darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin↑ 1% # A vesekárosodásban szenvedő darunavir Cmax↓ 17% betegeknél a klaritromicin esetén el 14-OH-klaritromicin koncentrációja kell olvasni az Alkalmazási nem volt kimutatható, amikor előírásban a javasolt adagolást. PREZISTA-val/ritonavirrel kombinálták. (↑ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan)

ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixabán Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített Rivaroxabán kiegészített PREZISTA-nak ezekkel PREZISTA alkalmazása nem

az antikoagulánsokkal történő	javasoltegy olyan direkt oralis
egyidejű alkalmazása növelheti az	antikoagulánssal (DOAC), mely a
antikoagulánsoknak a	CYP3A4-en metabolizálódik és aP-
koncentrációját.	gp-vel transzportálódik, mert ez
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	fokozott vérzési kockázathoz

vezethet. Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): Darunavir/ritonavir: Edoxabán darunavir/ritonavir 800/100mg A PREZISTA/rtv DOAC-kal történő egyszeri dózis: együttes alkalmazása esetén klinikai dabigatrán AUC ↑ 72% monitorozás és/vagy a DOAC, dabigatrán C ↑ 64% ideértve a dabigatrán-etexilátot és az max edoxabánt is, dóziscsökkentése

darunavir/ritonavir 800/100mg	megfontolandó,ha a P-gp-vel
naponta egyszer:	transzportálódó DOAC nem
dabigatrán AUC ↑ 18%	metabolizálódik aCYP3A4-en.

dabigatrán Cmax↑ 22%

Darunavir/kobicisztát: darunavir/kobicisztát 800/150mg A PREZISTA/kobiDOAC-kal egyszeri dózis: történő együttes alkalmazása esetén, dabigatrán AUC ↑ 164% ideértve a dabigatrán-etexilátot és az dabigatrán Cmax↑ 164% edoxabánt is, klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a darunavir/kobicisztát 800/150mg P-gp-vel transzportálódó DOAC nem naponta egyszer: metabolizálódik a CYP3A4-en. dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax↑ 99%

Elméleti megfontolások alapján a Ticagrelor A hatásfokozóval kiegészített hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ticagrelorral történő PREZISTAticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt együttes alkalmazása növelheti a (lásd 4.3pont). ticagrelor koncentrációját (CYP3A és/vagy P-glükoprotein gátlás).

Klopidogrél A klopidogrél együttes alkalmazása Nem vizsgálták. A klopidogrél hatásfokozóval kiegészített együttes alkalmazása PREZISTA-valnem javasolt. Más, hatásfokozóval kiegészített olyan PREZISTA-valvárhatóan csökkenti thrombocyta-aggregáció-gátlók a klopidogrél aktív metabolitjának alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), plazmakoncentrációját, ami amit nem befolyásol a CYP-gátlás csökkentheti a klopidogrél vagy -indukció. thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását.

Warfarin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A nemzetközi normalizált hányados

kiegészített PREZISTAegyidejű	(INR) monitorozása szükséges, ha a
alkalmazása befolyásolhatja a	warfarint hatásfokozóval kiegészített
warfarin koncentrációit.	PREZISTA-valkombinálják.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Fenobarbitál Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a A PREZISTA/alacsony dózisú Fenitoin fenitoin várhatóan csökkentik a ritonavir-kezelés nem kombinálható darunavir és farmakológiai ezekkel a gyógyszerekkel. hatásfokozójának plazmakoncentrációját (CYP450 Ezeknek a gyógyszereknek enzimek indukciója) PREZISTA-val/kobicisztáttal való alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Karbamazepin karbamazepin AUC ↑ 45% A PREZISTA/ritonavir kombináció naponta 2×200mg karbamazepin Cm ↑ 54% adagolásának módosítása nem in karbamazepin C ↑ 43% ajánlott. Ha a PREZISTA/ritonavir max darunavir AUC ↔ kombináció és a karbamazepin egyidejűadása szükséges, a darunavir Cmin↓ 15% betegeknél figyelni kell a darunavir Cmax↔ karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25-50%-os csökkentésére lehet szükség a PREZISTA/ritonavir kombináció mellett.

A karbamazepin és a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Klonazepám Nem vizsgálták. Ahatásfokozóval Klinikai monitorozás javasolt, ha a

kiegészített PREZISTA	hatásfokozóval kiegészített
klonazepámmal történő együttes	PREZISTA-tklonazepámmal adják
alkalmazása növelheti a klonazepám	együtt.

koncentrációját.(CYP3A-gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Paroxetin paroxetin AUC ↓ 39% Ha antidepresszánsokat naponta egyszer 20 mg paroxetin Cm ↓ 37% hatásfokozóval kiegészített in paroxetin C ↓ 36% PREZISTA-val adnak együtt, a max # javasolt módszer az antidepresszáns darunavir AUC ↔ # dózisának az antidepresszánsra adott darunavir Cmin↔ # válaszreakció klinikai értékelésén darunavir Cmax↔ alapuló dózistitrálás. Emellett Szertralin szertralin AUC ↓ 49% azoknál a betegeknél, akik ezeknek naponta egyszer 50 mg szertralin C ↓ 49% min az antidepresszánsoknak a stabil szertralin Cmax↓ 44% dózisait alkalmazzák, és # darunavir AUC ↔ hatásfokozóval kiegészített # darunavir Cmin↓ 6% PREZISTA-kezelést kezdenek, az # darunavir Cmax↔ antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges. A PREZISTA/ritonavir kombinációval kapcsolatos adatokkal szemben a, PREZISTA/kobicisztát emelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás). Amitriptilin A hatásfokozóval kiegészített Dezipramin A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és ezeknek az Imipramin PREZISTA-nak ezekkel az antidepresszánsoknak az egyidejű Nortriptilin antidepresszánsokkal történő alkalmazásakor klinikai monitorozás Trazodon

egyidejű alkalmazása növelheti	javasolt, és az antidepresszáns
ezeknek az antidepresszánsoknak a	dózisának módosítására lehet
koncentrációját.	szükség.

(CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin Nem vizsgálták. Elméleti A beteg gondos monitorozása és a

megfontolások alapján a	metformin dózisának módosítása
kobicisztáttal egyidejűleg	javasolt a kobicisztáttal egyidejűleg
alkalmazott PREZISTA várhatóan	alkalmazott PREZISTA-t szedő
növeli a metformin	betegeknél.
plazmakoncentrációját.	(nem érvényes a ritonavirral
(MATE1-gátlás)	egyidejűleg alkalmazott PREZISTA

esetén)

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val ellenjavallt.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir A vorikonazol nem adható együtt a

csökkentheti a vorikonazol	hatásfokozóval kiegészített
plazmakoncentrációit.	PREZISTA-val, csak abban az
(CYP450 enzimek indukálása)	esetben, ha az előny/kockázat arány

mérlegelése alapján a vorikonazol A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazása indokolt. alkalmazott PREZISTA-val történő együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. (CYP450 enzimek gátlása)

Flukonazol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt és klinikai
Izavukonazol	kiegészített PREZISTA növelheti a	monitorozás javasolt. A napi
Itrakonazol	gombaellenes szerek	itrakonazol dózis nam haladhatja
Pozakonazol	plazmakoncentrációját, és a	meg a 200 mg-ot, ha együttes

pozakonazol,izavukonazol, alkalmazás szükséges. itrakonazol vagy flukonazol növelheti a darunavir koncentrációját. Klotrimazol (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)

Nem vizsgálták. Aklotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val növelheti a darunavir és/vagyklotrimazol plazmakoncentrációit. Darunavir AUC24h↑ 33% (populációs farmakokinetikai modell alapján)

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Kolhicin Nem vizsgálták. A kolhicinegyidejű A kolhicin dózisának csökkentése,

szisztémás alkalmazása	illetve a kolhicin kezelés
hatásfokozóval kiegészített	megszakítása javasolt a normál
PREZISTA-val	vesefunkciójú vagy májfunkciójú
növelheti a kolhicin-expozíciót.	betegek esetén, ha hatásfokozóval
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	kiegészített PREZISTAadása

szükséges. Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és kolhicin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3és 4.4pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemether/ artemether AUC ↓ 16% A hatásfokozóval kiegészített Lumefantrin artemether Cm ↔ PREZISTA és in 80/480mg, 6dózis: 0., 8., artemether C ↓ 18% artemether/lumefantrinkombináció a max 24., 36., 48. és 60.órában dihidroartemizinin AUC ↓ 18% dózis módosítása nélkül alkalmazható, azonban alumefantrin dihidroartemizinin Cmin↔ expozíció emelkedése miatt, a dihidroartemizinin Cmax↓ 18% kombinációt elővigyázatossággal lumefantrin AUC ↑ 175% kell alkalmazni. lumefantrin Cmin↑ 126% lumefantrin Cmax↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 13% darunavir Cmax↔

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifampicin Nem vizsgálták. A rifapentin és a A rifapentin és a hatásfokozóval Rifapentin rifampicin erős kiegészített PREZISTA CYP3A4-induktorok, és kimutatták, kombinációja nem javasolt. hogy az egyéb proteáz-inhibitorok

koncentrációjának lényeges	A hatásfokozóval kiegészített
csökkenését okozza, amely	PREZISTA kombinációja
virológiai kudarchoz és rezisztencia	rifampicinnel ellenjavallt (lásd
kialakulásához vezethet(CYP450	4.3pont).

enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték mega rifampicinnel. ** Rifabutin rifabutin AUC ↑ 55% A ritonavirral egyidejűleg másodnaponta 1×150mg ** alkalmazott PREZISTAkombinációt rifabutin Cmin ↑ NA ** kapó betegeknél a 300mg/nap rifabutin Cmax ↔ szokásos rifabutin dózis75%-os darunavir AUC ↑ 53% csökkentése (azaz másodnaponta darunavir Cmin↑ 68% egyszer 150mg rifabutin) és a darunavir Cmax↑ 39% rifabutinnal összefüggő ** a rifabutin aktív alkotórészei nemkívánatos hatások fokozott (alapvegyület +25-O-dezacetil monitorozása indokolt. Amennyiben metabolit) biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti Az interakciós vizsgálatban a időszak további meghosszabbítását rifabutin napi szisztémás és/vagy a rifabutin szintek expozíciója azönmagában adott monitorozását meg kell fontolni. napi egyszeri 300mg-os kezelés, Figyelembe kell venni a illetve PREZISTA/ritonavirrel HIV-fertőzött betegek (naponta 2×600/100mg) tuberkulózisának megfelelő kombinációban másodnaponta kezelésére vonatkozó hivatalos egyszer adott 150mg-os kezelés szakmai útmutatót. esetén hasonló volt, a A PREZISTA/ritonavir 25-O-dezacetil-rifabutinaktív biztonságossági profilja alapján a metabolit napi expozicíójának kb. darunavir expozíciójának rifabutin 10-szeres növekedése mellett. jelenlétében történő növekedése nem Továbbá a rifabutin aktív indokolja a PREZISTA/ritonavir alkotórészei (alapvegyület + dózisának módosítását. 25-O-dezacetil metabolit) Farmakokinetikai modellezés alapján összességének AUC-értéke ez a 75%-osadagolás csökkentés 1,6-szeresére növekedett, míg a akkor is alkalmazható, ha a betegek a Cmaxhasonló maradt. rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő A napi egyszeri 150mg-os dózisban kapják. referencia dózissal való összehasonlítás adatai hiányoznak. A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA és rifabutin (A rifabutin a CYP3A induktora és együttes adása nem javasolt. szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a PREZISTA/100mg ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150mg).

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	kiegészített PREZISTA várhatóan	koncentrációja emelkedhet, amikor
Vinblasztin	növeli ezeknek a daganatellenes	hatásfokozóval kiegészített
Vinkrisztin	szereknek a plazmakoncentrációját.	PREZISTA-val adják egyidejűleg,

(CYP3A-gátlás) ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.

Everolimusz Az everolimusz vagy irinotekánés a Irinotekán hatásfokozóval kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Kvetiapin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített

kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA együttadása kvetiapinnel
növeli ezeknek az	ellenjavallt, mivel ez növelheti a
antipszichotikumoknak a	kvetipinnel-összefüggő toxicitást. A
plazmakoncentrációját.	kvetiapin emelkedett koncentrációi
(CYP3A-gátlás)	kómáhozvezethetnek (lásd 4.3pont).

Perfenazin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Riszperidon	kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA-val történő egyidejű
Tioridazin	növeli ezeknek az	alkalmazáskor ezen gyógyszerek

antipszichotikumoknak a dózisának a csökkentésére lehet plazmakoncentrációját. szükség. (CYP3A-, CYP2D6-és/vagy P-gp-gátlás)

Lurazidon	A hatásfokozóval kiegészített
Pimozid	PREZISTA és a lurazidon, pimozid
Szertindol	vagy szertindol egyidejű alkalmazása

ellenjavallt (lásd 4.3pont).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Metoprolol	kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA β-blokkolókkal történő
Timolol	növeli ezeknek a β-blokkolóknak a	egyidejű alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt. A β-blokkolók (CYP2D6-gátlás) alacsonyabb dózisban történő alkalmazása mérlegelendő.

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

Amlodipin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A terápiás hatás és a mellékhatások
Diltiazem	kiegészítettPREZISTA várhatóan	gondos klinikai monitorozása
Felodipin	emelheti a kalcium-csatorna	ajánlott, ha ezen gyógyszereket a
Nikardipin	blokkolók plazmakoncentrációit.	hatásfokozóval kiegészített
Nifedipin	(CYP3A és/vagy CYP2D6 gátlás)	PREZISTA-valegyidejűleg

Verapamil alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Elsődlegesen a CYP3A útján	Flutikazon: egy klinikai	A hatásfokozóval kiegészített
metabolizálódó	vizsgálatban, ahol naponta	PREZISTA együttadása olyan
kortikoszteroidok (köztük a	2×100mg ritonavir kapszula	kortikoszeroidokkal(minden
betametazon, budezonid,	mellett intranazálisan 50 g	alkalmazási mód esetén), amelyek a
flutikazon, mometazon,	flutikazon-propionátot (naponta	CYP3A útjánmetabolizálódnak,
prednizon, triamkinolon)	négyszer) alkalmaztak 7napon át	megnövelheti a szisztémás

egészséges önkénteseken, a	kortikoszteroid hatások
flutikazon-propionát	kialakulásának kockázatát, beleértve
plazmakoncentrációi jelentősen	a Cushing szindrómát és
emelkedtek, miközben az intrinsic	mellékvesekéreg szupressziótis.

kortizolszintek megközelítőleg

86%-kal (90%-oskonfidencia	CYP3A útján metabolizálódó
intervallum: 82-89%) csökkentek.	kortikoszteroidokkal történő
Kifejezettebb hatás várható a	együttadás nem ajánlott, csak abban
flutikazon inhalációs alkalmazása	az esetben, ha a kezelés várhatóan
során. A ritonavir és az inhalációs	nagyobb előnnyel jára beteg

vagy intranazális flutikazon együttes számára, mint a kockázat, mely

alkalmazása során a kortikoszteroid	esetben a betegeknéla szisztémás
szisztémás hatásait jelentették, így	kortikoszteroid hatások monitorozása
Cushing szindrómát és	szükséges.

mellékvesekéreg szupressziót. A

flutikazon magas szisztémás	Különösen hosszú távú használat
expozíciójának hatása a ritonavir	céljából megfontolandó olyan
plazmaszintjeire nem ismert.	alternatív kortikoszteroidok

alkalmazása, melyek metabolizmusa Más kortikoszteroidok: interakciót kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. nem vizsgáltak. Ezeknek a beklometazon. gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val adják együtt, ami csökkent szérum kortizol-koncentrációt eredményez. Dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon A szisztémás dexametazont óvatosan (szisztémás) csökkentheti a darunavir kell alkalmazni a hatásfokozóval plazmakoncentrációját. kiegészítettPREZISTA-val. (CYP3A indukció)

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Nem vizsgálták. A boszentánés a A PREZISTA/alacsony dózisú

hatásfokozóval kiegészített	ritonavir kombinációvaltörténő
PREZISTAegyidejű alkalmazása	együttesadásakor a beteg
növelheti a boszentán	boszentán-tolerabilitását monitorozni
plazmakoncentrációit.	kell.
A boszentán várhatóan csökkenti a	A kobicisztáttal egyidejűleg
darunavir és/vagy farmakológiai	alkalmazott PREZISTA és boszentán
hatásfokozójának	együttes adása nem javasolt.

plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció)

HEPATITISC-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK

NS3-4A proteázgátlók Elbasvir/grazoprevir A hatásfokozóval kiegészített A hatásfokozóval kiegészített

PREZISTA megnövelheti a	PREZISTA és elbasvir/grazoprevir
grazoprevir expozicióját.	egyidejű alkalmazása ellenjavallt
(CYP3A ésOATP1Bgátlás)	(lásd 4.3pont).

Glekaprevir/pibrentaszvir Elméleti megfontolások alapján a Ahatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	PREZISTA és a glekaprevir /
PREZISTA fokozhatja a	pibrentaszvir együttes alkalmazása
glekaprevir-és a	nem javasolt.

pibrentaszvir-expozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. A közönséges A hatásfokozóval kiegészített (Hypericum perforatum) orbáncfű várhatóan csökkenti a PREZISTA kezeléssel egyidejűleg

darunavir vagy farmakológiai	nem szabad közönségesorbáncfüvet
hatásfokozóiplazmakoncentrációit.	(Hypericum perforatum) tartalmazó
(CYP450 indukció)	készítményt alkalmazni (lásd

4.3pont). Ha a beteg már szed közönséges orbáncfüvettartalmazó készítményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet a közönséges orbáncfű-kezelés leállításakor. Az indukciós hatás aközönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2hétig fennállhat.

HMGCO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

Lovasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a A lovasztatin és a szimvasztatin Szimvasztatin szimvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedett plazmakoncentrációi

várhatóan jelentősen megemelkedik	myopathiát, beleértvea
a hatásfokozóval kiegészített	rhabdomyolysist is, okozhatnak.
PREZISTA-valvaló együttadáskor.	Ezért a hatásfokozóval kiegészített
(CYP3A gátlás)	PREZISTA egyidejű alkalmazása

ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3pont). Atorvasztatin atorvasztatinAUC ↑ 3-4-szeres Amennyiben az atorvasztatin és a naponta 1×10mg atorvasztatinCm ↑ 5,5-10-szeres hatásfokozóval kiegészített in atorvasztatinC ↑ ≈2-szeres PREZISTA egyidejű alkalmazása max # javasolt, a kezelést az atorvasztatin darunavir/ritonavir naponta 1×10mg-os dózisával Ω ajánlott kezdeni. A klinikai választól atorvasztatin AUC ↑290% Ω függően fokozatosan lehet emelni az atorvasztatinCmax↑ 319% atorvasztatin dózisát. Ω atorvasztatinCminND Ω darunavir/kobicisztat 800/150 mg kombinációval

║ Rozuvasztatin rozuvasztatin AUC ↑ 48% Amennyiben indokolt a rozuvasztatin naponta 1×10mg ║ és a hatásfokozóval kiegészített rozuvasztatin Cmax↑ 144% ║ PREZISTA egyidejű alkalmazása, a publikált adatok alapján kezelést a lehető legalacsonyabb darunavir/ritonavir kombinációval rozuvasztatin dózissal kell kezdeni és § a dózist, a biztonságosság rozuvasztatin AUC ↑93% § monitorozása mellett, a kívánt rozuvasztatinCmax↑277% § klinikai hatás eléréséig emelni kell. rozuvasztatinCminND § darunavir/kobicisztat 800/150 mg kombinációval

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás ellenjavallt hatásfokozóval kiegészített (lásd 4.3 pont). PREZISTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A-gátlás).

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

# Ranitidin darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített naponta 2x 150mg # PREZISTA a dózis módosítása darunavir Cmin↔ # nélkül alkalmazható H -receptor darunavir Cm ↔ 2 ax antagonistákkal együtt.

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Nem vizsgálták. Ezeknek az	Az immunszupresszív szer terápiás
Szirolimusz	immunszuppresszánsoknak az	monitorozását el kell végezni,
Takrolimusz	expozíciója növekedni fog, amikor	amennyiben egyidejű alkalmazásra

hatásfokozóval kiegészített kerül sor. PREZISTA-val adják egyidejűleg. Everolimusz (CYP3A-gátlás). Az everolimusz és a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK

Szalmeterol Nem vizsgálták. A szalmeterol A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	PREZISTA együttes adása
darunavirraltörténő egyidejű	szalmeterollal nem ajánlott. A
alkalmazása növelheti a szalmeterol	kombináció növelheti a szalmeterol
plazmakoncentrációit.	cardiovasculáris mellékhatásainak

kockázatát, beleértve a QT-távolság menyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Metadon R(-)metadonAUC ↓ 16% A metadon dózisát nem kell egyedi dózis, napi R(-) metadonCm ↓ 15% módosítani, ha egyidejű adását in 1×55-150mg-os R(-)metadonC ↓ 24% kezdik hatásfokozóval kiegészített max tartományban PREZISTA-val. Azonban ametadon

Ezzel szemben előfordulhat, hogy a	dózismódosítására lehet szükség
PREZISTA/kobicisztát emeli a	hosszabb idejű együttadás esetén.
metadon plazmakoncentrációit (lásd	Ezért klinikai monitorozás ajánlott,
kobicisztát Alkalmazási előírás).	mivel a fenntartó terápiát néhány

betegnél esetleg módosítani kell. Buprenorfin/naloxon buprenorfin AUC ↓ 11% A norbuprenorfin farmakokinetikai naponta 1×8/2mg–16/4mg buprenorfin Cm ↔ paraméterei emelkedésének klinikai in buprenorfin C ↓ 8% jelentőségét még nem állapították max norbuprenorfin AUC ↑ 46% meg. A buprenorfin dózisának módosítására valószínűleg nincs norbuprenorfin Cmin ↑ 71% szükség, ha hatásfokozóval norbuprenorfin Cmax↑36% kiegészítettPREZISTA-val adják naloxon AUC ↔ együtt, de az opioid toxicitás jeleinek naloxon CminNA gondos klinikai monitorozása naloxon Cmax↔ ajánlott.

