Prialt 25 mikrogramm/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Prialt 25 mikrogramm/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) az oldat 1 millilitere. 500 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) a 20 ml-es injekciós üveg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió (infúzió). Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Prialt használata felnőttek olyan súlyos, krónikus fájdalma esetén javallott, ahol a beteg kezelése intrathecalis (IT) fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Zikonotid-kezelést csak olyan orvos végezhet, aki jártas a gyógyszerek intrathecalis (IT) alkalmazásában. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt, az alkalmazás megkezdése után, az alkalmazás ideje alatt, valamint depresszióra utaló bármilyen jel vagy tünet megjelenése esetén a betegeknél haladéktalanul neuropszichiátriai vizsgálatot kell végezni (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Adagolás Kezdő dózis A zikonotid adagolását legfeljebb 2,4 µg/nap dózissal kell elkezdeni, és egyénre szabottan, a fájdalomcsillapítóra adott reakciótól és a mellékhatásoktól függően kell titrálni. Dózistitrálás Minden dózistitrálásnál ellenőrizni kell az adagolási előírásokat, és a pumpa infúziós áramlási sebességét kell módosítani az új dózis elérése érdekében. A betegeknél alkalmazott dózist ≤ 2,4 µg/nap lépésekben lehet titrálni a maximálisan adható 21,6 µg/nap dózisig. A dózisemelések között minimálisan 24 órának kell eltelnie, biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy hosszabb intervallumot tartani. A maximálisan adható napi adag 21,6 µg/nap (0,9 µg/h). A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 µg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75%-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására volt szükség placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ugyanakkor, a súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében, a klinikai gyakorlat

szerint a jól reagáló betegeknél kisebb, körülbelül 3,0–4,5 μg/nap vagy ennél kisebb napi dózis alkalmazására lehet szükség. Az intratechalis zikonotid dózisát a fájdalom súlyossági foka, a beteg által a kezelésre adott reakció, valamint a mellékhatások előfordulása alapján kell beállítani. A mellékhatások általános kezelése Szükség esetén, a mellékhatások enyhítése érdekében, a gyógyszer adagja bármilyen mértékben csökkenthető (az infúzió akár le is állítható). Leállítási szabály Nem megfelelő hatás esetén, amelyet úgy határoztunk meg, hogy 20%-nál kisebb fájdalomcsökkenés a legnagyobb tolerált dózis mellett, a kezelést abba kell hagyni. Az előny/kockázat-értékelést az orvosnak mindig egyedi alapon kell elvégeznie. Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott veseműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintéssel kell eljárni.

Károsodott májműködés Károsodott májműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott májműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintően kell eljárni. 65 éves és idősebb betegek 65 éves és idősebb felnőtteknél dózismódosítás nem szükséges. Figyelembe kell venni azonban azt, hogy vese- és/vagy májelégtelenség gyakrabban előfordul ≥ 65 éves betegeknél.

Gyermekek és serdülők A zikonotid biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intrathecalis alkalmazás. A zikonotidot intrathecalis katéteren keresztül, folyamatos infúzióban kell beadni, olyan külső vagy belsőleg beépített mechanikus infúziós pumpa segítségével, amellyel pontosan meghatározott térfogat adható be. Mivel az intrathecalis térben végződő katéterek tartós alkalmazásával összefüggő meningitis kialakulásának kockázata külső katéterinfúziós rendszer használata esetén nagyobb, a zikonotid tartós alkalmazása esetén belső rendszerek használata ajánlott (lásd 4.4 pont). Külső katéterrendszer csak abban az esetben alkalmazható, ha belső rendszer nem ültethető be. Kisebb dózisú zikonotid alkalmazása esetén, például a dózis kititrálásának a kezdetén, felhasználás előtt a zikonotidot tartósítószer–mentes, 9 mg/ml (0,9%–os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. IT kemoterápiával kombinációban (lásd 4.5 pont). Korábbi, zikonotid-okozta psychosis. Korábbi öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolatok a zikonotid alkalmazásának ideje alatt (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Fertőzés a mikroinfúziós befecskendezési helyen, kontrollálatlan vérzési hajlam és gerinccsatornaobstructio, ami rontja a cerebrospinalis folyadék (CSF) áramlását.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt, az alkalmazás megkezdése után és az alkalmazás ideje alatt, valamint depresszióra utaló bármilyen jel vagy tünet megjelenése esetén a betegeknél haladéktalanul neuropszichiátriai vizsgálatot kell végezni (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). A beteggondozók azonnal lépjenek kapcsolatba orvossal, ha a betegnél esetlegesen életveszélyes nemkívánatos esemény tünetei jelentkeznek. Hosszú távú alkalmazás Habár a zikonotidot hosszú távú, nyílt, hatékonysági és biztonságossági klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, 3 hétnél tovább tartó, kontrollos vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.1 pont). A gerincvelőt érintő, hosszú távú lokális toxikus hatások lehetőségét nem zárták ki, és e téren korlátozott számú preklinikai adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Ezért a hosszú távú alkalmazás során óvatosan kell eljárni. Fertőzés kockázata A gyógyszer intrathecalis (IT) beadási módja magában hordozza az esetlegesen súlyos fertőzések, mint például az akár életet veszélyeztető agyhártyagyulladás kialakulásának kockázatát. A katéter mentén vagy az infúziós rendszer véletlen szennyeződése kapcsán bejutó mikroorganizmusok okozta agyhártyagyulladás - főleg külső infúziós rendszer esetén - az intrathecalis gyógyszerbevitel ismert szövődménye. Mind a betegnek, mind az orvosnak fokozottan figyelnie kell az agyhártyagyulladás típusos panaszaira és tüneteire. Még nem határozták meg a katétervég optimális helyzetét az intrathecalis téren belül. A katéter végének alsóbb szintű pozicionálásával (például a lumbális szinten) csökkenthető a zikonotid alkalmazásával összefüggő neurológiai mellékhatások gyakorisága. A katéter végének pozicionálását éppen ezért gondosan mérlegelni kell, hogy a gyógyszer megfelelően eljusson a gerinc fájdalomérző szakaszaihoz, de koncentrációja minimális legyen az agyi szinteken. Eddig csak kevés beteg kapott együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot. Óvatosan kell eljárni, ha szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelést kap (lásd 4.5 pont). A kreatin-kinázszint emelkedése Intrathecalis zikonotidot kapó betegeknél gyakran megemelkedik a kreatinin-kináz szintje, ami általában tünetmentes. A kreatinin-kináz szintjének progresszív emelkedése ritkán fordul elő. Mindazonáltal, ajánlott a kreatinin-kináz szintjének időszakos ellenőrzése. Progresszív emelkedés, illetve myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai képével társuló szignifikáns mértékű enzimszintemelkedés esetén megfontolandó a zikonotid kezelés abbahagyása.

Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatok során nem észleltek túlérzékenységi reakciót (ide értve az anafilaxiát is), és úgy tűnik, hogy az intrathecalisan alkalmazott zikonotid immunogenitása csekély. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos allergiás reakciók előfordulásának lehetősége, és anafilaxiás reakciókról érkeztek spontán bejelentések. Kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások Zikonotiddal kezelt betegek körében gyakran észlelhetők kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások, főképp zavartság. A kognitív hanyatlás jellemzően több hetes kezelést követően lép fel. Zikonotiddal kezelt betegek esetében a következő reakciók előfordulásáról számoltak be: heveny pszichiátriai rendellenességek, úgymint hallucinációk, paranoid reakciók, ellenséges viselkedés, agresszivitás, delírium, pszichózis és mániás reakciók. Kognitív funkcióromlás vagy neuropszichiátriai mellékhatás jeleinek, illetve tüneteinek észlelése esetén a zikonotid dózisát csökkenteni kell, vagy a gyógyszert el kell hagyni, de egyéb tényezők oki szerepe is mérlegelendő. A zikonotid kognitív hatásai jellemzően a gyógyszer elhagyását követően 1 – 4 héttel megszűnnek, bár egyes esetekben tartósan fennállhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni. A súlyos krónikus fájdalommal küzdő betegek körében az átlag népességhez képest nagyobb az öngyilkosság és az öngyilkossági kísérletek előfordulási gyakorisága. A zikonotid okozhat depressziót, illetve súlyosbíthatja a már fennálló depressziót, ami az arra hajlamos betegnél fokozza az öngyilkosság kockázatát. Ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél korábban, a kezelés megkezdése előtt öngyilkossággal összefüggő események történtek, nagyobb a kockázat öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos viselkedés jelentkezésére, ezért őket gondosan monitorozni kell a kezelés ideje alatt. A betegeknek (és gondozóiknak) tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos viselkedés jelei mutatkoznak. Nem kaphatnak újra zikonotidot azok a betegek, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt. A zikonotid ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete vagy öngyilkossági gondolata volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt (4.3 pont). Központi idegrendszeri depresszió A zikonotid alkalmazása közben a betegek ébersége csökkent. A beteg általában nem veszti el az eszméletét és a légzés sem válik deprimálttá. Ez az állapot önmagától megszűnhet, de a zikonotid adását abba kell hagyni, amíg ez be nem következik. Ezeknek a betegeknek nem javasolt a zikonotid ismételt adása. Az egyidejűleg alkalmazott, a központi idegrendszert deprimáló gyógyszerek elhagyását is mérlegelni kell, mivel ezek is hozzájárulhatnak az éberség csökkenéséhez.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zikonotiddal speciális, klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid alacsony plazmaszintje, az ubikviter peptidázok általi lebontása és a viszonylag alacsony kötődése a plazmafehérjéhez (lásd 5.2 pont) valószínűtlenné teszi, hogy a zikonotid és egyéb gyógyszerek között metabolizmuson alapuló vagy plazma protein kiszorítási interakciók alakuljanak ki. Nincs klinikai adat az intrathecalis kemoterápia és az intrathecalis zikonotid kölcsönhatására vonatkozóan. A zikonotid és az intrathecalis kemoterápia kombinált alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Csak kevés beteg kapott eddig együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot. Óvatosan kell eljárni szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelésekor (lásd 4.4 pont). Specifikus peptidázokat/proteázokat befolyásoló gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a zikonotid plazmaexpozícióját. Igen kis számú klinikai vizsgálati eredmény alapján sem az angiotenzin konvertáló enzim gátlók (például benazepril, lizinopril és moexipril), sem a HIV-proteáz-inhibitorok (például ritonavir, szakinavir, indinavir) nincsenek nyilvánvaló hatással a zikonotid plazmaexpozíciójára.

