Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Pylclari 1000 MBq/ml oldatos injekció Pylclari 1500 MBq/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pylclari 1000 MBq/ml oldatos injekció 18 Az oldat 1000 MBq [ F]piflufolasztátot tartalmaz milliliterenként, a kalibráció napján és időpontjában. A teljes aktivitás 500 MBq és 10 000 MBq között van injekciós üvegenként, a kalibráció napján és időpontjában. Pylclari 1500 MBq/ml oldatos injekció 18 Az oldat 1500 MBq [ F]piflufolasztátot tartalmaz milliliterenként, a kalibráció napján és időpontjában. A teljes aktivitás 750 MBq és 15 000 MBq között van injekciós üvegenként, a kalibráció napján és időpontjában. 18 A fluor-18 110 perces felezési idővel stabil oxigénné ( O) bomlik, miközben 634 keV maximális energiájú pozitronsugárzást bocsát ki, amelyet 511 keV-os fotonikus annihilációs sugárzás követ. Ismert hatású segédanyagok Az oldat legfeljebb 3,5 mg nátriumot, valamint legfeljebb 90 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat; pH-értéke: 4,5-7,5.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A Pylclari prosztatarákban (PCa) szenvedő felnőtt betegeknél, a prosztataspecifikus membránantigénre (PSMA) pozitív elváltozások pozitronemissziós tomográfiával (PET) történő kimutatására javallott, az alábbi klinikai körülmények között:
- A magas kockázatú PCa-ban szenvedő betegek elsődleges stádiumbesorolása a kezdeti kuratív
terápia előtt.
- A PCa kiújulásának lokalizálása azoknál a betegeknél, akiknél az elsődleges kuratív terápiát
követően a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjének emelkedése miatt a kiújulás gyanúja merül fel.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ez a gyógyszer csak nukleáris medicinára szakosodott létesítményekben alkalmazható, és csak az arra felhatalmazott személyzet kezelheti. Adagolás 18 A [ F]piflufolasztát ajánlott aktivitásának középértéke 4 MBq/testtömegkilogramm, de az érték a PET-berendezéstől és a felvételkészítés módjától függően 3 és 5 MBq/testtömegkilogramm között változhat. A minimális aktivitás nem lehet kevesebb, mint 190 MBq, a maximális aktivitás pedig nem haladhatja meg a 360 MBq értéket. Vesekárosodás / Májkárosodás 18 A [ F]piflufolasztátot csak enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az alkalmazott aktivitás gondos mérlegelése szükséges, mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott sugárterhelés lehetséges. 18 A [ F]piflufolasztátot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők 18 A [ F]piflufolasztátnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A gyógyszert egyetlen intravénás injekció beadásával alkalmazzák. A Pylclari többadagos injekciós üvegben kerül forgalomba. A minimális térfogat 0,5 ml oldat injekciós üvegenként. Az alkalmazott oldat térfogata 0,2 ml és 10 ml között lehet. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az alkalmazás előtti utasításokat lásd a 6.6 pontban. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Képalkotás A beteget ajánlott hanyatt fekvő pozícióban elhelyezni, úgy, hogy a karjai a feje fölött helyezkedjenek el. Kontrasztanyag nélküli, alacsony dózisú CT-vizsgálatot végeznek a koponyacsúcstól a combközépig, attenuáció-korrekció és anatómiai korreláció céljából. A PET-képalkotást a combközéptől a koponyacsúcsig végzik, 90–120 perccel a jelölőanyag beadása után, de ismert vagy feltételezett betegség esetén az alsó végtagokra is ki kell terjednie. A képalkotás időtartama 12-40 perc, a PET-kamerák típusától, az ágypozíciók számától (jellemzően 6–8) és az ágypozíciónkénti képalkotási időtől (jellemzően 2 perc és 5 perc között) függően. Ha a képalkotás nem egyértelmű leleteket eredményez, és feltéve, hogy elegendő aktivitás maradt a megfelelő számlálási statisztikához, kései felvételek is készíthetők, csökkentve ezzel a háttéraktivitást. A beteg előkészítésére vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakciók lehetősége Túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakciók esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani, és szükség esetén intravénás kezelést kell alkalmazni. Az azonnali sürgősségi beavatkozás lehetővé tétele érdekében a szükséges gyógyszereknek és felszereléseknek (például endotrachealis tubusnak és ballonnak) azonnal rendelkezésre kell állniuk. Az előny/kockázat arány egyéni igazolása A várható előnynek minden egyes beteg esetében olyan mértékűnek kell lennie, ami indokolja a sugárterhelést. Az alkalmazott aktivitásnak minden esetben annak az észszerű lehető legalacsonyabb dózisnak kell lennie, amellyel megszerezhetők a szükséges diagnosztikai információk. Vesekárosodás Ilyen betegeknél az előny/kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, mivel esetükben fokozott sugárterhelés lehetséges. