1. A GYÓGYSZER NEVE
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml oldatos injekció 0,25 mmol dinátrium-gadoxetátot tartalmaz (Gd-EOB-DTPA-dinátrium), mely megfelel 181,43 mg dinátrium-gadoxetátnak.
Az 5,0 ml-es oldat 907 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz.
A 7,5 ml-es oldat 1361 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz.
A 10 ml-es oldat 1814 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: 11,7 mg nátrium milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, látható részecskéktől mentes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Primovist-kontrasztanyag májkárosodások kimutatására és azok jellegének meghatározására alkalmas, T1-súlyozott mágneses rezonanciás képalkotásban (MRI).
A Primovist csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható, és amikor késleltetett fázisú leképezésre van szükség.
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra, intravénásan alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az alkalmazás módja
A Primovist injekció felhasználásra kész vizes oldat, amelyet hígítatlanul, intravénás bolus injekció formájában kell adni, mintegy 2 ml/másodperc sebességgel. Az intravénás kanült/szereléket azután steril fiziológiás 9 mg/ml-es (0,9%-os) konyhasóoldattal át kell öblíteni.
A részletes képalkotásra vonatkozó tájékoztatást lásd az 5.1 pontban.
A további utasításokra vonatkozó információt lásd a 6.6 pontban.
Adagolás
A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist.
A Primovist injekció ajánlott dózisa:
Felnőttek:
0,1 ml/ttkg Primovist injekció.
Ismételt alkalmazás:
A Primovist injekció ismételt alkalmazásáról nem áll rendelkezésre klinikai adat.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A Primovist injekció alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) és a májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél kerülendő, kivéve akkor, ha a diagnosztikus információ elengedhetetlenül szükséges, és ahhoz a nem kontraszt-fokozott MRI‑vel nem lehet hozzájutni (lásd 4.4 pont). Ha a Primovist injekció alkalmazását nem lehet elkerülni, akkor az adag nem haladhatja meg a 0,025 mmol/testtömeg-kilogrammot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Primovist injekció nem ismételhető, kivéve ha két beadás között legalább 7 nap eltelt.
Májkárosodás
Adagmódosításra nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
A Primovist injekció biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatóak.
Idősek (65 éves, vagy idősebb betegek)
Dózismódosításra nincs szükség. Idős betegeknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A mágneses rezonanciás képalkotásra vonatkozó szokásos biztonsági előírásokat be kell tartani, például kardiális pacemaker és ferromágneses implantátum meglétét ki kell zárni.
A kontrasztanyagokkal végzett eljárásokat megfelelő képzésben részesült és az eljárást alaposan ismerő orvos felügyelete alatt kell végezni.
Az injekció beadása után a beteget legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a kontrasztanyaggal kapcsolatos tapasztalatok szerint a nemkívánatos események többsége ezen időn belül jelentkezik.
Vesekárosodás
A Primovist injekció alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkció kiszűrésére.
Súlyos akut vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2), egyes gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen systemás fibrosisról (NSF) számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel a Primovist injekció alkalmazása esetén az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban. Mivel a Primovist injekció alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény használatát kerülni kell súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy a májtranszplantáció perioperatív szakaszában lévő betegeknél, kivéve ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú és nem kontrasztanyagos MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg.
A Primovist injekció alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Primovist injekció szervezetből történő eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis bevezetését az NSF megelőzése, vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt.
Idősek
Mivel a gadoxetát veseclearance-e idős betegekben csökkent lehet, 65 év feletti betegek esetében különösen fontos a vesekárosodás kiszűrése.
Cardiovascularis betegségek
Kellő körültekintés szükséges, ha a Primovist injekciót súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknek adják, mivel eddig csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
A Primovist injekció nem alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél kezeletlen hypokalaemia áll fenn.
Különleges óvatossággal alkalmazható a Primovist injekció
- ismert veleszületett megnyúlt QT-szakasz, vagy a családi kórtörténetben előforduló veleszületett megnyúlt QT-szakasz esetén;
- ismert korábbi arrhythmiák esetén, amikor a gyógyszeres kezelés során a szív-repolarizáció meghosszabbodott;
- azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszert szednek, amely ismerten meghosszabbítja a szív-repolarizációt, pl. a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol) esetén.
