1. A GYÓGYSZER NEVE
PROCYSBI 25 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
PROCYSBI 25 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 25 mg ciszteamint tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 75 mg ciszteamint tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. PROCYSBI 25 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Világoskék, 3-as méretű (15,9 × 5,8 mm) kemény kapszula, fehér jelölőfestékkel nyomtatott „25 mg” felirattal és világoskék felső rész, fehér jelölőfestékkel nyomtatott „PRO” emblémával. PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Világoskék, 0-ás méretű (21,7 × 7,6 mm) kemény kapszula fehér jelölőfestékkel nyomtatott „75 mg” felirattal és sötétkék felső rész, fehér jelölőfestékkel nyomatott „PRO” emblémával.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A PROCYSBIaz igazolt nephropathiás cystinosis kezelésére javallott. A ciszteamin csökkenti a cisztin felhalmozódását a nephropathiás cystinosisban szenvedő betegek egyes sejtjeiben (például a fehérvérsejtekben, az izom- és a májsejtekben), és a kezelés korai megkezdése esetén késlelteti a veseelégtelenség kialakulását.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A PROCYSBI-kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A maximális kedvező hatás eléréséhez a ciszteaminterápiát a diagnózis megerősítése (azaz a FVS cisztinszint emelkedése) után azonnal meg kell kezdeni. Adagolás A fehérvérsejtek (FVS) cisztinkoncentrációja például számos különböző eljárással mérhető, így például specifikus FVS alcsoportokban (pl. granulocyta vizsgálatok) vagy a kevert leukocyta vizsgálattal, melyek mindegyikének különböző a célértéke. Az egészségügyi szakembereknek az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe
venniük, amikor a diagnózisra és a PROCYSBI-nek a cystinosisban szenvedő betegeknél történő adagolására vonatkozóan döntést hoznak. Például a terápiás cél az 1 nmol hemicisztin/mg fehérje alatti FVS cisztinszint fenntartása (kevert leukocyta vizsgálattal mérve), 30 perccel az adagolás után. A stabil PROCYSBI dózist betartó betegeknél, akik nem férnek hozzá könnyen a fehérvérsejtek cisztinszintjének méréséhez szükséges szolgáltatásokhoz, a terápiás cél a > 0,1 mg/l plazma ciszteamin-koncentráció fenntartása 30 perccel az adagolás után. A mérés időzítése: A PROCYSBI-t 12 óránként kell alkalmazni. Az FVS cisztinszint és/vagy a plazma ciszteaminszint meghatározását az előző esti adag bevétele után 12,5 órával, azaz a következő reggeli adag bevétele után 30 perccel kell megmérni. A betegek átállítása azonnali hatóanyagleadású ciszteamin-bitartarát kemény kapszuláról Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot szedő cystinosisos betegek átállíthatók az előző napi azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát teljes napi adagjával egyenlő teljes napi adag PROCYSBI-ra. A teljes napi adagot kettővel el kell osztani, és 12 óránként alkalmazni. A ciszteamin 2 2 maximális javasolt adagja 1,95 g/m /nap. 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátról PROCYSBI-ra átállított betegek FVS cisztinszintjét a fentiek szerinti optimális adag értékelése érdekében 2 hét után, majd azt követően 3 havonta meg kell mérni. Újonnan diagnosztizált felnőtt betegek Az újonnan diagnosztizált felnőtt betegeknél a PROCYSBI megcélzott fenntartó adagjának 2 1/6-1/4-ével kell kezdeni a kezelést. A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m /nap, két adagra osztva, 12 óránként alkalmazva (lásd alább az 1. táblázatot). A dózist emelni kell, ha a tolerancia megfelelő, és a fehérvérsejtek cisztinszintje 1 nmol hemicisztin/mg fehérje felett marad (kevert leukocyta 2 2 vizsgálattal mérve). A ciszteamin maximális javasolt adagja 1,95 g/m /nap. 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási előírásban megadott célértékek kevert leukocyta vizsgálattal végzett mérésekből származnak. Megjegyzendő, hogy a cisztinszint csökkenésére vonatkozó terápiás célok vizsgálatspecifikusak, és a különböző vizsgálatoknak specifikus célértéke van. Az egészségügyi szakembereknek ezért az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe venniük. Újonnan diagnosztizált gyermekek és serdülők 2 A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m /nap, amely a következő táblázat szerint becsülhető meg. A táblázat figyelembe veszi a testfelszínt és a testsúlyt is.
- táblázat. Javasolt adag
Javasolt adag, mg
Testtömeg, kilogramm
12 óránként*
0–5 200
| 5–10 | 300 |
| 11–15 | 400 |
| 16–20 | 500 |
| 21–25 | 600 |
| 26–30 | 700 |
| 31–40 | 800 |
| 41–50 | 900 |
| > 50 | 1000 |
*Magasabb dózis lehet szükséges az FVC cél-cisztinkoncentráció eléréséhez. 2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt. Kihagyott adagok Ha a beteg elfelejti bevenni a gyógyszer egy adagját, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha ezt a következő adag bevétele előtt kevesebb mint négy órával veszi észre, nem szabad bevenni az
elmulasztott adagot, hanem a szokásos adagolási tervnek megfelelően kell beszedni a gyógyszert. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni. Különleges betegcsoportok A készítményt rosszul toleráló betegek A kezelés a készítményt kevésbé jól toleráló betegek esetében is jelentős előnnyel járhat, ha a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje alatt van (kevert leukocyta vizsgálattal 2 mérve). Ennek a szintnek az eléréséhez a ciszteamin adagja maximum 1,95 g/m /nap-ra emelhető. Az 2 1,95 g/m /nap adagban alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-tartarát esetében az intolerancia és a mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedése következtében megnőtt a kezelés abbahagyásának aránya. Ha a beteg a ciszteamint rosszul tolerálja, és emésztőrendszeri tünetek vagy átmeneti bőrkiütések jelennek meg, a terápiát átmenetileg le kell állítani, majd alacsonyabb adaggal újra kell indítani, és az adagot fokozatosan kell a megfelelő szintre növelni (lásd 4.4 pont). Dializált vagy transzplantált betegek Esetenként megfigyelték, hogy a ciszteamin egyes formáit a dialízis-kezelésben részesülő betegek kevésbé jól tűrik (azaz a gyógyszer több mellékhatással jár). Az ilyen betegek esetében a fehérvérsejtek cisztinszintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő betegek A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell. Májkárosodásban szenvedő betegek A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell. Az alkalmazás módja Orális alkalmazás. A gyógyszer alkalmazása történhet az ép kapszulák lenyelésével, valamint a kapszulák tartalmának (bélben oldódó bevonatú gyöngyök) ételre történő rászórásával vagy gyomorszondán keresztüli bevitellel. A kapszulákat és a kapszulák tartalmát nem szabad összetörni vagy összerágni. Alkalmazás ételekkel A ciszteamin-bitartarát alkalmazható savas gyümölcslével vagy vízzel. A ciszteamin-bitartarát nem adható együtt zsírban vagy fehérjében gazdag, illetve fagyasztott élelmiszerekkel, például jégkrémmel. A betegeknek meg kell próbálniuk következetesen elkerülni az ételek és tejtermékek fogyasztását a PROCYSBI bevétele előtt legalább 1 órával és utána 1 órán át. Ha nem lehetséges, hogy a beteg ebben az időszakban ne egyen semmit, akkor kis mennyiségű étel (∼ 100 gramm) étel (lehetőleg szénhidrátok) fogyasztása elfogadható a PROCYSBI alkalmazása előtti és utáni órában. Fontos, hogy a PROCYSBI bevétele és az étel elfogyasztása tekintetében mindig következetesen és megismételhető módon kell eljárni (lásd 5.2 pont). Körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekgyógyászati betegek esetében, akiknél fennáll az aspiráció veszélye, a kemény kapszulákat fel kell nyitni, és tartalmukat a 6.6 pontban felsorolt ételre vagy italba kell szórni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, a ciszteamin (merkaptamin) bármelyik formájával vagy a