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	Klinikai monitorozás javasolt, ha a
Oxikodon	hatásfokozóval kiegészített	hatásfokozóval kiegészített
Tramadol	PREZISTA növelheti ezeknek a	PREZISTA-t és ezeket a

fájdalomcsillapítóknak a fájdalomcsillapítókat együttesen plazmakoncentrációját alkalmazzák. (CYP2D6 és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

€ Droszpirenon droszpirenon AUC ↑ 58% PREZISTA és egy droszpirenon- Etinilösztradiol € tartalmú készítmény együttadása droszpirenon CminND (3mg/0,02mg naponta € esetén klinikai monitorozás javasolt, droszpirenon Cmax↑ 15% egyszer) € a hyperkalaemia lehetősége miatt. etinilösztradiolAUC 30% € etinilösztradiolCminND Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és € etinilösztradiolCmax14% hatásfokozóval kiegészített € darunavir/kobicisztát PREZISTA együttadásakor alternatív kombinációval vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell Etinilösztradiol alkalmazni. Az ösztrogéneket Noretindron hormonpótló terápiaként alkalmazó β etinilösztradiol AUC ↓ 44% naponta1×35g/1mg betegeknél az ösztrogénhiány β etinilösztradiol Cmin↓ 62% jeleinek klinikai megfigyelése β etinilösztradiol Cmax↓ 32% szükséges. β noretindronAUC ↓ 14% β noretindronCmin↓30% β noretindronCmax↔ β darunavir/ritonavir kombinációval

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTAés naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Erectilis dysfunkció Egy interakciós vizsgálatban Az avanafil és a hatásfokozóval kezeléseként: hasonló szisztémás szildenafil kiegészített PREZISTA kombináció

Avanafil	expozíciót figyeltek meg, ha	alkalmazása ellenjavallt (lásd
Szildenafil	egyszeri 100mg szildenafilt	4.3pont).
Tadalafil	önmagában vagy ha egyszeri 25mg	Az erectilis dysfunkció kezeléseként
Vardenafil	szildenafilt PREZISTA/alacsony	alkalmazott egyéb PDE-5 gátlók

dózisú ritonavir kombinációval hatásfokozóval kiegészített együtt alkalmaztak. PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-valegyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25mg-ot 48óránként,a vardenafilnál az egyszeri 2,5mg-ot 72óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10mg-ot 72óránként. Pulmonális artériás hypertonia Nem vizsgálták. A pulmonális A hatásfokozóval kiegészített kezeléseként: artériás hypertonia kezelésként PREZISTA-val egyidejűleg, a Szildenafil alkalmazott szildelafil vagy tadelafil pulmonális artériás hypertonia Tadalafil egyidejű alkalmazása kezelésére alkalmazott szildelafil

hatásfokozóval kiegészített	biztonságos és hatásos dózisát nem
PREZISTA-valnövelheti a	határozták meg.
szildelafil és tadelafil	A szildenafillal összefüggő
plazmakoncentrációit.	mellékhatások (beleértve: látászavar,
(CYP3A-gátlás)	hypotensio, elhúzódó erectio, ájulás)

lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val ellenjavallt. (lásd 4.3pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a hatásfokozóval kiegészítettPREZISTA-valnem javasolt.

PROTONPUMPA GÁTLÓK

# Omeprazol darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített naponta 1×20mg # PREZISTA a dózis módosítása darunavir Cmin↔ # nélkül alkalmazható protonpumpa darunavir Cmax↔ gátlókkal együtt.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Nem vizsgálták. A	A hatásfokozóval kiegészített
Klorazepát	szedatívumok/hypnoticumok	PREZISTA és ezeknek a
Diazepám	nagymértékben a CYP3A	szedatívumoknak/hypnoticumoknak
Esztazolám	metabolizálja. A hatásfokozóval	az egyidejű alkalmazásakor klinikai
Flurazepám	kiegészített PREZISTA egyidejű	monitorozás javasolt, és a
Midazolám (parenterálisan	alkalmazása nagymértékben	szedatívumok/hypnoticumok
adott)	növelheti ezeknek a gyógyszereknek	alacsonyabb dózisban történő
Zolpidem	a koncentrációját.	adagolása mérlegelendő.

Ha a parenterális midazolámot hatásfokozóval kiegészített

Ha a parenterális midazolámot	PREZISTA-val adják egyidejűleg,
hatásfokozóval kiegészített	azt intenzív osztályon vagy hasonló,
PREZISTA-val adják egyidejűleg,	olyan környezetben kell végezni,
az nagymértékben növelheti ennek a	ahol légzésdepresszió és/vagy tartós
benzodiazepinnek a koncentrációját.	szedáció esetén biztosítható a szoros
A parenterális midazolám és egyéb	klinikai monitorozás és a megfelelő
proteáz-inhibitorok egyidejű	gyógyszeres kezelés. A midazolám
alkalmazásából származó adatok a	dózismódosítása mérlegelendő,
midazolám plazmaszintjének esetleg	különösen akkor, ha több mint
3-4-szeres növekedésére utalnak.	egyetlen dóziskerül beadásra.

Midazolám (per osadott) A hatásfokozóval kiegészített Triazolám PREZISTA triazolámmal vagy per osmidazolámmal történő együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

EJACULATIO PRAECOXKEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintésseladható. A Szolifenacin fezoterodin vagyszolifenacin mellékhatásainakmonitorozása.A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésérelehet szükség. # Vizsgálatokat végeztek adarunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási rendekkel (lásd 4.2pont Adagolás). † A PREZISTA és 100mg ritonavir kombináció más HIV proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. ‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri300mg tenofovir dizoproxil fumaráttal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Általános szabályként, amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat,mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat.

Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó,megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A PREZISTAvagy alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.

A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2pont), ami a terápiás sikertelenség fokozottkockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozottkockázatával járhat. Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál anőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4pont).

Szoptatás Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000mg/kg/nap) alkalmazása az utódbantoxicitást eredményezett.

A PREZISTA-kezelésben részesülő nőketfel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A PREZISTA kobicisztáttal vagyritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTAés kobicisztát vagyalacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai fejlesztési program során (N=2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányinger voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és lázvoltak.

A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesültbetegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett. A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.

A darunavirral/kobicisztáttal végzett III.fázisúGS-US-216-130 klinikai vizsgálatban (N=313, korábban még nem kezelt és korábban már kezelt vizsgálati alany) a betegek 66,5%-a észlelt legalább egy mellékhatást. A kezelés átlagos időtartama 58,4hét volt. A leggyakoribb, jelentett mellékhatás a hasmenés (28%), a hányinger (23%) és a bőrkiütés volt (16%). Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés és hányás.

A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A mellékhatások táblázatos listája A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokbanés a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategóriák Fertőző betegségek és parazita fertőzések nem gyakori herpes simplex Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopenia

ritka emelkedett eozinofilszám Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori Immun-rekonstitúciósgyulladásosszindróma, (gyógyszer)túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus,hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia

nem gyakori köszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulin rezisztencia, nagy sűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát dehidrogenáz Pszichiátriai kórképek gyakori álmatlanság

nem gyakori depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido,

ritka zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés

nem gyakori letargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság

ritka ájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori conjunctiva hyperaemia, száraz szem

ritka látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardia

ritka akut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek nem gyakori hypertensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritáció

ritka rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés

gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia

nem gyakori pancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesia

ritka stomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz

nem gyakori hepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz,emelkedett szérum bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritus

nem gyakori angioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződés

ritka DRESS, Stevens-Johnson-szindróma,erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma

nem ismert toxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz

ritka musculoskeletalis merevség, arthritis, ízületi merevség Vese és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakisuria

ritka csökkent kreatinin clearance

§ ritka kristály nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori asthenia, fáradtság

nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom

ritka hidegrázás, különös érzés, xerosis § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalomba hozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

A darunavir/kobicisztát mellett megfigyeltmellékhatásokfelnőttek esetében

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategóriák Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer)túlérzékenység

nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori anorexia, diabetes mellitus,hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia,hyperlipidaemia

Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés,hányinger

gyakori hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia, emelkedett hasnyálmirigy enzimek

nem gyakori akut pancreatitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimek

nem gyakori hepatitis*, cytolyticus hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist)

gyakori angioödéma, pruritus, urticaria

ritka gyógyszer okoztareakcióeosinophyliávalés szisztémás tünetekkel*, Stevens-Johnsonszindróma*

nem ismert toxicus epidermalis necrolysis*, akut generalizált exanthemás pustulosis* A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori myalgia

nem gyakori osteonecrosis* Vese-és húgyúti betegségek és tünetek § ritka kristály nephropathia* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság

nem gyakori asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett szérumkreatinin-szint * ezeket a mellékhatásokat nem klinikaivizsgálatok során, darunavir/kobicisztáttal összefüggésbenjelentették, hanem darunavir/ritonavir-kezeléssel összefüggésben jelezték,és előfordulásuk darunavir/kobicisztáttal összefüggésben is várható § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4pontban.Egy,a naponta egyszer 150mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált napi egyszeri 800mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálatban a betegek 2,2%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl,a PREZISTA/ritonavir+raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg, mint azokkal a kezelésekkel, amelyek PREZISTA/ritonavir-t raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA/ritonavirnélkül tartalmaztak.A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4pont).

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).

Vázizomrendszeri rendellenességek Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén.

Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakcióléphet fel atünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben.Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Vérzés hemofíliás betegeknél Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4pont).

Gyermekekés serdülők A ritonavirral együtt adott PREZISTAbiztonságosságánakértékelése gyermekeken háromII.fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték(lásd 5.1pont):

80,antiretrovirális kezelésben már részesült, 6évesés betöltött 18évesnélfiatalabb és legalább

20kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

21antiretrovirális kezelésben már részesült, 3–<6éves és 10kg-tól <20kg-ig (16résztvevő

15kg-tól <20kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

12,antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12évesés betöltött 18évesnélfiatalabb és

legalább 40kg testtömegű,HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta egyszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban(lásd 5.1pont).

Ezeknéla gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.

A kobicisztáttal együtt adott PREZISTA biztonságosságát gyermekgyógyászati betegek körében, 12éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40kg-os testtömegű serdülőknél értékelték a GS-US-216-0128-vizsgálatban (korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált betegek, N=7). Ennek a serdülő alanyokkal végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise nem azonosított új biztonságossági aggályokat a darunavir és kobicisztát felnőtt alanyoknálismert biztonságossági profiljához képest.

Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2×600mg PREZISTA és 100mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikustranszamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A PREZISTAés kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

A PREZISTA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A PREZISTA túladagolás kezelése az általános szupportív terápiátjelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok,ATC-kód: J05AE10

Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1 proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora -12 (4,5×10 M KD-érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.

In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5nM (0,7-5,0ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1-4,3nM érték között változó EC50-értékkel.

Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100μM tartomány alatt vannak.

Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (3évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatjaezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER1-, 2-és 3-, valamint a DUET1-és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation -RAM)(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen, vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultak ki.

A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10-szeresés egy magasabb, 40-szeresklinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤10kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a >10-40értékűek csökkent érzékenységűek, míg >40értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények).

Naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó, a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok, amelyek a kezelés elkezdésekor érzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben.

Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknél figyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirral.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODINés TITANvizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteázmutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését.

ARTEMIS ODIN TITAN 192. hét 48. hét 48. hét PREZISTA/ritonavi PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir r naponta naponta naponta naponta 1×800/100mg 2×600/100mg 2×600/100mg 1×800/100mg N=294 N=296 N=298 N=343 Elégtelen 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) virológiai válaszreakció a össz-száma , n (%) rezisztensek 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%) (rebounders) szuppresszió 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) t soha el nemérő betegek b A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációk a végponton, n/N elsődleges 0/43 1/60 0/42 6/28 (fő) PI mutációk PI 4/43 7/60 4/42 10/28 rezisztenciá hoz kapcsolódó mutációk A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N PI (proteázinhibitor)

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
szakinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő) non-VF (non-virologic failure: nem virológiai kudarc) ellenőrzött algoritmus, a HIV-1 RNS kevesebb mint 50kópia/ml alapján, kivéve TITAN (HIV-1 RNS kevesebb mint400kópia/ml) b IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok)listák

A kialakuló rezisztens HIV-1-vírus alacsony arányát észlelték a retrovírus-ellenes kezelést korábban nem kapott olyan betegeknél, akiket először kezeltek naponta egyszer darunavirral/kobicisztáttal, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva, és a korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott olyan betegeknél, akiknek nem voltak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációik, és darunavirt/kobicisztátot kaptak, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva. Az alábbi táblázat a HIV-1 proteáz mutációk és proteáz-inhibitor elleni rezisztencia kialakulását mutatja a virológiai sikertelenség esetén, a GS-US-216-130-vizsgálat végpontjában.

GS-US-216-130

hét

Korábban még nem kezelt Korábban már kezelt darunavir/kobicisztát 800/150mg darunavir/kobicisztát 800/150mg naponta egyszer naponta egyszer N=295 N=18 a A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és mutációk kialakulásához vezető genotípus b adatok a végpontban, n/N Elsődleges (major) 0/8 1/7 proteáz-inhibitor mutációk Proteáz-inhibitor 2/8 1/7 rezisztenciával összefüggő mutációk a A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma ésa végponton proteáz-inhibitor rezisztenciát c mutató fenotípus adatok , n/N HIV PI

darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
szakinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

a A virológiai sikertelenség meghatározása: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS < 1log10csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥50kópia/ml a 8. héten; rebound: HIV-1 RNS <50kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml vagy igazolt >1log10HIV-1 RNS emelkedés követ a nadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS ≥ 400kópia/ml. b IAS-USA listák c A GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre

Kereszt-rezisztencia A darunavir FC 10-nél kevesebb volt a 3309amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben.

Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg. A GS-US-216-130-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más HIV proteáz-inhibitorokkal szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg.

Klinikai eredmények A kobicisztát darunavirra gyakorolt farmakokinetikai hatásfokozó hatását egy egészséges alanyokon végzett I.fázisúvizsgálatban értékelték, amelyben naponta egyszer 800mg darunavirt adtak vagy 150mg kobicisztáttal vagy 100mg ritonavirral. A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak azzal, mint

amikor ritonavirt adtak hatásfokozóként. A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Felnőtt betegek

A naponta egyszer 150mg kobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél A GS-US-216-130 egy egykaros, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzött felnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150mg kobicisztáttal kombinált,napi egyszeri 800mg darunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott háttérkezelés mellett, ami 2, aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél genotípus-szűrés történt, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat és a plazma HIV-1RNS≥1000 kópia/ml volt. Az alábbi táblázat a GS-US-216-130-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes analízisét mutatja:

GS-US-216-130 Korábban még nem Korábban már kezelt Minden vizsgálati alany kezelt darunavir/kobicisztát darunavir/kobicisztát darunavir/kobicisztát 800/150mg, naponta 800/150mg, naponta 800/150mg, naponta egyszer egyszer Kimenetel a 48. héten egyszer + optimalizált + optimalizált + optimalizált háttérkezelés háttérkezelés háttérkezelés N=18 N=313 N=295 a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) átlagos HIV-1 RNS log -3,01 -2,39 -2,97 változás a kiindulási értékhez képest (log10kópia/ml) CD4+ sejtszám átlagos +174 +102 +170 változása a kiindulási b értékhez képest a TLOVR algoritmus szerinti imputáció b az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

Naponta egyszeri 800mg PREZISTA és napi egyszeri 100mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken A naponta egyszer adott 800/100mg PREZISTA/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III.fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 192.heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100mg PREZISTA/ritonavir és napi 800/200mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300mg tenofovirdizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200mg emtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS-vizsgálat 48. és 96.heti analíziseinek hatásossági adatait mutatja:

ARTEMIS a b 48.hét 96.hét Eredmények PREZISTA/ Lopinavir/ Kezelési PREZISTA/ Lopinavir/ Kezelési ritonavir ritonavir differencia ritonavir ritonavir differencia naponta napi (az eltérés naponta napi (az eltérés 1×800/100 800/200mg 95%-os CI- 1×800/100 800/200mg 95%-os CImg N=346 je) mg N=346 je) N=343 N=343 HIV-1RNS <50kópia/mlc Összes beteg 83,7% 78,3% 5.3% 79,0% 70,8% 8.2% d d (287) (271) (-0,5; 11.2) (271) (245) (1,7; 14,7) Kiindulási 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% d d HIV-RNS érték (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9) (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0) <100000 Kiindulási 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% d d HIV-RNS érték (93/117) (80/120) (1,6; 24,1) (89/117) (75/120) (1,9; 25,3) ≥100000 Kiindulási 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% d d CD4+ sejtszám (112/141) (104/148) (-0,8; 19.2) (111/141) (96/148) (3,5; 24,2) <200 Kiindulási 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% d d CD4+ sejtszám (175/202) (167/198) (-4,6; 9.2) (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2) ≥200 CD4+ sejtszám 137 141 171 188 medián változása a kiindulási értékhez képest 6 e ( × 10 /l) a

heti analíziseken alapuló adatok

heti analíziseken alapuló adatok

c Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően d A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján e A kezeléstbe nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábbanabbahagyták a kezelést 0változással számították be

A PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferiority) -melyet <50kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak -mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken) a 48.heti analízisben. Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS-vizsgálat 96hetes kezelési adatainak analízisei. Ezek az eredmények fennmaradtak a 192.kezelési hétig az ARTEMISvizsgálatban.

Naponta kétszer adott 600mg PREZISTA és 100mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken A PREZISTA/ritonavir (naponta 2×600/100mg) kombináció hatásosságának bizonyítéka az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken a III.fázisú TITAN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, de lopinavirt még nem kapott betegek 96. heti analízisén, a III.fázisú ODIN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk nélküli, 48.heti analízisén és a IIbfázisú POWER1-és 2-vizsgálatokban résztvevő magas PI rezisztenciájú, antiretrovirális kezelésben már részesült betegek 96.heti adatainak analízisein alapul.

2×400/100mg). Mindkét karon legalább 2 antiretrovirális szert (NRTI-k NNRTI-kel vagy anélkül) tartalmazó optimalizált háttér-kezelést (Optimised Background Regimen: OBR) alkalmaztak.

Az alábbi táblázat a TITAN-vizsgálat 48.heti analízisének a hatásossági adatait mutatja.

TITAN Eredmények PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir Kezelési differencia naponta 2×600/100mg naponta 2×400/100mg (az eltérés 95%-os CI-je) + OBR + OBR N=298 N=297 b HIV-1RNS 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1) a <50kópia/ml CD4+ sejtszám medián 88 81 változása a kiindulási 6 c értékhez képest (×10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c NC=F

A 48. héten a PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát(noninferiority) –melyet <400és 50kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak – mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken). Ezeket az eredményeket megerősítették a TITAN-vizsgálat 96hetes kezelési adatainak analízisei, a 96.héten a PREZISTA/ritonavir karon a betegek 60,4%-ának, míg a lopinavir/ritonavir karon a betegek 55,2%-ának volt <50kópia/ml-es HIV-1 RNS plazmaszintje [különbség: 5,2%, 95%-osCI (-2,8; 13,1)].

Az ODINegy III.fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi egyszeri adagolású 800/100mg PREZISTA/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100mg PREZISTA/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1 RNS >1000kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48-hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.

ODIN Eredmények PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir Kezelési differencia naponta 1×800/100mg naponta 2×600/100mg (az eltérés 95%-os CI-je) + OBR + OBR N=294 N=296 b HIV-1RNS 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) a <50kópia/ml HIV-1 RNS (kópia/ml) kiindulási érték <100000 ≥100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3.0; 11.9) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) CD4+sejtszám kiindulási értéke 6 ( × 10 /l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1 törzssel Típus B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Típus AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6) Típus C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7) c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

d átlagos CD4+sejtszám 108 112 -5 (-25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e ( × 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX d az átlagok különbsége e LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele)

A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48.héten sem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100mg PREZISTA/ritonavir-kezeléshez képest.

A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavirt nem szabad az antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező vagy HIV-1 6 RNS ≥100000kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű vagy CD4+sejtszám <100×10 sejt/l betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban.

APOWER1ésPOWER2randomizált, kontrollos vizsgálat, melyben a ritonavirrel (naponta 2×600/100mg) együtt adott PREZISTA-t hasonlítják össze egy olyan kontrollcsoporttal, ahol a vizsgáló által kiválasztott PI-(ke)t kapják az olyan HIV-1 fertőzött betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően több mint egy PI-tartalmú terápiára. Mindkét vizsgálatban optimalizált háttérkezelésként (Optimised Background Regimen: OBR) legalább két NRTI szert enfuvirtiddel (ENF) vagy anélkül alkalmaztak.

Az alábbi táblázat a hatásosságra vonatkozó adatokat tartalmazza az összevont POWER1 és POWER2 vizsgálatok 48-hetes és 96-hetes elemzése alapján.

A POWER 1és POWER2 vizsgálat összesített adatai 48.hét 96.hét Kimenetel PREZISTA/ Kontroll Kezelési PREZISTA/ Kontroll Kezelési ritonavir n=124 differencia ritonavir n=124 differencia naponta naponta 2×600/100 2×600/100m mg n=131 g n=131 HIV RNS 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% a c <50kópia/ml (14) (23,4%; (11) (20,1; 40,0) c 44,1%) CD4+ sejtszám 103 17 86 133 15 118 c c átlagos változása a (57; 114) 83,9; 153,4) kiindulási értékhez képest 6 b (× 10 /l) a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b az utolsó megfigyelési adat további bevitele. c 95%-os konfidencia intervallumok.

A POWERvizsgálatokban a kezelés 96 hetén át nyert adatok analízise bizonyította a fenntartott antiretrovirális hatásosságot és immunológiai előnyt.

A 48.héten teljes virális szuppresszióval (<50kópia/ml)reagáló 59betegből 47beteg (a 48.héten reagáló betegek 80%-a) maradt reagáló a 96.héten.

A kindulási genotípus vagy fenotípus és a virológiai kimenetel A kiindulási genotípusról és a darunavir FC-ről (az érzékenység eltolódása a referenciához viszonyítva) kimutatták, hogy az a virológiai kimenetel prediktív faktora.

A PREZISTA/ritonavir (naponta 2×600/100mg) kombinációra reagáló (HIV-1 RNS<50kópia/ml a a 24.héten) betegek aránya (%) a kiindulási genotípus és a kiindulási darunavir FC,valamint az enfuvirtid (ENF) alkalmazása szerint: A POWER-és DUET-vizsgálatok analízise alapján

a b

A mutációk száma kiinduláskor Kiindulási DRV FC

Válasz (HIV-1 RNS <50kópia/ml Összes Összes 0-2 3 4 10 10-40 >40

a 24. héten) tartomány tartomány

%, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Összes beteg 455/1,014 359/660 67/172 20/171 455/1,014 364/659 59/203 9/118 ENF-et nem 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% használó/már c 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 használt betegek ENF-et először 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% d használó betegek 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

a A mutációk száma a PREZISTA/ritonavir iránti csökkent válasszal összefüggésbe hozható mutációkat tartalmazó listáról (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V vagy L89V) b az EC50-értékben bekövetkező változás c „ENF-et nem használó/már használt betegek” azok a betegek, akik nem használtak ENF-et vagy akik használtak ENF-et, de nem először d „ENF-naiv betegek” azok a betegek, akik először használtak ENF-et

Gyermekekés serdülők

A ritonavirral együtt adott PREZISTA hatásossága gyermekgyógyászati betegeknél

Antiretrovirális kezelésben már részesült6-<18éves és legalább 20kgtesttömegű gyermekgyógyászatibetegek ADELPHIegy nyílt, II.fázisú vizsgálat, melyben a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir kombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelték 80,antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 6év és betöltött 18. életév közöttiés legalább 20kg testtömegű gyermekenés serdülőn. Ezek a betegek naponta kétszer PREZISTA/ritonavir kombinációt kaptak egyéb antiretrovirális szerekkel (lásd 4.2pont, testtömeg szerinti adagolási ajánlások). A virológiai választ a kiindulási értékhez képest legalább 1log10HIV RNS plazma vírusterhelés-csökkenésként definiálták.

A vizsgálatban azoknak a betegeknek, akiknél a ritonavir belsőleges oldattal szembeni intolerancia miatt (pl. íz-averzió) fennállt a kezelés abbahagyásának kockázata, megengedték a kapszula formára váltást. Negyvennégy,ritonavir belsőleges oldatot használó beteg közül 27váltott át 100mg-os kapszula formára, és lépte túl a testtömegalapú ritonavir dózist anélkül, hogy a biztonságosságban változásokat figyeltek volna meg.

DELPHI 48.heti eredmények PREZISTA/ritonavir N=80 a HIV-1 RNS <50kópia/ml 47,5 % (38) CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási 147 b értékhez képest a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0változással számították be.

A nem virológiai eredetű kudarc adatainak törlése után a TLOVR-algoritmus szerint 24 betegnél (30,0%) észleltek elégtelen virológiai választ, közülük 17 beteg (21,3%) vált rezisztenssé, és 7 (8,8%) nem reagált a kezelésre.