Egyes betegeknél a Primovist injekció átmenetileg a QT-szakasz megnyúlását okozhatja (lásd 5.3 pont).
Túlérzékenység
Allergiás jellegű reakciók, a sokkot is beleértve, ritkán előforduló események a gadolínium-alapú MRI-kontrasztanyagok alkalmazása után. Az ilyen reakciók többsége a kontrasztanyag beadása utáni fél órában jelentkezik. Ugyanakkor, hasonlóan ennek az osztálynak az egyéb kontrasztanyagaihoz, ritka esetekben késői reakciók órák vagy napok múlva is előfordulhatnak.
A túlérzékenységi reakció kezelésére szolgáló gyógyszerek, valamint a sürgősségi ellátásra való készenlét szükséges.
A túlérzékenységi reakció kockázata az alábbi esetekben magasabb:
- kontrasztanyagokkal szembeni korábban előforduló túlérzékenységi reakció;
- asztma bronchiale a kórelőzményben;
- allergiás tünetek a kórelőzményben.
Allergiára hajlamos betegeknél (különösen, akiknél a fentebb említett állapotok már korábban jelentkeztek) a Primovist injekció használatára vonatkozó döntéshez az előny/kockázat arány különösen gondos mérlegelése szükséges.
A túlérzékenységi reakciók fokozottan súlyosak lehetnek béta-blokkoló szereket szedő betegekben, különösen asthma bronchialéban szenvedőknél. Figyelembe kell venni, hogy béta-blokkoló szert szedő betegek esetleg nem reagálnak a túlérzékenységi reakciók szokásos, béta-agonistákkal történő kezelésére.
Túlérzékenységi reakció fellépése esetén a kontrasztanyag injektálását azonnal le kell állítani.
Lokális érzékenység
Az intramuscularis alkalmazás helyi érzékenységi reakciót okozhat, a fokális nekrózist is beleértve, ezért szigorúan kerülni kell (lásd 5.3 pont).
A szervezetben történő felhalmozódás
A dinátrium-gadoxetát alkalmazását követően a gadolínium visszamaradhat az agyban, és a szervezet egyéb szöveteiben (csontok, máj, vese, bőr) továbbá a T1-súlyozott képeken dózisfüggő jelintenzitás-növekedést okozhat az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A klinikai következmények nem ismertek. Azoknál a betegeknél, akiknél ismételt vizsgálatokra van szükség, mérlegelni kell a dinátrium-gadoxetát alkalmazásának lehetséges diagnosztikai előnyeit, szemben a gadolíniumnak az agyban és egyéb szövetekben fennálló lerakódási potenciáljával.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 11,7 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátrium bevitel 0,585%-ának felnőtteknél (egy 70 kg-os személynek adott mennyiséggel számolva ez 4,1% [82 mg]). A gyógyszer dózisa: 0,1 ml/ttkg.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel az OATP-transzporterek közvetíthetik a gadoxetát májba való átjutását, így nem lehet kizárni a potenciális OATP-inhibitorokkal való gyógyszerkölcsönhatást, amely a máj esetében csökkentheti kontraszthatást. Azonban nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák ezt a feltevést.
Egy egészséges alanyokon végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy eritromicin együttes adása a Primovist injekció hatásosságát és farmakokinetikáját nem befolyásolta. További klinikai interakciós vizsgálatokat egyéb gyógyszerekkel nem végeztek.
Emelkedett bilirubin- vagy ferritin-szintből eredő zavaró hatás a betegeknél
Az emelkedett bilirubin- vagy ferritin-szint csökkentheti a Primovist injekció kontraszthatását a máj esetében (lásd 5.1 pont).
Diagnosztikai tesztekkel kapcsolatos zavaró hatás
Komplexometriás módszerrel történő szérumvas-meghatározás (például ferrocin-komplexációs módszer) 24 óráig hamis értéket adhat Primovist injekcióval történt vizsgálat után, mivel a kontrasztanyag-oldat szabad komplexképzőt tartalmazhat.
