Priamlo 4 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Priamlo 4 mg/ 5 mg tabletta

Priamlo 4 mg/ 10 mg tabletta

Priamlo 8 mg/ 5 mg tabletta

Priamlo 8 mg/ 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Priamlo 4 mg/ 5 mg tabletta:

4 mg perindopril erbumint (megfelel 3,338 mg perindoprilnak) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Priamlo 4 mg/ 10 mg tabletta:

4 mg perindopril erbumint (megfelel 3,338 mg perindoprilnak) és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Priamlo 8 mg/ 5 mg tabletta:

8 mg perindopril erbumint (megfelel 6,676 mg perindoprilnak) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Priamlo 8 mg/ 10 mg tabletta:

8 mg perindopril erbumint (megfelel 6,676 mg perindoprilnak) és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Priamlo 4 mg/ 5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 7 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású „4/5” jelzéssel ellátott tabletta.

Priamlo 4 mg/ 10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 9,4 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású „4/10” jelzéssel ellátott tabletta.

Priamlo 8 mg/ 5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 9,4 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású „8/5” jelzéssel ellátott tabletta.

Priamlo 8 mg/ 10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 9,4 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású „8/10” jelzéssel ellátott tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Priamlo esszenciális hypertonia és/vagy stabil koszorúér-betegség helyettesítő kezelésére javasolt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Egy tabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a Priamlo adagján lehet változtatni, vagy a szabad kombináció összetevőinek egyéni titrálása mérlegelhető.

Vesekárosodásban szenvedő és idős betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idősek és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A Priamlo olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegek kezelésére, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön. Az amlodipint hasonló adagokban alkalmazva, az idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Időseknél a szokásos adagolási rend ajánlott, de dózisemelés esetén fokozott körültekintés szükséges. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem arányos a vesekárosodás mértékével.

Az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nincs adagolási javaslat, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetén az optimális kezdő adag és fenntartó adag meghatározásához a betegeket az amlodipin és perindopril szabad kombinációjával egyénileg kell titrálni. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan kell beállítani.

Gyermekek és serdülők

A Priamlo nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára, mivel a kombinációban adott perindopril és amlodipin hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

Perindoprilhez kapcsolódóan

​ A perindoprillel vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység.

​ Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben.

​ Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema.

​ Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

​ Szakubitril/valzartán-kezelés egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

​ Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

​ A Priamlo egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő, vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan

​ Súlyos hypotonia.

​ Az amlodipinnel vagy dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység.

​ Shock, ideértve a cardiogen shockot is.

​ A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis).

​ Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

Priamlo-hoz kapcsolódóan

Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Priamlo fix kombinációra is.

​ A készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes monokomponensekhez köthető összes, alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Priamlo fix kombinációra is.

Perindoprilhez kapcsolódóan

Különleges figyelmeztetések

Túlérzékenység/angiooedema:

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a Priamlo szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Azokban az esetekben, amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére és valószínűleg légúti obstrukciót okoz, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azon betegek, akiknél ACE-gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott rizikójúak lehetnek ACE-gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett; néhány esetben nem előzte meg az arc angiooedemája és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahang‑vizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek. ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciáldiagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Egyéb NEP-gátlók (pl. racekadotril) és ACE-gátlók együttes alkalmazása szintén az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával járhat. Ezért perindoprillel kezelt betegek esetében körültekintő előny-kockázat értékelésre van szükség NEP-gátlók alkalmazásának megkezdése előtt.

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy a nélkül) (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók low density lipoprotein (LDL)-aferezis során

Ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak, amikor dextrán-szulfáttal végzett LDL‑aferezisben részesülő betegek kaptak ACE-gátlót. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE‑gátló‑terápia minden egyes aferezis előtti átmeneti felfüggesztésével.

Anaphylactoid reakciók deszenzibilizáció során

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. Hymenoptera venom) anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint – figyelmetlenség miatt – újra szedni kezdték a gyógyszert.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. Ép vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp, ha már meglévő vesefunkció-károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzése javasolt és a beteget utasítani kell arra, hogy a fertőzés bármely jeléről számoljon be (pl. torokfájás, láz).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Terhesség

Az ACE-gátló-kezelést nem szabad terhesség alatt elkezdeni. Hacsak az ACE-gátló-kezelés fenntartása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-terápiát azonnal le kell állítani, és ha szükséges, más kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, valószínűbb kialakulása olyan betegeknél, ahol diuretikus terápia, étrendi sómegszorítás, dialízis-kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos renin dependens hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tüneteket okozó hypotonia szempontjából fokozott rizikóval bíró betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges a Priamlo-terápia alatt.

Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell beadni. Egy átmeneti hipotenzív reakció nem képezi ellenjavallatát a további adagoknak, melyeket általában nehézség nélkül lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett.

Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél a mitrális billentyű stenosisa vagy a balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (mint pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearence < 60 ml/perc) egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyedi összetevőkkel (lásd 4.2 pont).

A kálium- és a kreatininszint rutin ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegek normál orvosi felügyeletének (lásd 4.8 pont).

Egyes betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló-terápiában részesültek, megfigyelték a vér karbamid és a szérum kreatininszintjének az emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata a súlyos hypotonia és vesekárosodás kialakulásának. Egyes hypertoniás betegeknél nyilvánvaló veseérbetegség fennállása nélkül is – általában enyhén és átmenetileg – emelkedett vér karbamid- és szérum kreatinin értékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt egyidejűleg szedték diuretikummal. Valószínűbb ennek kialakulása olyan betegeknél, akiknél már meglévő vesekárosodás áll fenn.

Májelégtelenség

Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózisba progrediál, majd (néha) a beteg halálához vezet. Ezen szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzimszint-emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Rassz

Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűek esetében.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hipertóniás populációban.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisának részét képezi az ACE-gátló által kiváltott köhögés.

Sebészeti beavatkozás/anesztézia

Major sebészeti beavatkozások vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia során a perindopril/amlodipin blokkolhatja a kompenzatórikus reninkiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II-képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kifejlődése szempontjából rizikófaktornak tekinthető a vesekárosodás, a vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), a diabetes mellitus, az interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, valamint a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, jelentős káliumszint-növekedést előidéző gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim, ko-trimoxazol, vagy más néven trimetoprim/szulfametoxalol) egyidejű adása, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin receptor-blokkolók alkalmazása esetén. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata – különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a szérum káliumszint szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben bármely fentebb említett szer és a perindopril együttes adása szükségesnek látszik, alkalmazásukkor elővigyázatosság és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

Diabetes mellitus

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a szénhidrát-anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az amlodipin hatásosságát és biztonságosságát hipertenzív krízis esetén nem igazolták.

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges.

Súlyos (NYHA III-IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeken amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin adásával kapcsolatban, a placebocsoporthoz viszonyítva, gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események és a mortalitást kockázatát.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin felezési ideje megnyúlik, és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslat nincs. Ennek megfelelően ezeknél a betegeknél az amlodipin adagolását alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind a dózisemelések során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és a májenzimek fokozott ellenőrzésére lehet szükség.

Idősek

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Priamlo-hoz kapcsolódóan

Az egyes komponensekkel kapcsolatos összes fentebb felsorolt figyelmeztetés érvényes a fix kombinációs Priamlo-ra is.

Kölcsönhatások

Nem javasolt a Priamlo egyidejű alkalmazása lítiummal, káliummegtakarító diuretikumokkal vagy káliumpótló szerekkel vagy dantrolénnel (lásd 4.5 pont).

Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés

A készítmény kevesebb mint1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Perindoprilhez kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és csökkent veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Szakubitril/valzartán

ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos (lásd 4.4 pont). Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Lítium

ACE-gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedését és toxicitásának (súlyos neurotoxicitás) fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin

Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ( 3 g/nap) is

ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (pl. gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nemszelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen fennálló veseelégtelenség esetén. Ez a kombináció időskorú betegeknél fokozott körültekintéssel alkalmazható. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát kell biztosítani, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Antidiabetikumok (inzulin, vércukorszint-csökkentő hatású szulfonamidok)

Inzulint vagy vércukorszint-csökkentő hatású szulfonamidot kapó diabeteses betegeknél az ACE-gátlók használata fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást. Hypoglykaemiás epizódok nagyon ritkán jelentkeznek (valószínűleg a glükóztolerancia javulása miatt csökken az inzulinigény).

Racekadotril, mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Trimethoprim Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Óvatosan kell eljárni, ha a perindoprilt olyan más olyan szerekkel együtt adják, amelyek növelik a szérum káliumszintjét, mint például a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprimről ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, hasonlóan, mint az amilorid (lásd 4.4 pont). Ha egyidejű alkalmazásuk indokolt, óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel

Diuretikumok

Diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenést tapasztalhatunk az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel növelésével.