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. A beteg előkészítése A betegnek a vizsgálat megkezdése előtt jól hidratáltnak kell lennie, és – a húgyhólyag aktivitásának csökkentése érdekében – a vizsgálat előtt vizeletürítést kell végeznie, a vizsgálatot követő első órákban pedig a lehető leggyakrabban ürítenie kell a vizeletét, hogy csökkentse a sugárzásnak való kitettségét. 18 A [ F]piflufolasztát segítségével kapott PET/CT-felvételek értelmezésének javítása érdekében olyan vízhajtó alkalmazható, amely várhatóan a hatóanyag-felvétel idején belül fejti ki hatását, mivel ez kevesebb aktivitás lerakódását eredményezi a húgyvezetékekben és a húgyhólyagban. Az eljárás elvégzése után Az injekció beadását követő 12 órában tilos a csecsemőkkel és terhes nőkkel való szoros érintkezés. 18 A [ F]piflufolasztáttal készült képek értelmezése 18 A [ F]piflufolasztáttal végzett PET/CT-vizsgálatok során alkotott PET-képek értékelésének ajánlott módszere a vizuális értelmezés. Az elváltozásokat gyanúsnak kell tekinteni, ha a halmozás nagyobb az adott szövet fiziológiai halmozásánál, vagy – amennyiben nem várható fiziológiai halmozás – nagyobb a szomszédos háttéraktivitásnál. 18 A [ F]piflufolasztát felhalmozódik azokban a normál szövetekben, ahol a PSMA sűrűsége magas, beleértve a könnymirigyeket, a nyálmirigyeket, a májat, a lépet és a veséket. A normál szervek 18 jelentős eltérést mutatnak a [ F]piflufolasztát halmozásában; ugyanakkor a tumorterhelés hatása minimális a normál halmozásra, és nem valószínű, hogy klinikailag jelentős legyen. A PSMA expressziója főképp prosztatarák esetében fordul elő, de más daganatok (pl. vesesejtes karcinóma, hepatocarcinoma, emlőrák, tüdőrák és más rosszindulatú daganatok) vagy nem rosszindulatú elváltozások (pl. haemangioma, ganglionok, amelyek a nyirokcsomókhoz hasonlóan viselkedhetnek, jóindulatú csontbetegség, például Paget-kór, vagy tüdő-szarkoidózis/-granulomatózis) esetében is megfigyelhető.
18 A képeket csak a [ F]piflufolasztáttal végzett PET felvételeinek értelmezésére vonatkozóan képesítéssel rendelkező szakemberek értelmezhetik. Klinikai korreláció elvégzése javasolt, amely magában foglalhatja a gyanított prosztatarák területének kórszövettani kiértékelését. A negatív kép nem zárja ki a prosztatarákot, míg a pozitív kép sem erősíti meg annak jelenlétét. 18 A [ F]piflufolasztátot nem vizsgálták a távoli áttétek észlelésére vonatkozóan az elsődleges stádiumbesorolásnál. A jelek szerint az olyan betegeknél végzett képalkotás esetében, akiknél biokémiai bizonyítékai 18 vannak a prosztatarák kiújulásának, a [ F]piflufolasztát teljesítményét befolyásolja a szérum PSA-szintje (lásd az 5.1 pontot). Úgy tűnik, hogy a kezdeti definitív terápia előtt végzett, az áttétes 18 kismedencei nyirokcsomókat célzó képalkotás esetében a [ F]piflufolasztát teljesítményét befolyásolják az olyan kockázati tényezők, mint a Gleason-pontszám. Előfordulhat, hogy a PET térbeli felbontása (= 5 mm) mellett a kis nyirokcsomó-áttétek vagy 18 bármilyen más elváltozások nem észlelhetők [ F]piflufolasztáttal végzett PET/CT-vizsgálat esetén. Mindezidáig nem állnak rendelkezésre eredményadatok, amelyek alátámasztanák a további betegmenedzsment módját az elsődleges stádiumbesorolás során végzett PSMA-PET alapján. Ezért a 18 kezelés nem módosítható csupán a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat leletei alapján. Különleges figyelmeztetések Ez a gyógyszer legfeljebb 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által felnőttek esetében ajánlott 2 grammos maximális napi nátriumbevitel 0,2%-ának. Ez a gyógyszer legfeljebb 900 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként, ami egyenértékű 90 mg/ml alkohollal. A készítmény 10 ml-es adagjában található alkoholmennyiség kevesebb mint 23 ml sörnek vagy 11 ml bornak felel meg. A gyógyszerben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az androgéndeprivációs terápia (ADT) és az androgénútvonalat célzó egyéb terápiák, például az 18 androgénreceptor-antagonisták, prosztatarák esetében a [ F]piflufolasztát halmozásának megváltozását eredményezhetik. Nem határozták meg, hogy ezek a terápiák milyen hatást 18 gyakorolnak a [ F]piflufolasztáttal végzett PET-vizsgálatok teljesítményére. 18 A jelek szerint a vízhajtókkal végzett krónikus kezelés nem befolyásolja a [ F]piflufolasztáttal végzett vizsgálatok során alkotott képek értelmezését.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség 18 A [ F]piflufolasztát nem alkalmazható nőknél. Szoptatás 18 A [ F]piflufolasztát nem alkalmazható nőknél.
Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pylclari nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az általános biztonságossági profil a három klinikai vizsgálatban részt vevő 797 betegnél történő alkalmazásból és spontán jelentésekből származó adatokon alapul. A klinikai vizsgálatokban minden betegnél egyszer alkalmazták a gyógyszert, az alkalmazott aktivitás mediánja 330 MBq volt. A klinikai fejlesztés során mellékhatásokról számoltak be, amelyek az alábbiakban, a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. 18
1. táblázat: A [ F]piflufolasztát megfigyelt mellékhatásai
Szervrendszeri kategória (MedDRA) Mellékhatások Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nem gyakori Dehidratáció tünetek Pszichiátriai kórképek Dezorientáció Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Ájulás Nem ismert* Dysgeusia Gyakori Fejfájás Szédülés Nem gyakori Hyperaesthesia Migrén Szembetegségek és szemészeti tünetek Látótérdefektus Nem gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakori Vertigo betegségei és tünetei Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Nem ismert* Hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Száraz bőr Nem gyakori tünetei Kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia Nem gyakori kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Nem gyakori
| Szervrendszeri kategória (MedDRA) | Mellékhatások | Gyakoriság |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén | Fáradtság | Nem gyakori |
| fellépő reakciók | Mellkasi diszkomfortérzet | Nem gyakori |
Kiütés az alkalmazás helyén Rendellenes érzet Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom *Spontán jelentésekből származó mellékhatások, amelyek gyakorisága nem ismert. Válogatott mellékhatások leírása Összesen 108, kezeléssel kapcsolatos mellékhatást jelentettek 69 (8,6%) betegnél, amelyek közül a fejfájás (1,4%), a dysgeusia (1,0%) és a fáradtság (0,5%) volt a leggyakoribb. Három súlyos, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásról (túlérzékenység, fejfájás és paraesthesia) számoltak be, amelyek mindegyike ugyanannál a betegnél jelentkezett, és csak a túlérzékenységet értékelték gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásnak ennél a betegnél, akinek a kórtörténetében számos allergiás reakció szerepelt. Mindhárom súlyos, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás megszűnt. Az ionizáló sugárzásnak való kitettség összefüggésbe hozható a rák kialakulásával és az örökletes rendellenességek kialakulásának lehetőségével. Mivel az effektív dózis 4,4 mSv, amikor a maximálisan ajánlott 360 MBq aktivitást alkalmazzák egy 70 kg-os betegnél, ezek a mellékhatások várhatóan kis valószínűséggel fordulnak elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
18 A [ F]piflufolasztát-injekció embereknél biztonságosan alkalmazható maximális mennyiségét nem határozták meg. A sugárdózis túladagolása esetén a beteg szervezete által elnyelt dózist lehetőség szerint csökkenteni kell a radionuklid szervezetből való kiürülésének fokozásával, forszírozott diurézis és gyakori hólyagürítés révén. Hasznos lehet az alkalmazott effektív dózis megbecslése.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Diagnosztikai radioaktív gyógyszerek, daganatok kimutatására alkalmazott egyéb diagnosztikai radioaktív gyógyszerek, ATC-kód: V09IX16. Hatásmechanizmus A prosztataspecifikus membránantigén (PSMA) egy transzmembrán glikoprotein, amely elsősorban a normál emberi prosztata epitheliumában expresszálódik alacsony szinten, de a rosszindulatú szövetek, különösen a prosztatarákos sejtek, beleértve az áttéteket is, ennek a fehérjének a túlexpresszióját + okozhatják. A fluor-18 egy β -sugárzást kibocsátó radionuklid, ami lehetővé teszi a pozitronemissziós 18 tomográfiát. A [ F]piflufolasztát egy szelektív, második generációs, fluor-18-cal jelzett, kismolekulás 18 PSMA-gátló. A jelek intenzitása alapján a [ F]piflufolasztát felhasználásával készült PET-felvételek jelzik a PSMA-t expresszáló szövetek jelenlétét.