4.6 Terhesség, szoptatás és termékenység
Terhesség
A gadolíniumalapú kontrasztanyagok terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. A gadolínium átjuthat a placentán. Nem ismert, hogy a gadolíniumexpozíciónak vannak-e káros hatásai a magzatra. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Primovist injekciót a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadoxetát alkalmazását.
Szoptatás
A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kis mértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén, nem kell számítani a csecsemőkön megjelenő hatásra. A szoptatás folytatásáról vagy a Primovist injekció beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni.
Termékenység
Az állatkísérletek nem utaltak a termékenység csökkenésére.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Primovist nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Primovist injekció teljes biztonságossági profilja több mint 1900 betegen végzett, engedélyezés előtti- és utáni vizsgálatok adataira épül.
A Primovist injekció alkalmazása során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (≥0,5%) a hányinger, a fejfájás, a forróságérzet, a megemelkedett vérnyomás, a hátfájdalom és a szédülés.
A Primovist injekciós kezelésben részesülő betegek körében a legsúlyosabb mellékhatás az anaphylactoid sokk.
Ritkán megfigyeltek késői (órákkal vagy napokkal a beadás után jelentkező) allergiaszerű reakciókat.
A nemkívánatos hatások többsége átmeneti, és enyhe vagy közepes erősségű.
Mellékhatások táblázatos listája
A Primovist injekció alkalmazásával kapcsolatban megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. Besorolásuk szervrendszerek (MedDRA 12.1 verzió) szerinti csoportosításban történt. Az adott reakció, annak szinonimái és a kapcsolódó tünetek leírása a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerint történt.
A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások gyakoriságuk szerint kerülnek csoportosításra.
A gyakorisági csoportok a következő egyezmény alapján definiáltak: gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (1/10 000‑<1/1000). Azok a mellékhatások, amelyeket csak a forgalomba hozatal után azonosítottak, és gyakoriságuk nem állapítható meg, „nem ismert” gyakoriság alatt találhatók.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások Primovist injekciós kezelésben részesülő betegek körében
|
Szervrendszer (MedDRA) |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nem ismert |
|---|---|---|---|---|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység anafilaxiás reakció (pl. sokk*, hypotonia, pharyngolaryngealis oedema, urticaria, arcödéma, rhinitis, conjunctivitis, hasi fájdalom, hypaesthesia, tüsszentés, köhögés, sápadtság) |
|||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Vertigo Szédülés Ízérzékelési zavar Paraesthesia Parosmia |
Tremor Akathisia |
Nyugtalanság |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szárblokk Palpitáció |
Tachycardia |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
Emelkedett vérnyomás Kipirulás | |||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Légzési rendellenességek (Dyspnoe*, Légzési zavar) | |||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger |
Hányás Szájszárazság |
Kellemetlen érzés a szájban Fokozott nyálelválasztás | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés Pruritus** |
Maculopapularis kiütés Hyperhidrosis | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamimnt a kötőszövet betegségei és tünetei |
Hátfájás | |||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Mellkasi fájdalom injekció helyén fellépő reakciók (többféle)*** Forróságérzet Hidegrázás Fáradtság A normálistól eltérő közérzet |
Kellemetlen érzés Rossz közérzet |
* Életet veszélyeztető és/vagy halálos kimenetelű eseteket jelentettek. Ezek a jelentések a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak
** Viszketés (általános viszketés, szemviszketés)
***Az injekció helyén fellépő reakciók (különbözőfélék) a következő kifejezéseket jelentik: Injekció helyén fellépő extravasatio, égő érzés, hidegérzet, irritáció, fájdalom.