A zikonotid nem lép kölcsönhatásba az opiát receptorokkal. Amennyiben a zikonotid-kezelés bevezetésekor az opiátszármazék adását felfüggesztik, az opiátot csak fokozatosan szabad elvonni. Az intrathecalisan adagolt opiát elvonásakor az IT opiátinfúzió adagját fokozatosan, hetek alatt kell lecsökkenteni, és farmakológiailag egyenértékű dózisú orális opiátszármazék adására kell áttérni. Intrathecalisan alkalmazott morfin stabil adagjához lehet IT zikonotidot adni (lásd 5.1 pont), de nagy gondossággal kell eljárni, mivel a 202 jelzésű vizsgálatban nagy arányban figyeltek meg neuropszichiátriai mellékhatásokat (zavartság/zavart gondolkodás, paranoiás reakciók és hallucinációk, továbbá járászavar), amelyek némelyike súlyos volt, annak ellenére, hogy csak kis adagban alkalmaztak zikonotidot. Hányást és anorexiát, továbbá perifériás ödémát is megfigyeltek, amikor IT zikonotidot adtak IT morfinhoz. Az IT morfin IT zikonotid stabil adagjához történő hozzáadását a betegek jobban tolerálták (beszámoltak pruritus előfordulásáról) (lásd 5.1 pont). A zikonotid és szisztémás baklofén, klonidin, bupivakain vagy propofol együttes adásakor gyakrabban észleltek aluszékonyságot, ezért jelenleg együttes alkalmazásuk nem javasolt. Nincs adat a parciális opioidagonisták (például buprenorfin) és a zikonotid egyidejű alkalmazását illetően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A zikonotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A zikonotid alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a zikonotid/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Prialt alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A zikonotiddal emberekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat a termékenységre gyakorolt hatások értékelésére. Egy patkányokkal végzett hím és nőstény fertilitási vizsgálatban a hímeknél nem figyeltek meg hatásokat, míg nőstényeknél a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az élő embriók számában bekövetkezett csökkenést figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Prialt közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A zikonotid zavartságot, aluszékonyságot és egyéb neurológiai mellékhatásokat okozhat, ezért a betegeknek, amennyiben érintettek, tanácsolni kell, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A zikonotid folyamatos intrathecalis infúzió formájában történő alkalmazásának biztonságosságát több mint 1400 betegnél vizsgálták, heveny és krónikus fájdalommal foglalkozó vizsgálatok keretében. A kezelés időtartama az egy órás bólusinfúzió és a több mint 6 éven át tartó folyamatos alkalmazás közti időintervallum között változott. A medián expozíciós idő 43 nap volt. Az infúzió dózisa 0,03– 912 μg/nap között változott, a végső dózisok mediánja 7,2 μg/nap volt. A klinikai vizsgálatok során a betegek 88%-a tapasztalt mellékhatásokat. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: szédülés (42%), hányinger (30%), nystagmus (23%), zavartság (25%), járászavar (16%), memóriazavar (13%), homályos látás (14%), fejfájás (12%), gyengeség (13%), hányás (11%) és aluszékonyság (10%). A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és idővel elmúlt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Egyéb megjegyzés hiányában a táblázat a zikonotid intrathecalis alkalmazását vizsgáló klinikai vizsgálatok során (rövid és hosszú távú expozíció) jelentett mellékhatások incidenciáját tartalmazza. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 – <1/10) Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 –<1/1000 Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

Fertőző betegségek szepszis, meningitis és parazitafertőzések Immunrendszeri anafilaxiás a betegségek és reakció tünetek Anyagcsere- és csökkent étvágy, táplálkozási étvágytalanság betegségek és tünetek Pszichiátriai zavartság szorongás, delírium, kórképek akusztikus pszichotikus zavar,

hallucináció,	öngyilkossági
álmatlanság,	gondolatok,
nyugtalanság,	öngyilkossági
dezorientáció,	kísérlet,
hallucináció,	gondolatelakadás,
vizuális	szokatlan álmok,
hallucináció,	agresszivitás

depresszió, paranoia, ingerlékenység, súlyosbodott depresszió, idegesség, érzelmi labilitás, tudatállapot

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

változása, súlyosbodó szorongás, fokozódó zavartság

Idegrendszeri	szédülés,	dysarthria,	inkoherencia,
betegségek és	nystagmus,	emlékezetkiesés,	eszméletvesztés,
tünetek	memóriazavar,	dysgeusia, tremor,	kóma, stupor,

fejfájás, egyensúlyzavar, görcsrohamok, aluszékonyság ataxia, aphasia, égő cerebrovascularis érzés, sedatio, történés, paraesthesia, encephalopathia hypaesthesia, figyelemzavar, beszédzavar, areflexia, koordinációs zavar, testhelyzettel összefüggő szédülés, kognitív zavar, hyperaesthesia, hyporeflexia, ageusia, csökkent éberség, dysaesthesia, parosmia, mentális károsodás Szembetegségek és homályos látás kettős látás,

szemészeti tünetek	látászavar, fotofóbia
A fül és az	forgó jellegű
egyensúly-érzékelő	szédülés, fülzúgás

szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a pitvarfibrilláció szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és orthostaticus tünetek hypotensio, hypotensio Légzőrendszeri, légszomj respirációs distress mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri hányinger, hasmenés, dyspepsia betegségek és hányás szájszárazság, tünetek székrekedés, fokozódó hányinger, felhasi fájdalom A bőr és a bőr alatti bőrviszketés, kiütés szövet betegségei fokozott izzadás és tünetei A csont- és végtagfájdalom, rhabdomyolysis, izomrendszer, izomfájdalom, myositis, hátfájás,

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

valamint a izomrángás, izomremegés, kötőszövet izomgörcsök, nyakfájás betegségei és izomgyengeség, tünetei ízületi fájdalom, végtagvizenyő Vese- és húgyúti vizeletretenció, heveny betegségek és nehezen induló veseelégtelenség tünetek vizelet, dysuria, vizelet inkontinencia Általános tünetek, járászavar, levertség, láz, járásnehezítettség az alkalmazás gyengeség letargia, perifériás helyén fellépő oedema, hidegrázás, reakciók elesés, mellkasi fájdalom, hidegérzet, fájdalom, nyugtalanságérzés, a fájdalom fokozódása

Laboratóriumi és	a szérum kreatinin-	kóros
egyéb vizsgálatok	foszfokináz-	elektrokardiogram,
eredményei	szintjének	az aszpartát-amino-

emelkedése, transzferáz testsúlycsökkenés szintjének emelkedése, az izomeredetű kreatinfoszfokináz szérumszintjének emelkedése, a testhőmérséklet emelkedése

Spontán bejelentés alapján.

Kiválasztott mellékhatások leírása Meningitis Gyógyszerek intrathecalis úton történő beadása lehetséges súlyos fertőzések, például meningitis kockázatával jár, amely életveszélyes lehet. A betegeknek és az orvosoknak oda kell figyelniük a meningitisszel járó jellegzetes tünetekre és panaszokra (lásd 4.4 pont). Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint Az emelkedett kreatin-foszfokináz-szint általában tünetmentes volt. Javasolt a kreatin-foszfokinázszint ellenőrzése. A kreatin-foszfokináz-szint myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai tüneteivel társuló progresszív vagy jelentős emelkedése esetén mérlegelendő a zikonotid abbahagyása (lásd 4.4 pont). Központi idegrendszeri mellékhatások A zikonotiddal kezelt betegek esetében gyakoriak a kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások. A kognitív funkciók hanyatlása általában több hetes kezelés után jelentkezik. Akut pszichiátriai zavarokról, például hallucinációkról, paranoid reakciókról, ellenségességről, agresszivitásról, deliriumról, psychosisról és mániás reakciókról számoltak be zikonotiddal kezelt betegek esetében.