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany

Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik az injekciós arany (nátrium-aurotiomalát)-kezeléssel egyidejűleg ACE-gátló-terápiában (beleértve a perindoprilt is) is részesültek.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia veszélye miatt kerülni kell a kalciumcsatorna‑blokkolók - mint az amlodipin - alkalmazását a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, valamint a malignus hyperthermia kezelése során.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

CYP3A4 -induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért szoros klinikai ellenőrzésre és a dózismódosítására lehet szükség.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a takrolimusz vérszint növekedésének kockázata, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a takrolimusz-kezelésben részesülő betegnél, akik amlodipint kapnak, ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0%-40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Egyéb kombinációk

Klinikai kölcsönhatás‑vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Priamlo-hoz kapcsolódóan

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást és a veseműködést ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel

Vérnyomáscsökkentő szerek (mint pl. béta-blokkolók) és vazodilatátorok

Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal, vagy más vazodilatátorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért ilyenkor óvatosság szükséges.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid

Antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatt só- és vízretenció).

Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin)

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

Amifosztin

Potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Priamlo alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

A Priamlo alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Priamlo-kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

Perindoprilhoz kapcsolódóan

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE‑gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az első trimeszterbeli ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai tapasztalatok nem meggyőzőek; mindazonáltal a rizikó kisfokú növekedése nem zárható ki. Amennyiben az ACE-gátló-terápia folytatása nem feltétlenül szükséges, úgy gyermekvállalási szándék mellett a betegek átállítása javasolt más – terhesség alatt is megalapozott biztonságossági profillal bíró – antihipertenzív terápiára. Terhesség diagnózisakor az ACE-gátló-terápiát azonnal fel kell függeszteni és amennyiben indokolt, alternatív terápiát kell kezdeni.

Ismert, hogy a második és harmadik trimeszterbeli ACE-gátló-expozíció humán fötotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben ACE-gátló-expozíció fordult elő a terhesség második trimeszterétől, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Azon csecsemők, akiknek az édesanyja ACE-gátlót szedett, szoros megfigyelést igényelnek a hypotonia irányában (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Amlodipinhez kapcsolódóan

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága emberben nem bizonyított. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség maga nagyobb kockázatot jelent mind az anyára, mind a magzatra nézve.

Szoptatás

Perindoprilhoz kapcsolódóan

Mivel a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok, a perindopril adása nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Annak eldöntésekor, hogy a szoptatás felfüggesztése/folytatása vagy az amlodipin-kezelés felfüggesztése/folytatása a célszerű, figyelembe kell venni a szoptatás előnyét az újszölöttre nézve és az amlodipidin-kezelés előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Néhány betegnél, akiket kalciumcsatorna-blokkolóval kezeltek, a sperma fejrészének reverzibilis biokémiai változásait jelentették. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek esetében a termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindopril/amlodipin gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a beteg szédül, fejfájásban szenved, fáradt, kimerült vagy hányingere van, akkor a reakcióképessége csökkenhet. Javasolt az elővigyázatosság, főleg a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Perindopril vagy amlodipin kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriságok szerint csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
		Amlodipin	Perindopril
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Haemolyticus anaemia congenitalis G‑6PDH‑hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	A hemoglobinszint- és a hematokrit-érték csökkenése	-	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakciók	Nagyon ritka	Nem gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikus hormon-termelés szindróma (SIADH)		Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia	Nagyon ritka	-
	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	–	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori	-
	Hangulatváltozások (ideértve a szorongást)	Nem gyakori	Nem gyakori
	Depresszió	Nem gyakori	Nem gyakori
	Alvászavarok	-	Nem gyakori
	Zavartság	Ritka	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori	-
	Szédülés (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori	Gyakori
	Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori	Gyakori
	Dysgeusia	Nem gyakori	Gyakori
	Tremor	Nem gyakori	-
	Hypesthesia	Nem gyakori	-
	Paraesthesia	Nem gyakori	Gyakori
	Syncope	Nem gyakori	-
	Hypertonia	Nagyon ritka	-
	Perifériás neuropathia	Nagyon ritka	-
	Vertigo	-	Gyakori
	Extrapiramidális zavar	Nem ismert	–
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok (diplopiát is beleértve)	Nem gyakori	Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori	-
	Angina pectoris	-	Nagyon ritka
	Myocardialis infarctus a fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Gyakori	Ritka
	Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek)	Nem gyakori	Gyakori
	Stroke a fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Vasculitis	Nagyon ritka	Nem ismert
	Raynaud-jelenség	-	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Nem gyakori	Gyakori
	Rhinitis	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Köhögés	Nagyon ritka	Gyakori
	Bronchospasmus	-	Nem gyakori
	Eosinophil pneumonia	-	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gingiva hyperplasia	Nagyon ritka	-
	Hasi fájdalom, nausea	Gyakori	Gyakori
	Hányás	Nem gyakori	Gyakori
	Dyspepsia	Nem gyakori	Gyakori
	Széklethabitus megváltozása	Nem gyakori	-
	Szájszárazság	Nem gyakori	Nem gyakori
	Hasmenés, székrekedés	Nem gyakori	Gyakori
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Gastritis	Nagyon ritka	-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis, icterus	Nagyon ritka	-
	Hepatitis (cytolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Májenzimek emelkedése (főként cholestasissal)	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Quincke-ödéma	Nagyon ritka	-
	Az arc, a végtagok, az ajkak, nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Erythema multiforme	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Alopecia	Nem gyakori	-
	Purpura	Nem gyakori	-
	Bőrelszíneződés	Nem gyakori	-
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	Nem gyakori
	Pruritus	Nem gyakori	Gyakori
	Bőrkiütés, exanthema	Nem gyakori	Gyakori
	Urticaria	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Stevens–Johnson szindróma	Nagyon ritka	-
	Exfoliatív dermatitis	Nagyon ritka	-
	Fényérzékenység	Nagyon ritka	-
	A psoriasis súlyosbodása	-	Ritka
	Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei	Bokaduzzanat	Gyakori	-
	Arthralgia, myalgia	Nem gyakori	-
	Izomgörcsök	Nem gyakori	Gyakori
	Hátfájdalom	Nem gyakori	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési zavar, nocturia, gyakori vizeletürítés	Nem gyakori	-
	Vesekárosodás	-	Nem gyakori
	Anuria/Oliguria		Ritka
	Akut veseelégtelenség	-	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Gynaecomastia	Nem gyakori	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma	Gyakori	-
	Fáradtság	Gyakori	-
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori	-
	Asthenia	Nem gyakori	Gyakori
	Fájdalom	Nem gyakori	-
	Rossz közérzet	Nem gyakori	-
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Súlygyarapodás, súlycsökkenés	Nem gyakori	-
	Szérum bilirubin- és májenzimszint-emelkedés	-	Ritka
	Szérum karbamid- és kreatininszint-emelkedés, hyperkalaemia (lásd 4.4 pont)	-	Nem ismert