Egyéb mellékhatások leírása
Klinikai vizsgálatok során az alábbi változásokat tapasztalták a laboratóriumi értékekben: emelkedett szérumvas, emelkedett bilirubin, emelkedett máj-transzaminázszintek, haemoglobin csökkenése, amiláz emelkedése, leukocyturia, hyperglykaemia, emelkedett albuminszint a vizeletben, hyponatraemia, emelkedett szervetlen foszfát, szérumprotein-csökkenés, leukocytosis, hypokalaemia, emelkedett LDH. A klinikai vizsgálatok rendszeres EKG-ellenőrzéssel együtt történtek, és egyes betegeknél átmeneti QT-megnyúlást észleltek, társuló nemkívánatos klinikai esemény nélkül.
Egyéb, gadolíniumot tartalmazó kontrasztanyagok kapcsán nephrogen systemás fibrosis (NSF) eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásos esetet nem közöltek, jellemző tüneteket nem lehet megállapítani.
Az egyszeri dózisként maximálisan 0,4 ml/ttkg (0,1 mmol/ttkg) Primovist injekciót jól tolerálták.
Korlátozott számú betegnél 2,0 ml/ttkg (0,5 mmol/ttkg) adását vizsgálták klinikai kísérletben; a nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték, de új nemkívánatos események nem jelentkeztek ezeknél a betegeknél.
Véletlen túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, a cardialis monitorozást is beleértve. Ebben az esetben lehetséges a QT-szakasz megnyúlásának előidézése (lásd 5.3 pont).
A Primovist injekció hemodialízissel eltávolítható. Ennek ellenére nincs bizonyíték arra, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen systemás fibrosis (NSF) megelőzésére.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: mágneses rezonancia kontrasztanyagai; ATC kód: V08 CA10
Hatásmechanizmus
A Primovist injekció egy paramágneses kontrasztanyag, mágneses rezonanciás képalkotáshoz.
A kontrasztnövelő hatás a gadoxetát (Gd-EOB-DTPA) által valósul meg, amely egy ionos komplex: gadolínium (III)-iont és etoxibenzil-dietiléntriamin-pentaecetsav-ligandot (EOB-DPTA) tartalmaz. Amikor a T1-súlyozott vizsgálatban szekvenciákat használnak a protonok mágneses rezonanciás képalkotásához, a gerjesztett atommagok spin-rács relaxációs idejének gadolíniumion-indukálta megrövidülése a jelintenzitás növekedését eredményezi, ezáltal bizonyos szövetek képkontrasztjának növekedéséhez vezet.
Farmakodinámiás hatások
A dinátrium-gadoxetát a relaxációs idő határozott rövidüléséhez vezet még alacsony koncentrációban is. A pH=7 és 0,47 T erősségű mágneses mező esetén, 40°C hőmérsékleten a relaxivitás (r1) – amely a plazmában lévő protonok spin-rács relaxációs idejének (T1) módosítása alapján van meghatározva - megközelítőleg 8,18 l/mmol/s és a relaxivitás (r2) - amely a spin-spin relaxációs idő (T2) módosítása alapján van meghatározva – megközelítőleg 8,56 l/mmol/s. 1,5 T és 37°C esetén a respektív relaxivitások a plazmában a következők: r1 = 6,9 l/mmol/s és az r2 = 8,7 l/mmol/s. A relaxivitás a mágneses mező erősségével összefüggésben kis mértékben fordított arányosságot mutat.
Az EOB-DTPA stabil komplexet képez a paramágneses gadolíniumionnal, igen magas termodinamikai stabilitással (log KGdl = 23,46). A Gd-EOB-DTPA vízben jól oldódó, hidrofil vegyület, partíciós koefficiense n-butanolban és pufferben pH=7,6 értéken: 0,011. A felerészben lipofil tulajdonsággal rendelkező etoxibenzil-csoportnak köszönhetően a dinátrium-gadoxetát kétfázisú hatásmódot mutat: először a bolus injekció után az extracelluláris térben eloszlik, majd szelektíven felvételre kerül a májsejtek által. A relaxivitás (r1) a májszövetben 16,6 l/mmol/s (0,47 T értéken) amely megnövekedett jelintenzitást eredményez a májszövetben. Következésképpen a dinátrium-gadoxetát kiválasztódik az epébe.