Amennyiben a kognitív funkciók hanyatlása vagy neuropszichiátriai mellékhatások alakulnak ki, csökkenteni kell a zikonotid adagját vagy abba kell hagyni az alkalmazását, ugyanakkor az egyéb lehetséges okokat is mérlegelni kell. A zikonotid kognitív funkciókra gyakorolt hatásai általában a gyógyszer abbahagyása után 1–4 héten belül reverzibilisek, de néhány esetben tartósan fennmaradhatnak. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet kizárni az öngyilkosság fokozott kockázatának lehetőségét a zikonotid alkalmazásának ideje alatt. A Prialt ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete vagy öngyilkossági gondolata volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt (4.3 pont). A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Intravénás infúziós vizsgálatokban egészséges férfi önkénteseknek adtak zikonotidot legfeljebb 70 000 μg/nap adagban vagy az ajánlott, intrathecalisan alkalmazható maximális napi infúziós adag 3200-szorosának megfelelő dózisban. Orthostaticus hypotensiót észleltek szinte az összes olyan vizsgált személynél, aki intravénásan kapott nagy mennyiségű zikonotidot. Az intrathecalisan beadható ajánlott napi mennyiség maximum 21,6 μg/nap. A klinikai vizsgálatokban tervezetten, intrathecalisan beadott legnagyobb zikonotid dózis 912 μg/nap volt, amelyet 7 napon át tartó, emelkedő adagú titrálás végezetével értek el. Tünetek Egy klinikai vizsgálatban egy tumoros férfibetegnél véletlenül zikonotidtúladagolás történt. 744 μg zikonotidot adtak be intrathecalisan 24 óra lefolyása alatt (31 μg/h), majd folytatták a kezelést a tervezett adagban, miután a fájdalomintenzitás vizuális analóg skáláján (VASPI – Visual Analog Scale of Pain Intensity) az érték 82 milliméterről 2,5 milliméterre csökkent. Néhány betegnél, akik a maximális javasolt dózisnál nagyobb mennyiségben kaptak intrathecalisan zikonotidot, fokozott farmakológiai hatásokat észleltek, mint például ataxia, nystagmus, szédülés, stupor, csökkent éberség, izomgörcsök, zavartság, szedatív hatás, hypotensio, aphasia, beszédzavar, hányinger és hányás. Légzésdepressziót nem jeleztek. A legtöbb beteg a gyógyszer abbahagyását követő 24 órában, obszerváció mellett felépült. Kezelés Túladagolás esetén a gyógyszer fokozott farmakológiai hatásainak megszűntéig általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

végződéséhez. Ez pedig meggátolja a neurotranszmitterek (köztük a P-anyag) felszabadulását a neuronokból, következésképpen a fájdalomérzet gerincvelői közvetítését. Farmakodinámiás hatások Habár statisztikailag szignifikáns összefüggést és logikus korrelációt figyeltek meg az intrathecalis beadást követő 1 óra múlva a cerebrospinalis folyadék (CSF) gyógyszerszintje (AUC, Cmax) és a klinikai válasz fokmérője között, eddig még nem állítottak fel egzakt dózis–koncentráció–válasz összefüggéseket. Sok jól reagáló betegnél néhány órán belül csaknem maximális mértékű analgesiát lehet elérni a megfelelő dózis adásakor. Mindazonáltal, előfordulhat, hogy egyes betegeknél a maximális hatás csak később jelentkezik. Ha az analgesia és a mellékhatások hasonló dózis mellett alakulnak ki, az egyes dózisemelések között legalább 24 órának kell eltelnie; biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy hosszabb intervallumot tartani. A mellékhatások kezeléséhez, szükség esetén, a gyógyszer adagja bármely mértékben csökkenthető (akár le is állítható az infúzió). Habár véglegesen még nem igazolták, úgy tűnik, hogy az idegrendszeri mellékhatások, főképpen a szédülés, a hányinger és a megváltozott járás összefüggésben állnak a liquor gyógyszerszintjével. Az ajánlásnak megfelelően lassan adott intrathecalis infúzió és a viszonylag gyors plazma clearance miatt az intrathecalis infúzió alkalmazása során alacsony plazmaexpozíció alakul ki (lásd 5.2 pont). Ennélfogva a szisztémás expozícióval összefüggő farmakológiai hatások várhatóan csak minimálisak lesznek. A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 μg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75 %-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására volt szükség placebókontrollos klinikai vizsgálatokban. Ugyanakkor, a súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében, a klinikai gyakorlat alapján a jól reagáló betegeknél kisebb, körülbelül 3,0–4,5 µg/nap vagy ennél kisebb adag alkalmazására lehet szükség. A súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében alacsony kezdő dózis és elnyújtott titrálási időszak ajánlott, a szűk terápiás ablak figyelembe vételével. Az ajánlott maximális napi dózis 21,6 μg. Mindazonáltal, klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy azon betegek, akik 3–4 hetes lassú titrálás után jól tolerálják a 21,6 μg/nap adagot, általában jól tűrik a magasabb (akár 48,0 μg/nap) dózisokat is. Nincs bizonyíték a zikonotiddal szembeni farmakológiai tolerancia kialakulására. Mindazonáltal, tekintettel a kevés rendelkezésre álló adatra, a tolerancia kialakulásának lehetősége nem zárható ki. Amennyiben a zikonotid dózisát folyamatosan emelni kell, miközben hatás nem alakul ki, vagy a mellékhatások fokozódnak, az intrathecalis katéter átjárhatóságát célszerű ellenőrizni. A szakirodalomban fellelhető korlátozott számú vizsgálatban egyéb adagolási rendeket is vizsgáltak, beleértve az adagolás alacsonyabb zikonotid–dózisokkal történő megkezdését és a bólusban való beadást. A bólusban való beadást értékelő vizsgálatok azt mutatják, hogy a bólusadagolás hasznos lehet azoknak a betegeknek a meghatározásában, akik számára hasznos lehet a zikonotid hosszú távú alkalmazása, ugyanakkor a bólusadagolás több mellékhatást eredményezhet, mint a folyamatos infúzió. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a zikonotid egyéb módokon történő adagolása lehetséges ugyan, a betegek korlátozott száma miatt azonban nem meggyőzőek az eredmények, és jelenleg nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy határozott ajánlást lehessen adni ezekre az egyéb adagolási rendekre vonatkozóan. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az intrathecalis zikonotidot. Két, összesen 366 beteg bevonásával végzett, rövid távú vizsgálatban (95-001 jelzésű: tumoros fájdalom és 96-002 jelzésű: nem tumoros eredetű fájdalom) igazolták az intrathecalis zikonotid hatékonyságát a súlyos krónikus fájdalom csillapításában, elsődleges hatékonysági mutatóként a

fájdalomintenzitás vizuális analóg skála (VASPI) értékének százalékos változását mérve. Ezek a vizsgálatok rövid ideig tartottak (5, illetve 6 nap), és gyorsabb ütemben emelték a dózist, és nagyobb adagokat használtak, mint ahogy az a 4.2 pontban ajánlott. Hatásossági adatok a 95–001 jelzésű vizsgálatban (tumoros fájdalom és nem tumoros eredetű fájdalom, Staats et al. 2004)

Kezdeti terápiás besorolás

Paraméter Zikonotid (n = 71) Placebo (n = 40) p–érték

Kiinduláskor mért átlagos 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) – VASPI-érték milliméterben (SD) Az első titrálás végén mért 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22,91) _ átlagos VASPI-érték milliméterben (SD) A VASPI-érték javulása az első 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 titrálási szakasz végén, %-ban kifejezve(SD) a Reagálók n (%) 34 (47,9%) 7 (17,5%) 0,001 A zikonotid kezdő dózisa 9,6 µg/nap (0,4 µg/h) Titrálási gyakoriság 12 óránként b Módosított kezdő dózis 2,4 µg/nap (0,1 µg/h) vagy kisebb b Módosított titrálási gyakoriság 24 óránként a max. dózisig vagy a fájdalom megszűnéséig A titrálás végén alkalmazott dózis (μg/h) Átlag 0,91 Medián 0,60 Tartomány 0,074–9,36 a Reagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték ≥ 30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak. b A tolerancia javítása érdekében módosítani kellett a vizsgálati tervet, miután nagy számú neurológiai mellékhatás jelentkezett, és a betegek magas arányánál kellett leállítani a kezelést. A mellékhatások reverzibilisek voltak, és előfordulási gyakoriságuk csökkent a kezdő dózis és a titrálási gyakoriság csökkentése nyomán. Vizsgálat időtartama: öt nap SD – standard deviáció Hatásossági adatok a 96–002 jelzésű vizsgálatban (nem tumoros fájdalom; Wallace et al. 2006)