Farmakodinámiás hatások A diagnosztikai vizsgálatokhoz használt kémiai koncentrációkban ez a gyógyszer nem fejt ki kimutatható farmakodinámiás aktivitást. Klinikai hatásosság 18 A [ F]piflufolasztát biztonságosságát és hatásosságát három prospektív, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték prosztatarákban szenvedő férfiaknál: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) és PYTHON (EudraCT-szám: 2020-000121-37). Az OSPREY vizsgálat „A” kohorszába 268, biopsziával igazolt magas kockázatú prosztatarákban szenvedő férfit vontak be, akiket jelöltnek tekintettek radikális prosztatektómiára és 18 kismedenceinyirokcsomó-eltávolításra. Minden beteg egyszeri [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálaton esett át combközéptől a koponyacsúcsig. Három független, a klinikai információkat nem ismerő központi szakember értelmezte az egyes PET-felvételeket a kismedencei nyirokcsomókban megfigyelhető rendellenes halmozás tekintetében több alrégióban, beleértve a közös 18 csípőnyirokcsomókat is. Az elsődleges végpontok a [ F]piflufolasztáttal végzett PET/CT specificitása, valamint érzékenysége voltak a kórszövettannal szemben, a kismedencei 18 nyirokcsomóknál. A másodlagos végpontok a [ F]piflufolasztáttal végzett PET/CT pozitív prediktív értéke (PPE) és negatív prediktív értéke (NPE) voltak a prosztatarák meglétének vagy hiányának előrejelzésében a prosztatánál és a nyirokcsomóknál, az „A” kohorszban. Összesen 252 betegnél (94%) végeztek prostatectomiát és kismedenceinyirokcsomó-eltávolítást, és a betegek ekkora arányánál állt rendelkezésre elegendő kórszövettani adat a kismedencei nyirokcsomók kiértékeléséhez. A műtéti mintákat három régióra osztották: bal medencefél, jobb medencefél és 18 egyéb. Minden egyes beteg esetében a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat eredményeit és az eltávolított kismedencei nyirokcsomókból nyert kórszövettani eredményeket műtéti régió szerint hasonlították össze. Az elemzésből kizárták az olyan helyek esetében kapott PET/CT-eredményeket, amelyeknél nem került sor eltávolításra. A 252 kiértékelhető beteg átlagéletkora 64 év volt (46 és 84 év között). A szérum PSA-értékének mediánja 9,3 ng/ml volt. A betegek 19%-ánál a teljes Gleason-pontszám 7, 46%-ánál 8, 34%-ánál pedig 9 volt, míg a többi betegnél a Gleason-pontszám 6 vagy 10 volt. Az elsődleges végpontokhoz előre meghatározott határérték 40% volt az érzékenység és 80% volt a specificitás tekintetében. Az érzékenység a 3 független kiértékelőből legalább 2-nél nem érte el a statisztikai szignifikanciát, ezért sikertelen vizsgálatnak minősült. 18 A 2. táblázat a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat teljesítményét mutatja szakemberenként, a kismedencei nyirokcsomó kórszövettani eredményét tekintve mérvadónak, a beteg szintjén, régiómegfeleltetéssel (egy valódi pozitív régió határozza meg a valódi pozitív beteget). A kiértékelhető betegek körülbelül 24%-ának volt kismedencei nyirokcsomóáttéte a kórszövettan alapján (95%-os konfidenciaintervallum: 19%; 29%).