A nem, vagy csak csekély májsejt-funkciót mutató károsodásokban (ciszták, metasztázisok, a hepatocellularis karcinómák többsége) a Primovist injekció nem halmozódik fel. A jól differenciált hepatocellularis karcinóma tartalmazhat működő májsejteket, és mutathat némi növekedést a májsejt képalkotási fázisban. A helyes kórisme megerősítésére ezért további klinikai adatok szükségesek.
A hatóanyag klinikailag releváns koncentrációban nem mutat szignifikáns gátló interakciót enzimekkel.
Képalkotás
A Primovist bolus injekcióban történő beadása után az arteriás, portovenosus és kiegyenlítődési fázist magában foglaló dinamikus képalkotásában a radiológiai lézió jellemzésének alapját a különböző májléziók eltérő időbeli kiemelési mintái képezik.
A hepatocyta-fázisban a máj-parenchyma kiemelése elősegíti a májléziók számának, szegmentális eloszlásának meghatározását, vizualizációjukat és körvonalazásukat, ezáltal javítva a károsodás felderítését. A májléziók megkülönböztető kiemelő/kimosó mintája hozzájárul a dinamikus fázisból adódó információhoz.
A késleltetett (hepatocyta-) fázis az injekció beadása után 20 perccel vizsgálható, legalább 120 perces képalkotó ablakkal. A klinikai vizsgálatok szerinti diagnosztikus és technikai hatékonyság enyhe javulást mutat az injekció beadása után 20 perccel, az injekció beadása utáni 10 perchez képest.
A hemodialízist igénylő, valamint az emelkedett bilirubinszintet (> 3 mg/dl) mutató betegeknél a képalkotó ablak 60 percre csökkentendő.
A Primovist májon keresztüli kiválasztása az epe szerkezetének kiemelését eredményezi.
A használatra kész Primovist oldat fizikokémiai tulajdonságai a következőek:
|
Ozmolalitás 37°C-on (mOsm/ttkg víz) |
688 |
|
Viszkozitás 37°C-on (mPa·s) |
1,19 |
|
Sűrűség 37°C-on (g/ml) |
1,0881 |
|
pH |
7,4 |
Gyermekek és serdülők
Megfigyeléses vizsgálatot végeztek 52 gyermek (2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) részvételével. A betegek feltételezett vagy ismert gócos májelváltozásait Primovist-kontrasztanyaggal erősített MRI-vizsgálat segítségével értékelték ki. További diagnosztikus információ származott a máj kontrasztanyag nélküli és kontrasztanyaggal erősített MR‑vizsgálati eredményeinek a kontraszterősítés nélküli MR‑eredményekkel történő összehasonlításából. Jelentettek súlyos mellékhatásokat, azonban a klinikai vizsgáló egyik esetben sem talált összefüggést a Primovist injekció használatával. Ezen vizsgálat retrospektív természete és kis betegszáma miatt erre a betegcsoportra vonatkozóan a hatásossággal és biztonságossággal kapcsolatban nem vonhatók le végleges következtetések.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
Intravénás alkalmazás után a Gd-EOB-DTPA koncentráció-idő profilját biexponenciális csökkenés jellemezte.
A Gd-EOB-DTPA az extracellularis térben oszlik el (VSS mintegy 0,21 l/kg).
A kontrasztanyag csupán kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (<10%).
A vegyület csak kis mértékben jut át a placentán.
A dinátrium-gadoxetát egy lineáris GdCA. Vizsgálatok igazolták, hogy a GdCA-kkal kapcsolatos expozíció után a gadolínium visszamarad a szervezetben, így az agyban és más szövetekben és szervekben is. Lineáris GdCA-k alkalmazása mellett ez dózisfüggő jelintenzitás-növekedést eredményezhet a T1-súlyozott képeken az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A jelintenzitás-növekedés és a nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a gadolínium felszabadul a lineáris GdCA-kból.
Biotranszformáció
A dinátrium-gadoxetát nem metabolizálódik.
Elimináció
A Gd-EOB-DTPA egyenlő arányban ürül renalis és hepatobiliaris úton. A Gd-EOB-DTPA féléletideje megközelítőleg 1,0 óra. A farmakokinetika az adaggal lineáris összefüggést mutatott 0,4 ml/ttkg dózisig (100 mikromol/ttkg).