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Perindopril/amlodipin kombinációval történő humán túladagolásról nincs adat.

Amlodipinnel történő szándékos humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok alapján a súlyos túladagolás kifejezett perifériás vazodilatációt és esetleg reflexesen tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű shockkal járhat.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Ha az amlodipin túladagolása miatt klinikailag jelentős hypotonia alakul ki, aktív cardiovascularis támogatás szükséges, beleértve a keringés és a légzés gyakori monitorozását, az alsó végtagok felpolcolását, és a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének fokozott ellenőrzését.

Vazokonstriktor hatású szerek adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás normalizálására, hacsak alkalmazásuk nem kontraindikált. A kalciumcsatorna-blokkolók hatásának megszüntetésére hasznos lehet az intravénás kalcium-glükonát adása.

A gyomormosás bizonyos esetekben hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél az aktív szén alkalmazása még 2 órával a 10 mg amlodipin alkalmazása után is az amlodipin abszorpciós rátájának csökkentését mutatta. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízisnek nincs jelentős szerepe a túladagolás kezelésében.

Perindoprillel történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre.

Tünetek

Az ACE-gátló-túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartoznak: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Kezelés

Túladagolás esetén az ajánlott kezelés a fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Amennyiben hypotonia jelentkezik a beteget Trendelenburg helyzetbe kell hozni. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása mérlegelendő. A perindopril hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paraméterek, a szérum elektrolitok és a kreatininkoncentrációk folyamatos ellenőrzése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek, ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09BB04.

Perindoprilhez kapcsolódóan

A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim, ACE). A konvertáló enzim – vagy kináz – egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti az vazodilatátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II‑tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (a renin‑felszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomás-csökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért.

A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló-aktivitást.

Hypertonia

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, mérsékelt, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás vaszkuláris ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100%-a a csúcshatásnak. A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxia előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartériák media/lumen arányát.

Egyensúlyban lévő koszorúér-betegség

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Véletlen besorolás szerint12 218, 18 éven felüli beteget osztottak a 8 mg perindopril-terc-butilaminnal (megfelel 10 mg perindopril-argininnek) (n = 6 110), vagy a placebóval (n = 6 108) kezelt csoportba.

A vizsgált betegcsoport igazolt koronáriabeteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ánál szerepelt myocardialis infarctus és/vagy koronária-revaszkularizáció az anamnézisükben. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregáció-gátló, lipidcsökkentő, béta-blokkoló) is szedett.