Kezdeti terápiás besorolás

b

Paraméter Zikonotid (n = 169) Placebo (n = 86) p-érték

Kezdeti terápiás besorolás

b

Paraméter Zikonotid (n = 169) Placebo (n = 86) p-érték

A zikonotid kezdő dózisa 9,6 µg/nap (0,4 µg/h) Titrálási gyakoriság 24 óránként a fájdalom megszűnéséig, max. dózisig vagy nemkívánatos eseményig Titrálási idő (h) és dózis (µg/h) 0–24 0,4

24–48	0,9
48–72	1,8
72–96	3,4
96–120	5,3
120–144	7,0

c Módosított kezdő dózis 2,4 µg/nap (0,1 µg/h) c Módosított titrálási gyakoriság 24 óránként a max. dózisig vagy fájdalomcsillapításig c Módosított titrálási idő (h) és 0–24 0,1 dózis (µg/h) 24–48 0,2

48–72	0,3
72–96	0,6
96–120	1,2
120–144	2,4

A titrálás végén alkalmazott dózis (μg/h) Átlag 1,02 Medián 0,50 Tartomány 0,019–9,60 a Reagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték ≥ 30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak. b A titrálási folyamat végén 164 beteg határozott meg VASPI-értéket zikonotid kezelésre vonatkozóan. c A tolerancia javítása érdekében módosítani kellett a vizsgálati tervet, mivel nagy dózisok alkalmazásakor nemkívánatos események jelentkeztek. A vizsgálat időtartama: hat nap, további 5 napos fenntartó dózissal járóbetegként a zikonotidra jól reagáló betegeknél. SD – standard deviáció. A 95-001 jelzésű (tumoros fájdalom) és 96-002 jelzésű (nem tumoros eredetű fájdalom) vizsgálatokban a fájdalmak különböző eredetűek voltak: főképp csontáttétből adódó (n = 34) csontfájdalom (n = 38); myelopathia (n = 38), az utóbbi csoporthoz tartozó betegek fele bénulással járó gerincvelő sérülést szenvedett el (n = 19); neuropathia (n = 79); radiculopathia (n = 24); főleg a háti régióban végzett sikertelen sebészeti beavatkozást követően kialakult (n = 82) gerincfájdalom (n = 91), illetve egyéb eredetű fájdalom (n = 82). Néhány betegnél a fájdalomnak több oka is volt. Az intrathecalis zikonotid hatékonysága minden csoportban egyértelmű volt. A 301 jelzésű vizsgálat (n = 220) hosszabb ideig tartott (21 nap), az intrathecalis zikonotid dózisát óvatosabb emeléssel titrálták ki, és kisebb adagot használtak, és azokat a betegeket vonták be, akik a három vizsgálat beteganyagában a terápiára leginkább refrakter betegek voltak. A 301 jelzésű vizsgálatban részt vevő betegek egyikénél sem járt sikerrel a kombinált analgetikumok intrathecalis alkalmazása, és a kezelőorvosok szerint a betegek 97%-a nem reagált az aktuálisan elérhető kezelési módok egyikére sem. A betegek többsége gerincfájdalommal küzdött (n = 134), amely főképpen sikertelen hátsebészeti beavatkozás után alakult ki (n = 110); kisebb részük neuropathiás volt (n = 36). Csak öt betegnek volt tumoros eredetű fájdalma. Az elsődleges végpont a VASPI-érték százalékos változása volt. Az intrathecalis zikonotid a 301 jelzésű vizsgálatban kevésbé bizonyult hatékonynak, mint az előző két, rövid távú vizsgálatban. A mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága

szintén mérsékeltebb volt, elsősorban a kisebb, 2,4 µg/nap (0,1 µg/h) kezdő dózis miatt. A dózist legalább 24 óra eltelte után, legfeljebb 1,2–2,4 µg/nap lépésekben volt szabad emelni. Hatásossági adatok a 301 jelzésű vizsgálatból (refrakter fájdalom; Rauck et al. 2006)

Kezdeti terápiás besorolás

Paraméter Zikonotid (n = 112) Placebo (n = 108) p–érték

Kiinduláskor mért átlagos 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) - VASPI-érték milliméterben (SD) Az első titrálás végén mért 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _ átlagos VASPI-érték milliméterben (SD) A VASPI-érték javulása az első 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360 titrálási szakasz végén, %-ban kifejezve(SD) a Reagálók n (%) 18 (16,1%) 13 (12,0%) 0,390 A zikonotid kezdő dózisa 2,4 µg/nap (0,1 µg/h) Titrálási gyakoriság legalább 24 óra Titrálási dózis legfeljebb 1,2–2,4 µg/nap (0,05–0,10 µg/h) A titrálás végén alkalmazott dózis (μg/h) Átlag 0,29 Medián 0,25 Tartomány 0,0–0,80 a Reagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél a VASPI-érték ≥ 30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest. Vizsgálat időtartama: 21 nap SD – standard deviáció. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A forgalomba hozatal engedélyezése óta kevesebb mint 100, a fájdalom hosszú távú kezelése céljából zikonotid-monoterápiával kezelt betegről tettek közzé valós adatokat. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak az első próbakezelésre (a betegek nagyjából 50%-a), az alacsony kezdő dózisban, alacsony titrálási dózisban és kisebb gyakoriságú titrálási intervallumokkal biztonságosan és eredményesen alkalmazott zikonotid mérsékelte a fájdalmat és jobb biztonságossági profilt mutatott, mint nagy kezdő dózis és gyors titrálás alkalmazásakor. Kombinációs vizsgálatok IT morfinnal A 201 és 202 jelzésű klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az IT zikonotid és IT morfin kombinációja képes a fájdalom hatékony enyhítésére és az opiát szisztémás alkalmazásának csökkentésére huzamosabb időn át azoknál a betegeknél, akiknek a fájdalma nem volt megfelelően kontrollálható az IT zikonotid maximális tolerálható dózisával (medián 8,7 μg/nap, átlag 25,7 μg/nap – 201 jelzésű vizsgálat), vagy kizárólag IT morfinnal (202 jelzésű vizsgálat). Az IT zikonotidnak az IT morfin stabil adagjához történő hozzáadásakor éppúgy, mint az IT zikonotid-monoterápia elkezdésekor, előfordulhatnak pszichotikus mellékhatások (pl. hallucinációk, paranoid reakciók), vagy a gyógyszerszedés abbahagyása a fokozott mellékhatások miatt (lásd 4.5 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A zikonotid liquorbeli farmakokinetikáját krónikus fájdalommal küzdő betegeknél, 1–10 μg zikonotid tartalmú intrathecalis infúzió egy órán át történő alkalmazása után vizsgálták. Vizsgálták a plazmabeli farmakokinetikát is (0,3–10 μg/ttkg/24 óra) intravénás adagolás után. Az intrathecalis és intravénás adagolás farmakokinetikai adatait az alábbiakban foglaljuk össze.

A zikonotid farmakokinetikája liquor cerebrospinalisban és a plazmában [átlag ± SH (medián)]

Alkalmazás Folyadék Betegek CL (ml/perc) Vd (ml) t1/2 (óra)