Mintegy 250 ml/perc teljes szérum-clearance-t (Cltot) mértek, míg a renalis clearance (Clr) mintegy 120 ml/perc.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 éves vagy annál idősebb)
A dinátrium-gadoxetát plazma-clearance-e lecsökkent, az idős korban a vese funkcióban bekövetkező fiziológiai változások miatt: a nem időskori 210 ml/perc értékről idősekben (65 év vagy annál idősebb) 163 ml/perc értékre. A terminális felezési idő és a szisztémás expozíció magasabb volt idősekben (2,3 óra és 197 mikromol × óra/l, összehasonlítva az 1,6 óra és 153 mikromol × óra/l értékkel). A renalis kiválasztás teljesen befejeződött minden egyénben 24 óra után, nem mutatkozott különbség egészséges fiatalok és idősek között.
Vese- és/vagy májkárosodás
Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodást mutató betegeknél csekély-mérsékelt fokú emelkedés mutatkozott a plazmakoncentrációban, a felezési időben és a vizeletkiválasztásban, valamint csökkenés a hepatobiliaris kiválasztásban a kontrollokhoz (ép májműködés) képest. Ugyanakkor nem volt klinikailag szignifikáns eltérés megfigyelhető a hepaticus jelkiemelésben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, különösen a rendkívül magas (>3 mg/dl) szérumbilirubin-szint mellett, az AUC 259 mikromol × óra/l értékre emelkedett ,összehasonlítva a kontrollcsoport 160 mikromol × óra/l értékével. Az eliminációs felezési idő 2,6 órára növekedett, összehasonlítva a kontrollcsoport 1,8 óra értékével. A hepatobiliaris kiválasztás jelentősen csökkent az adagolt dózis 5,7%-ra és a hepaticus jelkiemelés ezekben a betegekben lecsökkent.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 6‑szorosára növekedett: kb. 903 mikromol × óra/l értékre, a terminális felezési idő pedig meghosszabbodott: kb. 20 órára. A hemodialízis fokozza a dinátrium-gadoxetát clearance-ét (lásd 4.4 pont). Mintegy 3 órás átlagos dialízis-lefolyási idő alatt a dinátrium-gadoxetát-adagnak mintegy 30%-a távozik a hemodialízissel, ha azt 1 órával az injekció beadása után indították. A hemodialízissel történő clearance mellett ezeknél a betegeknél a beadott dinátrium-gadoxetát mennyiségének jelentős része biliaris úton kiválasztódik, amint azt a székletből 4 napon belül átlagosan visszanyerhető kb. 50%-os mennyiség mutatja (a tartomány határértékei: 24,6‑74,0%, n=6 beteg).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – akut és szubkrónikus toxicitási, genotoxicitási és kontakt-érzékenységi – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Szívműködést érintő biztonság
Telemetriával vizsgált éber állapotú kutyáknál a QT-szakasz enyhe, átmeneti megnyúlását észlelték a legnagyobb tesztelt dózisban, 0,5 mmol/ttkg-nál, amely az emberi dózis 20-szorosát reprezentálja. A Gd-EOB-DTPA magas koncentrációban blokkolta a HERG-csatornát és meghosszabbította az akciós potenciál időtartamát tengerimalac izolált papilláris izomsejtjeiben. Ez arra a lehetőségre utal, hogy túladagolás esetén a Primovist injekció a QT-szakasz megnyúlását okozhatja.
Farmakológiai biztonságossági vizsgálatokat más szervrendszerekkel nem végeztek.
Reprodukciós toxicitás és szoptatás
Nyúl-embriotoxicitási vizsgálatban növekvő számú posztimplantációs veszteséget és az abortuszok megnövekedett arányát figyelték meg 2,0 mmol/ttkg Gd-EOB-DTPA ismételt adagolása után, ami az ajánlott humán dózis megközelítőleg 25,9-szeres mennyiségének (testfelületre vonatkoztatva) vagy 80‑szoros mennyiségének (testtömegre vonatkoztatva) felel meg. Szoptató patkányoknál az adagolt, radioaktívan jelzett gadoxetát (0,1 mmol/ttkg) kevesebb mint 0,5%-a választódott ki az anyatejbe. Az abszorpció nagyon alacsony: 0,4% volt per os alkalmazás esetén patkányoknál.