6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
- A penicillaminnal szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A szájon át adott ciszteaminról nem mutatták ki, hogy meggátolná a cisztin-kristályok lerakódását a szemben. Ezért abban az esetben, ha a fenti célból ciszteamin szemcseppet használnak, annak alkalmazását folytatni kell. Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin lehetséges teratogén hatásának kockázatáról (lásd 4.6 pont). Az intakt PROCYSBIkapszulák körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek az aspiráció veszélye miatt nem adhatók (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókról érkeztek bejelentések nagy dózisú, azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal vagy más ciszteaminsóval kezelt betegeknél, amely reakciók a ciszteamin adag csökkentésére reagáltak. Az orvosoknak rutinszerűen monitorozniuk kell a ciszteamint kapó betegek bőrét és csontjait. Ha bőr- vagy csontrendellenességek jelentkeznek, a ciszteamin dózisát csökkenteni kell, vagy le kell állítani az adagolást. A kezelés alacsonyabb dózissal és szorosabb felügyelet mellett újra elindítható, majd a dózis lassan emelhető a megfelelő terápiás szintre (lásd 4.2 pont). Ha súlyos bőrkiütés, például bullosus erythema multiforme vagy toxikus epidermális necrolysis alakul ki, a ciszteamin nem alkalmazható újra (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri hatások Azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot kapó betegeknél emésztőrendszeri fekélyről és vérzésről számoltak be. Az orvosoknak fokozottan kell figyelniük a fekély és vérzés jeleit, és tájékoztatniuk kell a betegeket és/vagy gondviselőiket a súlyos emésztőrendszeri toxicitás okozta panaszokról és tünetekről, valamint arról, hogy mit kell tenniük, ha ezek előfordulnak. A ciszteamin alkalmazása emésztőrendszeri tünetekkel, így hányingerrel, hányással, étvágytalansággal és hasi fájdalommal járt együtt. Az ileo-coecalis átmenet és a vastagbél szűkületeit (fibrotizáló colonopathia) először azoknál a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél írták le, akik nagy adagban szedtek hasnyálmirigy enzimeket, olyan tablettákban, amelyeknek bevonata metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1), ami a PROCYSBI kapszula egyik segédanyaga. Óvintézkedésként a szokatlan hasi tüneteket vagy a hasi tünetek változásait ki kell vizsgálni, és ki kell zárni a fibrotizáló colonopathia lehetőségét. Központi idegrendszer Központi idegrendszeri tünetek, például görcsroham, letargia, aluszékonyság, depresszió és encephalopathia lépett fel a ciszteaminnal összefüggésben. Központi idegrendszeri tünetek jelentkezése esetén a beteget alaposan ki kell vizsgálni, és szükség szerint módosítani kell az adagot. A betegek nem kezdhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységekbe mindaddig, amíg a ciszteamin pszichés teljesítményre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak (lásd 4.7 pont). Leukopenia és kóros májműködés Az ciszteamin alkalmanként reverzibilis leukopeniával és kóros májfunkcióval járt együtt. Ezért a vérképet és a májműködést monitorozni kell.
Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódásról (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és/vagy papilla oedema előfordulásáról számoltak be a ciszteamin-bitartarát kezeléssel összefüggésben, ami vízhajtó terápia hatására megszűnt (az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján). Az orvosoknak fel kell hívni betegeik figyelmét, hogy jelezzék, ha a következő tüneteket észlelik: fejfájás, fülcsengés, szédülés, hányinger, kettős látás, homályos látás, látásvesztés, a szem mögött jelentkező fájdalom vagy a szem mozgatására jelentkező fájdalom. Ennek az állapotnak a korai felismeréséhez rendszeres szemvizsgálat szükséges, és jelentkezése esetén, a látásvesztés megelőzése érdekében, időben el kell kezdeni a kezelést. A PROCYSBI nátriumot tartalmaz 2 A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 1,3 g/m /nap adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem zárható ki, hogy a ciszteamin a bélben a CYP enzimek klinikailag releváns induktora, P-gp és BCRP inhibitor és a máj felvevő transzporter fehérjéinek (OATP1B1, OATP1B3 és OCT1) inhibitora. Egyidejű alkalmazás elektrolit és ásványianyag-pótló kezeléssel A ciszteamin együtt adható a Fanconi-szindróma kezeléséhez szükséges elektrolit- és ásványianyag-pótló anyagokkal (a bikarbonátot kivéve), valamint D-vitaminnal és pajzsmirigyhormonokkal. A bikarbonátot a ciszteamin esetleges korai felszabadulásának elkerülése érdekében legalább egy órával a PROCYSBI alkalmazása előtt vagy egy órával utána kell beadni. Egyes betegeknél az indometacint és a ciszteamint egyidejűleg alkalmazták. Veseátültetésen átesett betegek esetében a kilökődés elleni kezeléssel együtt alkalmaztak ciszteamint. A protonpumpa-gátló omeprazol és a PROCYSBI egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolta a ciszteamin-bitartarát expozíciót.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a teratogén kockázatról, és megfelelő fogamzásgátló módszert javasolni a kezelés alatt. A kezelés megkezdése negatív terhességi tesztet kell a betegnek bemutatnia. Terhesség A ciszteamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, így többek között teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre potenciális veszély nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása ugyancsak ismeretlen. Ezért a ciszteamin-bitartarát alkalmazása nem javallt terhesség alatt — különösen terhesség első trimesztere alatt — csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (lásd 4.4 pont). Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni. Szoptatás Nem ismert, hogy a ciszteamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató anyaállatok és kölykeik bevonásával végzett állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) alapján azonban a PROCYSBI-t szedő nők esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység Állatkísérletes vizsgálatokban termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A cystinosisban szenvedő férfibetegeknél azoospermiáról érkeztek bejelentések.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ciszteamin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A ciszteamin álmosságot okozhat. A terápia megkezdésekor a betegek nem végezhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységeket, amíg a gyógyszernek az adott betegre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát esetében a betegek mintegy 35%-ánál várható mellékhatások jelentkezése. Ezek főként a gyomor-bélcsatornát és a központi idegrendszert érintik. Ha a ciszteamin-terápia megkezdésekor ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés ideiglenes felfüggesztése, majd fokozatos újrakezdése hatásosan javíthatja a toleranciát. Az egészséges önkéntesek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a nagyon gyakran előforduló emésztőrendszeri tünetek voltak (16%); ezek elsősorban egyszeri epizódként, enyhe vagy közepesen súlyos formában jelentkeztek. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasmenés és hasi fájdalom) tekintetében az egészséges alanyoknál megfigyelt mellékhatás-profil hasonló volt a betegeknél megfigyelt mellékhatás-profilhoz. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:
- táblázat. Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri
Gyakoriság: mellékhatás
kategória
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori: leukopenia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori: anafilaxiás reakció tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori: étvágytalanság betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: idegesség, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, encephalopathia
Nem gyakori: aluszékonyság, convulsiók Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés tünetek Gyakori: hasi fájdalom, kellemetlen szájszag, emésztési zavar, gastroenteritis
Nem gyakori: gastrointestinalis fekély
MedDRA szervrendszeri
Gyakoriság: mellékhatás
kategória
A bőr és a bőr alatti szövetek Gyakori: a bőr szokatlan szaga, kiütés betegségei és tünetei Nem gyakori: a hajszín megváltozása, bőrstriák, a bőr sérülékenysége (molluscoid pseudotumor a könyökökön) A csont- és izomrendszer, valamint Nem gyakori: az ízületek hyperextensiója, a kötőszövet betegségei és tünetei lábfájdalom, genu valgum, osteopenia, kompressziós törés, gerincferdülés. Vese- és húgyúti betegségek és Nem gyakori: nephrosis szindróma tünetek Általános tünetek, a beadást követő Nagyon gyakori: levertség, láz helyi reakciók Gyakori: asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei eredményei Egyéb mellékhatások leírása A PROCYSBI-vel kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok A PROCYSBI-t és az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot összehasonlító klinikai vizsgálatokban a betegek egyharmadánál jelentkeztek nagyon gyakori emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom). Gyakori központi idegrendszeri betegségeket és tüneteket (fejfájás, aluszékonyság és levertség), valamint gyakori általános tüneteket (gyengeség) is megfigyeltek. Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és papilla oedema, bőrelváltozások, molluscoid pseudotumorok, bőrstriák, bőr sérülékenység, ízületi hyperextensio, lábfájás, osteopenia, kompressziós törés és gerincferdülés előfordulásáról számoltak be az azonnali hatóanyag-felszabadulású ciszteamin-bitartaráttal összefüggésben (lásd 4.4 pont). Két esetben jelentettek a kezelés megkezdése után 6 hónapon belül nephrosis szindrómát, ami fokozatosan javult a kezelés megszakítását követően. A szövettani vizsgálat az egyik esetben a veseallograft hártyás glomerulonephritisét, a másik esetben pedig túlérzékenység okozta interstitialis nephritist mutatott ki. 2 Néhány esetben magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin-készítményekkel (ciszteamin-klórhidráttal, cisztaminnal vagy ciszteamin-bitartaráttal) tartósan kezelt gyermekeknél Ehlers–Danlos-szindrómára emlékeztető tüneteket jelentettek a könyökön. Egyes esetekben ezek a bőrelváltozások olyan striákkal és csontelváltozásokkal voltak összefüggésben, amelyeket elsőként röntgen vizsgálat során észleltek. A jelentett csontelváltozások a következők voltak: genu valgum, lábfájdalom és hyperextendálható ízületek, osteopenia, kompressziós törések és gerincferdülés Néhány olyan esetben, amikor hisztopatológiai vizsgálatokat végeztek a bőrön, az eredmények angioendotheliomatosisra utaltak. Egy beteg később meghalt kifejezett vasculopathiával együttjáró akut cerebralis ischaemia miatt. Egyes betegeknél a könyökökön kialakult bőrelváltozások az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin adagjának csökkentése után megszűntek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A ciszteamin túladagolása súlyosbodó levertséget (letargiát) okozhat. Túladagolás esetén a légzőszervek és a szív- és érrendszer működését megfelelő módon támogatni kell. Specifikus antidotum nem ismert. Nem ismert, hogy a ciszteamin hemodialízissel eltávolítható-e.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az emésztőszervekre és az anyagcserére ható készítmény, aminosavak és származékok, ATC kód: A16AA04. A ciszteamin a legegyszerűbb stabil aminotiol és a cisztein aminosav egyik bomlásterméke. A ciszteamin a lizoszómákban tiol-diszulfid-cserélő reakcióban vesz részt, a cisztin-cisztein és cisztein-ciszteamin keverék diszulfiddá való átalakításában, amelyek a cystinosisban szenvedő betegeknél képesek elhagyni a lizoszómát. Egészséges személyekben a fehérvérsejtek cisztinszintje <0,2, a cystinosisra heterozigóta egyénekben pedig rendszerint <1 nmol hemicisztin/mg fehérje, kevert leukocyta vizsgálattal mérve. A nephropathiás cystinosisban szenvedő betegekben a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedik. Ezeknél a betegeknél a fehérvérsejtek cisztinszintjének monitorozásával állapítható meg az adag helyessége. PROCYSBI-kezelés előtt a szintet 30 perccel az adag beadása után kell mérni. Egy pivotális, III. fázisú, randomizált, keresztezett elrendezésű PK és PD vizsgálat (amely egyúttal az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát legelső randomizált vizsgálata volt) azt igazolta, hogy dinamikus egyensúlyi állapotban a PROCYSBI-t 12 óránként kapó betegeknél a fehérvérsejtek cisztinszintjének csökkenése hasonló volt a 6 óránként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal kapott csökkenéshez. Negyvenhárom (43), cystinosisban szenvedő beteget (köztük huszonhét (27) (6-12 éves) gyermeket, tizenöt (15) (12-21 éves) serdülőt és egy (1) felnőttet) randomizáltak, akiknek veseműködése a becsült glomerulusfiltrációs ráta (GFR) alapján (testfelületre 2 korrigálva) > 30 ml/perc/1,73 m volt. A negyvenhárom (43) beteg közül két (2) testvér az első keresztezett időszak végén az egyiküknél korábban tervezett műtét miatt kilépett a vizsgálatból. A protokollt negyvenegy (41) beteg fejezte be. Két (2) beteget kizártak a protokoll szerinti elemzésből, mert fehérvérsejt cisztinszintjük az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-kezelés szakaszában 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedett. A végleges elsődleges protokoll szerinti hatásossági elemzésben harminckilenc (39) beteg vett részt.
- táblázat. A fehérvérsejtek cisztinszinjének összehasonlítása az azonnali hatóanyag-leadású
ciszteamin-bitartarát és a PROCYSBI alkalmazását követően
Protokoll szerinti (Per Protocol - PP) csoport (N=39)
Azonnali hatóanyag-leadású PROCYSBI ciszteamin-bitartarát FVS cisztinszint (LS átlag ± SE), nmol hemicisztin/mg 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,.05 fehérje* Kezelés hatása 0,08 ± 0,03; 0,01 - 0,15; <0,0001 (LS átlag ± SE; 95,8% CI; p-érték)
Minden értékelhető beteg (ITT) csoport (N=41)