A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: kardiovaszkuláris mortalitás, nemfatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres reszuszcitációval. A napi egyszeri 8 mg perindopril‑terc-butilamin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenést eredményezett (a relatív kockázat 20%-os csökkenése, 95%-os CI: 9,4‑28,6; p < 0,001).

Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%‑os relatív rizikócsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95%-os CI: 12,0‑31,6; p < 0,001).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin egy a dihidropiridin-csoportba tartozó kalcium-antagonista (lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista), gátolja a kalciumionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

- Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívfrekvencia stabil marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigénigényt.

- Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria‑arteriolák dilatációja is. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal- vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Anginás betegeknél a napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, illetve az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta-használat.

Az amlodipin nincs hatással a metabolikus utakra, nem befolyásolja a plazma lipidszinteket és asztmás, diabeteses vagy köszvényes betegek kezelésére is alkalmazható.

Koszorúér-betegség (coronary artery disease: CAD)

Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotenziós betegek klinikai eseményeinek prevenciójában igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5 – 10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10 – 20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegség esetén az amlodipin‑kezelés csökkentette a nemkívánatos kardiovaszkuláris események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét.

1. táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban
	Kardiovaszkuláris események aránya No. (%)			Amlodipin vs. placebo
Eredmények	Amlopidin	Placebo	Enalapril	Veszélyességi ráta (95%-os CI)	P-érték
Elsődleges végpont
Nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Egyéni komponensek
Koszorúér-revaszkularizáció	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizáció angina miatt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nemhalálos MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Stroke vagy TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaszkuláris halálozás	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizáció CHFmiatt	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Újraélesztés szívmegállás miatt	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Újkeletű perifériás érbetegség	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; TIA: átmeneti agyi keringési zavar

Szívelégtelenség

Hemodinamikai vizsgálatok, illetve terhelésen alapuló kontrollos klinikai vizsgálatok, melyeket II. és IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végeztek, azt mutatták, hogy terheléses vizsgálatok során az amlodipin adása nem rontotta a betegek klinikai állapotát, melyet a fizikai terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján értékeltek.

Egy placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE) azt tapasztalták, hogy sem a halálozási kockázat, sem a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat nem nőtt az amlodipin adását követően olyan krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA III.-IV. stádium), akiket digoxinnal, vizelethajtókkal és ACE-gátlókkal kezeltek.

Egy utánkövetéses, placebokontrollos tanulmány (PRAISE-2) azt mutatta ki, hogy az amlodipinnek nincs hatása a teljes kardiovaszkuláris mortalitásra az olyan ischaemiás eredet nélküli NYHA III-IV-es stádiumú betegeknél, akiket ACE-inhibitorokkal, digitálisszal és diuretikumokkal kezeltek. Ugyanebben a vizsgálati betegcsoportban az amlodipinhez társulva a tüdőödéma fokozódását jelentették.

„Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT)

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), azaz a vérnyomás- és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű randomizált, kettős vak morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid‑típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (koszorúér-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy kardiális UH-gal diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%), ill. dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegségből vagy a nemhalálos kimenetelű myocardialis infarctus eseményekből tevődött össze. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett kardiovaszkuláris végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipincsoportban a klórtalidoncsoporthoz viszonyítva (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke a Priamlo esetében nem különbözik szignifikánsan az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril-, és amlodipin‑felszívódás sebességétől és mértékétől.

Perindoprilhez kapcsolódóan

A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást. A perindopril‑arginint szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel, étkezés előtt kell adagolni. Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között.

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő. A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, a steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki. A perindoprilát eliminációja idős korban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalni a kreatinin- és káliumszint gyakori ellenőrzését is.

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Amlodipinhez kapcsolódóan

A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja.

A terminális felezési idő kb. 35-50 óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ezáltal az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindoprilhez kapcsolódóan

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát magzati halálozást és kongenitális rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg.

Hosszú távú vizsgálatok során egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma follikulus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5; 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz (PH112 minőségű)

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták Alu/Alu (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolásban és dobozban.

30 db, illetve 90 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Priamlo 4 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-23269/01 30 ×

OGYI-T-23269/02 90 ×

Priamlo 4 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-23269/03 30 ×

OGYI-T-23269/04 90 ×

Priamlo 8 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-23269/05 30 ×

OGYI-T-23269/06 90 ×

Priamlo 8 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-23269/07 30 ×

OGYI-T-23269/08 90 ×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. október 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 26.