módja tér száma

Intrathecalis Liquor 23 0,38 ± 0,56 155 ± 263 4,6 ± 0,9 (0,26) (99) (4,5) Intravénás Plazma 21 270 ± 44 30,460 ± 6,366 1,3 ± 0,3 (260) (29,320) (1,3) CL = clearance; Vd = megoszlási térfogat; t1/2 = felezési idő Felszívódás Egy órás intrathecalis alkalmazást követően (1–10 μg), mind a kumulatív expozíció (AUC; tartomány: 83,6–608 ng/h/ml), mind a csúcskoncentráció (Cmax; tartomány: 16,4–132 ng/ml) értékei változóak voltak, és dózis dependenciát mutattak, habár csak megközelítő dózis arányosság mutatkozott. Folyamatos (≥ 48 óra) intrathecalis infúzió (≤ 21,6 μg/nap) adása mellett a plazmakoncentráció viszonylag alacsony, jellemzően a kimutatási határ alatt volt (azaz a betegektől származó plazmaminták körülbelül 80%-ában nem volt mérhető mennyiségű gyógyszer; < 0,04 ng/ml). Hosszú távú IT alkalmazást (akár 9 hónapon keresztül) követően sem észlelték a zikonotid felhalmozódását a plazmában. Eloszlás A zikonotid liquorbeli megoszlási térfogatának mediánja (Vd; 99 ml) a gerinccsatornában levő cerebrospinalis folyadék térfogata (körülbelül 75 ml) és a liquor össztérfogata (körülbelül 130 ml) között van. Úgy tűnik, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékban oszlik el, mígnem a szisztémás keringésbe kerül. A szisztémás keringésbe jutáskor a zikonotid nagyobb mértékben felhígul, lévén a plazma megoszlási térfogata körülbelül 30 l, és csak körülbelül 53%-ban kötődik (aspecifikusan) a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A zikonotid egy peptid, amely 25, természetesen előforduló, L-konfigurációjú aminosavból áll, és amely jelentősebb mértékben nem metabolizálódik a cerebrospinalis folyadékban. A szisztémás keringésbe való bejutást követően a zikonotidot elsősorban a legtöbb szervben (például vesében, májban, tüdőben, izmokban, stb.) általánosan előforduló peptidázok/proteázok hasítják el proteolysissel, amelynek során peptid töredékekre és az egyes alkotó aminosavakra bomlik le. A keletkező szabad aminosavakat celluláris transzportrendszerek veszik fel, és ezután vagy az általános közti anyagcsere folyamatokba lépnek be, vagy bioszintetikus folyamatok alapanyagaiként hasznosulnak. Ezen peptidázok széles körű elterjedtsége miatt nem valószínű, hogy máj-vagy veseelégtelenség befolyásolná a zikonotid szisztémás kiürülését. A keletkező sokféle peptid biológiai aktivitása pontosan még nem ismert. Kevéssé valószínű, hogy a zikonotid bomlástermékeinek jelentősebb biológiai aktivitása lenne, mivel az egyes peptidlánc struktúrákból álló peptidek N-típusú feszültségfüggő kalcium csatornákhoz való kötődési affinitása több nagyságrenddel alacsonyabb, mint az anyavegyületé (zikonotid). Elimináció A zikonotid átlagos clearance-e (0,38 ml/perc) közelítőleg megegyezik a felnőtt emberi szervezet cerebrospinalis folyadékának turnoverével (0,3–0,4 ml/perc). Úgy tűnik tehát, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékból eliminálódik (átlagosan 4,6 óra alatt) a liquornak a központi idegrendszerből történő nagy mennyiségű kiáramlásával az arachnoidea villusain keresztül, majd bejut a szisztémás keringésbe. Zikonotid intrathecalis alkalmazását követően igen alacsony plazmakoncentráció észlelhető, egyrészt az intrathecalis infúzió lassú beadási üteme, másrészt a viszonylag gyors plazma kiürülés miatt. Az átlagos plazma eliminációs felezési idő (t½) 1,3 óra. A zikonotid egy viszonylag alacsony molekulasúlyú peptid (M = 2639), amely kifiltrálódik a veseglomerulusokon át, de intravénás infúzió adása után csak minimális mértékben (< 1%) jelenik meg az emberi vizeletben. Ennek az az oka, hogy a kifiltrálódott hatóanyag csaknem teljes mértékben gyors endocitózisra kerül, majd visszakerül a szisztémás keringésbe.

Vese- és májkárosodás A vese- vagy májműködési zavar hatásának értékelésére nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat, mivel azonban a peptidázok különböző szervekben megtalálhatók, nem várható, hogy a vese- vagy májműködési zavar jelentősen befolyásolná a zikonotid szisztémás expozícióját. Egyéb különleges betegcsoportok Annak ellenére, hogy csak kevés adat áll rendelkezésünkre, intrathecalis alkalmazás után a zikonotid cerebrospinalis folyadékban kialakult eloszlására sem a rassznak, sem a magasságnak, sem a nemnek, sem az életkornak nincs nyilvánvaló hatása.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Patkányoknál és kutyáknál végzett szubkrónikus folyamatos intrathecalis infúziós vizsgálatokban a klinikailag javasolt maximális 21,6 μg/nap (mg/ttkg alapon számolva) intrathecalis infúziós dózist minimum nyolcszorosával meghaladó dózisok mellett viselkedésbeli változásokat észleltek. Ezeket a hatásokat a zikonotid fokozott farmakológiai hatásának, és nem neurotoxikus károsodásnak vagy célszervkárosodásnak tulajdonították. Megfigyeltek átmeneti és reverzibilis idegrendszeri hatásokat (tremort, koordinálatlan mozgást, hyper- és hypoaktivitást). Az N-típusú kalciumcsatornák folyamatos blokkolásának a neuronok működésére gyakorolt hosszú távú hatásait még nem vizsgálták állatkísérletekben. Az idegrendszeri jelátvitelben bekövetkező változásokat nem tanulmányozták még kísérleti állatokban. A zikonotid nem indukál bakteriális génmutációt és nem genotoxikus. A zikonotid karcinogén potenciáljának vizsgálata céljából hosszú távú állatkísérletet nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid nem indukált sejtátalakulást az in vitro szíriai hörcsögembrió- (SHE) modellben, és kutyáknál történt szubkrónikus intrathecalis alkalmazás után sem fokozta a sejtosztódást (prekancerózus elváltozás kialakulása), vagy az apoptózist. Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a hímeknél nem észleltek hatást, míg a nőstényeknél csökkent a sárgatest mérete, a beágyazódási helyek és az élő embriók száma. Az emberek számára ajánlott maximális intrathecalis dózis alkalmazásakor a humán expozíció legfeljebb 2300-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett patkányokban nem észleltek a női reprodukcióra és a posztnatális fejlődésre káros hatást. A zikonotid nem bizonyult teratogénnek patkányokon és nyulakon a humán plazmaszintnél  100 dózisban. Ezen eredmények alapján a zikonotid nem jelent különleges veszélyt az emberre, mivel e hatások kiváltásához viszonylag magas szisztémás koncentráció volt szükséges patkányoknál és nyulaknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Metionin Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Sósav (pH szabályozó) Nátrium-hidroxid (pH szabályozó)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam (hígított készítmény) Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 37 °C-on 60 napon át őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal az infúziós pumpába kell juttatni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának ideje és a tárolás módja tekintetében a felhasználónak kell vállalnia a felelősséget, de általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fluorozott polimerrel bevont butil gumidugóval lezárt I-es típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 20 ml infúzióhoz való oldatot tartalmaz. Dobozonként egy injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Amennyiben hígításra van szükség, a Prialtot felhasználás előtt aszeptikus körülmények között, tartósítószertől mentes, 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való nátriumklorid-oldattal kell felhígítani. Az infúziós pumpában lévő oldat töménysége nem lehet kevesebb 5 μg/ml-nél külső pumpa, illetve 25 μg/ml-nél belső pumpa esetén. A szigorú aszeptikus eljárás elvei követendők az infúziós oldat előállítása és kezelése, valamint a pumpa újratöltése közben. A betegnek és az egészségügyi személyzetnek ismernie kell a külső, illetve a belső infúziós rendszer használatának szabályait, és tudatában kell lenniük a fertőzésekkel szembeni védekezés szükségességének. A pumpákra vonatkozó pontos használati útmutatást a gyártó cégtől kell beszerezni. A Prialt a fentebb előírt koncentrációkban kémiailag és fizikailag kompatibilisnek bizonyult a beültethető Synchromed pumpával és a külső CADD-Micro pumpával. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását Synchromed pumpában, 37 °C-on 14 napon át őrzi meg abban az esetben, ha a pumpába első alkalommal kerül a gyógyszer. Az első adagot tehát 14 nap múlva ki kell cserélni. Olyan Synchromed pumpában, amelybe nem először kerül a gyógyszer, a Prialt 37 °C-on 60 napon keresztül marad stabil. A készítmény CADD–Micro pumpában, szobahőmérsékleten, 21 napon át őrzi meg stabilitását. A megadott technikai adatok kizárólag tájékoztatásul szolgálnak, nem hivatottak az egészségügyi szolgáltatók döntésének befolyásolására. Csak a Synchromed-del és a CADD-Micro pumpákkal egyenértékű, CE-jelzéssel ellátott pumpákat lehet használni a Prialt beviteléhez.