Azonnali hatóanyag-leadású PROCYSBI ciszteamin-bitartarát FVS cisztinszint (LS átlag ± SE), nmol hemicisztin/mg 0,74 ± 0.14 0,53 ± 0,14 fehérje* Kezelés hatása -0,21 ± 0,14; -0,48 - 0,06; <0,001 (LS átlag ± SE; 95,8% CI; p-érték) *Kevert leukocyta vizsgálattal mérve A pivotális III. fázisú vizsgálatot befejező negyvenegy beteg közül negyven (40/41) beválasztásra került a PROCYSBIprospektív vizsgálatába, ami addig tartott, amíg a PROCYSBI-t a kezelőorvosuk fel nem írhatta receptre. Ebben a vizsgálatban a fehérvérsejtek cisztinszintje kevert leukocyta vizsgálattal mérve átlagosan mindig az optimális kontrollszint, az 1 nmol hemicisztin/mg fehérje alatt volt. A becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) nem változott időben a vizsgált betegcsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A relatív biohasznosulás az azonnali hatóanyag-leadású ciszteaminhoz képest kb. 125%. Az étel csökkenti a PROCYSBI felszívódását a bevétel előtt 30 perccel fogyasztva (körülbelül 35%-kal csökken az expozíció) és a bevétel után 30 perccel fogyasztva (zárt kapszula esetén 16%-kal, kinyitott kapszula esetén 45%-kal csökken az expozíció). Az alkalmazás után két órával fogyasztott étel nem befolyásolta a PROCYSBI felszívódását. Eloszlás A ciszteamin in vitro plazmafehérje kötődése, elsősorban az albuminhoz, körülbelül 54% és a terápiás tartományban a gyógyszer plazmakoncentrációjától független. Biotranszformáció Négy beteg esetében kimutatták, hogy a napi ciszteamin-összdózis 0,3-1,7%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A ciszteamin nagy része szulfát formájában választódik ki. In vitro adatok alapján a ciszteamin-bitartarát metabolizmusában valószínűleg több CYP enzim vesz részt, így a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP2E1 izoenzimek. Kísérleti körülmények között a CYP2A6 és CYP3A4 nem vett részt a ciszteamin-bitartarát metabolizmusában. Elimináció A ciszteamin-bitartarát terminális felezési ideje körülbelül 4 óra. A ciszteamin-bitartarát nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 izoenzimeket in vitro. In vitro: A ciszteamin-bitartarát a P-gp és az OCT2 szubsztrátja, de nem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 és OCT1 szubsztrát. A ciszteamin-bitartarát nem gátolja az OAT1, OAT3 és OCT2 transzportereket. Különleges betegcsoportok A ciszteamin-bitartarát farmakokinetikáját különleges betegcsoportokban nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A ciszteaminról publikált genotoxicitási vizsgálatokban kromoszóma-rendellenességek kiváltását figyelték meg tenyésztett eukarióta sejtekben. A ciszteamin-bitartaráttal folytatott specifikus vizsgálatok nem mutattak semmilyen mutagén hatást az Ames-tesztben, sem pedig klasztogén hatást az egér-micronucleus tesztben. A PROCYSBI készítményben használt ciszteamin-bitartaráttal bakteriális reverz mutációs vizsgálatot („Ames-tesztet”) végeztek, és a ciszteamin-bitartarát nem mutatott semmilyen mutagén hatást ebben a tesztben. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok embrió- és magzatkárosító hatásokat (felszívódás és implantációt követő elhalás) mutattak a 100 mg/ttkg/nap dózissal kezelt patkányokban és az 50 mg/ttkg/nap ciszteaminnal kezelt nyulakban. A szervfejlődés időszakában 100 mg/ttkg/nap dózisban adott ciszteaminnal kezelt patkányokban teratogén hatásokat írtak le. 2 Ez patkányban a 0,6 g/m /nap dózissal egyenértékű, ami valamivel kevesebb, mint fele a ciszteamin 2 javasolt klinikai fenntartó dózisának (1,3 g/m /nap). A 375 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban a termékenység romlása volt megfigyelhető, és e dózisnál csökkent a testsúlygyarapodás is. E dózis esetében a szoptatás idején csökkent az utódok súlygyarapodása és túlélési aránya is. A ciszteamin nagy adagjai rontják a szoptató anyaállatok azon képességét, hogy kölykeiket táplálják. Állatokban a gyógyszer egyszeri adagja is gátolja a prolaktinszekréciót. Újszülött patkányokban a ciszteamin adása szürkehályog képződését váltotta ki. A szájon át vagy parenterális úton adott ciszteamin nagy dózisai patkányokban és egerekben nyombélfekélyt váltanak ki, majmokban azonban nem. A gyógyszer kísérleti alkalmazása több állatfajban a szomatosztatin szintjének csökkenését váltotta ki. Ennek a gyógyszer klinikai alkalmazását érintő következményei nem ismeretesek. A ciszteamin-bitartarát gyomornedv-ellenálló kemény kapszulával nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz metakrilsav - etil-akrilát kopolimer (1:1) hipromellóz talkum trietil-acetát nátrium-laurilszulfát Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) indigókármin (E132) Jelölőfesték sellak povidon K-17 titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év Felhasználhatósági idő felbontás után: 30 nap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében a gyógyszer tartályát tartsa jól lezárva. Felbontás után legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PROCYSBI 25 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 60 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó 50 ml-es fehér HDPE tartály egy darab 2-az-1-ben nedvszívó hengerrel és egy darab oxigénmegkötő hengerrel, gyermekbiztonsági polipropilén zárással. A nedvességtől és levegőtől való fokozott védelem érdekében minden tartályban két műanyag henger található. Kérjük, a tartály használata közben mindkét hengert tartsa a tartályban. Használat után a hengerek a tartállyal együtt kidobhatók. PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 250 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó 400 ml-es fehér HDPE tartály egy darab 2-az-1-ben nedvszívó hengerrel és két darab oxigénmegkötő hengerrel, gyermekbiztonsági polipropilén zárással. A nedvességtől és levegőtől való fokozott védelem érdekében minden tartályban három műanyag henger található. Kérjük, a tartály használata közben mindhárom hengert tartsa a tartályban. Használat után a hengerek a tartállyal együtt kidobhatók.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ételre történő rászórás A kapszulákat – a reggeli és az esti adagot egyaránt – ki kell nyitni és a tartalmukat rá kell szórni kb. 100 gramm almaszószra vagy gyümölcslekvárra. Óvatosan keverje bele a kapszula tartalmát a lágy ételbe, hogy létrejöjjön a ciszteamin granulátum és az étel keveréke. A keverék teljes mennyiségét el kell fogyasztani. Ezt követően 250 ml kellően savas folyadékot – gyümölcslevet (pl. narancslé vagy savas gyümölcslé) – vagy vizet kell inni. A keveréket az elkészítés után 2 órán belül el kell fogyasztani, és az elkészítés és az elfogyasztás között hűtőben tárolható. Alkalmazás tápszondán keresztül A kapszulákat – a reggeli és az esti adagot egyaránt – ki kell nyitni és a tartalmukat rá kell szórni kb. 100 gramm almaszószra vagy gyümölcslekvárra. Óvatosan keverje bele a kapszula tartalmát a lágy ételbe, hogy létrejöjjön a ciszteamingranulátum és az étel keveréke. A keveréket gasztrosztómiás csövön, nazogasztrikus szondán vagy gasztro-jejunális szondán kell beadni katétervégű fecskendővel. A PROCYSBI beadása előtt: nyissa ki a gasztrosztómiás cső csatlakozóját, és csatlakoztassa a tápszondát. Öblítse át 5 ml vízzel a csatlakozót. Szívja fel a keveréket a fecskendőbe. Maximum
60 ml-es térfogatú keverék javasolt egy katétervégű fecskendőben egyenes vagy bolus tápszondával történő alkalmazásra. Helyezze a PROCYSBI/almaszósz/gyümölcslekvár keveréket tartalmazó fecskendő nyílását a tápszonda nyílásába, és töltse fel teljesen a keverékkel: az adagolás során a fecskendő óvatos nyomása és a tápszonda vízszintes helyzetben tartása révén elkerülhető az eltömődés. Szintén az eltömődés elkerülése érdekében javasolt a viszkózus ételt, például almaszószt vagy gyümölcslekvárt kb. 10 ml/10 másodperc sebességgel adagolni a fecskendő teljes kiürüléséig. Ismételje meg a fenti lépést a keverék teljes beadásáig. A PROCYSBI beadása után szívjon fel 10 ml gyümölcslevet vagy vizet egy másik fecskendőbe, és öblítse át a gasztrosztómiás csövet, ezzel gondoskodva arról, hogy az almaszósz/gyümölcslekvár és granulátum keverékéből semmi ne ragadjon a gasztrosztómiás csőben. A keveréket az elkészítés után 2 órán belül be kell adni, és az elkészítés és a beadás között hűtőben tárolható. A keverék fennmaradó részét nem szabad megtartani. Narancslébe, más savas gyümölcslébe vagy vízbe szórás A kapszulákat – a reggeli és az esti adagot egyaránt – ki kell nyitni, és a tartalmukat bele kell szórni 100–150 ml savas gyümölcslébe vagy vízbe. Az adag alkalmazási lehetőségei a következők:
- 1. lehetőség/Fecskendő: Keverje óvatosan 5 percig, majd szívja fel a ciszteamingranulátumot és
a savas gyümölcslevet vagy vizet az adagoló fecskendőbe.