18
2. táblázat: A [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat teljesítményének értékelése a kismedencei
nyirokcsomóáttét kimutatásában az OSPREY vizsgálat „A” kohorszában (n=252), betegszintű
és régiómegfeleltetéses elemzés alkalmazásával.
1. szakember 2. szakember 3. szakember
| Valódi pozitív | 23 | 17 | 23 |
| Hamis pozitív | 7 | 4 | 9 |
| Hamis negatív | 36 | 43 | 37 |
| Valódi negatív | 186 | 188 | 183 |
| Érzékenység, % (95%-os CI) | 39 (27;51) | 28 (17;40) | 38 (26;51) |
| Specificitás, % (95%-os CI) | 96 (94;99) | 98 (95;99) | 95 (92;98) |
| PPE, % (95%-os CI) | 77 (62;92) | 81 (59;93) | 72 (56;87) |
| NPE, % (95%-os CI) | 84 (79;89) | 81 (76;86) | 83 (78;88) |
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, PPE = pozitív prediktív érték, NPE = negatív prediktív érték Az elsődleges stádiumbesorolásnál (OSPREY, „A” kohorsz) a szakemberek körében nagy arányú egyezés (92,5%) volt megfigyelhető a kismedencei nyirokcsomók esetében, 0,78-as Fleiss-féle kappa együtthatóval (95%-os CI: 0,71; 0,85). A feltáró elemzések során a számszerű trendek azt mutatták, hogy a 8-as vagy magasabb Gleasonpontszámmal rendelkező betegek és a T2c vagy magasabb tumorstádiumú betegek körében több valódi pozitív eredmény született, mint az alacsonyabb Gleason-pontszámmal vagy tumorstádiummal rendelkező betegek esetében. Az Osprey vizsgálat „A” kohorszába tartozó, a prosztatarák magas kockázatának kitett betegek 18 körében post-hoc vizsgálatként elvégezték a [ F]piflufolasztátos PET/CT és a kiindulási hagyományos képalkotás (HK) diagnosztikai teljesítményének összehasonlítását. A 18 [ F]piflufolasztátos PET/CT esetében háromszor nagyobb PPE volt megfigyelhető, mint a hagyományos képalkotásnál (86,7%-os kontra 28,3%-os medián) a hasonló érzékenység ellenére (a 18 [ F]piflufolasztátos PET/CT esetében 40,2%-os, a hagyományos képalkotás esetében pedig 42,6%-os 18 medián). A specificitás középértéke a [ F]piflufolasztátos PET/CT esetében 97,9%, a HK esetében 18 pedig 65,1% volt, míg az NPE 83,2% volt a [ F]piflufolasztátos PET/CT-nél, és 78,8% a HK esetében. A CONDOR vizsgálatba 208 olyan beteget vontak be, akiknél a kezdeti kezelés után biokémiai bizonyíték volt a prosztatarák gyanítható kiújulására (a betegek 85%-ánál végeztek radikális 18 prostatectomiát). A szérum PSA-értékének mediánja 0,82 ng/ml volt. A [ F]piflufolasztát alkalmazását megelőző 60 napban a prosztatarák minden bevont betegnél negatív vagy bizonytalan értékelést kapott a hagyományos képalkotási eljárások alapján (a legtöbb beteg esetében CT vagy MRI). Minden beteg egyszeri PET/CT-vizsgálaton esett át combközéptől a koponyacsúcsig, opcionális képalkotással az alsó végtagokról. Három független, a klinikai adatokat nem ismerő központi szakember értékelte az egyes PET/CT-felvételeket a pozitív elváltozások jelenlétének és elhelyezkedésének szempontjából. Az egyes elváltozások elhelyezkedését 5 régióba sorolták (prosztata/prosztataágy, kismedencei nyirokcsomók, egyéb nyirokcsomók, lágyszövet, csont). Az elsődleges végpont a betegszintű helyes lokalizációs arány (correct localisation rate; CLR) volt, ami meghatározás szerint a betegek azon aránya, akiknél egy az egyhez megfelelés volt a 18 [ F]piflufolasztátos PET/CT-képalkotás során azonosított legalább egy elváltozás lokalizálása és az összetett mérvadó eredmény között. Ha a 95%-os CI alsó határa >0,2 volt (20%-os CLR) a 3-ból legalább két független képalkotási kiértékelőnél, akkor az elsődleges végpont elemzése sikeresnek minősült. A másodlagos végpont a betegmenedzsmentre gyakorolt hatás (IMP) volt, ami 18 meghatározás szerint a betegek azon aránya, akiknél a [ F]piflufolasztátos PET/CT miatt 18 megváltoztatták a prosztatarák kezelési tervét, és amit a [ F]piflufolasztátos PET/CT-képalkotás eredményei előtt és után kitöltött tervezett kezelési kérdőívek összevetésével mérnek. Szakembertől függően összesen 123–137 betegnél (59–66%) volt legalább egy olyan elváltozás, 18 amelyet [ F]piflufolasztátos PET-pozitívként azonosítottak (3. táblázat). A PET-pozitív leletet leggyakrabban a kismedencei nyirokcsomókban észlelték (az összes PET-pozitív régió 40–42%-a), a legkevésbé gyakori régió pedig a lágyszövet volt (6–7%).