Korábban más gyógyszerek beadásához használt pumpákat, a Prialt-tal való feltöltés előtt három alkalommal át kell mosni 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való (tartósítószer mentes) nátriumklorid oldattal. Levegő bekerülését a pumpa tárolójába, illetve a fecskendőbe a minimumra kell csökkenteni, mivel az oxigén elbonthatja a zikonotidot. A kezelés megkezdése előtt a belső pumpát 3 alkalommal át kell mosni 2 ml, 25 μg/ml koncentrációjú Prialt-oldattal. Először használt pumpa esetén a Prialt koncentrációja csökkenhet az eszköz felszínén való megtapadás és/vagy a reziduális terekben való felhígulás miatt. Ezért a Prialt első alkalommal való használatakor a tárolót 14 nap után ki kell üríteni, és újra fel kell tölteni. Ezt követően a pumpát mindig 60 nap után kell kiüríteni, majd újratölteni. A Prialtot felhasználás előtt ellenőrizni kell, nem látható-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Elszíneződött, zavaros, vagy szemcsés anyagot tartalmazó oldat nem használható fel. Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/302/004 – 20 ml oldatos infúzió

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Prialt 100 mikrogramm/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) az oldat 1 millilitere. 100 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) az 1 ml-es injekciós üveg. 200 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) a 2 ml-es injekciós üveg. 500 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában) az 5 ml-es injekciós üveg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió (infúzió). Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Prialt használata felnőttek olyan súlyos, krónikus fájdalma esetén javallott, ahol a beteg kezelése intrathecalis (IT) fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Zikonotid-kezelést csak olyan orvos végezhet, aki jártas a gyógyszerek intrathecalis (IT) alkalmazásában. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt, az alkalmazás megkezdése után, az alkalmazás ideje alatt, valamint depresszióra utaló bármilyen jel vagy tünet megjelenése esetén a betegeknél haladéktalanul neuropszichiátriai vizsgálatot kell végezni (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Adagolás Kezdő dózis A zikonotid adagolását legfeljebb 2,4 µg/nap dózissal kell elkezdeni, és egyénre szabottan, a fájdalomcsillapítóra adott reakciótól és a mellékhatásoktól függően kell titrálni. Dózistitrálás Minden dózistitrálásnál ellenőrizni kell az adagolási előírásokat, és a pumpa infúziós áramlási sebességét kell módosítani az új dózis elérése érdekében. A betegeknél alkalmazott dózist ≤ 2,4 µg/nap lépésekben lehet titrálni a maximálisan adható 21,6 µg/nap dózisig. A dózisemelések között minimálisan 24 órának kell eltelnie; biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy hosszabb intervallumot tartani. A maximálisan adható napi adag 21,6 µg/nap (0,9 µg/h).

A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 µg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75%-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására volt szükség placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ugyanakkor, a súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében, a klinikai gyakorlat szerint a jól reagáló betegeknél kisebb, körülbelül 3,0–4,5 μg/nap vagy ennél kisebb napi dózis alkalmazására lehet szükség. Az intratechalis zikonotid dózisát a fájdalom súlyossági foka, a beteg által a kezelésre adott reakció, valamint a mellékhatások előfordulása alapján kell beállítani. A mellékhatások általános kezelése Szükség esetén, a mellékhatások enyhítése érdekében, a gyógyszer adagja bármilyen mértékben csökkenthető (az infúzió akár le is állítható). Leállítási szabály Nem megfelelő hatás esetén, amelyet úgy határoztunk meg, hogy 20%-nál kisebb fájdalomcsökkenés a legnagyobb tolerált dózis mellett, a kezelést abba kell hagyni. Az előny/kockázat-értékelést az orvosnak mindig egyedi alapon kell elvégeznie. Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott veseműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintéssel kell eljárni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

illetve myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai képével társuló szignifikáns mértékű enzimszintemelkedés esetén megfontolandó a zikonotid kezelés abbahagyása. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatok során nem észleltek túlérzékenységi reakciót (ide értve az anafilaxiát is), és úgy tűnik, hogy az intrathecalisan alkalmazott zikonotid immunogenitása csekély. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos allergiás reakciók előfordulásának lehetősége, és anafilaxiás reakciókról érkeztek spontán bejelentések. Kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások Zikonotiddal kezelt betegek körében gyakran észlelhetők kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások, főképp zavartság. A kognitív hanyatlás jellemzően több hetes kezelést követően lép fel. Zikonotiddal kezelt betegek esetében a következő reakciók előfordulásáról számoltak be: heveny pszichiátriai rendellenességek, úgymint hallucinációk, paranoid reakciók, ellenséges viselkedés, agresszivitás, delírium, pszichózis és mániás reakciók. Kognitív funkcióromlás vagy neuropszichiátriai mellékhatás jeleinek, illetve tüneteinek észlelése esetén a zikonotid dózisát csökkenteni kell, vagy a gyógyszert el kell hagyni, de egyéb tényezők oki szerepe is mérlegelendő. A zikonotid kognitív hatásai jellemzően a gyógyszer elhagyását követően 1 – 4 héttel megszűnnek, bár egyes esetekben tartósan fennállhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni. A súlyos krónikus fájdalommal küzdő betegek körében az átlag népességhez képest nagyobb az öngyilkosság és az öngyilkossági kísérletek előfordulási gyakorisága. A zikonotid okozhat depressziót, illetve súlyosbíthatja a már fennálló depressziót, ami az arra hajlamos betegnél fokozza az öngyilkosság kockázatát. Ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél korábban, a kezelés megkezdése előtt öngyilkossággal összefüggő események történtek, nagyobb a kockázat öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos viselkedés jelentkezésére, ezért őket gondosan monitorozni kell a kezelés ideje alatt. A betegeknek (és gondozóiknak) tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos viselkedés jelei mutatkoznak. Nem kaphatnak újra zikonotidot azok a betegek, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt. A zikonotid ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete vagy öngyilkossági gondolata volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt (4.3 pont). Központi idegrendszeri depresszió A zikonotid alkalmazása közben a betegek ébersége csökkent. A beteg általában nem veszti el az eszméletét és a légzés sem válik deprimálttá. Ez az állapot önmagától megszűnhet, de a zikonotid adását abba kell hagyni, amíg ez be nem következik. Ezeknek a betegeknek nem javasolt a zikonotid ismételt adása. Az egyidejűleg alkalmazott, a központi idegrendszert deprimáló gyógyszerek elhagyását is mérlegelni kell, mivel ezek is hozzájárulhatnak az éberség csökkenéséhez.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

konvertáló enzim gátlók (például benazepril, lizinopril és moexipril), sem a HIV proteáz-inhibitorok (például ritonavir, szakinavir, indinavir) nincsenek nyilvánvaló hatással a zikonotid plazmaexpozíciójára. A zikonotid nem lép kölcsönhatásba az opiát receptorokkal. Amennyiben a zikonotid-kezelés bevezetésekor az opiátszármazék adását felfüggesztik, az opiátot csak fokozatosan szabad elvonni. Az intrathecalisan adagolt opiát elvonásakor az IT opiát infúzió adagját fokozatosan, hetek alatt kell lecsökkenteni, és farmakológiailag egyenértékű dózisú orális opiátszármazék adására kell áttérni. Intrathecalisan alkalmazott morfin stabil adagjához lehet IT zikonotidot adni (lásd 5.1 pont), de nagy gondossággal kell eljárni, mivel a 202 jelzésű vizsgálatban nagy arányban figyeltek meg neuropszichiátriai mellékhatásokat (zavartság/zavart gondolkodás, paranoiás reakciók és hallucinációk, továbbá járászavar), amelyek némelyike súlyos volt, annak ellenére, hogy csak kis adagban alkalmaztak zikonotidot. Hányást és anorexiát, továbbá perifériás ödémát is megfigyeltek, amikor IT zikonotidot adtak IT morfinhoz. Az IT morfin IT zikonotid stabil adagjához történő hozzáadását a betegek jobban tolerálták (beszámoltak pruritus előfordulásáról) (lásd 5.1 pont). A zikonotid és szisztémás baklofén, klonidin, bupivakain vagy propofol együttes adásakor gyakrabban észleltek aluszékonyságot, ezért jelenleg együttes alkalmazásuk nem javasolt. Nincs adat a parciális opioidagonisták (például buprenorfin) és a zikonotid egyidejű alkalmazását illetően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A zikonotid folyamatos intrathecalis infúzió formájában történő alkalmazásának biztonságosságát több mint 1400 betegnél vizsgálták, heveny és krónikus fájdalommal foglalkozó vizsgálatok keretében. A kezelés időtartama az egy órás bólusinfúzió és a több mint 6 éven át tartó folyamatos alkalmazás közti időintervallum között változott. A medián expozíciós idő 43 nap volt. Az infúzió dózisa 0,03 – 912 μg/nap között változott, a végső dózisok mediánja 7,2 μg/nap volt. A klinikai vizsgálatok során a betegek 88%-a tapasztalt mellékhatásokat. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: szédülés (42%), hányinger (30%), nystagmus (23%), zavartság (25%), járászavar (16%), memóriazavar (13%), homályos látás (14%), fejfájás (12%), gyengeség (13%), hányás (11%) és aluszékonyság (10%). A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és idővel elmúlt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Egyéb megjegyzés hiányában a táblázat a zikonotid intrathecalis alkalmazását vizsgáló klinikai vizsgálatok során (rövid és hosszú távú expozíció) jelentett mellékhatások incidenciáját tartalmazza. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 – <1/10) Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 –<1/1000 Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

hallucináció,	öngyilkossági
álmatlanság,	gondolatok,
nyugtalanság,	öngyilkossági
dezorientáció,	kísérlet,
hallucináció,	gondolatelakadás,
vizuális	szokatlan álmok,
hallucináció,	agresszivitás

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

depresszió, paranoia, ingerlékenység, súlyosbodott depresszió, idegesség, érzelmi labilitás, tudatállapot változása, súlyosbodó szorongás, fokozódó zavartság