Antiretrovirális kezelésben már részesült3-<6éves gyermek betegek A naponta kétszeri PREZISTA/ritonavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát egyéb antiretrovirális szerrel kombinációban, 21antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 3–<6éves és 10kg-tól <20kg-ig testtömegű gyermekbeteg nyílt, II.fázisú, ARIEL vizsgálatában értékelték. A betegek testtömeg-alapú, napi kétszeri kezelést kaptak, a 10kg-tól <15kg-igtesttömegű betegek 25/3mg/kgdarunavir/ritonavir-t naponta kétszer, a 15kg-tól <20kg-ig testtömegű betegek 375/50mg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer. A 48.héten értékelték a virológiai választ,amelyet a HIV-1 RNS <50kópia/ml bizonyított értékű betegek százalékaként határoztak meg tizenhat, PREZISTA/ritonavir és más antiretrovirális kezelést kapó 15kg–<20kg testtömegű,illetve öt, 10kg–<15kg testtömegű betegnél(a testtömeg alapú adagolási ajánlásokért lásd 4.2pont).

ARIEL 48.heti eredmények PREZISTA/ritonavir 10kg-tól <15kg-ig 15kg-tól <20kg-ig N=5 N=16 a HIV-1 RNS<50kópia/ml 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ sejtszám százalékos 4 4 változása a kiindulási értékhez b képest CD4+ sejtszám átlagos 16 241 változása a kiindulási értékhez b képest a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b NC=F

A hatásosságra vonatkozóan 15kg alatti gyermekekesetén korlátozottanállnak rendelkezésreadatok, az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető.

Antiretrovirális kezelésben nemrészesült,12-<18éves és legalább 40kgtesttömegű gyermekgyógyászatibetegek A DIONEnyílt, II.fázisúklinikai vizsgálat, melyben a PREZISTA farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték kis dózisú retonavirral, 12olyan, antiretrovirális kezelésben nem részesült,HIV-1 fertőzött gyermek esetében, akiknek az életkora 12-<18év és testtömegük legalább 40kg volt. Ezek a betegek naponta egyszer PREZISTA/ritonavir 800/100mg-ot kaptak más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A virológiai választ a plazma HIV-1 RNS vírusterhelés kiindulási értékhez viszonyított, legalább 1,0log10csökkenéseként határozták meg.

DIONE PREZISTA/ritonavir Eredmények a 48.héten N=12 a HIV-1 RNA <50kópia/ml 83,3% (10) CD4+ százalékos változásaakiindulásiértékhez 14 b képest CD4+ sejtszám átlagos változása akiindulási értékhez 221 b képest a plazma vírusterhelés ≥1,0 log10csökkenésea 100% kiindulási értékhezképest a Beszámítás a TLOVR algoritmus szerint. b A kezelést be nem fejezőbetegsikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0változással számították be.

A kobicisztáttal együtt adott PREZISTA hatásossága gyermekgyógyászati betegeknél

A nyílt elrendezésű, II/III.fázisúGS-US-216-0128-vizsgálatban a 800mg darunavir és 150mg kobicisztát (külön-külön tablettákban adva), valamint legalább 2nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait 7, HIV-1-fertőzött, korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált, legalább 40kg-os testtömegű serdülőnél értékelték. A betegeketstabil dózisú retrovírus elleni terápiás protokoll szerint kezelték(legalább 3 hónapig), ami 2NRTI-vel kombinált, ritonavirrel adott darunavirből állt. A betegeket ritonavirről naponta egyszer 150mg kobicisztátra állították át, és folytatták a darunavirt (N=7) és a 2NRTI-t.

A virológiai kimenetel a retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált

serdülőknél a 48.héten

GS-US-216-0128 Kimenetel a 48.héten Darunavir/kobicisztát + legalább 2NRTI (N=7) HIV-1 RNS < 50 kópia/ml az FDA pillanatkép 85,7% (6) módszere szerint CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási -6,1% a értékhez képest CD4+ sejtszám medián változása a kiindulási -342 sejt/mm³ a értékhez képest a Nincs imputáció (megfigyelt adatok).

Terhesség és a szülést követő időszak Egy háttérkezeléssel kombinált darunavir/ritonavir (naponta kétszer 600/100mg vagy naponta egyszer 800/100mg) kezelést egy, a terhességük második és harmadik trimeszterében, valamint a szülést követő időszakban lévő, 36terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték (18fő mindegyik karon). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt mindkét karon megmaradt. Nem fordult elő anyáról gyermekre történő transzmisszió a szülésig retrovírus-ellenes kezelésen maradó 31vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A darunavir farmakokinetikai tulajdonságaitkobicisztáttal vagyritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1 fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1 fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb 1-glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet.

A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A kobicisztát és a ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját.

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Önmagában adott egyszeri 600mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2×100mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte

abban az esetben, ha a napi egyszeri 600mg orális darunavir dózist napi 2×100mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4pont).

Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kobicisztát vagy kis dózisú ritonavir jelenlétébenalacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a PREZISTA tablettát kobicisztáttal vagy ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót.

Eloszlás A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma 1-glikoproteinsavhoz kötődik.

Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir megoszlási térfogata 88,1±59,0 l (átlag±SD) volt, míg naponta 2-szer 100mg ritonavir jelenlétében 131±49,9l (átlag±SD) értékre emelkedett.

Biotranszformáció Humán máj mikroszómákonvégzettin vitro vizsgálatok alapján a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a máj CYP 14 enzimrendszere, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A C-gyeljelzett darunavirrel egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban egyszeri 400/100mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az alapvegyületből származott. A darunavirnek legalább 3oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi a tizedénél kevesebb aktivitással rendelkezett, mint a darunavír a vad típusú HIV ellen.

Elimináció 14 14 400/100mg C-darunavir/ritonavir dózis beadása után, a bevitt C-darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15óra. Az önmagában adott darunavir (150mg) intravénás clearance-értéke 32,8l/h, míg alacsony ritonavir dózisjelenlétében 5,9l/h.

Különlegesbetegcsoportok

Gyermekekés serdülők A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74,már kezelésben részesült 6évesés betöltött 18.évesnél fiatalabb és legalább 20kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy a naponta kétszeralkalmazott PREZISTA/ritonavirtesttömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14,már kezelésben részesült 3–<6éves és legalább 15kg-tól <20kg-igtesttömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapófelnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

A 12antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12–<18éves és legalább 40kg testtömegű gyermeknek ritonavirral kombináltan naponta egyszer adott darunavir farmakokinetikája azt mutatja, hogy a PREZISTA/rtv 800/100mg naponta egyszeri dózisa olyan darunavir expozíciót eredményez, ami összevethető a naponta egyszeri PREZISTA/rtv 800/100mg dózist kapó felnőttekével. Ezért ugyanaz a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18éves, legalább 40kg testtömegű, darunavir rezisztenciához kapcsolódómutációk (DRV-RAM-ok)* nélküli serdülőknek, akiknél a 6 plazma HIV-1 RNS<100000kópia/ml ésa CD4+ sejtszám ≥100×10 sejt/lvolt (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3-<6 éves, legalább 14-<20kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100mg PREZISTA/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett(lásd 4.2pont). Emellett a darunavir-expozíció 3-<18éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend legalább 15kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamintakiknél a HIV-1 RNS 6 <100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥100×10 sejt/l (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A 150mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800mg darunavir gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező farmakokinetikai tulajdonságait 7, 12éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40kg-os testtömegű serdülőnél vizsgálták a GS-US-216-0128-vizsgálatban. Serdülőknél a geometriai átlag expozíció (AUCtau) a darunaviréhez hasonló volt, és a GS-US-216-0130-vizsgálatban 150mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800mg darunavirt kapó felnőtteknél elért expozíciókhoz képest a kobicisztát esetén 19%-kal emelkedett. A kobicisztát esetén megfigyelt különbséget nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Felnőttek a Serdülők a GLSM arány

GS-US-216-0130-vizsgálat- GS-US-216-0128-vizsgálat- (90%-os CI)

ban, 24. hét ban, 10. nap (Teszt/Referencia)

a b

(Referencia) (Teszt)

Átlag (%CV) Átlag (%CV)

GLSM GLSM

c N 60 7

DRV

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau(h·ng/ml) 81646 (32,2) 80877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77534 77217 Cmaxng/ml 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7422 7319 d Ctau(ng/ml) 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676

COBI

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau(h·ng/ml) 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7022 8330 Cmaxng/ml 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1095 d Ctau(ng/ml) 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) e e 17,2 22,0 a Olyan alanyok24. heti, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800mg DRV-t + 150mgCOBI-t kaptak. b Olyan alanyok 10. napi, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800mg DRV-t + 150mg COBI-t kaptak. c N=59 az AUCtaués a Ctauesetén. d A GS-US-216-0128-vizsgálatban az AUCtaués a Ctau becslése céljából az adagolás előtti koncentrációt (0 óra) használták a 24 órás koncentráció helyettesítőjeként. e Sorrendben N=57 és N=5 a CtauGLSM esetén a GS-US-216-0130-vizsgálatban és a GS-US-216-0128 vizsgálatban.

vagy idősebb (n=12) betegek esetében (lásd 4.4pont). 65év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Nem A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős.

Vesekárosodás 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel.

Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedőbetegeken, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben (kreatinin-clearance 30-60ml/min, n=20) (lásd 4.2 és 4.4pont).

Májkárosodás A darunavir elsősorban a máj útján metabolizálódik és választódik ki. Egy PREZISTA/ritonavir (600/100mg naponta kétszer) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n=8) és közepes (Child-Pugh B stádium, n=8) májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt, mint egészséges önkéntesekben. A szabad darunavir koncentrációk azonban kb. 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).

Terhesség és a szülést követő időszak A retrovírus ellenes kezelési rendrészeként szedett, naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir és naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir bevétele utáni össz darunavir-és össz ritonavir-expozíció általánosságbanalacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. Ugyanakkor a nem kötött (azaz aktív) darunavir esetén, a nem kötött darunavir frakció szülést követő időszakhoz viszonyított, terhesség alatti növekedése miatt a farmakokinetikai paraméterek kevésbé csökkentek a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban.

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=12)

a

tulajdonságai (n=12) (n=12)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 AUC12h,ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 b Cmin,ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 a n=11 az AUC12hesetén

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadiktrimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=16)

tulajdonságai (n=17) (n=15)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310±1704 AUC24h,ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 a Cmin,ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141

A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600/100mgdarunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 28%-kal, 26%-kal és 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 18%-kal és 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24hésCmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kal és 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

A terhesség alatti napi egyszeri 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez. A terhesség második trimesztere alatt darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24hés Cminátlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24hés Cminátlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a Cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentős csökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd alább).

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta egyszer 800/150mg darunavir/kobicisztát alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség Postpartum (6-12.

farmakokinetikai trimesztere harmadik hét)

tulajdonságai (n=7) trimesztere (n=6)

(átlag ± SD) (n=6) Cmax, ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 AUC24h, ng.h/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 Cmin, ng/ml 168±149 184±99 1538±1344

A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

5.3 Apreklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végeztek toxicitási vizsgálatokat a terápiás expozíciót elérő, önmagában adott darunavir dózisokkal egereken, patkányokon és kutyákon, valamint ritonavirrel kombinálva patkányokon és kutyákon.

Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a darunavir-kezelés csak korlátozott hatást okozott. Rágcsálókon a toxicitás azonosított célszerve a vérképzőrendszer, a véralvadási rendszer, valamint a máj és a pajzsmirigy volt. Változó, de limitált mértékű csökkenés mutatkozott a vörösvértest-számmal összefüggő paraméterekben, az aktivált parciális tromboplasztin idő egyidejű emelkedése mellett.

A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzimaktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányokban a darunavir ritonavirrel való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrózisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányokon). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózisnak megfelelő expozíció esetén.

Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitást tapasztaltak a sárgatestek és az implantátumok számának csökkenése mellett. Egyéb vonatkozásban a darunavir napi 1000mg/kg-os dózisa és az ajánlott humán terápiás dózis alatti (0,5-szeres AUC) expozíció nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken ritonavirrel kombinálva. Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az emberben ajánlott terápiás dózis. Patkányokon végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában illetve ritonavirrel együttadva az utódok átmeneti súlycsökkenését okozta elválasztás előtt, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavirritonavir kombináció hatására csökkent a Moro reflexet tanúsító kölykök száma a laktáció 15.napján, és csökkent a túlélés a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. Darunavirt legfeljebb 23-26napig kapó fiatal patkányokon emelkedett mortalitást és néhány állatban convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11 napos kor között a mg/kg-ban kifejezett hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban jelentősen magasabb volt mint a felnőtt patkányokban. Életük 23.napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatokban a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitásokat fiatal patkányokon nem figyeltek meg 26napos korban (egyszeri dózisban) adott 1000mg/kg vagy 23 és 50napos kor között (ismételten adott) 500mg/kg darunavir esetén. Az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt a felnőtt patkányoknál megfigyelttel.

Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA-t 3éves kor alatti gyermekeknek nem szabad adni.

A darunavir karcinogén potenciálját értékelték orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104 hetes adagolást követően. A vizsgálat során 150, 450 és 1000mg/kg-os napi dózisokat adtak egereknek ill. 50, 150 és 500mg/kg-os dózisokat patkányoknak. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeiben. Hím patkányoknál pajzsmirigy follicularis sejt adenomákat jegyeztek fel. A darunavir adása egérben vagy patkányban nem okozta semmilyen más, jó-vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálókban megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy tumorok jelentőségét emberek esetén korlátozottnak tekintik. Darunavir ismételt adagolása patkányban a hepatikus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon megnövekedett eliminációját okozta, ami a patkányokat prediszponálja a pajzsmirigy neoplazmákra, de az embereket nem. A legnagyobb vizsgált dózisokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC-érték alapján) az embereknél az ajánlott terápiás dózisoknál megfigyelthez képest 0,4 -0,7-szeres (egérben), ill. 0,7 -1-szeres (patkányban) volt.

Veseelváltozásokat figyeltek meg egérben (nephrosis) és patkányban (krónikus progresszív nephropathia) a humán expozíciónak megfelelő vagy az alatti, 2éves darunavír expozíciót követően.

Darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikus egy in vitrovagy in vivovizsgálat-sorozatban beleértve a bakteriális reverz mutációt (Ames), a kromoszóma-aberrációt humán limfocitákban és az in vivomikronukleusz tesztet egérben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidroxipropilcellulóz Mikrokristályos cellulóz Karmellóz-nátrium Citromsav-monohidrát Szukraloz

Eper ízanyag Elfedő ízanyag Metil-parahidroxibenzoát-nátrium (E219) Sósav (pH beállításhoz) Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Kerülni kell a magas hőmérsékletet. Az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánsárga színű, több dózist tartalmazó üveg 200ml szuszpenzióhoz, polipropilén zárókupakkal, LDPE (alacsony sűrűségű polietilén) béléssel és 6ml-es, 0,2ml-es beosztásokkal ellátott adagoló pipettával. Az üveg nyaka az adagoló pipetta illesztéséhez alacsony sűrűségű polietilénnel(LDPE) van kitöltve.

A PREZISTA belsőleges szuszpenzió egy üvegeskiszerelésben kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Minden dóziselőtt jól rázza fel az üveget. A szájon át történő alkalmazásra való adagoló pipettát ne használja semmilyen más gyógyszerhez.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/380/006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. február 12. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

PREZISTA 75mg filmtabletta PREZISTA 150mg filmtabletta PREZISTA 600mg filmtabletta

PREZISTA 75mg filmtabletta 75mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként.

PREZISTA 150mg filmtabletta 150mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként.

PREZISTA 600mg filmtabletta 600mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag:2,750mg „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyag tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

PREZISTA 75mg filmtabletta Filmtabletta. Fehér,kapszula alakú, 9,2mm-establetta, egyik oldalán „75”, a másik oldalán „TMC” jelzéssel ellátva.

PREZISTA 150mg filmtabletta Filmtabletta. Fehér, ovális, 13,7mm-es tabletta, egyik oldalán „150”, a másik oldalán „TMC” jelzéssel ellátva.

PREZISTA 600mg filmtabletta Filmtabletta. Narancssárga, ovális, 21,1mm-es tabletta, egyik oldalán „600MG”, a másik oldalán „TMC” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal(HIV-1) fertőzött betegekkezelésére javallott(lásd 4.2pont).

A PREZISTA 75mg, 150mgés600mgtabletta a megfelelő adagolás biztosításáraalkalmazható (lásd 4.2pont):

HIV-1 fertőzés kezelésére antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegeknél, beleértve

a számos különböző kezelésben részesülteket.

HIV-1 fertőzés kezelésére gyermekeknél3éves kortól és legalább 15testtömeg-kilogrammtól.

Annak eldöntéséhez, hogy PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a PREZISTA-kezelés alkalmazásánál (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania.A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkülne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformát és ne hagyják abba a kezelést.

Adagolás A PREZISTA tablettát mindig orálisan, alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért a ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt.

A PREZISTA belsőleges szuszpenzió formában is rendelkezésre állolyan betegek számára, akik nem képesek a PREZISTA tablettát lenyelni (lásda PREZISTA belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását).

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolási sémanaponta kétszer 600mg, napi kétszer 100mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A PREZISTA 75mg, 150mgés600mgtabletta alkalmazhatónaponta kétszeri 600mg-osdózis felépítésére.

A 75mg-os és 150mg-os tabletta alkalmazásaaz ajánlott dóziseléréséhez akkor ajánlott, ha a specifikus színezőanyagok iránti túlérzékenység lehetősége áll fenn, vagy 600mg tabletta lenyelése akadályozott.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd a PREZISTA 400mg és 800mg tabletta alkalmazási előírásában.

Antiretrovirális kezelésben még nemrészesült gyermekek (3év és betöltött 18.életév közötti és legalább 15kg-os) A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló adagját gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.

a

Javasolt adagolás a korábban PREZISTA tablettával és ritonavirral még nem kezelt

gyermekgyógyászati (3év és betöltött 18.életév közötti)betegeknél

Testtömeg (kg) Dózis(naponta egyszer, étellel együtt)

15kg -< 30kg	600mg PREZISTA/100mg ritonavir naponta egyszer
30kg -< 40kg	675mg PREZISTA/100mg ritonavir naponta egyszer
40kg	800mg PREZISTA/100mg ritonavir naponta egyszer

a ritonavir belsőleges oldat: 80mg/ml

Antiretrovirális kezelésben már részesült (3év és betöltött 18.életév közötti és legalább 15kg-os) gyermekekés serdülők A ritonavirral szedett, napi kétszeri PREZISTA általában étellel történő bevétel javasolt.

Az étellel együtt bevett ritonavirral szedett, napi egyszeri PREZISTA adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a

6 HIV-1RNS<100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám 100×10 sejt/l.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja. Az alacsony dózisú ritonavirral adott PREZISTA javasolt dózisa nem lehet magasabb, mint az ajánlott felnőtt dózis (600/100mg naponta kétszer vagy 800/100mg naponta egyszer).

a

PREZISTA tabletta és ritonavir ajánlott dózisa kezelésben már részesült gyermekeknek (3év

és betöltött 18.életév közötti)

Testtömeg (kg) Dózis(naponta egyszer, étellel Dózis(naponta kétszer, étellel együtt)

együtt)

≥15kg–<30kg 600mg PREZISTA/100mg 375mg PREZISTA/50mg ritonavirnaponta ritonavir naponta egyszer kétszer ≥30kg–<40kg 675mg PREZISTA/100mg 450mg PREZISTA/60mg ritonavirnaponta ritonavir naponta egyszer kétszer ≥40kg 800mg PREZISTA/100mg 600mg PREZISTA/100mg ritonavir ritonavirnaponta egyszer naponta kétszer a ritonavir belsőleges szuszpenzió: 80mg/ml

A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, a korábban HIV proteáz-inhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegeknek a PREZISTA-t a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend szerint javasolt adni,míg a korábban HIV proteáz-inhibitort már kapott betegeknek a napi kétszeri adagolási rend szerint javasoltadni.

Ha speciális színezőanyagokkal szembeni túlérzékenység lehetősége áll fenn, a PREZISTA ajánlott dózisának eléréséhez csak a 75mg-os és a 150mg-os tabletta vagy a 100mg/ml belsőleges szuszpenzió használata lehet megfelelő.

Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások Haa beteg a szokásos időtől számított 6órán belül elfelejtibevenni a PREZISTA és/vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és ritonavir dózisétellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6óra telik el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.

Ez azért ajánlott, mert ritonavir jelenlétében a darunavir plazmafelezési ideje 15óra, és a javasolt adagolási intervallum kb. 12óra.

Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik dózisPREZISTA-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirralegyütt. Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózisPREZISTA-t kobicisztáttal vagy ritonavirral.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a dózismódosítására vesekárosodásban szenvedőbetegek esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekekés serdülők A PREZISTA/ritonavir-t nem szabad adni15kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható(lásd 5.1pont).A PREZISTA/ritonavir-t nem szabad adni 3éveskor alatt biztonságosságimegfontolások miatt(lásd 4.4 és 5.3pont).

A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló adagolási rendjét a fenti táblázat tartalmazza.

Az alkalmazásmódja A betegeket utasítani kell arra, hogy a PREZISTA-taz alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium).

PREZISTA és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja erős CYP3A-induktorokkal, mint például rifampicinnel(lásd 4.5pont).

Egyidejű alkalmazáslopinavir/ritonavir kombinált készítménnyel(lásd 4.5pont).

Egyidejű alkalmazás közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményekkel(lásd 4.5pont).

A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttes adása olyan hatóanyagokkal, melyeknek aclearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezet. Ezek a hatóanyagok az alábbiak lehetnekpl.:

-	alfuzoszin
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-	asztemizol, terfenadin
-	kolhicin, amikor vese-és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd

4.5pont)

-	ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-	elbasvir/grazoprevir
-	ciszaprid
-	dapoxetin
-	domperidon
-	naloxegol
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5pont)
-	triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra

vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5pontban)

-	szildenafil –pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva,avanafil
-	szimvasztatin,lovasztatinés lomitapid (lásd 4.5pont).
-	ticagrelor (lásd 4.5 pont).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolta virológiai válaszreakciórendszeres értékelése. Virológiai válaszreakcióhiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatotkell végezni.

A PREZISTA-tmindig szájon átkell adnialacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva (lásd 5.2pont).A PREZISTA-kezelés megkezdése előtt a ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.

A ritonavir dózisának a 4.2pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját.A ritonavir dózisától való eltérés nemjavasolt.

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek –napi egyszeri adagolás A napi egyszeri PREZISTA kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinálva nem adhatóegy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 6 RNS értéke ≥100000kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám <100×10 sejt/l (lásd 4.2pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort(NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1pont).

Gyermekekés serdülők A PREZISTA nem ajánlott 3éves kor alatti vagy 15kg-nál kisebb testtömegűgyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3pont).

Idős betegek Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2pont).

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációtés raltegravirt kaptak,mint olyanbetegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA nélkül kaptak (lásd 4.8pont).

A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.

Hepatotoxicitás Gyógyszer-indukáltahepatitist(pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek PREZISTA esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N=3063) során PREZISTA/ritonavirkombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott amájműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticusnemkívánatos reakciókkockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelésesetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknekazalkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatotkell végezni a PREZISTA/ritonavir kombinációs kezelés előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az SGOT/SGPT (ASAT/ALAT)-értékek gyakoribb ellenőrzésemegfontolandó az egyidejűlegkrónikus hepatitisbenvagycirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttelrendelkező betegeknél, főképpena PREZISTA/ritonavir kombinációs kezelés első néhány hónapjában.

Ha a PREZISTA/ritonavir kombinációt alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet(beleértve a májenzimek szintjénekklinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint afáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia)jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2pont).

Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-asfaktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét

fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Efavirenzetnaponta egyszer kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA-valkombinációban alkalmazzák, a 600/100mg PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.5pont).

Életet veszélyeztető ésfatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel ésa CYP3A-,illetve a P-glikoproteinerős inhibitoraival kezelt betegek esetén(P-gp; lásd 4.3 és 4.5pont).

A PREZISTA 600mg tabletta „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat.

A PREZISTA 75mg, 150mg és 600mg tabletta kevesebb mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir

A darunavir/ritonavir és olyan hatóanyagok együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.

A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ aCYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3pont).

A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha azegyszeri 600mg orálisdarunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a PREZISTA kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2pont).

A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavirésritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerekkel(pl. flekainid, propafenon, metoprolol) ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavirésritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkelezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenéséteredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

A darunavir/ritonavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A darunavir és a ritonavir a CYP3A útján metabolizálódik. A CYP3Aaktivitását indukáló gyógyszerek, várhatóan emelni fogják a darunavir és a ritonavir clearance-ét, csökkent plazma darunavir és ritonavir koncentrációt eredményezve (pl.rifampicin, orbáncfű, lopinavir). A darunavir és ritonavir más CYP3A gátló gyógyszerekkel való együttadása csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami emelkedett plazma darunavir-és ritonavir-koncentrációt eredményezhet (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezeknek az interakcióknak a leírása megtalálható az alábbi interakciós táblázatban.

Interakció táblázat

A PREZISTA/ritonavir és az antiretrovirális és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik(nincs adat ”NA”).

# Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek (lásd az alábbi táblázatban -tel jelölve), ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban vagy eltérő adagolási sémával adták (lásd 4.2pont, Adagolás). Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása.

Az alábbi,gyógyszer-interakciós példákat bemutató listanem teljes, ezért minden, aPREZISTA-val együttadottgyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, ésaz együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerkészítmény Interakció Ajánlások az együttadásra

példákterápiás csoport Geometriai átlagarány (%) vonatkozóan

szerint

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz lánctranszfer gátlók

Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% Az alacsony dózisú ritonavirralegyütt dolutegravir C2 ↓38% adottPREZISTA és a dolutegravir 4h dolutegravir C ↓ 11% dózismódosítás nélkül alkalmazható. max darunavir ↔*

Keresztezett elrendezésű vizsgálati

összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra Jelenlegi ismereteink szerint a

utalnak, hogya raltegravir a	raltegravirnaka darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációragyakorolt hatása
mérsékelt csökkenését okozhatja.	nem tűnik klinikailag jelentősnek.

PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció raltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin didanozin AUC 9% PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir naponta 1×400mg didanozin C NA kombináció didanozinnal együtt min dózismódosítás nélkül alkalmazható. didanozinCmax16% A didanozint éhgyomorra kell darunavir AUC ↔ alkalmazni, ezért az étellel együtt darunavir Cmin↔ bevett PREZISTA/ritonavir darunavir Cmax↔ kombináció adása előtt 1órával vagy azután 2órával kell alkalmazni. Tenofovirdizoproxil tenofovir AUC ↑ 22% A PREZISTA/alacsony dózisú naponta 1×245mg tenofovir Cm ↑ 37% ritonavir kombináció és a tenofovir in tenofovir C ↑ 24% dizoproxil együttadásakor ajánlott max # lehet a veseműködés monitorozása, darunavir AUC ↑ 21% # különösen szisztémás betegség vagy darunavir Cmin↑ 24% # vesebetegség fennállása esetén vagy darunavir Cmax↑ 16% ha a beteg nephrotoxikus szereket (↑ tenofovir az MDR-1 transzportra kap. gyakorolt hatás a vesetubulusokban) Emtricitabin/tenofovir Tenofovir alafenamid↔ Az emtricitabin/tenofovir alafenamid alafenamid Tenofovir ↑ javasolt dózisa 200/10mg naponta egyszer, ha a PREZISTA-talacsony dózisú ritonavirrel adják.

Abakavir	Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir
Emtricitabin	NRTI szerek eltérő eliminációs	kombináció ezekkel az NRTI
Lamivudin	útjára, melyek közül a zidovudin,	szerekkel együtt dózismódosítás
Stavudin	emtricitabin, sztavudin, lamivudin	nélkül alkalmazható.

Zidovudin elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval.

Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Az emelkedett efavirenz-expozícióval naponta 1×600mg efavirenz Cm ↑ 17% összefüggésbe hozhatóközponti in efavirenz C ↑ 15% idegrendszeri toxicitás klinikai max # monitorozása javasolt darunavir AUC ↓ 13% # PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir darunavir Cmin↓ 31% # kombináció és efavirenz darunavir Cmax ↓ 15% együttadásakor. (↑ efavirenz CYP3A gátlásból származóan) Efavirenz kombinációban adva (↓ darunavir CYP3A serkentésből naponta egyszer 800/100mg származóan) PREZISTA/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100mg a PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. (lásd 4.4pont). Etravirin etravirin AUC ↓ 37% Az alacsony dózisú ritonavirrel naponta 2×100mg etravirin Cm ↓ 49% kombinált PREZISTA dózismódosítás in etravirin C ↓ 32% nélkül adható együtt naponta kétszer max darunavir AUC ↑ 15% adott 200mgetravirinnel. darunavir Cmin↔ darunavir Cmax↔ Nevirapin nevirapin AUC ↑ 27% PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir naponta 2×200mg nevirapin Cm ↑ 47% kombináció és a nevirapin adható in nevirapin C ×↑ 18% együttdózismódosítás nélkül. ma # darunavir: koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek (↑ nevirapin CYP3A gátlásból származóan) Rilpivirin rilpivirin AUC ↑ 130% A rilpivirin dózismódosítás nélkül naponta 1×150mg rilpivirin Cm ↑ 178% kombinálható a PREZISTA/alacsony in rilpivirin C ↑ 79% dózisú ritonavir-kezeléssel. max darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 11% darunavir Cmax↔ †

HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)

Atazanavir: naponta 1×300/100mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1×300mg atazanavir és naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir kombinációjával. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 1×300mg atazanavir kombinációjával.

Indinavir indinavir AUC ↑ 23% Indinavir és PREZISTA/alacsony naponta 2×800mg indinavir Cm ↑ 125% dózisú ritonavir kombináció in indinavir C ↔ együttadásakor intolerancia esetén max # indokolt lehet az indinavir dózisának darunavir AUC ↑ 24% # napi 2×800mg-ról napi darunavir Cmin↑ 44% # 2 × 600mg-ra való csökkentése. darunavir Cmax↑ 11%

Indinavir: naponta 2×800/100mg indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×800/400/100mg indinavir/darunavir/ritonavirrel Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 2×800mg indinavir kombinációjával. # Szakinavir darunavir AUC ↓ 26% A PREZISTA/alacsony dózisú # ritonavir kombinációt nem ajánlott naponta 2×1000mg darunavir Cm ↓ 42% in # szakinavirral együtt alkalmazni. darunavir Cmax↑ 17% szakinavir AUC ↓ 6% szakinavir Cmin↓ 18% szakinavir Cmax↓ 6%

Szakinavir: naponta 2×1000/100mg szakinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×1000/400/100mg szakinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 2×1000mg szakinavir kombinációjával. †

HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt)

Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A 40%-kal csökkent naponta 2×400/100mg lopinavir Cm ↑ 23% darunavir-expozíció (AUC) miatt a in lopinavir C ↓ 2% kombináció megfelelő dózisait még max ‡ nem állapították meg. Ezért az darunavir AUC ↓ 38% ‡ alacsony dózisúritonavirrel darunavir Cmin↓ 51% Lopinavir/ritonavir ‡ együttadottPREZISTA és a darunavir Cmax↓ 21% naponta lopinavir/ritonavir kombinált lopinavir AUC ↔ 2×533/133.3mg készítmény egyidejű alkalmazása lopinavir Cmin↑ 13% ellenjavallt (lásd 4.3pont). lopinavir Cmax↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin↓ 55% darunavir Cmax↓ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján

CCR5 ANTAGONISTA

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% A maravirok dózisa legyen naponta naponta 2×150mg maravirok CminNA 2×150mg, ha alacsony dózisú maravirok Cm ↑ 129% ritonavirrel kombinált PREZISTA-val ax darunavir, ritonavir koncentrációk a alkalmazzák egyidejűleg. korábbi adatoknak megfeleltek

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A PREZISTA egyidejűalkalmazása

PREZISTAvárhatóan növeli az	alacsony dózisú ritonavirrrel és
alfuzozin plazmakoncentrációját.	alfuzozinnal ellenjavallt (lásd
(CYP3A-gátlás)	4.3pont).

ANAESTHETICUM

Alfentanil Nem vizsgálták. Az alfentanil Az alacsony dózisú ritonavirral

metabolizmusát a CYP3A mediálja,	kiegészített PREZISTA-val történő
és így gátolhatja az alacsony dózisú	egyidejű alkalmazás az alfentanil
ritonavirral kiegészített PREZISTA.	dózisának csökkentését teheti

szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Nem vizsgálták. A PREZISTA	Elővigyázatosság indokolt, és ha
Flekainid	várhatóan növeli ezeknek az	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan	antiarrhythmiás szereknek a	antiarrhythmiás szereknél a terápiás
adott)	plazmakoncentrációját.	koncentráció monitorozása javasolt,
Mexiletin	(CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)	amikor alacsony dózisú ritonavirral

Propafenon kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg.

Az alacsony dózisú ritonavirral

Amiodaron	kiegészített PREZISTA és amiodaron,
Bepridil	bepridil, dronedaron, ivabradin,
Dronedaron	kinidin vagy ranolazin együttadása
Ivabradin	ellenjavallt(lásd 4.3pont).

Kinidin Ranolazin Digoxin digoxin AUC ↑ 61% Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, egyszeri 0,4mg digoxin Cm NA a darunavir/ritonavir terápiában in digoxin C ↑ 29% részesülő betegnél javasolt a digoxinmax (↑ digoxin P-gpvalószínű gátlásból kezelést a lehető legalacsonyabb származóan) dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általános állapotát.

ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin klaritromicin AUC ↑ 57% Óvatosan kell eljárni, amikor a naponta 2×500mg klaritromicin Cm ↑ 174% klaritromicint alacsony dózisú in klaritromicin C ↑ 26% ritonavirrel együttadott max # PREZISTA-val kombinálják. darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin↑ 1% # Vesekárosodásban szenvedő darunavir Cmax↓ 17% betegeknél a klaritromicin 14-OH-klaritromicin koncentrációja Alkalmazási előírását el kell olvasni a nem voltkimutatható, amikor javasolt dózisért. PREZISTA-val/ritonavirrel kombinálták. (↑ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan)

ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixabán Nem vizsgálták. A hatásfokozóval Ahatásfokozóvalkiegészített Rivaroxabán kiegészített PREZISTA-nak ezekkel PREZISTA alkalmazása nem javasolt

az antikoagulánsokkal történő	egy olyan direkt oralis
egyidejű alkalmazása növelheti az	antikoagulánssal (DOAC), mely a
antikoagulánsoknak a	CYP3A4-en metabolizálódik és a P-
koncentrációját.	gp-vel transzportálódik, mert ez
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	fokozott vérzési kockázathoz

vezethet.

Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): Darunavir/ritonavir: Edoxabán darunavir/ritonavir 800/100mg A PREZISTA/rtv DOAC-kal történő egyszeri dózis: együttes alkalmazása esetén klinikai dabigatrán AUC ↑ 72% monitorozás és/vagy a DOAC dabigatrán C ↑ 64% dóziscsökkentése megfontolandó, ha a max P-gp-vel transzportálódó DOAC nem

darunavir/ritonavir 800/100mg	metabolizálódik a CYP3A4-en,
naponta egyszer:	ideértve a dabigatrán-etexilátot és az
dabigatrán AUC ↑ 18%	edoxabánt is.

dabigatrán Cmax↑ 22%

Ticagrelor A hatásfokozóval kiegészített Elméleti megfontolások alapján a PREZISTA ticagrelorral történő hatásfokozóval kiegészített egyidejű alkalmazása ellenjavallt PREZISTAticagrelorral történő (lásd 4.3pont). együttes alkalmazása növelheti a ticagrelor koncentrációját (CYP3A és/vagy P-glükoprotein gátlás).

Klopidogrél A klopidogrél együttes alkalmazása Nem vizsgálták. A klopidogrél hatásfokozóval kiegészített együttes alkalmazásahatásfokozóval PREZISTA-valnem javasolt. Más, kiegészítettPREZISTA-valvárhatóan olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók csökkenti a klopidogrél aktív alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), metabolitjának amit nem befolyásol a CYP-gátlás plazmakoncentrációját, ami vagy -indukció. csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. Warfarin Nem vizsgálták. A A nemzetközi normalizált hányados

darunavir/alacsony dózisú ritonavir	(INR) monitorozása szükséges, ha a
kombináció egyidejű alkalmazása	warfarint PREZISTA/alacsony dózisú
befolyásolhatja a warfarin	ritonavir-kezeléssel kombinálják.

koncentrációit.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Fenobarbitál Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a A PREZISTA/alacsony dózisú Fenitoin fenitoin várhatóan csökkentik a ritonavir-kezelés nem kombinálható darunavir és farmakológiai ezekkel a gyógyszerekkel. hatásfokozójának plazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója) Karbamazepin karbamazepin AUC ↑ 45% A PREZISTA/ritonavir kombináció naponta 2×200mg karbamazepin Cm ↑ 54% adagolásának módosítása nem in karbamazepin C ↑ 43% ajánlott. Ha a PREZISTA/ritonavir max darunavir AUC ↔ kombináció és a karbamazepin egyidejűadása szükséges, a darunavir Cmin↓ 15% betegeknél figyelni kell a darunavir Cmax↔ karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25-50%-os csökkentésére lehet szükség a PREZISTA/ritonavir kombináció mellett.

Klonazepám Nem vizsgálták. A hatásfokozóval Klinikai monitorozás javasolt, ha a kiegészített PREZISTA együttadása PREZISTA-t hatásfokozóvalés klonazepámmal növelheti a klonazepámmal adják együtt. klonazepám plazmakoncentrációját. (CYP3A gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Paroxetin paroxetin AUC ↓ 39% Ha antidepresszánsokat alacsony naponta egyszer 20 mg paroxetin Cm ↓ 37% dózisú ritonavirral kiegészített in paroxetin C ↓ 36% PREZISTA-val adnak együtt, a max # javasolt módszer az antidepresszáns darunavir AUC ↔ # dózisának az antidepresszánsra adott darunavir Cmin↔ # válaszreakció klinikai értékelésén darunavir Cmax↔ alapuló dózistitrálás. Emellett azoknál Szertralin szertralin AUC ↓ 49% a betegeknél, akik ezeknek az naponta egyszer 50 mg szertralin C ↓ 49% min antidepresszánsoknak a stabil dózisait szertralin Cmax↓ 44% alkalmazzák, és alacsony dózisú # darunavir AUC ↔ ritonavirral kiegészített # darunavir Cmin↓ 6% PREZISTA-kezelést kezdenek, az # darunavir Cmax↔ antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges. Az alacsony dózisú ritonavirral

kiegészített PREZISTA-nak ezekkel	Az alacsony dózisú ritonavirral
az antidepresszánsokkal történő	kiegészített PREZISTA és ezeknek az
egyidejű alkalmazása növelheti	antidepresszánsoknak az egyidejű
ezeknek az antidepresszánsoknak a	alkalmazásakor klinikai monitorozás
koncentrációját.	javasolt, és az antidepresszáns
(CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)	dózisának módosítására lehet szükség.

Amitriptilin Dezipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val ellenjavallt.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir A vorikonazol nem adható együtt a

csökkentheti a vorikonazol	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir
plazmakoncentrációit.	kombinációval, csak abban az
(CYP450 enzimek ritonavir általi	esetben, ha az előny/kockázat arány
indukálása)	mérlegelése alapján a vorikonazol

alkalmazása indokolt.

Flukonazol	Nem vizsgálták. A PREZISTA	Elővigyázatosság indokolt és klinikai
Izavukonazol	növelheti a gombaellenes szerek	monitorozás javasolt. A napi
Itrakonazol	plazmakoncentrációját, és a	itrakonazol dózis nam haladhatja meg
Pozakonazol	pozakonazol, izavukonazol,	a 200 mg-ot, ha együttes alkalmazás

itrakonazol vagy flukonazol növelheti szükséges a darunavir koncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)

Klotrimazol Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációját. darunavir AUC24h-érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikai modellen alapulva)

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Kolhicin Nem vizsgálták. A kolhicinegyidejű A kolhicin dózisának csökkentése,

szisztémás alkalmazása	illetve a kolhicin kezelés
darunavir/alacsony dózisú ritonavir	megszakítása javasolt a normál
kombinációval növelheti a	vesefunkciójú vagy májfunkciójú
kolhicin-expozíciót.	betegek esetén, ha
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir

együttes adása szükséges. Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt a kolhicin és az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA egyidejűleg (lásd 4.3 és 4.4pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemether/ artemether AUC ↓ 16% A PREZISTA és Lumefantrin artemether Cm ↔ artemether/lumefantrinkombináció a in 80/480mg, 6dózis: 0., artemether C ↓ 18% dózis módosítása nélkül max 8., 24., 36., 48. és dihidroartemizinin AUC ↓ 18% alkalmazható, azonban alumefantrin 60.órában expozíció emelkedése miatt, a dihidroartemizinin Cmin↔ kombinációt elővigyázatossággal kell dihidroartemizinin Cmax↓ 18% alkalmazni. lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin↑ 126% lumefantrin Cmax↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 13% darunavir Cmax↔

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifampicin Nem vizsgálták. A rifapentin és a A rifapentin és az alacsony dózisú Rifapentin rifampicin erős CYP3A4-induktorok, ritonavirral kiegészítettkiegészített és kimutatták, hogy az egyéb PREZISTA kombinációja nem proteáz-inhibitorok javasolt. koncentrációjának lényeges csökkenését okozza, amely virológiai

kudarchoz és rezisztencia	PREZISTA és egyidejűleg adott,
kialakulásához vezethet(CYP450	alacsony dózisú ritonavir
enzim-indukció). A csökkent	kombinációja rifampicinnel
expozíció ellensúlyozásáratett	ellenjavallt (lásd 4.3pont).

kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték mega rifampicinnel.

** Rifabutin rifabutin AUC ↑ 55% A ritonavirral együtt alkalmazott másodnaponta ** PREZISTAkombinációt kapó rifabutin Cmin ↑ NA 1×150mg ** betegeknél a 300mg/nap szokásos rifabutin Cmax ↔ rifabutin dózis75%-os csökkentése darunavir AUC ↑ 53% (azaz másodnaponta egyszer 150mg darunavir Cmin↑ 68% rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő darunavir Cmax↑ 39% nemkívánatos hatások fokozott ** a rifabutin aktív alkotórészei monitorozása indokolt. Amennyiben (alapvegyület +25-O-dezacetil metabolit) biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti Az interakciós vizsgálatban a időszak további meghosszabbítását rifabutin napi szisztémás expozíciója és/vagy a rifabutin szintek az önmagában adott napi egyszeri monitorozását meg kell fontolni. 300mg-os kezelés, illetve Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött PREZISTA/ritonavirrel (naponta betegek tuberkulózisának megfelelő 2×600/100mg) kombinációban kezelésére vonatkozó hivatalos másodnaponta egyszer adott szakmai útmutatót. 150mg-os kezelés esetén hasonló A PREZISTA/ritonavir volt, a 25-O-dezacetil-rifabutinaktív biztonságossági profilja alapján a metabolit napi expozicíójának kb. darunavir expozíciójának rifabutin 10-szeres növekedése mellett. jelenlétében történő növekedése nem Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei indokolja a PREZISTA/ritonavir (alapvegyület + 25-O-dezacetil dózisának módosítását. metabolit) összességének Farmakokinetikai modellezés alapján AUC-értéke 1,6-szeresére ez a 75%-os adagolás csökkentés növekedett, míg a Cmaxhasonló akkor is alkalmazható, ha a betegek a maradt. rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő A napi egyszeri 150mg-os referencia dózisban kapják. dózissal való összehasonlítás adatai hiányoznak.

(A rifabutin a CYP3A induktora és szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a PREZISTA/100mg ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150mg).

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Nem vizsgálták. A PREZISTA	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	várhatóan növeli ezeknek a	koncentrációja emelkedhet, amikor
Vinblasztin	daganatellenes szereknek a	alacsony dózisú ritonavirral
Vinkrisztin	plazmakoncentrációját.	kiegészített PREZISTA-val adják

(CYP3A-gátlás) egyidejűleg, ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.

Everolimusz Az everolimusz vagy irinotekánés az Irinotekán alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Kvetiapin Not studied. PREZISTA is expected Az alacsony dózisú ritonavirral

to increase these antipsychotic	kiegészítettPREZISTA
plasma concentrations.	együttadása kvetiapinnel ellenjavallt,
(CYP3A-gátlás)	mivel ez növelheti a kvetipinnel-

összefüggő toxicitást. A kvetiapin emelkedett koncentrációi kómához vezethetnek (lásd 4.3pont).

Perfenazin	Nem vizsgálták. A PREZISTA	Az alacsony dózisú ritonavirral
Riszperidon	várhatóan növeli ezeknek az	kiegészített PREZISTA-val történő
Tioridazin	antipszichotikumoknak a	egyidejű alkalmazáskor ezen

plazmakoncentrációját. gyógyszerek dózisának a (CYP3A-, CYP2D6-és/vagy csökkentésére lehet szükség. P-gp-gátlás) Az alacsony dózisú ritonavirral

Lurazidon	kiegészített PREZISTA és a
Pimozid	lurazidon, pimozid vagy szertindol
Szertindol	egyidejű alkalmazása ellenjavallt

(lásd 4.3pont).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Nem vizsgálták. A PREZISTA	A PREZISTA β-blokkolókkal történő
Metoprolol	várhatóan növeli ezeknek a	egyidejű alkalmazásakor klinikai
Timolol	β-blokkolóknak a	monitorozás javasolt. A β-blokkolók

plazmakoncentrációját. alacsonyabb dózisban történő (CYP2D6-gátlás) alkalmazása mérlegelendő.

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

Amlodipin	Nem vizsgálták. PREZISTA/alacsony	A terápiás hatás és a mellékhatások
Diltiazem	dózisú ritonavir kombináció	gondos klinikai monitorozása ajánlott,
Felodipin	várhatóan emelheti a kalcium-	ha ezen gyógyszereket a
Nikardipin	csatorna blokkolók	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir
Nifedipin	plazmakoncentrációit.	kombinációvalegyidejűleg
Verapamil	(CYP3A-és/vagy CYP2D6-gátlás)	alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Elsődlegesen a CYP3A	Flutikazon: egy klinikai vizsgálatban,	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir
útján metabolizálódó	ahol naponta 2×100mg ritonavir	kombináció együttadása olyan
kortikoszteroidok	kapszula mellett intranazálisan 50 g	kortikoszeroidokkal(minden
(köztük a betametazon,	flutikazon-propionátot (naponta	alkalmazási mód esetén), amelyek a
budezonid, flutikazon,	négyszer) alkalmaztak 7napon át	CYP3A útján metabolizálódnak,
mometazon, prednizon,	egészséges önkénteseken, a	megnövelheti a szisztémás
triamkinolon)	flutikazon-propionát	kortikoszteroid hatások

plazmakoncentrációi jelentősen	kialakulásánakkockázatát, beleértve a
emelkedtek, miközben az intrinsic	Cushing szindrómát és
kortizolszintek megközelítőleg	mellékvesekéreg szupressziótis.