- 2. lehetőség/Pohár: Keverje óvatosan 5 percig pohárban vagy rázza 5 percig óvatosan lezárt
pohárban (pl. csőrös pohárban). A ciszteamingranulátum és savas gyümölcslé vagy víz keverékét meg kell inni. A keveréket az elkészítés után 30 percen belül el kell fogyasztani (meg kell inni), és az elkészítés és az elfogyasztás között hűtőben tárolható. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/861/001 EU/1/13/861/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló granulátum PROCYSBI 300 mg gyomornedv-ellenálló granulátum
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
PROCYSBI 75 mg gyomornedv-ellenálló granulátum 75 mg ciszteamint tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában) tasakonként. PROCYSBI 300 mg gyomornedv-ellenálló granulátum 300 mg ciszteamint tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában) tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló granulátum. Fehér vagy törtfehér granulátum.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A PROCYSBIaz igazolt nephropathiás cystinosis kezelésére javallott. A ciszteamin csökkenti a cisztin felhalmozódását a nephropathiás cystinosisban szenvedő betegek egyes sejtjeiben (például a fehérvérsejtekben, az izom- és a májsejtekben), és a kezelés korai megkezdése esetén késlelteti a veseelégtelenség kialakulását.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A PROCYSBI-kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A maximális kedvező hatás eléréséhez a ciszteaminterápiát a diagnózis megerősítése (azaz a FVS cisztinszint emelkedése) után azonnal meg kell kezdeni. Adagolás A fehérvérsejtek (FVS) cisztinkoncentrációja például számos különböző eljárással mérhető, így például specifikus FVS alcsoportokban (pl. granulocyta vizsgálatok) vagy a kevert leukocyta vizsgálattal, melyek mindegyikének különböző a célértéke. Az egészségügyi szakembereknek az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe venniük, amikor a diagnózisra és a PROCYSBI-nek a cystinosisban szenvedő betegeknél történő adagolására vonatkozóan döntést hoznak. Például a terápiás cél az 1 nmol hemicisztin/mg fehérje alatti FVS cisztinszint fenntartása (kevert leukocyta vizsgálattal mérve), 30 perccel az adagolás után. A stabil PROCYSBI dózist betartó betegeknél, akik nem férnek hozzá könnyen a fehérvérsejtek cisztinszintjének méréséhez szükséges szolgáltatásokhoz, a terápiás cél a > 0,1 mg/l plazma ciszteamin-koncentráció fenntartása 30 perccel az adagolás után. A mérés időzítése: A PROCYSBI-t 12 óránként kell alkalmazni. Az FVS cisztinszint és/vagy a plazma ciszteaminszint meghatározását az előző esti adag bevétele után 12,5 órával, azaz a következő reggeli adag bevétele után 30 perccel kell megmérni.
A betegek átállítása azonnali hatóanyagleadású ciszteamin-bitartarát kemény kapszuláról Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot szedő cystinosisos betegek átállíthatók az előző napi azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát teljes napi adagjával egyenlő teljes napi adag PROCYSBI-ra. A teljes napi adagot kettővel el kell osztani, és 12 óránként alkalmazni. A ciszteamin 2 2 maximális javasolt adagja 1,95 g/m /nap. 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátról PROCYSBI-ra átállított betegek FVS cisztinszintjét a fentiek szerinti optimális adag értékelése érdekében 2 hét után, majd azt követően 3 havonta meg kell mérni. Újonnan diagnosztizált felnőtt betegek Az újonnan diagnosztizált felnőtt betegeknél a PROCYSBI megcélzott fenntartó adagjának 2 1/6-1/4-ével kell kezdeni a kezelést. A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m /nap, két adagra osztva, 12 óránként alkalmazva (lásd alább az 1. táblázatot). A dózist emelni kell, ha a tolerancia megfelelő, és a fehérvérsejtek cisztinszintje 1 nmol hemicisztin/mg fehérje felett marad (kevert leukocyta 2 2 vizsgálattal mérve). A ciszteamin maximális javasolt adagja 1,95 g/m /nap. 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási előírásban megadott célértékek kevert leukocyta vizsgálattal végzett mérésekből származnak. Megjegyzendő, hogy a cisztinszint csökkenésére vonatkozó terápiás célok vizsgálatspecifikusak, és a különböző vizsgálatoknak specifikus célértéke van. Az egészségügyi szakembereknek ezért az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe venniük. Újonnan diagnosztizált gyermekek és serdülők 2 A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m /nap, amely a következő táblázat szerint becsülhető meg. A táblázat figyelembe veszi a testfelszínt és a testsúlyt is.
- táblázat. Javasolt adag
Javasolt adag, mg
Testtömeg, kilogramm
12 óránként*
0–5 200
| 5–10 | 300 |
| 11–15 | 400 |
| 16–20 | 500 |
| 21–25 | 600 |
| 26–30 | 700 |
| 31–40 | 800 |
| 41–50 | 900 |
| > 50 | 1000 |
*Magasabb dózis lehet szükséges az FVC cél-cisztinkoncentráció eléréséhez. 2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt. A megcélzott fenntartó adag elérése érdekében megfontolható a PROCYSBI 25 mg gyomornedvellenálló kemény kapszula alkalmazása. Kihagyott adagok Ha a beteg elfelejti bevenni a gyógyszer egy adagját, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha ezt a következő adag bevétele előtt kevesebb mint négy órával veszi észre, ne vegye be az elmulasztott adagot, hanem a szokásos adagolási tervnek megfelelően kell beszedni a gyógyszert. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni.
Különleges betegcsoportok A készítményt rosszul toleráló betegek A kezelés a készítményt kevésbé jól toleráló betegek esetében is jelentős előnnyel járhat, ha a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje alatt van (kevert leukocyta vizsgálattal 2 mérve). Ennek a szintnek az eléréséhez a ciszteamin adagja maximum 1,95 g/m /nap-ra emelhető. Az 2 1,95 g/m /nap adagban alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-tartarát esetében az intolerancia és a mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedése következtében megnőtt a kezelés abbahagyásának aránya. Ha a beteg a ciszteamint rosszul tolerálja, és emésztőrendszeri tünetek vagy átmeneti bőrkiütések jelennek meg, a terápiát átmenetileg le kell állítani, majd alacsonyabb adaggal újra kell indítani, és az adagot fokozatosan kell a megfelelő szintre növelni (lásd 4.4 pont). Dializált vagy transzplantált betegek Esetenként megfigyelték, hogy a ciszteamin egyes formáit a dialízis-kezelésben részesülő betegek kevésbé jól tűrik (azaz a gyógyszer több mellékhatással jár). Az ilyen betegek esetében a fehérvérsejtek cisztinszintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő betegek A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell. Májkárosodásban szenvedő betegek A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell. Az alkalmazás módja Orális alkalmazás. A gyógyszer alkalmazása történhet a tasak felnyitásával és tartalmának (bélben oldódó bevonatú gyöngyök) ételre vagy italba történő szórásával, vagy gyomorszondán keresztüli bevitellel. A granulátumot nem szabad összetörni vagy összerágni, mivel ez károsítja a gyomornedv-ellenálló bevonatot. Alkalmazás ételekkel A ciszteamin-bitartarát alkalmazható savas gyümölcslével vagy vízzel. A ciszteamin-bitartarát nem adható együtt zsírban vagy fehérjében gazdag, illetve fagyasztott élelmiszerekkel, például jégkrémmel. A betegeknek meg kell próbálniuk következetesen elkerülni az ételek és tejtermékek fogyasztását a PROCYSBI bevétele előtt legalább 1 órával és utána 1 órán át. Ha nem lehetséges, hogy a beteg ebben az időszakban ne egyen semmit, akkor kis mennyiségű étel (∼ 100 gramm) étel (lehetőleg szénhidrátok) fogyasztása elfogadható a PROCYSBI alkalmazása előtti és utáni órában. Fontos, hogy a PROCYSBI bevétele és az étel elfogyasztása tekintetében mindig következetesen és megismételhető módon kell eljárni (lásd 5.2 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, a ciszteamin (merkaptamin) bármelyik formájával vagy a
6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
- A penicillaminnal szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont).