Idegrendszeri	szédülés,	dysarthria,	inkoherencia,
betegségek és	nystagmus,	emlékezetkiesés,	eszméletvesztés,
tünetek	memóriazavar,	dysgeusia, tremor,	kóma, stupor,

szemészeti tünetek	látászavar, fotofóbia
A fül és az	forgó jellegű
egyensúly-érzékelő	szédülés, fülzúgás

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem

ismert

fokozódó hányinger, felhasi fájdalom A bőr és a bőr alatti bőrviszketés, kiütés szövet betegségei fokozott izzadás és tünetei

A csont- és	végtagfájdalom,	rhabdomyolysis,
izomrendszer,	izomfájdalom,	myositis, hátfájás,
valamint a	izomrángás,	izomremegés,
kötőszövet	izomgörcsök,	nyakfájás

betegségei és izomgyengeség, tünetei ízületi fájdalom, végtagvizenyő Vese- és húgyúti vizeletretenció, heveny betegségek és nehezen induló veseelégtelenség tünetek vizelet, dysuria, vizelet inkontinencia Általános tünetek, járászavar, levertség, láz, járásnehezítettség az alkalmazás gyengeség letargia, perifériás helyén fellépő oedema, hidegrázás, reakciók elesés, mellkasi fájdalom, hidegérzet, fájdalom, nyugtalanságérzés, a fájdalom fokozódása

Laboratóriumi és	a szérum kreatinin-	kóros
egyéb vizsgálatok	foszfokináz-	elektrokardiogram,
eredményei	szintjének	az aszpartát-amino-

emelkedése, transzferáz testsúlycsökkenés szintjének emelkedése, az izomeredetű kreatin-foszfokináz szérumszintjének emelkedése, a testhőmérséklet emelkedése

Spontán bejelentés alapján.

társuló progresszív vagy jelentős emelkedése esetén mérlegelendő a zikonotid abbahagyása (lásd 4.4 pont). Központi idegrendszeri mellékhatások A zikonotiddal kezelt betegek esetében gyakoriak a kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások. A kognitív funkciók hanyatlása általában több hetes kezelés után jelentkezik. Akut pszichiátriai zavarokról, például hallucinációkról, paranoid reakciókról, ellenségességről, agresszivitásról, deliriumról, psychosisról és mániás reakciókról számoltak be zikonotiddal kezelt betegek esetében. Amennyiben a kognitív funkciók hanyatlása vagy neuropszichiátriai mellékhatások alakulnak ki, csökkenteni kell a zikonotid adagját vagy abba kell hagyni az alkalmazását, ugyanakkor az egyéb lehetséges okokat is mérlegelni kell. A zikonotid kognitív funkciókra gyakorolt hatásai általában a gyógyszer abbahagyása után 1–4 héten belül reverzibilisek, de néhány esetben tartósan fennmaradhatnak. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet kizárni az öngyilkosság fokozott kockázatának lehetőségét a zikonotid alkalmazásának ideje alatt. A Prialt ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek korábban öngyilkossági kísérlete vagy öngyilkossági gondolata volt a zikonotid alkalmazásának ideje alatt (4.3 pont). A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, ATC-kód: N02BG08 Hatásmechanizmus A zikonotid a Conus magus tengeri csiga mérgében található ω-konopeptid, az MVIIA szintetikus analógja. Az N-típusú kalciumcsatorna-blokkolók (NCC-B) csoportjába tartozik. Az NCC-k szabályozzák a neurotranszmitterek felszabadulását azokban a specifikus neuroncsoportokban, amelyek a fájdalominger továbbításának spinalis szakaszáért felelősek. Kötődve ezekhez a neuronális, N-típusú kalcium-csatornákhoz, a zikonotid meggátolja a kalcium feszültségfüggő áramlását a gerincvelő hátsó szarvának felszíni rétegében végződő primer nociceptív neuronok afferens végződéséhez. Ez pedig meggátolja a neurotranszmitterek (köztük a P-anyag) felszabadulását a neuronokból, következésképpen a fájdalomérzet gerincvelői közvetítését. Farmakodinámiás hatások Habár statisztikailag szignifikáns összefüggést és logikus korrelációt figyeltek meg az intrathecalis beadást követő 1 óra múlva a cerebrospinalis folyadék (CSF) gyógyszerszintje (AUC, Cmax) és a klinikai válasz fokmérője között, eddig még nem állítottak fel egzakt dózis–koncentráció–válasz összefüggéseket. Sok jól reagáló betegnél néhány órán belül csaknem maximális mértékű analgesiát lehet elérni a megfelelő dózis adásakor. Mindazonáltal, előfordulhat, hogy egyes betegeknél a maximális hatás csak később jelentkezik. Ha az analgesia és a mellékhatások hasonló dózis mellett alakulnak ki, az egyes dózisemelések között legalább 24 órának kell eltelnie; biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy hosszabb intervallumot tartani. A mellékhatások kezeléséhez, szükség esetén, a gyógyszer adagja bármely mértékben csökkenthető (akár le is állítható az infúzió). Habár véglegesen még nem igazolták, úgy tűnik, hogy az idegrendszeri mellékhatások, főképpen a szédülés, a hányinger és a megváltozott járás összefüggésben állnak a liquor gyógyszerszintjével. Az ajánlásnak megfelelően lassan adott intrathecalis infúzió és a viszonylag gyors plazma clearance miatt az intrathecalis infúzió alkalmazása során alacsony plazmaexpozíció alakul ki (lásd 5.2 pont). Ennélfogva a szisztémás expozícióval összefüggő farmakológiai hatások várhatóan csak minimálisak lesznek. A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 μg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75 %-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására volt szükség placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ugyanakkor, a súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében, a klinikai gyakorlat alapján a jól reagáló betegeknél kisebb, körülbelül 3,0–4,5 µg/nap vagy ennél kisebb adag alkalmazására lehet szükség. A súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében alacsony kezdő dózis és elnyújtott titrálási időszak ajánlott, a szűk terápiás ablak figyelembe vételével. Az ajánlott maximális napi dózis 21,6 μg. Mindazonáltal, klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy azon betegek, akik 3–4 hetes lassú titrálás után jól tolerálják a 21,6 μg/nap adagot, általában jól tűrik a magasabb (akár 48,0 μg/nap) dózisokat is. Nincs bizonyíték a zikonotiddal szembeni farmakológiai tolerancia kialakulására. Mindazonáltal, tekintettel a kevés rendelkezésre álló adatra, a tolerancia kialakulásának lehetősége nem zárható ki. Amennyiben a zikonotid dózisát folyamatosan emelni kell, miközben hatás nem alakul ki, vagy a mellékhatások fokozódnak, az intrathecalis katéter átjárhatóságát célszerű ellenőrizni. A szakirodalomban fellelhető korlátozott számú vizsgálatban egyéb adagolási rendeket is vizsgáltak, beleértve az adagolás alacsonyabb zikonotid–dózisokkal történő megkezdését és a bólusban való beadást.

A bólusban való beadást értékelő vizsgálatok azt mutatják, hogy a bólusadagolás hasznos lehet azoknak a betegeknek a meghatározásában, akik számára hasznos lehet a zikonotid hosszú távú alkalmazása, ugyanakkor a bólusadagolás több mellékhatást eredményezhet, mint a folyamatos infúzió. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a zikonotid egyéb módokon történő adagolása lehetséges ugyan, a betegek korlátozott száma miatt azonban nem meggyőzőek az eredmények, és jelenleg nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy határozott ajánlást lehessen adni ezekre az egyéb adagolási rendekre vonatkozóan. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az intrathecalis zikonotidot. Két, összesen 366 beteg bevonásával végzett, rövid távú vizsgálatban (95-001 jelzésű: tumoros fájdalom és 96-002 jelzésű: nem tumoros eredetű fájdalom) igazolták az intrathecalis zikonotid hatékonyságát a súlyos krónikus fájdalom csillapításában, elsődleges hatékonysági mutatóként a fájdalomintenzitás vizuális analóg skála (VASPI) értékének százalékos változását mérve. Ezek a vizsgálatok rövid ideig tartottak (5, illetve 6 nap), és gyorsabb ütemben emelték a dózist, és nagyobb adagokat használtak, mint ahogy az a 4.2 pontban ajánlott. Hatásossági adatok a 95–001 jelzésű vizsgálatban (tumoros fájdalom és nem tumoros eredetű fájdalom, Staats et al. 2004)

Kezdeti terápiás besorolás

Paraméter Zikonotid (n = 71) Placebo (n = 40) p–érték

Hatásossági adatok a 96–002 jelzésű vizsgálatban (nem tumoros fájdalom; Wallace et al. 2006)