86%-kal (90%-oskonfidencia

intervallum: 82-89%) csökkentek.	CYP3A útján metabolizálódó
Kifejezettebb hatás várható a	kortikoszteroidokkal történő
flutikazon inhalációs alkalmazása	együttadás nem ajánlott, csak abban
során. A ritonavir és az inhalációs	az esetben, ha a kezelés várhatóan
vagy intranazális flutikazon együttes	nagyobb előnnyel jára beteg számára,
alkalmazása során a kortikoszteroid	mint a kockázat, mely esetben a
szisztémás hatásait jelentették, így	betegeknéla szisztémás
Cushing szindrómát és	kortikoszteroid hatások monitorozása
mellékvesekéreg szupressziót. A	szükséges.

flutikazon magas szisztémás expozíciójának hatása a ritonavir Különösen hosszútávú használat plazmaszintjeire nem ismert. céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok

Más kortikoszteroidok: interakciót	alkalmazása, melyek metabolizmusa
nem vizsgáltak. Ezeknek a	kevésbé függ a CYP3A-tól, pl.
gyógyszereknek a	beklometazon.

plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirrel kiegészített PREZISTA-val adják együtt, ami csökkent szérum kortizol-koncentrációt eredményez. Dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon A szisztémás dexametazont óvatosan (szisztémás) csökkentheti a darunavir kell alkalmazni a plazmakoncentrációját. PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir (CYP3A indukció) kombinációval.

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Nem vizsgálták. A boszentánés A PREZISTA/alacsony dózisú

alacsony dózisú ritonavirrel	ritonavir kombinációvaltörténő
kombináltPREZISTAegyidejű	együttes adásakor a beteg
alkalmazása növelheti a boszentán	boszentán-tolerabilitását monitorozni
plazmakoncentrációját.	kell.

A boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy farmakológiai hatásfokozója plazmakoncentrációját. (CYP3A indukció)

HEPATITISC-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK

NS3-4A proteázgátlók Elbasvir/grazoprevir A PREZISTA alacsony dózisú A PREZISTA egyidejű alkalmazása

ritonavirrrel novelheti a a grazoprevir	alacsony dózisú ritonavirrrel és
expozícióját. (CYP3A és OATP1B	elbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt
gátlás)	(lásd 4.3 pont).

Glekaprevir/pibrentaszvir Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	PREZISTA és a glekaprevir/
PREZISTA fokozhatja a glekaprevir-	pibrentaszvir együttes alkalmazása
és a pibrentaszvir-expozíciót.	nem javasolt.

(P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Aközönséges A PREZISTA/alacsony dózisú (Hypericum perforatum) orbáncfű várhatóan csökkenti a ritonavir-kezeléssel egyidejűleg nem

darunavir és a ritonavir	szabad közönséges orbáncfüvet
plazmakoncentrációit.	(Hypericum perforatum) tartalmazó
(CYP450 indukció)	készítményt alkalmazni (lásd

4.3pont). Ha a beteg már szed közönséges orbáncfüvettartalmazó készítményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet aközönséges orbáncfű kezelés leállításakor. Az indukciós hatás aközönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2hétig fennállhat.

HMGCO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

Lovasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a A lovasztatin és a szimvasztatin Szimvasztatin szimvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedett plazmakoncentrációi

várhatóan jelentősen megemelkedik	myopathiát, beleértve a
PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir	rhabdomyolysist is, okozhatnak. Ezért
kombinációval való együttadáskor.	a PREZISTA/alacsony dózisú
(CYP3A gátlás)	ritonavir kombináció egyidejű

alkalmazása ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3pont). Atorvasztatin atorvasztatinAUC ↑ 3-4-szeres Amennyiben az atorvasztatin és naponta 1 × 10mg atorvasztatinCm ↑ 5,5-10-szeres PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir in atorvasztatinC ↑ ≈2-szeres terápia egyidejű alkalmazása javasolt, max # a kezelést az atorvasztatin naponta darunavir/ritonavir 1×10mg-os dózisával ajánlott kezdeni. A klinikai választól függően fokozatosan lehet emelni az atorvasztatin dózisát. ¶ Pravasztatin pravasztatin AUC ↑ 81% Amennyiben indokolt a pravasztatin egyszeri 40mg pravastatin C NA és PREZISTA/alacsony dózisú min ritonavir terápia egyidejű pravasztatin Cmax↑ 63% ¶ alkalmazása, a kezelést a lehető az egyének korlátozott hányadában legalacsonyabb pravasztatin dózissal legfeljebb 5-szörös emelkedést váltott ki kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosság monitorozása mellett. ║ Rozuvasztatin rozuvasztatin AUC ↑ 48% Amennyiben indokolt a rozuvasztatin naponta1×10mg ║ és PREZISTA/alacsony dózisú rozuvasztatin Cmax↑ 144% ║ ritonavir terápia egyidejű publikált adatok alapján alkalmazása, a kezelést a lehető darunavir/ritonavir kombinációval legalacsonyabb rozuvasztatin dózissal kell kezdeni és a dózist, a biztonságosság monitorozása mellett, a kívánt klinikai hatás eléréséig emelni kell.

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás ellenjavallt hatásfokozóval kiegészített (lásd4.3pont). PREZISTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A-gátlás)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

# Ranitidin darunavir AUC ↔ A PREZISTA/alacsony dózisú # ritonavir kombináció a dózis naponta 2×150mg darunavir Cm ↔ in # módosítása nélkül alkalmazható darunavir Cmax↔ H2-receptor antagonistákkal együtt.

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Nemvizsgálták. Ezeknek az	Az immunszupresszív szer terápiás
Szirolimusz	immunszuppresszánsoknak az	monitorozását el kell végezni,
Takrolimusz	expozíciója növekedni fog, amikor	amennyiben egyidejű alkalmazásra

alacsony dózisú ritonavirral kerül sor. kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg. Everolimusz (CYP3A-gátlás) Az everolimusz és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK

Szalmeterol Nem vizsgálták. A szalmeterol PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir

darunavir/alacsony dózisú ritonavir	kombináció együttes adása
kombinációval történő egyidejű	szalmeterollal nem ajánlott. A
alkalmazása növelheti a szalmeterol	kombináció növelheti a szalmeterol
plazmakoncentrációit.	cardiovasculáris mellékhatásainak

kockázatát, beleértvea QT-távolság menyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Metadon R(-)metadonAUC ↓ 16% A metadon dózisát nem kell egyedi dózis, napi R(-) metadonCm ↓ 15% módosítani, ha egyidejű adását in 1×55-150mg-os R(-)metadonC ↓ 24% kezdeményezik PREZISTA/ritonavir max tartományban kombinációval. Azonban emelt metadon dózisra lehet szükség hosszabb idejű együttadás esetén a ritonavir metabolizációt indukáló hatása miatt. Ezért klinikai monitorozás ajánlott, mivel a fenntartó terápiát néhány betegnél esetleg módosítani kell. Buprenorfin/naloxon buprenorfin AUC ↓ 11% A norbuprenorfin farmakokinetikai naponta 1 × 8/2mg– buprenorfin Cm ↔ paraméterei emelkedésének klinikai in 16/4mg buprenorfin C ↓ 8% jelentőségét még nem állapították max norbuprenorfin AUC ↑ 46% meg. A buprenorfin dózisának módosítására valószínűleg nincs norbuprenorfin Cmin ↑ 71% szükség, ha norbuprenorfin Cmax↑36% PREZISTA-val/ritonavirrel adják naloxon AUC ↔ együtt, de az opioid toxicitás jeleinek naloxon CminNA gondos klinikai monitorozása ajánlott. naloxon Cmax↔

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	Klinikai monitorozás javasolt, ha
Oxikodon	hatásfokozóval kiegészített	hatásfokozóval kiegészített
Tramadol	PREZISTA növelheti ezeknek a	PREZISTA-t és ezeket a

fájdalomcsillapítóknak a fájdalomcsillapítókat együttesen plazmakoncentrációját alkalmazzák. (CYP2D6 és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

Droszpirenon Nem vizsgálták darunavir/ritonavir PREZISTA és egy droszpirenon- Etinilösztradiol kombinációval. tartalmú készítmény együttadása (3mg/0.02mg naponta esetén klinikai monitorozás javasolt, a egyszer) hyperkalaemia lehetősége miatt.

Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és β Etinilösztradiol etinilösztradiol AUC ↓ 44% PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir Noretindron β kombináció együttadásakor alternatív etinilösztradiol Cmin↓ 62% naponta1×35g/1 mg β vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell etinilösztradiol Cmax↓ 32% β alkalmazni. Az ösztrogéneket noretindronAUC ↓ 14% β hormonpótló terápiaként alkalmazó noretindronCmin↓30% betegeknél az ösztrogénhiány jeleinek β noretindronCmax↔ klinikai megfigyelése szükséges. β darunavir/ritonavir kombinációval

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTAés naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Erectilis dysfunkció Egy interakciós vizsgálatban hasonló Az avanafil és az alacsony dózisú kezeléseként: szisztémás szildenafil expozíciót ritonavirral kiegészített PREZISTA

Avanafil	figyeltek meg, ha egyszeri 100mg	kombináció alkalmazása ellenjavallt
Szildenafil	szildenafilt önmagában vagy ha	(lásd 4.3pont).
Tadalafil	egyszeri 25mg szildenafilt	Az erectilis dysfunkció kezeléseként
Vardenafil	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir	alkalmazott egyéb PDE-5 gátlók

kombinációval együtt alkalmaztak. PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25mg-ot 48óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5mg-ot 72óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10mg-ot 72óránként. Pulmonális artériás Nem vizsgálták. A pulmonális A PREZISTA és az alacsony dózisú hypertoniakezeléseként: artériás hypertonia kezelésként ritonavir kombinációval egyidejűleg, Szildenafil alkalmazott szildelafil vagy tadelafil a pulmonális artériás hypertonia Tadalafil egyidejű alkalmazása kezelésére alkalmazott szildelafil

darunavir/alacsony dózisú ritonavir	biztonságos és hatásos dózisát nem
kombinációval növelheti a szildelafil	határozták meg.
és tadelafil plazmakoncentrációit.	A szildenafillal összefüggő
(CYP3A-gátlás)	mellékhatások (beleértve: látászavar,

hypotensio, elhúzódó erectio, ájulás) lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációval ellenjavallt. (lásd 4.3pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációval nem javasolt.

PROTONPUMPA GÁTLÓK

# Omeprazol darunavir AUC ↔ A PREZISTA/alacsony dózisú # ritonavir kombináció a dózis naponta 1×20mg darunavir Cm ↔ in # módosítása nélkül alkalmazható darunavir Cmax↔ protonpumpa gátlókkal együtt.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Nem vizsgálták. A	A PREZISTA és ezeknek a
Klorazepát	szedatívumok/hypnoticumok	szedatívumoknak/hypnoticumoknak
Diazepám	nagymértékben a CYP3A	az egyidejű alkalmazásakor klinikai
Esztazolám	metabolizálja. A	monitorozás javasolt, és a
Flurazepám	PREZISTA/ritonaviregyidejű	szedatívumok/hypnoticumok
Midazolám	alkalmazása nagymértékben	alacsonyabb dózisban történő
(parenterálisan adott)	növelheti ezeknek a gyógyszereknek	adagolása mérlegelendő.

Zolpidem a koncentrációját.

Ha a parenterális midazolámot

Ha a parenterális midazolámot	alacsony dózisú ritonavirral
alacsony dózisú ritonavirral	kiegészített PREZISTA-val adják
kiegészített PREZISTA-val adják	egyidejűleg, azt intenzív osztályon
egyidejűleg, az nagymértékben	vagy hasonló, olyan környezetben kell

növelheti ennek a benzodiazepinnek a végezni, ahol légzésdepresszió

koncentrációját. A parenterális	és/vagy tartós szedáció esetén
midazolám és egyéb proteáz-	biztosítható a szoros klinikai
inhibitorok egyidejű alkalmazásából	monitorozás és a megfelelő
származó adatok a midazolám	gyógyszeres kezelés. A midazolám
plazmaszintjének esetleg 3-4-szeres	dózismódosítása mérlegelendő,
növekedésére utalnak.	különösen akkor, ha több mint

egyetlen dóziskerül beadásra.

Midazolám (oralisan	Az alacsony dózisú ritonavirral
adott)	kiegészített PREZISTA triazolámmal
Triazolam	vagy oralis midazolammal ellenjavallt

(lásd 4.3pont).

EJACULATIO PRAECOXKEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintésseladható. A Szolifenacin fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása.A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. # Vizsgálatokat végeztek adarunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási rendekkel (lásd 4.2pont Adagolás). † A PREZISTA és 100mg ritonavir kombináció más HIV proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. ‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri300mg tenofovir dizoproxil fumaráttal

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Általános szabályként,amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat,mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat.

Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.

A PREZISTA-kezelésben részesülő nőketfel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A PREZISTA ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai fejlesztési program során (N=2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányinger voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immunrekonstitúciós szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és lázvoltak.

A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett.A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.

A mellékhatások táblázatos listája A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriaszerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Adarunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokbanés a forgalomba hozatalt követőenmegfigyelt mellékhatások

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazita fertőzések nem gyakori herpes simplex Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopenia

ritka emelkedetteozinofilszám Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, (gyógyszer)túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus,hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia

nem gyakori depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido,

ritka zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés

nem gyakori letargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság

ritka ájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori conjunctiva hyperaemia, száraz szem

ritka látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardia

ritka akut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek nem gyakori hypertensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritáció

ritka rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés

gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia

ritka stomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz

nem gyakori angioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződés

ritka DRESS, Stevens-Johnson-szindróma,erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma

nem ismert toxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz

ritka csökkent kreatinin clearance

nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom

ritka hidegrázás, különös érzés, xerosis § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl,a PREZISTA/ritonavir+raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg mint azokkal a kezelésekkel, amelyek PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA/ritonavirnélkül tartalmaztak.A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years;PYR)10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4pont).

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).

Immun-rekonstitúciósgyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakcióléphet fel atünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben.Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Vérzés hemofíliás betegeknél Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4pont).

Gyermekekés serdülők A biztonságosság értékelése gyermekeken háromII.fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték(lásd 5.1pont):

80,antiretrovirális kezelésben már részesült, 6év és betöltött 18.életév közötti és legalább

20kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

21antiretrovirális kezelésben már részesült, 3–<6éves és 10kg-tól <20kg-ig (16részvevő

12,antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12év és betöltött 18.életév közötti éves és

legalább 40kgtesttömegű,HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta egyszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1pont).

Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.

Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2×600mg PREZISTA és 100mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4pont).

4.9 Túladagolás

A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

APREZISTA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A PREZISTA túladagolás kezelése az általános szupportív terápiátjelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek,proteáz-inhibitorok, ATC-kód: J05AE10

In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5nM (0,7-5,0ng/ml) közötti tartományban. Adarunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1-4,3nM érték között változó EC50-értékkel.

Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100μM tartomány alatt vannak.

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER1-, 2-és 3-, valamint a DUET1-és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation -RAM)(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen,vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultakki.

Naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó,a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok,amelyek a kezelés elkezdésekorérzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében akezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben.

Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknélfigyelték meg, akiketmás antiretrovirális szerekkelkombinációban először kezeltek darunavirral.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODINés TITANvizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteáz mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését.

ARTEMIS ODIN TITAN 192.hét 48.hét 48.hét PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir naponta naponta naponta naponta 1×800/100mg 1×800/100mg 2×600/100mg 2×600/100mg N=343 N=294 N=296 N=298 Elégtelen 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) virológiai válaszreakció össza száma , n (%) rezisztensek 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%) (rebounders)

szuppressziót 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) soha elnem érő betegek b A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpontgenotípusok, kifejlődő mutációk a végponton, n/N elsődleges(fő) 0/43 1/60 0/42 6/28 PI mutációk PI 4/43 7/60 4/42 10/28 rezisztenciához kapcsolódó mutációk A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpontfenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N PI(proteázinhibitor)

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
szakinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a TLOVR(time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő)non-VF(non-virologic failure: nem virológiai kudarc)ellenőrzöttalgoritmus,aHIV-1 RNS kevesebb mint 50kópia/mlalapján, kivéveTITAN (HIV-1 RNS kevesebb mint400kópia/ml) b IAS-USA(International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok)listák

Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg.

Klinikai eredmények

Felnőtt betegek Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a PREZISTA 400mg és 800mg tabletta vagy a 100mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírásában.

Naponta kétszer adott 600mgPREZISTA és 100mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken A PREZISTA/ritonavir (naponta 2×600/100mg) kombináció hatásosságának bizonyítéka az antiretrovirális kezelésben már részesültbetegeken a III.fázisú TITAN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, de lopinavirt még nem kapott betegek 96.heti analízisén, a IIIfázisú ODIN-vizsgálatban résztvevő,antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciával összefüggő mutációknélküli, 48.heti analízisénés a IIbfázisú POWER1-és 2-vizsgálatokban résztvevő magas PI rezisztenciájú,antiretrovirális kezelésbenmár részesült betegek 96.heti adatainak analízisein alapul.

A TITANegy randomizált, kontrollos, nyílt, III.fázisú vizsgálat, melyben antiretrovirális kezelésben már részesült, lopinavirt még nem kapott HIV-1 fertőzött felnőtt betegeken a PREZISTA/ritonavir kombinációt (naponta 2×600/100mg) hasonlítják össze lopinavir/ritonavir kombinációval (naponta 2×400/100mg). Mindkét karon legalább 2 antiretrovirális szert (NRTI-k NNRTI-kel vagy anélkül) tartalmazó optimalizált háttér-kezelést (Optimised Background Regimen: OBR) alkalmaztak.

Az alábbi táblázat a TITAN-vizsgálat 48.heti analízisének a hatásossági adatait mutatja.

TITAN Eredmények PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir Kezelési differencia naponta 2×600/100mg naponta 2×400/100mg (az eltérés 95%-os CI-je) + OBR + OBR N=298 N=297 b HIV-1RNS 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1) a <50kópia/ml CD4+ sejtszám medián 88 81 változása a kiindulási 6 c értékhez képest (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c NC=F

A 48.héten a PREZISTA/ritonavir-kezelésre adottvirológiai válasz nem rosszabb voltát(noninferiority) –melyet <400és 50kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken). Ezeket az eredményeket megerősítették a TITAN-vizsgálat 96hetes kezelési adatainak analízisei, a 96.héten a PREZISTA/ritonavir karon a betegek 60,4%-ának, míg a lopinavir/ritonavir karon a betegek 55,2%-ának volt <50kópia/ml-es HIV-1 RNS plazmaszintje [különbség: 5,2%, 95%-osCI (-2,8; 13,1)].

Az ODINegy III.fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napiegyszeri adagolású 800/100mg PREZISTA/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100mg PREZISTA/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek,és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1 RNS>1000kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48-hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI)tartalmazott.

ODIN Eredmények PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir Kezelési differencia naponta 1×800/100mg naponta 2×600/100mg (az eltérés 95%-os CI-je) + OBR + OBR N=294 N=296 b HIV-1RNS 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) a <50kópia/ml HIV-1 RNS(kópia/ml) kiindulási érték <100000 ≥100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3.0; 11.9) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) CD4+sejtszám kiindulási értéke 6 (× 10 /l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1 törzssel TípusB 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) TípusAE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6) TípusC 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7) c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

d átlagosCD4+sejtszám 108 112 -5 (-25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BFésCRF06_CPX d az átlagok különbsége e LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele)

A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amitaz 50kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintetelérő betegek százalékában határoztak meg, a 48.hétensem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100mg PREZISTA/ritonavir-kezeléshez képest.

APOWER1ésPOWER2randomizált, kontrollos vizsgálat, melyben a ritonavirrel (naponta 2×600/100mg) együtt adott PREZISTA-t hasonlítják össze egy olyan kontrollcsoporttal, ahol a vizsgáló által kiválasztott PI-(ke)t kapjákaz olyan HIV-1 fertőzött betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően több mint egy PI-tartalmú terápiára.Mindkét vizsgálatban optimalizált háttérkezelésként (Optimised Background Regimen: OBR) legalább két NRTI szert enfuvirtiddel (ENF) vagy anélkül alkalmaztak.

Az alábbi táblázat a hatásosságra vonatkozó adatokat tartalmazza az összevont POWER1és POWER2 vizsgálatok 48-hetes és 96-hetes elemzése alapján.

A POWER 1és POWER2 vizsgálat összesített adatai 48.hét 96.hét Kimenetel PREZISTA/ Kontroll Kezelési PREZISTA/ Kontroll Kezelési ritonavir n=124 differencia ritonavir n=124 differencia naponta naponta 2×600/100 2×600/100m mg n=131 g n=131 HIV RNS 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% a c <50kópia/ml (14) (23,4%; (11) (20,1; 40,0) c 44,1%) CD4+ sejtszám 103 17 86 133 15 118 c c átlagos változása a (57; 114) 83,9; 153,4) kiindulási értékhez képest 6 b ( × 10 /l) a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b az utolsó megfigyelési adat további bevitele. c 95%-os konfidencia intervallumok.

A POWERvizsgálatokban a kezelés 96hetén át nyert adatok analízise bizonyította a fenntartott antiretrovirális hatásosságot és immunológiai előnyt.

A 48.héten teljes virális szuppresszióval (<50kópia/ml)reagáló 59betegből47beteg (a 48.héten reagáló betegek 80%-a) maradt reagáló a 96.héten.

A PREZISTA/ritonavir (naponta 2×600/100mg) kombinációra reagáló (HIV-1 RNS<50kópia/ml a a 24.héten) betegek aránya (%) a kiindulási genotípus és a kiindulási darunavir FC, valamintaz enfuvirtid (ENF) alkalmazása szerint: A POWER-és DUET-vizsgálatok analízise alapján

a b

A mutációk száma kiinduláskor Kiindulási DRV FC

Válasz (HIV-1 RNS <50kópia/ml Összes Összes 0-2 3 4 10 10-40 >40

a 24.héten) tartomány tartomány

Gyermekekés serdülők Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült 12év és betöltött 18.életév közötti gyermekés serdülőbetegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a PREZISTA 400mg és 800mg tabletta vagy a 100mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírásában.

Antiretrovirális kezelésben már részesült, 6-<18éves és legalább 20kg testtömegű gyermekgyógyászatibetegek A DELPHI egy nyílt, II.fázisú vizsgálat, melyben a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir kombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelték 80,antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 6év és betöltött 18.életév közötti éves és legalább 20kg testtömegű gyermekenés serdülőn. Ezek a betegeknaponta kétszer PREZISTA/ritonavir kombinációt kaptak egyéb antiretrovirális szerekkel (lásd 4.2pont, testtömeg szerinti adagolási ajánlások). A virológiai választ a kiindulási értékhez képest legalább 1log10 HIV RNS plazmavírusterhelés-csökkenésként definiálták.

A vizsgálatban azoknak a betegeknek, akiknél a ritonavir belsőleges oldattal szembeni intolerancia miatt (pl. íz-averzió) fennállt a kezelés abbahagyásának kockázata, megengedték a kapszula formára váltást. Negyvennégy,ritonavir belsőleges oldatot használó beteg közül 27váltott át 100mg-os kapszula formára, és lépte túl a testtömegalapúritonavir dózist anélkül, hogy a biztonságosságban változásokat figyeltek volna meg.

A nem virológiai eredetű kudarc adatainak törlése után a TLOVR-algoritmus szerint 24betegnél (30,0%) észleltek elégtelen virológiai választ, közülük 17 beteg (21,3%) vált rezisztenssé, és 7 (8,8%) nem reagált a kezelésre.