A szájon át adott ciszteaminról nem mutatták ki, hogy meggátolná a cisztin-kristályok lerakódását a szemben. Ezért abban az esetben, ha a fenti célból ciszteamin szemcseppet használnak, annak alkalmazását folytatni kell. Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin lehetséges teratogén hatásának kockázatáról (lásd 4.6 pont). Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókról érkeztek bejelentések nagy dózisú, azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal vagy más ciszteaminsóval kezelt betegeknél, amely reakciók a ciszteamin adag csökkentésére reagáltak. Az orvosoknak rutinszerűen monitorozniuk kell a ciszteamint kapó betegek bőrét és csontjait. Ha bőr- vagy csontrendellenességek jelentkeznek, a ciszteamin dózisát csökkenteni kell, vagy le kell állítani az adagolást. A kezelés alacsonyabb dózissal és szorosabb felügyelet mellett újra elindítható, majd a dózis lassan emelhető a megfelelő terápiás szintre (lásd 4.2 pont). Ha súlyos bőrkiütés, például bullosus erythema multiforme vagy toxikus epidermális necrolysis alakul ki, a ciszteamin nem alkalmazható újra (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri hatások Azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot kapó betegeknél emésztőrendszeri fekélyről és vérzésről számoltak be. Az orvosoknak fokozottan kell figyelniük a fekély és vérzés jeleit, és tájékoztatniuk kell a betegeket és/vagy gondviselőiket a súlyos emésztőrendszeri toxicitás okozta panaszokról és tünetekről, valamint arról, hogy mit kell tenniük, ha ezek előfordulnak. A ciszteamin alkalmazása emésztőrendszeri tünetekkel, így hányingerrel, hányással, étvágytalansággal és hasi fájdalommal járt együtt. Az ileo-coecalis átmenet és a vastagbél szűkületeit (fibrotizáló colonopathia) először azoknál a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél írták le, akik nagy adagban szedtek hasnyálmirigy enzimeket, olyan tablettákban, amelyeknek bevonata metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1), ami a PROCYSBI kapszula egyik segédanyaga. Óvintézkedésként a szokatlan hasi tüneteket vagy a hasi tünetek változásait ki kell vizsgálni, és ki kell zárni a fibrotizáló colonopathia lehetőségét. Központi idegrendszer Központi idegrendszeri tünetek, például görcsroham, letargia, aluszékonyság, depresszió és encephalopathia lépett fel a ciszteaminnal összefüggésben. Központi idegrendszeri tünetek jelentkezése esetén a beteget alaposan ki kell vizsgálni, és szükség szerint módosítani kell az adagot. A betegek nem kezdhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységekbe mindaddig, amíg a ciszteamin pszichés teljesítményre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak (lásd 4.7 pont). Leukopenia és kóros májműködés Az ciszteamin alkalmanként reverzibilis leukopeniával és kóros májfunkcióval járt együtt. Ezért a vérképet és a májműködést monitorozni kell. Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódásról (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és/vagy papilla oedema előfordulásáról számoltak be a ciszteamin-bitartarát kezeléssel összefüggésben, ami vízhajtó terápia hatására megszűnt (az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján). Az orvosoknak fel kell hívni betegeik figyelmét, hogy jelezzék, ha a következő tüneteket észlelik: fejfájás, fülcsengés, szédülés, hányinger, kettős látás, homályos látás, látásvesztés, a szem mögött jelentkező fájdalom vagy a szem mozgatására jelentkező fájdalom. Ennek
az állapotnak a korai felismeréséhez rendszeres szemvizsgálat szükséges, és jelentkezése esetén, a látásvesztés megelőzése érdekében, időben el kell kezdeni a kezelést. A PROCYSBI nátriumot tartalmaz 2 A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 1,3 g/m /nap adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem zárható ki, hogy a ciszteamin a bélben a CYP enzimek klinikailag releváns induktora, P-gp és BCRP inhibitor és a máj felvevő transzporter fehérjéinek (OATP1B1, OATP1B3 és OCT1) inhibitora. Egyidejű alkalmazás elektrolit és ásványianyag-pótló kezeléssel A ciszteamin együtt adható a Fanconi-szindróma kezeléséhez szükséges elektrolit- és ásványianyag-pótló anyagokkal (a bikarbonátot kivéve), valamint D-vitaminnal és pajzsmirigyhormonokkal. A bikarbonátot a ciszteamin esetleges korai felszabadulásának elkerülése érdekében legalább egy órával a PROCYSBI alkalmazása előtt vagy egy órával utána kell beadni. Egyes betegeknél az indometacint és a ciszteamint egyidejűleg alkalmazták. Veseátültetésen átesett betegek esetében a kilökődés elleni kezeléssel együtt alkalmaztak ciszteamint. A protonpumpa-gátló omeprazol és a PROCYSBI egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolta a ciszteamin-bitartarát expozíciót.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a teratogén kockázatról, és megfelelő fogamzásgátló módszert javasolni a kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt negatív terhességi tesztet kell a betegnek bemutatnia. Terhesség A ciszteamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, így többek között teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre potenciális veszély nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása ugyancsak ismeretlen. Ezért a ciszteamin-bitartarát alkalmazása nem javallt terhesség alatt — különösen terhesség első trimesztere alatt — csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (lásd 4.4 pont). Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni. Szoptatás Nem ismert, hogy a ciszteamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató anyaállatok és kölykeik bevonásával végzett állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) alapján azonban a PROCYSBI-t szedő nők esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletes vizsgálatokban termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A cystinosisban szenvedő férfibetegeknél azoospermiáról érkeztek bejelentések.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ciszteamin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A ciszteamin álmosságot okozhat. A terápia megkezdésekor a betegek nem végezhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységeket, amíg a gyógyszernek az adott betegre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát esetében a betegek mintegy 35%-ánál várható mellékhatások jelentkezése. Ezek főként a gyomor-bélcsatornát és a központi idegrendszert érintik. Ha a ciszteamin-terápia megkezdésekor ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés ideiglenes felfüggesztése, majd fokozatos újrakezdése hatásosan javíthatja a toleranciát. Az egészséges önkéntesek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a nagyon gyakran előforduló emésztőrendszeri tünetek voltak (16%); ezek elsősorban egyszeri epizódként, enyhe vagy közepesen súlyos formában jelentkeztek. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasmenés és hasi fájdalom) tekintetében az egészséges alanyoknál megfigyelt mellékhatás-profil hasonló volt a betegeknél megfigyelt mellékhatás-profilhoz. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:
- táblázat. Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri
Gyakoriság: mellékhatás
kategória
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori: leukopenia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori: anafilaxiás reakció tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori: étvágytalanság betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: idegesség, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, encephalopathia
Nem gyakori: aluszékonyság, convulsiók Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés tünetek Gyakori: hasi fájdalom, kellemetlen szájszag, emésztési zavar, gastroenteritis
Nem gyakori: gastrointestinalis fekély
A bőr és a bőr alatti szövetek Gyakori: a bőr szokatlan szaga, kiütés betegségei és tünetei Nem gyakori: a hajszín megváltozása, bőrstriák, a bőr sérülékenysége (molluscoid pseudotumor a könyökökön)
MedDRA szervrendszeri
Gyakoriság: mellékhatás
kategória