18 Szakembertől függően a [ F]piflufolasztátos PET-pozitív régióval rendelkező betegek közül 99–104 esetében azonosítottak helynek megfeleltetett összetett standard referenciainformációt, amely kórszövettanból, a PET/CT-vizsgálatot követő 60 napon belül végzett képalkotásból (CT, MRI, 18 ultrahang, [ F]fluciklovin-PET, kolin-PET vagy csontvizsgálat) vagy a szérum PSA-szintjének célzott 18 sugárkezelésre adott válaszából állt. A 3. táblázat a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat betegszintű teljesítményeredményeit mutatja szakemberenként, beleértve a helynek megfeleltetett pozitív prediktív értéket, más néven a helyes lokalizációs arányt (CLR). Egy betegnél az értéket akkor tekintették valódi 18 pozitívnak, ha legalább egy megfeleltetett hely pozitív volt mind a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálatban, mind az összetett standard referencia tekintetében. 18
3. táblázat. A [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat betegszintű teljesítménye a CONDOR
vizsgálatban (n=208)
1. szakember 2. szakember 3. szakember
PET-negatív 71 84 85
PET-pozitív 137 124 123
| Valódi pozitív | 89 | 87 | 84 |
| Hamis pozitív | 15 | 13 | 15 |
| Nem értékelhető (PET-pozitív | 33 | 24 | 24 |
standard referencia nélkül)
CLR % (95%-os CI) 86 (79;92) 87 (80;94) 85 (78;92) Rövidítések: CLR = helynek megfeleltetett pozitív prediktív érték, CI = konfidenciaintervallum 18 A 4. táblázat a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálat betegszintű eredményeit mutatja a többségi eredmények alapján, a szérum PSA-szintje szerinti lebontásban. A százalékos PET-pozitivitást úgy határozták meg, hogy az a pozitív PET/CT-eredményt elérő betegek aránya az összes vizsgált 18 beteghez viszonyítva. Annak valószínűsége, hogy egy betegnél legalább egy [ F]piflufolasztátos PET-pozitív léziót találtak, általában nőtt a szérum PSA-szintjének emelkedésével. 18
4. táblázat: A [ F]piflufolasztátos PET-vizsgálat betegszintű eredményei és százalékos
PET-pozitivitás* a szérum PSA-szintje szerinti lebontásban a CONDOR-vizsgálatban, a három
szakember közötti többségi eredmény felhasználásával (n=199)**
PSA (ng/ml) PET-pozitív betegek PET-negatív PET-
betegek pozitivitás
százalékos
aránya
(95%-os CI)*
Összesen VP HP Nem értékelhető (standard referencia nélkül)
| < 0,5 | 24 | 11 | 4 | 9 | 45 | 35 (24;46) |
| ≥0,5 és <1 | 18 | 12 | 3 | 3 | 18 | 50 (34;66) |
| ≥1 és <2 | 21 | 15 | 3 | 3 | 10 | 68 (51;84) |
| ≥2 | 57 | 50 | 3 | 4 | 6 | 90 (83;98) |
| Összesen | 120 | 88 | 13 | 19 | 79 | 60 (54;67) |
- A PET-pozitivitás százalékos aránya = PET-pozitív betegek / összes vizsgált beteg. A PET-pozitív betegek
közé tartoznak a valódi pozitív és a hamis pozitív betegek, valamint azok is, akik nem rendelkeztek standard referenciainformációval. ** Ebből a táblázatból hat beteget kizártak a kiindulási PSA-szint hiánya miatt, és három beteget kizártak a (három szakember közötti) többségi eredmény hiánya miatt. Rövidítések: VP = valódi pozitív, HP = hamis pozitív, CI = konfidenciaintervallum Annak a 207 betegnek az esetében, akikre vonatkozóan a PSMA-képalkotás előtt és után a kezelőorvosok kitöltötték az orvosi kezelési kérdőívet, 64%-nál (131/207) megváltoztatták a tervezett 18 menedzselést a [ F]piflufolasztátos PET/CT után. Azok közül a betegek közül, akiknél megváltoztatták a klinikai tervet, erre a módosításra 79%-nál (103/131) a pozitív PSMA-PET/CTleletek, 21%-nál (28/131) pedig a negatív vizsgálati eredmények miatt került sor. A tervezett kezelés a