Antiretrovirális kezelésben már részesült3-<6éves gyermek betegek A naponta kétszeri PREZISTA/ritonavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát egyéb antiretrovirális szerrel kombinációban, 21antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 3–<6éves és 10kg-tól <20kg-ig testtömegű gyermekbeteg nyílt, II.fázisú, ARIEL vizsgálatában értékelték. A betegek testtömeg-alapú, napi kétszeri kezelést kaptak, a 10kg-tól <15kg-igtesttömegű betegek 25/3mg/kgdarunavir/ritonavir-t naponta kétszer, a 15kg-tól <20kg-ig testtömegű betegek 375/50mg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer. A 48.héten értékelték a virológiai választ, amelyet a HIV-1 RNS <50kópia/ml bizonyított értékű betegek százalékaként határoztak megtizenhat, PREZISTA/ritonavir és más antiretrovirális kezelést kapó 15kg–<20kg testtömegű,illetveöt,10kg–<15kg-ig testtömegű betegnél (a testtömeg alapú adagolási ajánlásokért lásd 4.2pont).

A hatásosságra vonatkozóan 15kg alatti gyermekekesetén korlátozottanállnak rendelkezésreadatok, az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1 fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1 fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb 1-glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet.

A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját.

Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kis dózisú ritonavir jelenlétében 30%-kal alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a PREZISTA tablettát ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót.

Eloszlás A darunavirkb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma 1-glikoproteinsavhoz kötődik.

Elimináció 14 14 400/100mg C-darunavir/ritonavir dózis beadása után, a bevitt C -darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15óra. Az önmagában adott darunavir (150mg) intravénás clearance-értéke 32,8l/h, míg alacsony ritonavir dózisjelenlétében 5,9l/h.

Különlegesbetegcsoportok

Gyermekekés serdülők A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74,már kezelésben részesült 6év és betöltött 18.életév közötti és legalább 20kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy anaponta kétszeralkalmazott PREZISTA/ritonavir testtömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14,már kezelésben részesült 3–<6éves és legalább 15kg-tól <20kg-igtesttömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18éves, legalább 40kg testtömegű, darunavir rezisztenciához kapcsolódómutációk (DRV-RAM-ok)* nélküli serdülőknek, akiknél a 6 plazma HIV-1 RNS<100000kópia/ml ésa CD4+ sejtszám ≥100×10 sejt/l volt (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3-<6éves, legalább 14-<20kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100mg PREZISTA/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett(lásd 4.2pont). Emellett a darunavir-expozíció 3-<18éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációjamegerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend legalább 15kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamint akiknél a HIV-1 6 RNS<100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥100×10 sejt/l (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18-75éves betegek és a HIV-fertőzött 65éves vagy idősebb (n=12) betegek esetében (lásd 4.4pont). 65év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Nem A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős.

Vesekárosodás 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel.

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadiktrimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=12)

a

tulajdonságai (n=12) (n=12)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 AUC12h,ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 b Cmin,ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 a n=11 az AUC12hesetén

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadiktrimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=16)

tulajdonságai (n=17) (n=15)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310± 1704 AUC24h,ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 a Cmin,ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141

A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 28%-kal, 26%-kal és 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 18%-kal és 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos,egyénen belüli Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kalés 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányokban a darunavir ritonavirrel való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrózisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányokon). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózisnak megfelelő expozíció esetén.

fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken ritonavirrel kombinálva. Azexpozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az emberben ajánlott terápiás dózis. Patkányokon végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában illetve ritonavirrel együttadva az utódok átmeneti súlycsökkenését okozta elválasztás előtt, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavirritonavir kombináció hatására csökkent a Moro reflexet tanúsító kölykök száma a laktáció 15. napján, és csökkent a túlélés a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók.Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. Darunavirt legfeljebb 23-26napig kapó fiatal patkányokon emelkedett mortalitást és néhány állatban convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11napos kor között a mg/kg-ban kifejezett hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban jelentősen magasabb volt mint a felnőtt patkányokban. Életük 23.napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedettexpozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatokban a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitásokat fiatal patkányokon nem figyeltek meg 26napos korban (egyszeri dózisban) adott 1000mg/kg vagy 23 és 50napos kor között (ismételten adott) 500mg/kg darunavir esetén. Az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt a felnőtt patkányoknál megfigyelttel.

Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA-t 3éves kor alatti gyermekeknek nem szabad adni.

A darunavir karcinogén potenciálját értékelték orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104hetes adagolást követően. A vizsgálat során 150, 450 és 1000mg/kg-os napi dózisokat adtak egereknek ill. 50, 150 és 500mg/kg-os dózisokat patkányoknak. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeiben. Hím patkányoknálpajzsmirigy follicularis sejt adenomákat jegyeztek fel. A darunavir adása egérben vagy patkányban nem okozta semmilyen más, jó-vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálókban megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy tumorok jelentőségét emberek esetén korlátozottnak tekintik. Darunavir ismételt adagolása patkányban a hepatikus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon megnövekedetteliminációját okozta, ami a patkányokat prediszponálja a pajzsmirigy neoplazmákra, de az embereket nem. A legnagyobb vizsgált dózisokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC-érték alapján) az embereknél az ajánlott terápiás dózisoknál megfigyelthez képest 0,4 -0,7-szeres (egérben), ill. 0,7-1-szeres (patkányban) volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

PREZISTA 75mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) –részben hidrolizált

Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum

PREZISTA 150mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) –részben hidrolizált Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum

PREZISTA 600mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) –részben hidrolizált Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sunset Yellow FCF színezőanyag (E110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PREZISTA 75mgfilmtabletta Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 480db tablettát tartalmazó 160ml-es műanyag tartály. Egy tartályos kiszerelés.

PREZISTA 150mgfilmtabletta Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 240db tablettát tartalmazó 160ml-es műanyag tartály. Egy tartályos kiszerelés.

PREZISTA 600mgfilmtabletta Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 60db tablettát tartalmazó 160ml-es műanyag tartály. Egy tartályos kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

PREZISTA 75mgfilmtabletta EU/1/06/380/005

PREZISTA 150mgfilmtabletta EU/1/06/380/004

PREZISTA 600mgfilmtabletta EU/1/06/380/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. február 12. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

PREZISTA 400mg filmtabletta PREZISTA 800mg filmtabletta

PREZISTA 400mg filmtabletta 400mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,834mg „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyag tablettánként.

PREZISTA 800mg filmtabletta 800mg darunavir (darunavir-etanolát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

PREZISTA 400mg filmtabletta Filmtabletta. Halvány narancssárga, ovális, 19,1mm-establetta, egyik oldalán „400MG”, a másik oldalán „TMC” jelzéssel ellátva.

PREZISTA 800mg filmtabletta Filmtabletta. Sötétvörös, ovális, 20,0mm-es tabletta, egyik oldalán „800”, a másik oldalán „T” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAIJELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal(HIV-1) fertőzött betegekkezelésére javallott.

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) -fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél és (12éves és idősebb, legalább 40kg-os testtömegű)serdülőknél (lásd 4.2pont).

A PREZISTA 400mg és 800mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazhatóHIV-1 fertőzött felnőtt és 3éveskorúés legalább 40kg testtömegű gyermekek esetén, akik:  antiretrovirális kezelésben még nem részesültek (lásd 4.2pont).  antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok) nélküli betegek,amennyiben a HIV-1 RNS értéke kevesebb mint 6 100000kópia/ml és CD4+sejtszám legalább 100×10 sejt/l. A PREZISTA-kezelés megkezdését megelőző döntéshez az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek ilyen csoportjában a genotípus vizsgálataszükséges (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernekkell elindítania.A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformátés ne hagyják abba a kezelést.

Adagolás A PREZISTA-tmindig orálisan, kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért az alkalmazott kobicisztát vagyritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt.A kobicisztát alkalmazása nem javallott napi kétszeri adagolási rendben történő alkalmazásra vagy 12évesnél fiatalabb, és 40kg-nál kisebbtesttömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolási sémanaponta egyszer 800mg, naponta egyszer 150mg kobicisztáttal vagy napontaegyszer 100mg ritonavirrel szedve, és táplálékkal együtt bevéve.A PREZISTA 400mg-osés 800mg-os tabletta napi egyszeri 800mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.

Antiretroviráliskezelésben már részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolások az alábbiak:

Antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk

(DRV-RAM-ok*) nélküli alacsonyabb mint 100000kópia/ml HIV-1 RNS értékű, valamint 6 legalább 100×10 sejt/l CD4+sejtszámú (lásd 4.1pont) felnőtt betegek kezelésére alkalmazható napi egyszer 800mg naponta egyszer 150mg kobicisztáttal vagy napi egyszer 100mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.A PREZISTA 400mg-osés 800mg-os tablettanapi egyszeri 800mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.

Antiretrovirális kezelésben már részesült minden más beteg esetén, illetve ha a HIV-1 genotípus

vizsgálat nem végezhető el, a javasolt adagolás napi kétszeri 600mg, napi kétszeri 100mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. Lásd a PREZISTA 100mg/ml belsőleges oldat, 75mg, 150mgvagya600mg tabletta alkalmazási előírásában.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VésL89V

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3éves és betöltött 18évesnél fiatalabb és legalább 40kilogrammos) Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800mg, naponta egyszer 100mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve, vagy naponta egyszer 800mg, naponta egyszer 150mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12éves vagy idősebb, serdülő betegeknél). A 400mg és 800mg PREZISTA alkalmazható a napi egyszeri 800mg-os terápiás rendfelépítésére.A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

Antiretrovirális kezelésben márrészesült gyermekek (3éves és betöltött 18évesnél fiatalabb és legalább 40kilogrammos) A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

Az ajánlott adagolások az alábbiak:

Az antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk

(DRV-RAM-ok*) nélküli betegek kezelésére a naponta egyszer 800mg,naponta egyszer 100mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve alkalmazható, amennyiben a HIV-1 RNS értékük 6 <100000kópia/ml és CD4+ sejtszámuk≥100×10 sejt/l(lásd 4.1pont), vagy naponta egyszer 800mgalkalmazható, naponta egyszer 150mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12éves vagy idősebb, serdülő betegeknél). A PREZISTA 400mg-os és 800mg-os tabletta

alkalmazható a naponta egyszeri 800mg-os adagolási rend kialakításakor.A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

Minden további, antiretovirális kezelésben már részesült betegek vagy amennyiben a HIV-1

genotípos teszt eredménye nem elérhető, az ajánlott adagolási rendet a PREZISTA 100mg/ml belsőleges szuszpenzió, PREZISTA 75mg, 150mg és600mg tabletta alkalmazási előírása ismerteti.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VésL89V

Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások Ha a beteg a szokásos időtől számított 12órán belül elfelejtette bevenni a PREZISTAés/vagy kobicisztát vagy ritonavir napi egyszeri dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és kobicisztát vagy ritonavir dózisétellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 12óra telt el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.

Ez a kobicisztát vagy ritonavir jelenlétében mért darunavir plazmafelezési időalapján ajánlott, a javasolt adagolási intervallum kb. 24óra.

Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellettegy másik dózisPREZISTA-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirralegyütt. Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózisPREZISTA-t kobicisztáttal vagy ritonavirral.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekekés serdülők A PREZISTA-t nem szabad gyermekeknél alkalmazni.

3éves kor alatt, biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4 és 5.3pont), vagy

kevesebb mint 15kg testtömeg esetén, mivel a dózisennél a populációnál elegendő számú

betegnél nem került megállapításra (lásd 5.1pont).

A kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA-t nem szabad olyan,3év és betöltött 12.életév közötti gyermekeknél alkalmazni, akiknek a testtömege <40kg, mert az ezeknél a gyermekeknél alkalmazandó kobicisztát dózisát nem állapították meg (lásd 4.4 és 5.3pont).

A PREZISTA400 és 800mg-os tabletta nem megfelelő ezen betegcsoport számára. Rendelkezésre állnak további készítmények, lásd a PREZISTA 75mg, 150mg, 600mg tabletta és 100mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását.

A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2pont). Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kellátállniazoknál anőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6pont). A PREZISTA/ritonavir megfontolhatóalternatívaként.

Az alkalmazás módja A betegeket utasítani kell arra, hogy a PREZISTA-ta kobicisztáttal vagy az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirre érvényes:

A lopinavir/ritonavir kombinált készítmény (lásd 4.5pont).
Erős CYP3A4-induktorok, mint például arifampicin és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum

A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozik, és nem a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra:

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a

ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir. Ellenjavallt az erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, mivel csökkenhet a kobicisztát és a darunavir plazmakoncentrációja és ez a darunavir terápiás hatásának elvesztéséteredményezheti. Erős CYP3A-induktorok közé tartozik például: karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin (lásd 4.4 és 4.5pont).

gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés, amelyeknél az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, kontraindikált (az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra érvényes). Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik például:

-	alfuzoszin
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-	asztemizol, terfenadin
-	kolhicin, amikor vese-és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd

4.5pont)

-	ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin)
-	elbasvir/grazoprevir
-	ciszaprid
-	dapoxetin
-	domperidon
-	naloxegol
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5pont)
-	triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra

vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5pontban)

-	szildenafil –pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva,avanafil
-	szimvasztatin, lovasztatinés lomitapid (lásd 4.5pont)
-	ticagrelor (lásd 4.5 pont).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatotkell végezni.

A PREZISTA400mg és 800mg filmtablettát mindig szájon át, kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni (lásd 5.2pont). Ezért a PREZISTA-kezelés elkezdése előtt az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.

A ritonavir dózisának a 4.2pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációjátA kobicisztát vagy ritonavir dózisának megváltoztatása nem javasolt.

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek –napi egyszeri adagolás A napi egyszeri PREZISTAkobicisztáttal vagyacsony dózisú ritonavirral kombinációbannemadható antiretrovirális kezelésben már részesültbetegeknekegy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 RNS értéke ≥100000kópia/ml vagy ha 6 a CD4+sejtszám <100×10 sejt/l (lásd 4.2pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés(Optimised Background Regimen; OBR)nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1pont).

Gyermekekés serdülők A PREZISTA nem ajánlott 3éves kor alatti vagy 15kg-nál kisebb testtömegűgyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3pont).

akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetika darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2pont).

A második és harmadik trimeszter alatti, napi egyszeri 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállniazoknál anőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott PREZISTAmegfontolható alternatívaként.

Idősek Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2pont).

Gyakrabban fordultelő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációtés raltegravirt kaptak,mint olyanbetegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA nélkül kaptak (lásd 4.8pont).

A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.

Hepatotoxicitás Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek PREZISTA esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N=3063) során PREZISTA/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticusnemkívánatos reakciókkockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelésesetén, kérjük olvassa elezeknek a gyógyszereknek azalkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatotkell végeznia a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelés elkezdése előttés a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az SGOT/SGPT (ASAT/ALAT)-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezeléselső néhány hónapjában.

Ha a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelésalkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére,illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek

szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kella kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás A PREZISTA biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségbenszenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a PREZISTA adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2pont).A kobicisztátot dialízis-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 4.2pont).

A kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ezt tekintetbe kell venni, ha a kobicisztáttal együtt adott darunavirt olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására (lásd 4.2pont és kobicisztát Alkalmazási előírás).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxilt kobicisztát nélkültartalmazó kezelési rendeké.

Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-asfaktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii(korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpeszoster fellángolását figyelték meg.

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra: a

A ritonavirral ellentétben a kobicisztátnak nincs az enzimekre vagy a transzport proteinekre

Efavirenzetkombinációban adva hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-valszuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA/ritonavir kombinációban alkalmazzák, a 600/100mg PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. Lásd a PREZISTA 75mg, 150mg és600mg tabletta alkalmazási előírását (lásd 4.5pont).

A PREZISTA tabletta narancssárga „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás típusú reakciót okozhat.

Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp;lásd 4.3 és 4.5pont).

APREZISTA 400mg tabletta „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

A PREZISTA 400mg és 800mg tablettakevesebb mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3 és 4.4pont), és elővigyázatosság is szükséges a kezelés első időszaka alatt, ha a farmakológiai hatásfokozót ritonavirről kobicisztátra állítják át (lásd 4.4pont).

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (ritonavir, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (kobicisztát, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás ezért a darunavir szubterápiás plazma-expozícióját eredményezheti. A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir: a darunavir/kobicisztát egyidejű alkalmazása erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl.közönséges orbáncfű, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) ellenjavallt (lásd 4.3pont). A darunavir/kobicisztát gyenge -közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon és boszentán) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd az alábbi interakciós táblázatot).

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir

A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gpinhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A metabolizál, és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.

A darunavir/alacsony dózisú ritonavirkombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3pont).

A hatásfokozóval kiegészített darunavir és olyan hatóanyagokegyüttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.

A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavirfarmakokinetikai hatásfokozóval adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2pont).

izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített

darunavir

A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlások hasonlóak a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlásokhoza CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok tekintetében (lásd a fentipontban bemutatott ellenjavallatokat és javaslatokat). A kobicisztát 150mg darunavir 800mg-mal együtt, naponta egyszer adva hasonló módon fokozza a darunavir farmakokinetikai paramétereit, mint a ritonavir (lásd 5.2 pont).

A ritonavirralellentétben a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Interakció táblázat

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e. A táblázatban bemutatott interakciós vizsgálatokat a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nem végeztek. Ugyanazok az ajánlások érvényesek, kivéve, ha kifejezetten más kerül jelzésre. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul,és (↔), ha a 80-125%-os tartományba (↓), ha az alá és, (↑), ha a fölé esik(nincs adat ”NA”).

INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerkészítmény Interakció Ajánlások az együttadásra

példákterápiás csoport Geometriai átlagarány (%) vonatkozóan

szerint

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz lánctranszfer gátlók

Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% A hatásfokozóval kiegészített dolutegravir C2 ↓ 38% PREZISTA és a dolutegravir 4h dolutegravir C ↓ 11% dózismódosítás nélkül alkalmazható. max darunavir ↔*

Keresztezett elrendezésű vizsgálati

összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatokarra Jelenlegi ismereteink szerint a

utalnak, hogya raltegravir a	raltegravirnaka darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációragyakorolt
mérsékelt csökkenését okozhatja.	hatása nem tűnik klinikailag

jelentősnek. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTAraltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin didanozin AUC 9% A hatásfokozóval kiegészített naponta 1×400mg didanozin C NA PREZISTAdidanozinnal együtt min dózismódosítás nélkül alkalmazható. didanozinCmax16% A didanozint éhgyomorra kell darunavir AUC ↔ alkalmazni, ezért az étellel együtt darunavir Cmin↔ bevett hatásfokozóval kiegészített darunavir Cmax↔ PREZISTA adása előtt 1órával vagy azután 2órával kell alkalmazni. Tenofovir dizoproxil tenofovir AUC ↑ 22% A hatásfokozóval kiegészített ‡ naponta 1×245mg tenofovir Cm ↑ 37% PREZISTAés a tenofovir dizoproxil in tenofovir C ↑ 24% együttadásakor ajánlott lehet a max # veseműködés monitorozása, darunavir AUC ↑ 21% # különösen szisztémás betegség vagy darunavir Cmin↑ 24% # vesebetegség fennállása esetén vagy darunavir Cmax↑ 16% ha a beteg nephrotoxikus szereket (↑ tenofovir az MDR-1 transzportra kap. gyakorolt hatás a vesetubulusokban)

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA csökkenti a kreatinin-clearance-et. Olvassa el a 4.4pontot, ha a tenofovirdizoproxil dózismódosításához a kreatinin-clearance-et alkalmazzák. Emtricitabin/tenofovir Tenofoviralafenamid↔ A javasolt emtricitabine/tenofovir alafenamid Tenofovir ↑ alafenamid dózis 200/10mg naponta egyszer, ha hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val alkalmazzák.

Abakavir	Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb	A hatásfokozóval kiegészített
Emtricitabin	NRTI szerek eltérő eliminációs	PREZISTAezekkel az NRTI
Lamivudin	útjára, melyek közül a zidovudin,	szerekkel együtt dózismódosítás
Stavudin	emtricitabin, sztavudin, lamivudin	nélkül alkalmazható.

Zidovudin elsősorban a vesén keresztül

választódnak ki, az abakavir	A kobicisztáttal egyidejűleg
metabolizmusában pedig a CYP450	alkalmazott PREZISTA csökkenti a
nem játszik szerepet, ezek a	kreatinin-clearance-et. Olvassa el a
gyógyszerek nem valószínű, hogy	4.4pontot, ha az emtricitabinvagy a
kölcsönhatásba lépnek a	lamivudin dózismódosításához a
hatásfokozóval kiegészített	kreatinin-clearance-et alkalmazzák.

PREZISTA-val.

Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont). Etravirin etravirin AUC ↓ 37% Az alacsony dózisú ritonavirrel naponta 2×100mg etravirin Cm ↓ 49% kombinált PREZISTA dózismódosítás in etravirin C ↓ 32% nélkül adható együtt naponta kétszer max darunavir AUC ↑ 15% adott 200mgetravirinnel. darunavir Cmin↔ A kobicisztáttal egyidejűleg darunavir Cmax↔ alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont). Nevirapin nevirapin AUC ↑ 27% PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir naponta 2×200mg nevirapin Cm ↑ 47% kombináció és a nevirapin adható in nevirapin C ↑ 18% együtt dózismódosítás nélkül. max # darunavir: koncentrációk A kobicisztáttal egyidejűleg a korábbi adatoknak megfeleltek alkalmazott PREZISTA együttes (↑ nevirapin CYP3A gátlásból alkalmazása nem javasolt (lásd származóan) 4.4pont). Rilpivirin rilpivirin AUC ↑ 130% A rilpivirin dózismódosítás nélkül naponta 1×150mg rilpivirin Cm ↑ 178% kombinálható a hatásfokozóval in rilpivirin C ↑ 79% kiegészített PREZISTA-val. max darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 11% darunavir Cmax↔

†

HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)

Atazanavir atazanavir AUC ↔ Az atazanavir dózismódosítás nélkül naponta 1×300mg atazanavir Cm ↑ 52% kombinálható a PREZISTA/alacsony in atazanavir C 11% dózisú ritonavir-kezeléssel. max # darunavir AUC ↔ # A kobicisztáttalegyidejűleg darunavir Cmin↔ # alkalmazott PREZISTA-t nem szabad darunavir Cmax↔ más, egy CYP3A4-inhibitorral történő együttes adása révén farmakológiai Atazanavir: naponta 1×300/100mg hatásfokozót igénylő antiretrovirális atazanavir/ritonavir összehasonlítása szerrel kombinációban alkalmazni naponta 1×300mg atazanavir és (lásd 4.5pont). naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir kombinációjával. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 1×300mg atazanavir kombinációjával. Indinavir indinavir AUC ↑ 23% Indinavir és PREZISTA/alacsony naponta 2×800mg indinavir Cm ↑ 125% dózisú ritonavir kombináció in indinavir C ↔ együttadásakor intolerancia esetén max # indokolt lehet az indinavir dózisának darunavir AUC ↑ 24% # napi 2×800mg-ról napi darunavir Cmin↑ 44% # 2 × 600mg-ra való csökkentése. darunavir Cmax↑ 11%

A kobicisztáttal egyidejűleg Indinavir: naponta 2×800/100mg alkalmazott PREZISTA-t nem szabad indinavir/ritonavir összehasonlítása más, egy CYP3A4-inhibitorral történő naponta 2×800/400/100mg együttes adása révén farmakológiai indinavir/darunavir/ritonavirrel hatásfokozót igénylő antiretrovirális Darunavir: naponta 2×400/100mg szerrel kombinációban alkalmazni darunavir/ritonavir összehasonlítása (lásd 4.5pont). 400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 2×800mg indinavir kombinációjával. # Szakinavir darunavir AUC ↓ 26% A PREZISTA/alacsony dózisú # ritonavir kombinációt nem ajánlott naponta 2×1000mg darunavir Cm ↓ 42% in # szakinavirral együtt alkalmazni. darunavir Cmax↑ 17% szakinavir AUC ↓ 6% A kobicisztáttal egyidejűleg szakinavir Cmin↓ 18% alkalmazott PREZISTA-t nem szabad szakinavir Cmax↓ 6% más, egy CYP3A4-inhibitorral történő együttes adása révén farmakológiai Szakinavir: naponta 2×1000/100mg hatásfokozót igénylő antiretrovirális szakinavir/ritonavir összehasonlítása szerrel kombinációban alkalmazni naponta 2×1000/400/100mg (lásd 4.5pont). szakinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2×400/100mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100mg darunavir/ritonavir és naponta 2×1000mg szakinavir kombinációjával.