A csont- és izomrendszer, valamint Nem gyakori: az ízületek hyperextensiója, a kötőszövet betegségei és tünetei lábfájdalom, genu valgum, osteopenia, kompressziós törés, gerincferdülés. Vese- és húgyúti betegségek és Nem gyakori: nephrosis szindróma tünetek Általános tünetek, a beadást követő Nagyon gyakori: levertség, láz helyi reakciók Gyakori: asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei eredményei Egyéb mellékhatások leírása A PROCYSBI-vel kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok A PROCYSBI-t és az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot összehasonlító klinikai vizsgálatokban a betegek egyharmadánál jelentkeztek nagyon gyakori emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom). Gyakori központi idegrendszeri betegségeket és tüneteket (fejfájás, aluszékonyság és levertség), valamint gyakori általános tüneteket (gyengeség) is megfigyeltek. Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és papilla oedema, bőrelváltozások, molluscoid pseudotumorok, bőrstriák, bőr sérülékenység, ízületi hyperextensio, lábfájás, osteopenia, kompressziós törés és gerincferdülés előfordulásáról számoltak be az azonnali hatóanyag-felszabadulású ciszteamin-bitartaráttal összefüggésben (lásd 4.4 pont). Két esetben jelentettek a kezelés megkezdése után 6 hónapon belül nephrosis szindrómát, ami fokozatosan javult a kezelés megszakítását követően. A szövettani vizsgálat az egyik esetben a veseallograft hártyás glomerulonephritisét, a másik esetben pedig túlérzékenység okozta interstitialis nephritist mutatott ki. 2 Néhány esetben magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin-készítményekkel (ciszteamin-klórhidráttal, cisztaminnal vagy ciszteamin-bitartaráttal) tartósan kezelt gyermekeknél Ehlers‒Danlos-szindrómára emlékeztető tüneteket jelentettek a könyökön. Egyes esetekben ezek a bőrelváltozások olyan striákkal és csontelváltozásokkal voltak összefüggésben, amelyeket elsőként röntgen vizsgálat során észleltek. A jelentett csontelváltozások a következők voltak: genu valgum, lábfájdalom és hyperextendálható ízületek, osteopenia, kompressziós törések és gerincferdülés Néhány olyan esetben, amikor hisztopatológiai vizsgálatokat végeztek a bőrön, az eredmények angioendotheliomatosisra utaltak. Egy beteg később meghalt kifejezett vasculopathiával együttjáró akut cerebralis ischaemia miatt. Egyes betegeknél a könyökökön kialakult bőrelváltozások az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin adagjának csökkentése után megszűntek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A ciszteamin túladagolása súlyosbodó levertséget (letargiát) okozhat.
Túladagolás esetén a légzőszervek és a szív- és érrendszer működését megfelelő módon támogatni kell. Specifikus antidotum nem ismert. Nem ismert, hogy a ciszteamin hemodialízissel eltávolítható-e.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az emésztőszervekre és az anyagcserére ható készítmény, aminosavak és származékok, ATC kód: A16AA04. A ciszteamin a legegyszerűbb stabil aminotiol és a cisztein aminosav egyik bomlásterméke. A ciszteamin a lizoszómákban tiol-diszulfid-cserélő reakcióban vesz részt, a cisztin-cisztein és cisztein-ciszteamin keverék diszulfiddá való átalakításában, amelyek a cystinosisban szenvedő betegeknél képesek elhagyni a lizoszómát. Egészséges személyekben a fehérvérsejtek cisztinszintje <0,2, a cystinosisra heterozigóta egyénekben pedig rendszerint <1 nmol hemicisztin/mg fehérje, kevert leukocyta vizsgálattal mérve. A nephropathiás cystinosisban szenvedő betegekben a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedik. Ezeknél a betegeknél a fehérvérsejtek cisztinszintjének monitorozásával állapítható meg az adag helyessége. PROCYSBI-kezelés előtt a szintet 30 perccel az adag beadása után kell mérni. Egy pivotális, III. fázisú, randomizált, keresztezett elrendezésű PK és PD vizsgálat (amely egyúttal az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát legelső randomizált vizsgálata volt) azt igazolta, hogy dinamikus egyensúlyi állapotban a PROCYSBI-t 12 óránként kapó betegeknél a fehérvérsejtek cisztinszintjének csökkenése hasonló volt a 6 óránként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal kapott csökkenéshez. Negyvenhárom (43), cystinosisban szenvedő beteget (köztük huszonhét (27) (6-12 éves) gyermeket, tizenöt (15) (12-21 éves) serdülőt és egy (1) felnőttet) randomizáltak, akiknek veseműködése a becsült glomerulus filtrációs ráta (GFR) alapján (testfelületre 2 korrigálva) > 30 ml/perc/1,73 m volt. A negyvenhárom (43) beteg közül két (2) testvér az első keresztezett időszak végén az egyiküknél korábban tervezett műtét miatt kilépett a vizsgálatból. A protokollt negyvenegy (41) beteg fejezte be. Két (2) beteget kizártak a protokoll szerinti elemzésből, mert fehérvérsejt cisztinszintjük az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-kezelés szakaszában 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedett. A végleges elsődleges protokoll szerinti hatásossági elemzésben harminckilenc (39) beteg vett részt.
- táblázat. A fehérvérsejtek cisztinszintjének összehasonlítása az azonnali hatóanyag-leadású
ciszteamin-bitartarát és a PROCYSBI alkalmazását követően
Protokoll szerinti (Per Protocol - PP) csoport (N=39)
Azonnali hatóanyag-leadású PROCYSBI ciszteamin-bitartarát FVS cisztinszint (LS átlag ± SE), nmol hemicisztin/mg 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,.05 fehérje* Kezelés hatása 0,08 ± 0,03; 0,01 - 0,15; <0,0001 (LS átlag ± SE; 95,8% CI; p-érték)
Minden értékelhető beteg (ITT) csoport (N=41)
Azonnali hatóanyag-leadású PROCYSBI ciszteamin-bitartarát FVS cisztinszint (LS átlag ± SE), nmol hemicisztin/mg 0,74 ± 0.14 0,53 ± 0,14 fehérje* Kezelés hatása -0,21 ± 0,14; -0,48 - 0,06; <0,001 (LS átlag ± SE; 95,8% CI; p-érték)
*Kevert leukocyta vizsgálattal mérve A pivotális III. fázisú vizsgálatot befejező negyvenegy beteg közül negyven (40/41) beválasztásra került a PROCYSBIprospektív vizsgálatába, ami addig tartott, amíg a PROCYSBI-t a kezelőorvosuk fel nem írhatta receptre. Ebben a vizsgálatban a fehérvérsejtek cisztinszintje kevert leukocyta vizsgálattal mérve átlagosan mindig az optimális kontrollszint, az 1 nmol hemicisztin/mg fehérje alatt volt. A becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) nem változott időben a vizsgált betegcsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A relatív biohasznosulás az azonnali hatóanyag-leadású ciszteaminhoz képest kb. 125%. Az étel csökkenti a PROCYSBI felszívódását a bevétel előtt 30 perccel fogyasztva (körülbelül 35%-kal csökken az expozíció) és a bevétel után 30 perccel fogyasztva (zárt kapszula esetén 16%-kal, kinyitott kapszula esetén 45%-kal csökken az expozíció). Az alkalmazás után két órával fogyasztott étel nem befolyásolta a PROCYSBI felszívódását. Eloszlás A ciszteamin in vitro plazmafehérje kötődése, elsősorban az albuminhoz, körülbelül 54% és a terápiás tartományban a gyógyszer plazmakoncentrációjától független. Biotranszformáció Négy beteg esetében kimutatták, hogy a napi ciszteamin-összdózis 0,3-1,7%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A ciszteamin nagy része szulfát formájában választódik ki. In vitro adatok alapján a ciszteamin-bitartarát metabolizmusában valószínűleg több CYP enzim vesz részt, így a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP2E1 izoenzimek. Kísérleti körülmények között a CYP2A6 és CYP3A4 nem vett részt a ciszteamin-bitartarát metabolizmusában. Elimináció A ciszteamin-bitartarát terminális felezési ideje körülbelül 4 óra. A ciszteamin-bitartarát nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 izoenzimeket in vitro. In vitro: A ciszteamin-bitartarát a P-gp és az OCT2 szubsztrátja, de nem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 és OCT1 szubsztrát. A ciszteamin-bitartarát nem gátolja az OAT1, OAT3 és OCT2 transzportereket. Különleges betegcsoportok A ciszteamin-bitartarát farmakokinetikáját különleges betegcsoportokban nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A ciszteaminról publikált genotoxicitási vizsgálatokban kromoszóma-rendellenességek kiváltását figyelték meg tenyésztett eukarióta sejtekben. A ciszteamin-bitartaráttal folytatott specifikus vizsgálatok nem mutattak semmilyen mutagén hatást az Ames-tesztben, sem pedig klasztogén hatást az egér-micronucleus tesztben. A PROCYSBI készítményben használt ciszteamin-bitartaráttal bakteriális reverz mutációs vizsgálatot („Ames-tesztet”) végeztek, és a ciszteamin-bitartarát nem mutatott semmilyen mutagén hatást ebben a tesztben.