Kezdeti terápiás besorolás

b

Paraméter Zikonotid (n = 169) Placebo (n = 86) p–érték

Kiinduláskor mert átlagos 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) – VASPI-érték milliméterben (SD) Az első titrálás végén mert 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _ átlagos VASPI-érték milliméterben (SD) A VASPI-érték javulása az első 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 titrálási szakasz végén, %-ban kifejezve(SD) a Reagálók n (%) 57 (33,7%) 11 (12,8%) < 0,001 A zikonotid kezdő dózisa 9,6 µg/nap (0,4 µg/h) Titrálási gyakoriság 24 óránként a fájdalom megszűnéséig, max. dózisig vagy nemkívánatos eseményig Titrálási idő (h) és dózis (µg/h) 0–24 0,4

24–48	0,9
48–72	1,8
72–96	3,4
96–120	5,3
120–144	7,0

48–72	0,3
72–96	0,6
96–120	1,2
120–144	2,4

A 301 jelzésű vizsgálat (n = 220) hosszabb ideig tartott (21 nap), az intrathecalis zikonotid dózisát óvatosabb emeléssel titrálták ki, és kisebb adagot használtak, és azokat a betegeket vonták be, akik a három vizsgálat beteganyagában a terápiára leginkább refrakter betegek voltak. A 301 jelzésű vizsgálatban részt vevő betegek egyikénél sem járt sikerrel a kombinált analgetikumok intrathecalis alkalmazása, és a kezelőorvosok szerint a betegek 97%-a nem reagált az aktuálisan elérhető kezelési módok egyikére sem. A betegek többsége gerincfájdalommal küzdött (n = 134), amely főképpen sikertelen hátsebészeti beavatkozás után alakult ki (n = 110); kisebb részük neuropathiás volt (n = 36). Csak öt betegnek volt tumoros eredetű fájdalma. Az elsődleges végpont a VASPI-érték százalékos változása volt. Az intrathecalis zikonotid a 301 jelzésű vizsgálatban kevésbé bizonyult hatékonynak, mint az előző két, rövid távú vizsgálatban. A mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága szintén mérsékeltebb volt, elsősorban a kisebb, 2,4 µg/nap (0,1 µg/h) kezdő dózis miatt. A dózist legalább 24 óra eltelte után, legfeljebb 1,2–2,4 µg/nap lépésekben volt szabad emelni. Hatásossági adatok a 301 jelzésű vizsgálatból (refrakter fájdalom; Rauck et al. 2006)

Kezdeti terápiás besorolás

Paraméter Zikonotid (n = 112) Placebo (n = 108) p–érték

Kombinációs vizsgálatok IT morfinnal A 201 és 202 jelzésű klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az IT zikonotid és IT morfin kombinációja képes a fájdalom hatékony enyhítésére és az opiát szisztémás alkalmazásának csökkentésére huzamosabb időn át azoknál a betegeknél, akiknek a fájdalma nem volt megfelelően kontrollálható az IT zikonotid maximális tolerálható dózisával (medián 8,7 μg/nap, átlag 25,7 μg/nap – 201 jelzésű vizsgálat), vagy kizárólag IT morfinnal (202 jelzésű vizsgálat). Az IT zikonotidnak az IT morfin stabil adagjához történő hozzáadásakor éppúgy, mint az IT zikonotid-monoterápia elkezdésekor, előfordulhatnak pszichotikus mellékhatások (pl. hallucinációk, paranoid reakciók), vagy a gyógyszerszedés abbahagyása a fokozott mellékhatások miatt (lásd 4.5 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Alkalmazás Folyadék Betegek CL (ml/perc) Vd (ml) t1/2 (óra)

módja tér száma

jelentősebb biológiai aktivitása lenne, mivel az egyes peptidlánc struktúrákból álló peptidek N-típusú feszültségfüggő kalcium csatornákhoz való kötődési affinitása több nagyságrenddel alacsonyabb, mint az anyavegyületé (zikonotid). Elimináció A zikonotid átlagos clearance-e (0,38 ml/perc) közelítőleg megegyezik a felnőtt emberi szervezet cerebrospinalis folyadékának turnoverével (0,3–0,4 ml/perc). Úgy tűnik tehát, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékból eliminálódik (átlagosan 4,6 óra alatt) a liquornak a központi idegrendszerből történő nagy mennyiségű kiáramlásával az arachnoidea villusain keresztül, majd bejut a szisztémás keringésbe. Zikonotid intrathecalis alkalmazását követően igen alacsony plazmakoncentráció észlelhető, egyrészt az intrathecalis infúzió lassú beadási üteme, másrészt a viszonylag gyors plazma kiürülés miatt. Az átlagos plazma eliminációs felezési idő (t½) 1,3 óra. A zikonotid egy viszonylag alacsony molekulasúlyú peptid (M = 2639), amely kifiltrálódik a veseglomerulusokon át, de intravénás infúzió adása után csak minimális mértékben (< 1 %) jelenik meg az emberi vizeletben. Ennek az az oka, hogy a kifiltrálódott hatóanyag csaknem teljes mértékben gyors endocitózisra kerül, majd visszakerül a szisztémás keringésbe. Vese- és májkárosodás A vese- vagy májműködési zavar hatásának értékelésére nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat, mivel azonban a peptidázok különböző szervekben megtalálhatók, nem várható, hogy a vese- vagy májműködési zavar jelentősen befolyásolná a zikonotid szisztémás expozícióját. Egyéb különleges betegcsoportok Annak ellenére, hogy csak kevés adat áll rendelkezésünkre, intrathecalis alkalmazás után a zikonotid cerebrospinalis folyadékban kialakult eloszlására sem a rassznak, sem a magasságnak, sem a nemnek, sem az életkornak nincs nyilvánvaló hatása.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ezen eredmények alapján a zikonotid nem jelent különleges veszélyt az emberre, mivel e hatások kiváltásához viszonylag magas szisztémás koncentráció volt szükséges patkányoknál és nyulaknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Metionin Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Sósav (pH szabályozó) Nátrium-hidroxid (pH szabályozó)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év. Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam (hígított készítmény) Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 37 °C-on 60 napon át őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal az infúziós pumpába kell juttatni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának ideje és a tárolás módja tekintetében a felhasználónak kell vállalnia a felelősséget, de általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fluorozott polimerrel bevont butil gumidugóval lezárt I-es típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 1, 2 vagy 5 ml infúzióhoz való oldatot tartalmaz. Dobozonként egy injekciós üveg. Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A szigorú aszeptikus eljárás elvei követendők az infúziós oldat előállítása és kezelése, valamint a pumpa újratöltése közben. A betegnek és az egészségügyi személyzetnek ismernie kell a külső, illetve a belső infúziós rendszer használatának szabályait, és tudatában kell lenniük a fertőzésekkel szembeni védekezés szükségességének. A pumpákra vonatkozó pontos használati útmutatást a gyártó cégtől kell beszerezni. A Prialt a fentebb előírt koncentrációkban kémiailag és fizikailag kompatibilisnek bizonyult a beültethető Synchromed pumpával és a külső CADD-Micro pumpával. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását Synchromed pumpában, 37 °C-on 14 napon át őrzi meg abban az esetben, ha a pumpába első alkalommal kerül a gyógyszer. Az első adagot tehát 14 nap múlva ki kell cserélni. Olyan Synchromed pumpában, amelybe nem először kerül a gyógyszer, a Prialt 37 °C-on 60 napon keresztül marad stabil. A készítmény CADD–Micro pumpában, szobahőmérsékleten, 21 napon át őrzi meg stabilitását. A megadott technikai adatok kizárólag tájékoztatásul szolgálnak, nem hivatottak az egészségügyi szolgáltatók döntésének befolyásolására. Csak a Synchromed-del és a CADD-Micro pumpákkal egyenértékű, CE-jelzéssel ellátott pumpákat lehet használni a Prialt beviteléhez. Korábban más gyógyszerek beadásához használt pumpákat, a Prialt-tal való feltöltés előtt három alkalommal át kell mosni 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való (tartósítószer mentes) nátriumklorid oldattal. Levegő bekerülését a pumpa tárolójába, illetve a fecskendőbe a minimumra kell csökkenteni, mivel az oxigén elbonthatja a zikonotidot. A kezelés megkezdése előtt a belső pumpát 3 alkalommal át kell mosni 2 ml, 25 μg/ml koncentrációjú Prialt-oldattal. Először használt pumpa esetén a Prialt koncentrációja csökkenhet az eszköz felszínén való megtapadás és/vagy a reziduális terekben való felhígulás miatt. Ezért a Prialt első alkalommal való használatakor a tárolót 14 nap után ki kell üríteni, és újra fel kell tölteni. Ezt követően a pumpát mindig 60 nap után kell kiüríteni, majd újratölteni. A Prialtot felhasználás előtt ellenőrizni kell, nem látható-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Elszíneződött, zavaros, vagy szemcsés anyagot tartalmazó oldat nem használható fel. Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/04/302/001 – 1 ml oldatos infúzió. EU/1/04/302/002 – 2 ml oldatos infúzió. EU/1/04/302/003 – 5 ml oldatos infúzió.

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21.

A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.