†

HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt)

Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A 40%-kal csökkent naponta 2×400/100mg lopinavir Cm ↑ 23% darunavir-expozíció (AUC) miatt a in lopinavir C ↓ 2% kombináció megfelelő dózisait még max ‡ nem állapították meg. Ezért a darunavir AUC ↓ 38% ‡ hatásfokozóval kiegészített darunavir Cmin↓ 51% Lopinavir/ritonavir ‡ PREZISTAés a lopinavir/ritonavir darunavir Cmax↓ 21% naponta kombinált készítmény egyidejű lopinavir AUC ↔ 2 × 533/133.3mg alkalmazása ellenjavallt (lásd lopinavir Cmin↑ 13% 4.3pont). lopinavir Cmax↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin↓ 55% darunavir Cmax↓ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján

CCR5 ANTAGONISTA

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% A maravirok dózisa legyen naponta naponta 2×150mg maravirok CminNA 2×150mg, ha hatásfokozóval maravirok Cm ↑ 129% kiegészített PREZISTA-val ax darunavir, ritonavir koncentrációk a alkalmazzák egyidejűleg. korábbi adatoknak megfeleltek

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

PREZISTAvárhatóan növeli az	PREZISTA egyidejű alkalmazása
alfuzozin plazmakoncentrációját.	alfuzozinnal ellenjavallt (lásd
(CYP3A-gátlás)	4.3pont).

ANAESTHETICUM

Alfentanil Nem vizsgálták. Az alfentanil A hatásfokozóval kiegészített

metabolizmusát a CYP3A mediálja,	PREZISTA-val történő egyidejű
és így gátolhatja a hatásfokozóval	alkalmazás az alfentanil dózisának
kiegészített PREZISTA.	csökkentését teheti szükségessé, és

szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt, és ha
Flekainid	kiegészített PREZISTA várhatóan	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan	növeli ezeknek az antiarrhythmiás	antiarrhythmiás szereknél a terápiás
adott)	szereknek a plazmakoncentrációját.	koncentráció monitorozása javasolt,
Mexiletin	(CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)	amikor hatásfokozóval kiegészített

Propafenon PREZISTA-val adják egyidejűleg.

A hatásfokozóval kiegészített

Amiodaron	PREZISTA és amiodaron, bepridil,
Bepridil	dronedaron, ivabradin, kinidin vagy
Dronedaron	ranolazin együttadása ellenjavallt
Ivabradin	(lásd 4.3pont).

Kinidin Ranolazin Digoxin digoxin AUC ↑ 61% Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, egyszeri 0,4mg digoxin Cm NA a hatásfokozóval kiegészített in digoxin C ↑ 29% PREZISTAterápiában részesülő max (↑ digoxin P-gpvalószínű gátlásból betegnél javasolt a digoxin-kezelést a származóan) lehető legalacsonyabb dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általánosállapotát.

ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin klaritromicin AUC ↑ 57% Óvatosan kell eljárni, amikor a naponta 2×500mg klaritromicin Cm ↑ 174% klaritromicint hatásfokozóval in klaritromicin C ↑ 26% kiegészített PREZISTA-val max # kombinálják. darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin↑ 1% # A vesekárosodásban szenvedő darunavir Cmax↓ 17% betegeknél a klaritromicin esetén el 14-OH-klaritromicin koncentrációja kell olvasni az Alkalmazási előírásban nem volt kimutatható, amikor a javasolt adagolást. PREZISTA-val/ritonavirrel kombinálták. (↑ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan)

ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixabán Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített Rivaroxabán kiegészített PREZISTA-nak ezekkel PREZISTA alkalmazása nem javasolt

az antikoagulánsokkal történő	egy olyan direkt oralis
egyidejű alkalmazása növelheti	antikoagulánssal (DOAC), mely a
ezeknek az antikoagulánsoknak a	CYP3A4-en metabolizálódik és a P-
koncentrációját.	gp-vel transzportálódik, mert ez
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	fokozott vérzési kockázathoz

darunavir/ritonavir 800/100mg	megfontolandó, ha a P-gp-vel
naponta egyszer:	transzportálódó DOAC nem
dabigatrán AUC ↑ 18%	metabolizálódik a CYP3A4-en.

dabigatrán Cmax↑ 22% Darunavir/kobicisztát: APREZISTA/kobiDOAC-kal darunavir/kobicisztát 800/150mg történő együttes alkalmazása esetén, egyszeri dózis: ideértve a dabigatrán-etexilátot és az dabigatrán AUC ↑ 164% edoxabánt is, klinikai monitorozás és dabigatrán Cmax↑ 164% dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gpvel transzportálódó DOAC nem darunavir/kobicisztát 800/150mg metabolizálódik a CYP3A4-en. naponta egyszer: dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax↑ 99%

Warfarin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A nemzetközi normalizált hányados

kiegészített PREZISTAegyidejű	(INR) monitorozása szükséges, ha a
alkalmazása befolyásolhatja a	warfarint hatásfokozóval kiegészített
warfarin koncentrációit.	PREZISTA-valkombinálják.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

A karbamazepin és a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Klonazepám Nem vizsgálták.Hatásfokozóval Klinikai monitorozás javasolt, ha a

kiegészített PREZISTA és	hatásfokozóval kiegészített
klonazepám együttadása növelheti a	PREZISTA-t klonazepámmal
klonazepám koncentrációját.	alkalmazzák együtt.

(CYP3A-gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Paroxetin paroxetin AUC ↓ 39% Ha antidepresszánsokat naponta egyszer 20 mg paroxetin Cm ↓ 37% hatásfokozóval kiegészített in paroxetin C ↓ 36% PREZISTA-val adnak együtt, a max # javasolt módszer az antidepresszáns darunavir AUC ↔ # dózisának az antidepresszánsra adott darunavir Cmin↔ # válaszreakció klinikai értékelésén darunavir Cmax↔ alapuló dózistitrálás. Emellett azoknál Szertralin szertralin AUC ↓ 49% a betegeknél, akik ezeknek az naponta egyszer 50 mg szertralin C ↓ 49% min antidepresszánsoknak a stabil dózisait szertralin Cmax↓ 44% alkalmazzák, és hatásfokozóval # darunavir AUC ↔ kiegészített PREZISTA-kezelést # darunavir Cmin↓ 6% kezdenek, az antidepresszánsra adott # darunavir Cmax↔ válaszreakció monitorozása szükséges. A PREZISTA/ritonavir kombinációval kapcsolatos adatokkal szemben a PREZISTA/kobicisztát emelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás).

Amitriptilin A hatásfokozóval kiegészített A hatásfokozóval kiegészített Dezipramin PREZISTA-nak ezekkel az PREZISTA és ezeknek az Imipramin antidepresszánsokkal történő egyidejű antidepresszánsoknak az egyidejű Nortriptilin alkalmazása növelheti ezeknek az alkalmazásakor klinikai monitorozás Trazodon antidepresszánsoknak a javasolt, és az antidepresszáns koncentrációját. dózisának módosítására lehet szükség. (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin Nem vizsgálták. Elméleti A beteg gondos monitorozása és a

megfontolások alapján a	metformin dózisának módosítása
kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott	javasolt a kobicisztáttal egyidejűleg
PREZISTA várhatóan növeli a	alkalmazott PREZISTA-t szedő
metformin plazmakoncentrációját.	betegeknél.
(MATE1-gátlás)	(nem érvényes a ritonavirral

egyidejűleg alkalmazott PREZISTA esetén)

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val ellenjavallt.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir A vorikonazol nem adható együtt a

csökkentheti a vorikonazol	hatásfokozóval kiegészített
plazmakoncentrációit.	PREZISTA-val, csak abban az
(CYP450 enzimek indukálása)	esetben, ha az előny/kockázat arány

Flukonazol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt és klinikai
Izavukonazol	kiegészített PREZISTA növelheti a	monitorozás javasolt.
Itrakonazol	gombaellenes szerek	Ha egyidejű alkalmazásukszükséges,
Pozakonazol	plazmakoncentrációját, és a	az itrakonazol napi dózisa nem

pozakonazol, izavukonazol, haladhatja meg a 200mg-ot. itrakonazol vagy flukonazol növelheti a darunavir koncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás),

Klotrimazol Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációit. darunavir AUC24h-érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikai modellen alapulva)

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Kolhicin Nem vizsgálták. A kolhicinegyidejű A kolhicin dózisának csökkentése,

szisztémás alkalmazása	illetve a kolhicin kezelés
hatásfokozóval kiegészített	megszakítása javasolt a normál
PREZISTA-val	vesefunkciójú vagy májfunkciójú
növelheti a kolhicin-expozíciót.	betegek esetén, ha hatásfokozóval
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	kiegészített PREZISTAadása

szükséges. Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és kolhicin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemether/ artemether AUC ↓ 16% Ahatásfokozóval kiegészített Lumefantrin artemether Cm ↔ PREZISTA ésartemether/lumefantrin in 80/480mg, 6dózis: 0., artemether C ↓ 18% kombináció a dózis módosítása nélkül max 8., 24., 36., 48. és dihidroartemizinin AUC ↓ 18% alkalmazható, azonban alumefantrin 60.órában expozíció emelkedése miatt, a dihidroartemizinin Cmin↔ kombinációt elővigyázatossággal kell dihidroartemizinin Cmax↓ 18% alkalmazni. lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin↑ 126% lumefantrin Cmax↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin↓ 13% darunavir Cmax↔

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifampicin Nem vizsgálták. A rifapentin és a A rifapentin és a hatásfokozóval Rifapentin rifampicin erős CYP3A4-induktorok, kiegészített PREZISTA kombinációja és kimutatták, hogy az egyéb nem javasolt. proteáz-inhibitorok

koncentrációjának lényeges	A hatásfokozóval kiegészített
csökkenését okozza, amely virológiai	PREZISTA kombinációja
kudarchoz és rezisztencia	rifampicinnel ellenjavallt (lásd
kialakulásához vezethet(CYP450	4.3pont).

** Rifabutin rifabutin AUC ↑ 55% A ritonavirral egyidejűleg alkalmazott másodnaponta ** PREZISTAkombinációt kapó rifabutin Cmin ↑ NA 1×150mg ** betegeknél a 300mg/nap szokásos rifabutin Cmax ↔ rifabutin dózis75%-os csökkentése darunavir AUC ↑ 53% (azaz másodnaponta egyszer 150mg darunavir Cmin↑ 68% rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő darunavir Cmax↑ 39% nemkívánatos hatások fokozott ** a rifabutin aktív alkotórészei monitorozása indokolt. Amennyiben (alapvegyület +25-O-dezacetil metabolit) biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti Az interakciós vizsgálatban a időszak további meghosszabbítását rifabutin napi szisztémás expozíciója és/vagy a rifabutin szintek azönmagában adott napi egyszeri monitorozását meg kell fontolni. 300mg-os kezelés, illetve Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött PREZISTA/ritonavirrel (naponta betegek tuberkulózisának megfelelő 2×600/100mg) kombinációban kezelésére vonatkozó hivatalos másodnaponta egyszer adott szakmai útmutatót. 150mg-os kezelés esetén hasonló A PREZISTA/ritonavir volt, a 25-O-dezacetil-rifabutinaktív biztonságossági profilja alapján a metabolit napi expozicíójának kb. darunavir expozíciójának rifabutin 10-szeres növekedése mellett. jelenlétében történő növekedése nem Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei indokolja a PREZISTA/ritonavir (alapvegyület + 25-O-dezacetil dózisának módosítását. metabolit) összességének AUC-értéke Farmakokinetikai modellezés alapján 1,6-szeresére növekedett, míg a Cmax ez a 75%-osadagolás csökkentés hasonló maradt. akkor is alkalmazható, ha a betegek a A napi egyszeri 150mg-os referencia rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő dózissal való összehasonlítás adatai dózisban kapják. hiányoznak.

A kobicisztáttal egyidejűleg (A rifabutin a CYP3A induktora és alkalmazott PREZISTA és rifabutin szubsztrátja.) A darunavir szisztémás együttes adása nem javasolt. expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a PREZISTA/100mg ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150mg).

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	kiegészített PREZISTA várhatóan	koncentrációja emelkedhet, amikor
Vinblasztin	növeli ezeknek a daganatellenes	hatásfokozóval kiegészített
Vinkrisztin	szereknek a plazmakoncentrációját.	PREZISTA-val adják egyidejűleg,

Everolimusz Az everolimusz vagy irinotekánés a Irinotekán hatásfokozóval kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Kvetiapin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített

kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA együttadása kvetiapinnel
növeli ezeknek az	ellenjavallt, mivel ez növelheti a
antipszichotikumoknak a	kvetipinnel-összefüggő toxicitást. A
plazmakoncentrációját.	kvetiapin emelkedett koncentrációi
(CYP3A-gátlás)	kómáhozvezethetnek (lásd 4.3pont).

Perfenazin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Riszperidon	kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA-val történő egyidejű
Tioridazin	növeli ezeknek az	alkalmazáskor ezen gyógyszerek

antipszichotikumoknak a dózisának a csökkentésére lehet plazmakoncentrációját. szükség. (CYP3A-, CYP2D6-és/vagy Lurazidon P-gp-gátlás) A hatásfokozóval kiegészített Pimozid PREZISTA és a lurazidon, pimozid Szertindol vagy szertindol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (see section4.3).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Metoprolol	kiegészített PREZISTA várhatóan	PREZISTA β-blokkolókkal történő
Timolol	növeli ezeknek a β-blokkolóknak a	egyidejű alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt. A β-blokkolók (CYP2D6-gátlás) alacsonyabb dózisban történő alkalmazása mérlegelendő.

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

Amlodipin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A terápiás hatás és a mellékhatások
Diltiazem	kiegészítettPREZISTA várhatóan	gondos klinikai monitorozása ajánlott,
Felodipin	emelheti a kalcium-csatorna	ha ezen gyógyszereket a
Nikardipin	blokkolók plazmakoncentrációit.	hatásfokozóval kiegészített
Nifedipin	(CYP3A és/vagy CYP2D6 gátlás)	PREZISTA-valegyidejűleg

Verapamil alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Elsődlegesen a CYP3A	Flutikazon: egy klinikai vizsgálatban,	A hatásfokozóval kiegészített
útján metabolizálódó	ahol naponta 2×100mg ritonavir	PREZISTA együttadása olyan
kortikoszteroidok	kapszula mellett intranazálisan 50 g	kortikoszeroidokkal(minden
(köztük a betametazon,	flutikazon-propionátot (naponta	alkalmazási mód esetén), amelyek a
budezonid, flutikazon,	négyszer) alkalmaztak 7napon át	CYP3A útján metabolizálódnak,
mometazon, prednizon,	egészséges önkénteseken, a	megnövelheti a szisztémás
triamkinolon).	flutikazon-propionát	kortikoszteroid hatások

plazmakoncentrációi jelentősen	kialakulásának kockázatát, beleértve a
emelkedtek, miközben az intrinsic	Cushing szindrómát és
kortizolszintek megközelítőleg	mellékvesekéreg szupressziótis.

86%-kal (90%-oskonfidencia

intervallum: 82-89%) csökkentek.	CYP3A útján metabolizálódó
Kifejezettebb hatás várható a	kortikoszteroidokkal történő
flutikazon inhalációs alkalmazása	együttadás nem ajánlott, csak abban
során. A ritonavir és az inhalációs	az esetben, ha a kezelés várhatóan
vagy intranazális flutikazon együttes	nagyobb előnnyel jára beteg számára,
alkalmazása során a kortikoszteroid	mint a kockázat, mely esetben a
szisztémás hatásait jelentették, így	betegeknéla szisztémás
Cushing szindrómát és	kortikoszteroid hatások monitorozása
mellékvesekéreg szupressziót. A	szükséges.

flutikazon magas szisztémás expozíciójának hatása a ritonavir Különösen hosszútávú használat plazmaszintjeire nem ismert. céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok

Más kortikoszteroidok: interakciót	alkalmazása, melyek metabolizmusa
nem vizsgáltak. Ezeknek a	kevésbé függ a CYP3A-tól, pl.
gyógyszereknek a	beklometazon.

plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val adják együtt, ami csökkent szérum kortizol-koncentrációt eredményez. Dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon A szisztémás dexametazont óvatosan (szisztémás) csökkentheti a darunavir kell alkalmazni a hatásfokozóval plazmakoncentrációját. kiegészítettPREZISTA-val. (CYP3A indukció)

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Nem vizsgálták. A boszentánés a A PREZISTA/alacsony dózisú

hatásfokozóval kiegészített	ritonavir kombinációvaltörténő
PREZISTAegyidejű alkalmazása	együttes adásakor a beteg
növelheti a boszentán	boszentán-tolerabilitását monitorozni
plazmakoncentrációját.	kell.

A boszentán várhatóan csökkenti a

darunavir és/vagy farmakológiai	A kobicisztáttal együtt alkalmazott
hatásfokozójának	PREZISTA és boszentán együttes
plazmakoncentrációját.	adása nem javasolt.

(CYP3A-indukció)

HEPATITISC-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK

NS3-4A proteázgátlók Elbasvir/grazoprevir A hatásfokozóval kiegészített A hatásfokozóval kiegészített

PREZISTA novelheti a a grazoprevir	PREZISTA egyidejű alkalmazása
expozícióját. (CYP3A és OATP1B	elbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt
gátlás)	(lásd 4.3 pont).

Glekaprevir/pibrentaszvir Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	PREZISTA és a glekaprevir /
PREZISTA fokozhatja a glekaprevir-	pibrentaszvir együttes alkalmazása
és a pibrentaszvir-expozíciót.	nem javasolt.

(P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Aközönséges A hatásfokozóval kiegészített (Hypericum perforatum) orbáncfű várhatóan csökkenti a PREZISTA kezeléssel egyidejűleg

darunavir vagy farmakológiai	nem szabad közönséges orbáncfüvet
hatásfokozói	(Hypericum perforatum) tartalmazó
plazmakoncentrációit.	készítményt alkalmazni (lásd
(CYP450 indukció)	4.3pont). Ha a beteg már szed

közönséges orbáncfüvettartalmazó készítményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet aközönséges orbáncfű-kezelés leállításakor. Az indukciós hatás aközönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2hétig fennállhat.

HMGCO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

Lovasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a A lovasztatin és a szimvasztatin Szimvasztatin szimvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedett plazmakoncentrációi

várhatóan jelentősen megemelkedik a	myopathiát, beleértve a
hatásfokozóval kiegészített	rhabdomyolysist is, okozhatnak. Ezért
PREZISTA-val	a hatásfokozóval kiegészített
való együttadáskor. (CYP3A gátlás)	PREZISTA egyidejű alkalmazása

ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3pont). Atorvasztatin atorvasztatinAUC ↑ 3-4-szeres Amennyiben az atorvasztatin és a naponta 1×10mg atorvasztatinCm ↑ 5,5-10-szeres hatásfokozóval kiegészített in atorvasztatinC ↑ ≈2-szeres PREZISTA egyidejű alkalmazása max # javasolt, a kezelést az atorvasztatin darunavir/ritonavir naponta1×10mg-os dózisával Ω ajánlott kezdeni. A klinikai választól atorvasztatin AUC ↑290% Ω függően fokozatosan lehet emelni az atorvasztatinCmax↑ 319% atorvasztatin dózisát. Ω atorvasztatinCminND Ω darunavir/cobicistat 800/150 mg kombinációval

¶ Pravasztatin pravasztatin AUC ↑ 81% Amennyiben indokolt a pravasztatin egyszeri 40mg pravastatin C NA és a hatásfokozóval kiegészített min PREZISTA egyidejű alkalmazása, a pravasztatin Cmax↑ 63% ¶ kezelést a lehető legalacsonyabb az egyének korlátozott hányadában pravasztatin dózissal kell kezdeni és a legfeljebb 5-szörös emelkedést váltott ki dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosság monitorozása mellett. ║ Rozuvasztatin rozuvasztatin AUC ↑ 48% Amennyiben indokolt a rozuvasztatin naponta 1×10mg ║ és a hatásfokozóval kiegészített rozuvasztatin Cmax↑ 144% ║ PREZISTA egyidejű alkalmazása, a publikált adatok alapján kezelést a lehető legalacsonyabb darunavir/ritonavir kombinációval rozuvasztatin dózissal kell kezdeni és § a dózist, abiztonságosság rozuvasztatin AUC ↑93% § monitorozása mellett, a kívánt rozuvasztatinCmax↑277% § klinikai hatás eléréséig emelni kell. rozuvasztatinCminND § darunavir/kobicisztát 800/150 mg kombinációval

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás ellenjavallt hatásfokozóval kiegészített (lásd 4.3pont). PREZISTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A-gátlás)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

# Ranitidin darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített # PREZISTA a dózis módosítása nélkül naponta 2×150mg darunavir Cm ↔ in # alkalmazható H -receptor darunavir Cm ↔ 2 ax antagonistákkal együtt.

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Nem vizsgálták. Ezeknek az	Az immunszupresszív szer terápiás
Szirolimusz	immunszuppresszánsoknak az	monitorozását el kell végezni,
Takrolimusz	expozíciója növekedni fog, amikor	amennyiben egyidejű alkalmazásra

INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK

Szalmeterol Nem vizsgálták. A szalmeterol A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	PREZISTA együttes adása
darunavirraltörténő egyidejű	szalmeterollal nem ajánlott. A
alkalmazása növelheti a szalmeterol	kombináció növelheti a szalmeterol
plazmakoncentrációit.	cardiovasculáris mellékhatásainak

kockázatát, beleértve a QT-távolság menyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Metadon R(-)metadonAUC ↓ 16% A metadon dózisát nem kell egyedi dózis, napi R(-) metadonCm ↓ 15% módosítani, ha egyidejű adását kezdik in 1×55-150mg-os R(-)metadonC ↓ 24% hatásfokozóval kiegészített max tartományban PREZISTA-val. Azonban ametadon

Ezzel szemben előfordulhat, hogy a	dózismódosítására lehet szükség
PREZISTA/kobicisztát emeli a	hosszabb idejű együttadás esetén.
metadon plazmakoncentrációit (lásd	Ezért klinikai monitorozás ajánlott,
kobicisztát Alkalmazási előírás).	mivel a fenntartó terápiát néhány

betegnél esetleg módosítani kell.