A reprodukciós toxicitási vizsgálatok embrió- és magzatkárosító hatásokat (felszívódás és implantációt követő elhalás) mutattak a 100 mg/ttkg/nap dózissal kezelt patkányokban és az 50 mg/ttkg/nap ciszteaminnal kezelt nyulakban. A szervfejlődés időszakában 100 mg/ttkg/nap dózisban adott ciszteaminnal kezelt patkányokban teratogén hatásokat írtak le. 2 Ez patkányban a 0,6 g/m /nap dózissal egyenértékű, ami valamivel kevesebb, mint fele a ciszteamin 2 javasolt klinikai fenntartó dózisának (1,3 g/m /nap). A 375 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban a termékenység romlása volt megfigyelhető, és e dózisnál csökkent a testsúlygyarapodás is. E dózis esetében a szoptatás idején csökkent az utódok súlygyarapodása és túlélési aránya is. A ciszteamin nagy adagjai rontják a szoptató anyaállatok azon képességét, hogy kölykeiket táplálják. Állatokban a gyógyszer egyszeri adagja is gátolja a prolaktinszekréciót. Újszülött patkányokban a ciszteamin adása szürkehályog képződését váltotta ki. A szájon át vagy parenterális úton adott ciszteamin nagy dózisai patkányokban és egerekben nyombélfekélyt váltanak ki, majmokban azonban nem. A gyógyszer kísérleti alkalmazása több állatfajban a szomatosztatin szintjének csökkenését váltotta ki. Ennek a gyógyszer klinikai alkalmazását érintő következményei nem ismeretesek. A ciszteamin-bitartarát gyomornedv-ellenálló kemény kapszulával nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz metakrilsav - etil-akrilát kopolimer (1:1) hipromellóz talkum trietil-acetát nátrium-laurilszulfát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év A felbontatlan tasakok egyszeri alkalommal, legfeljebb 4 hónapig tárolhatók 25 °C alatti hőmérsékleten, fénytől és nedvességtől védve, ezt követően a készítményt meg kell semmisíteni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében a tasakokat a dobozukban kell tárolni. Az felhasználhatósági időtartam alatt a készítmény egyszeri alkalommal 4 hónapig tárolható szobahőmérsékleten (25 °C alatt) (lásd 6.3 pont).
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Többrétegű fóliából álló tasakok: polietilén-tereftalát, alumínium és alacsony sűrűségű polietilén (LDPE). 120 db tasakot tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden tasak egyszeri alkalmazásra szolgál. Ételre történő rászórás A tasakokat – a reggeli és az esti adagot egyaránt – ki kell nyitni és a tartalmukat rá kell szórni kb. 100 gramm almaszószra vagy gyümölcslekvárra. Óvatosan keverje bele a kapszula tartalmát a lágy ételbe, hogy létrejöjjön a ciszteamin granulátum és az étel keveréke. A keverék teljes mennyiségét el kell fogyasztani. Ezt követően 250 ml kellően savas folyadékot – gyümölcslevet (pl. narancslé vagy savas gyümölcslé) ‒ vagy vizet kell inni. A keveréket az elkészítés után 2 órán belül el kell fogyasztani, és az elkészítés és az elfogyasztás között hűtőben tárolható. Alkalmazás tápszondán keresztül A tasakokat – a reggeli és az esti adagot egyaránt – ki kell nyitni és a tartalmukat rá kell szórni kb. 100 gramm almaszószra vagy gyümölcslekvárra. Óvatosan keverje bele a kapszula tartalmát a lágy ételbe, hogy létrejöjjön a ciszteamingranulátum és az étel keveréke. A keveréket gasztrosztómiás csövön, nazogasztrikus szondán vagy gasztro-jejunális szondán kell beadni katétervégű fecskendővel. A PROCYSBI beadása előtt: nyissa ki a gasztrosztómiás cső csatlakozóját, és csatlakoztassa a tápszondát. Öblítse át 5 ml vízzel a csatlakozót. Szívja fel a keveréket a fecskendőbe. Maximum 60 ml-es térfogatú keverék javasolt egy katétervégű fecskendőben egyenes vagy bolus tápszondával történő alkalmazásra. Helyezze a PROCYSBI/almaszósz/gyümölcslekvár keveréket tartalmazó fecskendő nyílását a tápszonda nyílásába, és töltse fel teljesen a keverékkel: az adagolás során a fecskendő óvatos nyomása és a tápszonda vízszintes helyzetben tartása révén elkerülhető az eltömődés. Szintén az eltömődés elkerülése érdekében javasolt a viszkózus ételt, például almaszószt vagy gyümölcslekvárt kb. 10 ml/10 másodperc sebességgel adagolni a fecskendő teljes kiürüléséig. Ismételje meg a fenti lépést a keverék teljes beadásáig. A PROCYSBI beadása után szívjon fel 10 ml gyümölcslevet vagy vizet egy másik fecskendőbe, és öblítse át a gasztrosztómiás csövet, ezzel gondoskodva arról, hogy az almaszósz/gyümölcslekvár és granulátum keverékéből semmi ne ragadjon a gasztrosztómiás csőben. A keveréket az elkészítés után 2 órán belül be kell adni, és az elkészítés és a beadás között hűtőben tárolható. A keverék fennmaradó részét nem szabad megtartani. Narancslébe, más savas gyümölcslébe vagy vízbe szórás A tasakokat – a reggeli és az esti adagot egyaránt ki kell nyitni, és a tartalmukat bele kell szórni 100– 150 ml savas gyümölcslébe vagy vízbe. Az adag alkalmazási lehetőségei a következők:
- 1. lehetőség/Fecskendő: Keverje óvatosan 5 percig, majd szívja fel a ciszteamingranulátumot és
a savas gyümölcslevet vagy vizet az adagoló fecskendőbe.
- 2. lehetőség/Pohár: Keverje óvatosan 5 percig pohárban vagy rázza 5 percig óvatosan lezárt
pohárban (pl. csőrös pohárban). A ciszteamingranulátum és savas gyümölcslé vagy víz keverékét meg kell inni. A keveréket az elkészítés után 30 percen belül el kell fogyasztani (meg kell inni), és az elkészítés és az elfogyasztás között hűtőben tárolható. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/861/003 EU/1/13/861/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.