Fiatal állatokra vonatkozó adatok
Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban szerzett megfigyelések minőségileg nem különböztek a felnőtt patkányoknál tapasztaltaknál, de a fiatal állatok érzékenyebben reagálnak.
Lokális tolerancia
Lokális intoleranciareakciót csak a Gd-EOB-DTPA intramuscularis alkalmazásakor észleltek.
Karcinogenitás
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Trinátrium-kaloxetát, trometamol, sósav (pH-beállításhoz), nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz), injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiánya miatt ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Oldatos injekció: 5 év
Oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 5 év (üvegfecskendő).
3 év (műanyag fecskendő).
A készítményt felbontás után azonnal fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött üvegfecskendő
5 ml, 7,5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, szilikonozott, klórbutil gumidugóval, klórbutil gumi védőkupakkal lezárt, 10 ml-es, színtelen, szilikonozott, I. típusú előretöltött fecskendőben, poliszulfon Luer-csatlakozóval és polipropilén biztonsági kupakkal ellátva.
1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött fecskendő, dobozban.
Előretöltött műanyag fecskendő
5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, hőre lágyuló műanyag tömítéssel és szilikonozott brómbutil dugattyúval lezárt, 10 ml-es, színtelen, műanyag, cikloolefin-polimer előretöltött fecskendő.
1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött fecskendő, dobozban.
Injekciós üveg
5 ml, 7.5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, klórbutil gumidugóval és rolnizott kupakkal lezárt, 6 ml-es vagy 10 ml-es, színtelen, I. típusú injekciós üvegbe töltve, dobozban.
1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Ellenőrzés
A Primovist használatra kész, tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni.
Jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte vagy sérült tartály esetén a Primovist nem használható.
Kezelés
Előretöltött fecskendő
A Primovist használatra kész oldat.
Az előretöltött fecskendőt közvetlenül a vizsgálat előtt kell az injekcióhoz előkészíteni.
A zárókupakot közvetlenül a felhasználás előtt kell eltávolítani a fecskendőről.
Injekciós üveg
A Primovist használatra kész oldat, kizárólag egyszeri alkalmazásra. A kontrasztanyagot tartalmazó injekciós üveg többszöri adag felszívására nem használható. A gumidugót sohasem szabad egynél többször átszúrni. A Primovist csak közvetlenül a használat előtt szívható fel a fecskendőbe.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Annak érdekében, hogy a felhasznált, gadolínium-tartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken/fecskendőkön lévő, lehúzható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Amennyiben elektronikus kórlapot használnak, a termék nevét, gyártási számát és a dózist be kell vezetni a beteg elektronikus kórlapjára.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG
51368 Leverkusen
Kaiser-Wilhelm-Allee
Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-9837/01
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 1×10 ml
OGYI-T-9837/02
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 5×10 ml
OGYI-T-9837/03
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 10×10 ml
OGYI-T-9837/04
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 1×7,5 ml
OGYI-T-9837/05
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 5×7,5 ml
OGYI-T-9837/06
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 10×7,5 ml
OGYI-T-9837/07 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 1×10 ml
OGYI-T-9837/08 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 5×10 ml
OGYI-T-9837/09 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 10×10 ml
OGYI-T-9837/10 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 1×7,5 ml
OGYI-T-9837/11 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 5×7,5 ml
OGYI-T-9837/12 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 10×7,5 ml
OGYI-T-9837/13
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 1×5 ml
OGYI-T-9837/14
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 5×5 ml
OGYI-T-9837/15
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 10×5 ml
OGYI-T-9837/16
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 1×10 ml
OGYI-T-9837/17
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 5×10 ml
OGYI-T-9837/18
Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 10×10 ml
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 28.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. december 20.