Buprenorfin/naloxon buprenorfin AUC ↓ 11% A norbuprenorfin farmakokinetikai naponta 1 × 8/2mg– buprenorfin Cm ↔ paraméterei emelkedésének klinikai in 16/4mg buprenorfin C ↓ 8% jelentőségét még nem állapították max norbuprenorfin AUC ↑ 46% meg. A buprenorfin dózisának módosítására valószínűleg nincs norbuprenorfin Cmin ↑ 71% szükség, ha hatásfokozóval norbuprenorfin Cmax↑36% kiegészítettPREZISTA-val adják naloxon AUC ↔ együtt, de az opioid toxicitás jeleinek naloxon CminNA gondos klinikai monitorozása ajánlott. naloxon Cmax↔

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	Klinikai monitorozás javasolt, ha
Oxikodon	hatásfokozóval kiegészített	ezeket a fájdalomcsillapítókat
Tramadol	PREZISTA megnövelheti ezeknek a	hatásfokozóval kiegészített

fájdalomcsillapítóknak a PREZISTA-val alkalmazzák együtt. plazmakoncentrációját. (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

€ Droszpirenon droszpirenon AUC ↑ 58% PREZISTA és egy droszpirenon- Etinilösztradiol € tartalmú készítmény együttadása droszpirenon CminND (3mg/0,02mg naponta € esetén klinikai monitorozás javasolt, a droszpirenon Cmax↑ 15% egyszer) € hyperkalaemia lehetősége miatt. etinilösztradiol AUC 30% € etinilösztradiol CminND € etinilösztradiol Cmax14% € darunavir/kobicisztát kombinációval Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és hatásfokozóval kiegészített Etinilösztradiol PREZISTA együttadásakor alternatív β etinilösztradiol AUC ↓ 44% Noretindron vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell β naponta1×35g/1 mg etinilösztradiol Cmin↓ 62% alkalmazni. Az ösztrogéneket β etinilösztradiol Cmax↓ 32% hormonpótló terápiaként alkalmazó β noretindronAUC ↓ 14% betegeknél az ösztrogénhiány jeleinek β klinikai megfigyelése szükséges. noretindronCmin↓30% β noretindronCmax↔ β darunavir/ritonavir kombinációval

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTAés naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Erectilis dysfunkció Egy interakciós vizsgálatban hasonló Az avanafil és a hatásfokozóval kezeléseként: szisztémás szildenafil expozíciót kiegészített PREZISTA kombináció

Avanafil	figyeltek meg, ha egyszeri 100mg	alkalmazása ellenjavallt (lásd
Szildenafil	szildenafilt önmagában vagy ha	4.3pont).
Tadalafil	egyszeri 25mg szildenafilt	Az erectilis dysfunkció kezeléseként
Vardenafil	PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir	alkalmazott egyéb PDE-5 gátlók

kombinációval együtt alkalmaztak. hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-valegyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25mg-ot 48óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5mg-ot 72óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10mg-ot 72óránként.

Pulmonális artériás Nem vizsgálták. A pulmonális A hatásfokozóval kiegészített hypertoniakezeléseként: artériás hypertonia kezelésként PREZISTA-val egyidejűleg, a Szildenafil alkalmazott szildelafil vagy tadelafil pulmonális artériás hypertonia Tadalafil egyidejű alkalmazása hatásfokozóval kezelésére alkalmazott szildelafil

kiegészítettPREZISTA-valnövelheti	biztonságos és hatásos dózisát nem
a szildelafil és tadelafil	határozták meg.
plazmakoncentrációit.	A szildenafillal összefüggő
(CYP3A-gátlás)	mellékhatások (beleértve: látászavar,

hypotensio, elhúzódó erectio, ájulás) lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása hatásfokozóval kiegészítettPREZISTA-val ellenjavallt. (lásd 4.3pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a hatásfokozóval kiegészítettPREZISTA-valnem javasolt.

PROTONPUMPA GÁTLÓK

# Omeprazol darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített # PREZISTA a dózis módosítása nélkül naponta 1×20mg darunavir Cm ↔ in # alkalmazható protonpumpa gátlókkal darunavir Cmax↔ együtt.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Nem vizsgálták. A	A hatásfokozóval kiegészített
Klorazepát	szedatívumok/hypnoticumok	PREZISTA és ezeknek a
Diazepám	nagymértékben a CYP3A	szedatívumoknak/hypnoticumoknak
Esztazolám	metabolizálja. A hatásfokozóval	az egyidejű alkalmazásakor klinikai
Flurazepám	kiegészített PREZISTA egyidejű	monitorozás javasolt, és a
Midazolám	alkalmazása nagymértékben növelheti	szedatívumok/hypnoticumok
(parenterálisan adott)	ezeknek a gyógyszereknek a	alacsonyabb dózisban történő
Zolpidem	koncentrációját.	adagolása mérlegelendő.

Ha a parenterális midazolámot hatásfokozóval kiegészített

Ha a parenterális midazolámot	PREZISTA-val adják egyidejűleg, azt
hatásfokozóval kiegészített	intenzív osztályon vagy hasonló,
PREZISTA-val adják egyidejűleg, az	olyan környezetben kell végezni, ahol
nagymértékben növelheti ennek a	légzésdepresszió és/vagy tartós
benzodiazepinnek a koncentrációját.	szedáció esetén biztosítható a szoros
A parenterális midazolám és egyéb	klinikai monitorozás és a megfelelő
proteáz-inhibitorok egyidejű	gyógyszeres kezelés. A midazolám
alkalmazásából származó adatok a	dózismódosítása mérlegelendő,
midazolám plazmaszintjének esetleg	különösen akkor, ha több mint
3-4-szeres növekedésére utalnak.	egyetlen dóziskerül beadásra.

Midazolám (per osadott) A hatásfokozóval kiegészített Triazolám PREZISTA triazolámmal vagy per os midazolámmal történő együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

EJACULATIO PRAECOXKEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintésseladható. A Szolifenacin fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása.A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. # Vizsgálatokat végeztek adarunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási kezelési rendekkel(lásd 4.2pont Adagolás). † A PREZISTA és 100mg ritonavir kombináció más HIV proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. ‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri300mg tenofovir dizoproxil fumaráttal

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A PREZISTAvagy alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.

A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozottkockázatával járhat. Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállniazoknál a nőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4pont).

A PREZISTA-kezelésben részesülő nőketfel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A PREZISTAkobicisztáttal vagyritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTAés kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai fejlesztési program során (N=2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányinger voltak. A leggyakoribbsúlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immun-rekonstitúciósgyulladásosszindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és lázvoltak.

A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett.A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.

A darunavirral/kobicisztáttal végzett III.fázisúGS-US-216-130 klinikai vizsgálatban (N=313, korábban még nem kezelt és korábban már kezelt vizsgálati alany) a betegek 66,5%-a észlelt legalább egy mellékhatást. A kezelés átlagos időtartama58,4 hét volt. A leggyakoribb, jelentett mellékhatás a hasmenés (28%), a hányinger (23%) és a bőrkiütés volt (16%). Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés és hányás.

A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A mellékhatások táblázatos listája A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriaszerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A darunavir/ritonavir mellettklinikai vizsgálatokbanés a forgalomba hozatalt követőenmegfigyelt mellékhatások

ritka emelkedett eozinofilszám Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, (gyógyszer)túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus,hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia

nem gyakori depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido,

ritka zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés

nem gyakori letargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság ritka ájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori conjunctiva hyperaemia, száraz szem

ritka rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés

gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia

ritka stomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz-szint

nem gyakori angioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződés

ritka DRESS, Stevens-Johnson-szindróma,erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma

nem ismert toxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori myalgia, osteonecrosis,izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz

ritka csökkent kreatinin clearance

nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom

ritka hidegrázás, különös érzés, xerosis § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

A darunavir/kobicisztát mellett megfigyeltmellékhatásokfelnőttek esetében

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategóriák Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer)túlérzékenység

Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés,hányinger

gyakori hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia, emelkedett hasnyálmirigy enzimek

nem gyakori akut pancreatitis Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimek

gyakori angioödéma, pruritus, urticaria

ritka gyógyszer okozta reakció eosinophyliával és szisztémás tünetekkel*, Stevens-Johnsonszindróma*

nem ismert toxicus epidermalisnecrolysis*, akut generalizált exanthemás pustulosis* A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori myalgia

nem gyakori asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett szérumkreatinin-szint

* ezeket a mellékhatásokat nem klinikai vizsgálatok során, darunavir/kobicisztáttal összefüggésben jelentették, hanem darunavir/ritonavir-kezeléssel összefüggésben jelezték és előfordulásuk darunavir/kobicisztáttal összefüggésben is várható § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében,és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4pontban.Egy, a naponta egyszer 150mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált napi egyszeri 800mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálatban a betegek 2,2%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl,a PREZISTA/ritonavir+raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg mint azokkal a kezelésekkel, amelyek PREZISTA/ritonavir-t raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA/ritonavirnélkül tartalmaztak.A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years;PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4pont).

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).

Immun-rekonstitúciósgyulladásosszindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakcióléphet fel atünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben.Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Vérzés hemofíliás betegeknél Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4pont).

80,antiretrovirális kezelésben már részesült, 6évesés betöltött 18évesnélfiatalabb és legalább

20kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

21antiretrovirális kezelésben már részesült, 3–<6éves és 10kg-tól <20kg-ig (16részvevő

15kg-tól <20kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer

PREZISTA belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

12,antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12évesés betöltött 18évesnélfiatalabb és

Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.

A kobicisztáttal együtt adott PREZISTA biztonságosságát gyermekgyógyászati betegek körében, 12éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40kg-os testtömegű serdülőknél értékelték a GS-US-216-0128-vizsgálatban (korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált betegek, N=7). Ennek a serdülő alanyokkalvégzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise nem azonosított új biztonságossági aggályokat a darunavir és kobicisztát felnőtt alanyoknálismert biztonságossági profiljához képest.

Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2×600mg PREZISTA és 100mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerekproteáz-inhibitorok,ATC-kód: J05AE10

In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzöttT-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5nM (0,7-5,0ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1-4,3nM érték között változó EC50-értékkel.

Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100μM tartomány alatt vannak.

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER1-, 2-és 3-, valamint a DUET1-és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation -RAM)(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen,vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultakki.

A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10–szeres és egy magasabb, 40-szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤10kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a >10-40értékűek csökkent érzékenységűek, míg >40értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények).

Naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavirt kapó,a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok,amelyek a kezelés elkezdésekorérzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben.

RezisztensHIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknélfigyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirral.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODINés TITANvizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteáz mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését.

ARTEMIS ODIN TITAN 192. hét 48. hét 48. hét PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir naponta naponta naponta naponta 1×800/100mg 1×800/100mg 2×600/100mg 2×600/100mg N=343 N=294 N=296 N=298 Elégtelen 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) virológiai válaszreakció össza száma , n (%) rezisztensek 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%) (rebounders)

szuppressziót 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) soha el nem érő betegek b A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációk a végponton, n/N elsődleges (fő) 0/43 1/60 0/42 6/28 PI mutációk PI 4/43 7/60 4/42 10/28 rezisztenciához kapcsolódó mutációk A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N PI (proteázinhibitor)

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
szakinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

GS-US-216-130

hét

darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
szakinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

a A virológiai sikertelenség meghatározása: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS < 1log10csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥50kópia/ml a 8. héten; rebound: HIV-1 RNS <50kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥ 400kópia/ml vagy igazolt >1log10HIV-1 RNS emelkedés követ anadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS ≥ 400kópia/ml. b IAS-USA listák c A GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre

Kereszt-rezisztencia A darunavir FC 10–nél kevesebb volt a 3309amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben.

Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni keresztrezisztenciát nem figyeltek meg. A GS-US-216-130-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más HIV proteáz-inhibitorokkal szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg.

Klinikai eredmények A kobicisztát darunavirra gyakorolt farmakokinetikai hatásfokozó hatását egy egészséges alanyokon végzett I.fázisúvizsgálatban értékelték, amelyben naponta egyszer 800mg darunavirt adtak vagy 150mg kobicisztáttal vagy 100mgritonavirral. A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak azzal, mint amikor ritonavirt adtak hatásfokozóként. A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Felnőtt betegek

A naponta egyszer 150mg kobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél A GS-US-216-130 egy egykaros, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzött felnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150mg kobicisztáttal kombinált, napi egyszeri 800mg darunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott háttérkezelés mellett, ami 2, aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt.

a TLOVR algoritmus szerinti imputáció b az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

Naponta egyszeri 800mgPREZISTA és napi egyszeri 100mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken A naponta egyszer adott 800/100mg PREZISTA/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III.fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 192.heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100mg PREZISTA/ritonavir és napi 800/200mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300mg tenofovirdizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200mg emtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS-vizsgálat 48. és 96.heti analíziseinek hatásossági adatait mutatja:

Kiindulási 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% d d HIV-RNS érték (93/117) (80/120) (1,6; 24,1) (89/117) (75/120) (1,9; 25,3) ≥100000

Kiindulási 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% d d CD4+ sejtszám (112/141) (104/148) (-0,8; 19.2) (111/141) (96/148) (3,5; 24,2) <200

Kiindulási 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% d d CD4+ sejtszám (175/202) (167/198) (-4,6; 9.2) (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2) ≥200 CD4+ sejtszám 137 141 171 188 medián változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a

heti analíziseken alapuló adatok

heti analíziseken alapuló adatok

c Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően d A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján e A kezelést be nem fejezőbetegsikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0változással számították be.

A PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferiority) – melyet <50kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak -mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken) a 48.heti analízisben. Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS-vizsgálat 96hetes kezelési adatainak analízisei.Ezek az eredmények fennmaradtak a 192.kezelési hétig az ARTEMISvizsgálatban.

Naponta egyszer adott 800mgPREZISTA és napi egyszeri100mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken Az ODINegy III.fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napiegyszeri adagolású 800/100mg PREZISTA/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100mg PREZISTA/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek,és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1 RNS >1000kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.

ODIN Eredmények PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir Kezelési differencia naponta 1×800/100mg naponta 2×600/100mg (az eltérés 95%-os CI-je) + OBR + OBR N=294 N=296 b HIV-1RNS 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) a <50kópia/ml HIV-1 RNS (kópia/ml) kiindulási érték <100000 ≥100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3.0; 11.9) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) CD4+sejtszám kiindulási értéke 6 (× 10 /l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1 törzssel Típus B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Típus AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6) Típus C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7) c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

d átlagos CD4+sejtszám 108 112 -5 (-25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX d az átlagok különbsége e LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele)

A napi egyszeri 800/100mg PREZISTA/ritonavirt nem szabad alkalmazniaz antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező 6 vagy HIV-1 RNS ≥100000kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű vagy CD4+sejtszám <100×10 sejt/l betegeknél (lásd 4.2 és 4.4pont). Korlátozottadatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban.

Gyermekekés serdülők

Antiretrovirális kezelésben nem részesült,12-<18éves és legalább 40kg testtömegű gyermekgyógyászatibetegek A DIONEnyílt, II.fázisúklinikai vizsgálat, melyben a PREZISTA farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték kis dózisú retonavirral, 12olyan, antiretrovirális kezelésben nem részesült,HIV-1 fertőzött gyermekés serdülőesetében, akiknek az életkora 12-<18év és testtömegük legalább 40kg volt. Ezek a betegek naponta egyszer PREZISTA/ritonavir 800/100mg-ot kaptak más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A virológiai választ a plazma HIV-1 RNS vírusterhelés kiindulási értékhez viszonyított, legalább 1,0log10csökkenéseként határozták meg.

DIONE PREZISTA/ritonavir Eredmények a 48.héten N=12 a HIV-1 RNA <50kópia/ml 83,3% (10) CD4+ százalékos változása a kiindulási értékhez 14 b képest CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez 221 b képest a plazma vírusterhelés ≥1,0 log10csökkenése a 100% kiindulási értékhez képest a Beszámítás a TLOVR algoritmus szerint. b A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0változással számították be.

A nyílt elrendezésű, II/III.fázisúGS-US-216-0128-vizsgálatban a 800mg darunavir és 150mg kobicisztát (külön-külön tablettákban adva), valamint legalább 2nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait 7, HIV-1-fertőzött, korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált,legalább 40kg testtömegű serdülőnél értékelték. A betegeketstabil dózisú retrovírus elleni terápiásprotokoll szerint kezelték(legalább 3hónapig), ami 2NRTI-ral kombinált, ritonavirrel adott darunavirből állt. A betegeket ritonavirről naponta egyszer 150mg kobicisztátra állították át, és folytatták a darunavirt (N=7) és a 2NRTI-t.

A virológiai kimenetel a retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált

serdülőknél a 48.héten

GS-US-216-0128 Kimenetel a 48.héten Darunavir/kobicisztát + legalább 2NRTI (N=7) HIV-1 RNS < 50 kópia/ml az FDA pillanatkép 85,7% (6) megközelítő módszere szerint CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási -6,1% a értékhez képest CD4+ sejtszám medián változása a kiindulási -342 sejt/mm³ a értékhez képest a Nincs imputáció (megfigyelt adatok).

További klinikai vizsgálati eredményeket az antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt, gyermek és serdülő betegekkel kapcsolatosan lásd a PREZISTA 75mg, 150mgvagy600mg tabletta és 100mg/ml belsőleges szuszepenzió alkalmazási előírásaiban.

31vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait kobicisztáttal vagy ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1 fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1 fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb 1-glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet.

A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A kobicisztát és a ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját.

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Felszívódás A darunavir orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A darunavir maximális plazmakoncentrációját kis dózisú ritonavir jelenlétében általában 2,5 -4,0órán belül éri el. Önmagában adott egyszeri 600mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2×100mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte abban az esetben, ha a napi egyszeri 600mg orális darunavir dózist napi 2×100mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4pont).

Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kobicisztát vagy kis dózisú ritonavir jelenlétében alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a PREZISTA tablettát kobicisztáttal vagy ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót.

Eloszlás A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma 1-glikoproteinsavhoz kötődik.

Elimináció 14 14 400/100mg C-darunavir/ritonavir dózis beadása után, a bevitt C -darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15óra. Az önmagában adott darunavir (150mg) intravénás clearance-értéke 32,8l/h, míg alacsony ritonavir dózisjelenlétében 5,9l/h.

Különlegesbetegcsoportok

Gyermekekés serdülők A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74,már kezelésben részesült 6évesés betöltött 18évesnélfiatalabb és legalább 20kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy a naponta kétszeralkalmazott PREZISTA/ritonavir testtömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14,már kezelésben részesült 3–<6éves és legalább 15kg-tól <20kg-igtesttömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapúdózisok a naponta kétszer 600/100mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3-<6éves, legalább 14-<20kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100mg PREZISTA/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett (lásd 4.2pont). Emellett a darunavir-expozíció 3-<18éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend legalább 15kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamint akiknél a HIV-1 RNS 6 <100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥100×10 sejt/l (lásd 4.2pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A 150mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800mg darunavir gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező farmakokinetikai tulajdonságait 7, 12éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40kg-os testtömegű serdülőnél vizsgálták a GS-US-216-0128-vizsgálatban. Serdülőknél a geometriai átlag expozíció (AUCtau) a darunaviréhez hasonló volt, és a GS-US-216-0130-vizsgálatban 150mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800mg darunavirt kapó felnőtteknél elért expozícióhoz képest a kobicisztát esetén 19%-kal emelkedett. A kobicisztát esetén megfigyelt különbséget nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Felnőttek a Serdülők a GLSM arány

GS-US-216-0130-vizsgálat GS-US-216-0128-vizsgál (90%-os CI)

ban, 24. hét atban, 10. nap (Teszt/Referencia

a b

(Referencia) (Teszt) )

Átlag (%CV) Átlag (%CV)

GLSM GLSM

c N 60 7

DRV

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau(hng/ml) 81646 (32,2) 80877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77534 77217 Cmaxng/ml 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7422 7319 d Ctau(ng/ml) 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676

COBI

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau(hng/ml) 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7022 8330 Cmaxng/ml 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1095 d Ctau(ng/ml) 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) e e 17,2 22,0 a Olyan alanyok24. heti, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800mg DRV-t + 150mg COBI-t kaptak. b Olyan alanyok10. napi, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800mg DRV-t + 150mg COBI-t kaptak. c N=59 az AUCtaués a Ctauesetén. d A GS-US-216-0128-vizsgálatban az AUCtaués a Ctau becslése céljából az adagolás előtti koncentrációt (0 óra) használták a 24 órás koncentráció helyettesítőjeként. e Sorrendben N=57 és N=5 a CtauGLSM esetén a GS-US-216-0130-vizsgálatban és a GS-US-216-0128 vizsgálatban.

Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18-75éves betegek és a HIV-fertőzött 65éves vagy idősebb (n=12)betegek esetében (lásd 4.4pont). 65év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Nem A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal)darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős.

Vesekárosodás 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel.

stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadiktrimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=12)

a

tulajdonságai (n=12) (n=12)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 AUC12h,ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 b Cmin,ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 a n=11 az AUC12hesetén

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadiktrimesztere,valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12.hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=16)

tulajdonságai (n=17) (n=15)

(átlag ± SD) Cmax,ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310±1704 AUC24h,ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 a Cmin,ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141

A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600/100mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén azátlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 28%-kal, 26%-kal és 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12hés Cmin-értékek sorrendben 18%-kalés 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800/100mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kal és 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rendrészeként,

naponta egyszer 800/150mg darunavir/kobicisztát alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség Postpartum (6-12.

farmakokinetikai trimesztere harmadik hét)

tulajdonságai (n=7) trimesztere (n=6)

(átlag ± SD) (n=6) Cmax, ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 AUC24h, ng.h/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 Cmin, ng/ml 168±149 184±99 1538±1344

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányokban a darunavir ritonavirrel való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrózisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányokon). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózisnak megfelelő expozíció esetén.

Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitást tapasztaltak a sárgatestek és az implantátumok számának csökkenése mellett. Egyéb vonatkozásban a darunavir napi 1000mg/kg-os dózisa és az ajánlott humán terápiás dózis alatti (0,5-szeres AUC) expozíció nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken ritonavirrel kombinálva. Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az emberben ajánlott terápiás dózis. Patkányokon végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában illetve ritonavirrel együttadva az utódok átmeneti súlycsökkenését okozta elválasztás előtt, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavirritonavir kombináció hatására csökkent a Moro reflexet tanúsítókölykök száma a laktáció 15.napján, és csökkent a túlélés a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. Darunavirt legfeljebb 23-26napig kapó fiatal patkányokon emelkedett mortalitást és néhány állatban convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11napos kor között a mg/kg-ban kifejezett hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban jelentősen magasabb volt mint a felnőtt patkányokban. Életük 23.napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatokban a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitásokat fiatal patkányokon nem figyeltek meg 26napos korban (egyszeri dózisban) adott 1000mg/kg vagy 23 és 50naposkor között (ismételten adott) 500mg/kg darunavir esetén. Az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt a felnőtt patkányoknál megfigyelttel.

Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA-t 3éves kor alatti gyermekeknek nem szabad adni.

Darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikusegy in vitrovagy in vivovizsgálat-sorozatban beleértve a bakteriális reverz mutációt (Ames), a kromoszóma-aberrációt humán limfocitákban és az in vivomikronukleusz tesztet egérben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

PREZISTA 400mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) –részben hidrolizált Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sunset Yellow FCF színezőanyag (E110)

PREZISTA 800mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát Hipromellóz

Tabletta filmbevonat Poli(vinil alkohol) –részben hidrolizált Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum

Vörös vas-oxid (172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PREZISTA 400mg filmtabletta Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 60db tablettát tartalmazó 160ml-es műanyag tartály. Egy tartályos kiszerelés.

PREZISTA 800mg filmtabletta Átlátszatlan,fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30db tablettát tartalmazó 75ml-es műanyag tartály. Dobozonként egy vagy három tartályos kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különlegesóvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

PREZISTA 400mg filmtabletta EU/1/06/380/003

PREZISTA 800mg filmtabletta EU/1/06/380/007 -30filmtabletta EU/1/06/380/008 -90filmtabletta(3×30)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. február 12. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.