leggyakrabban helyi mentőterápiáról szisztémás kezelésre (58 beteg), megfigyelésről valamilyen kezelés megkezdésére (49 beteg), nem kuratív szisztémás kezelésről helyi mentőterápiára (43 beteg) és tervezett kezelésről megfigyelésre (kezelés nélkül) (9 beteg) változott. A PYTHON egy randomizált, nyílt, két kezeléses keresztezett elrendezésű vizsgálat volt. A vizsgálatba 217 férfi beteget vontak be a prosztatarák első biokémiai kiújulásával, akik definitív terápián estek át (radikális prostatectomia (RP) ± kiterjedt nyirokcsomó-eltávolítás (eLND) a betegek 73,2%-ánál, EBRT vagy brachyterápia 26,8%-nál). Az elsődleges végpont a kimutatási arány (detection rate; DR) volt, ami meghatározás szerint az összes értékelt beteg közül azoknak a betegeknek a száma, akiket a független szakemberek betegszinten pozitívnak határoztak meg (a 18 18 [ F]piflufolasztátos PET/CT és a [ F]fluorokolinos PET/CT esetében). Előzetesen jelentős, 12%-os 18 18 eltérést határoztak meg a kimutatási arányban a [ F]piflufolasztát javára a [ F]fluorokolinnal szemben. A másodlagos végpontok az érzékenység (a független szakemberek által egy adott régió tekintetében pozitívnak meghatározott betegek száma és a mérvadó panel által egy adott régió tekintetében pozitívnak értékelt betegek teljes száma közötti arány), a konkordancia (a 18 18 [ F]piflufolasztátos PET/CT és a [ F]fluorokolinos PET/CT által egyaránt pozitívként meghatározott 18 18 régiók száma + a [ F]piflufolasztátos PET/CT és a [ F]fluorokolinos PET/CT által egyaránt negatívként meghatározott régiók száma és az értékelt régiók teljes száma közötti arány) és a betegmenedzsmentre kifejtett hatás. 18 18 Kétszázegy betegen egy [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálatot és egy [ F]fluorokolinos PET/CT-vizsgálatot végeztek a combközép és a koponyacsúcs között, véletlenszerű sorrendben. Három független, a klinikai adatokat nem ismerő központi szakember értékelte az egyes 18 18 [ F]piflufolasztátos és [ F]fluorokolinos PET/CT-felvételeket a pozitív elváltozások jelenlétének és elhelyezkedésének szempontjából. Az egyes elváltozások elhelyezkedését 5 régióba sorolták (prosztata/prosztataágy, kismedencei nyirokcsomók, egyéb nyirokcsomók, csont, lágyszövet). A 18 klinikai adatokat nem ismerő szakemberek a [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálatokkal 119 (60,4%) 18 esetben, a [ F]fluorokolinos PET/CT-vizsgálatokkal pedig 82 (41,0%) esetben azonosítottak kiújulást. A független szakemberek PSA-szint szerinti általános értelmezésének részleteit az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat: A PET/CT-vizsgálat betegenkénti kimutatási aránya PSA-szint szerint a PYTHON
vizsgálatban (N=201)
PSA-szint (ng/ml) az első injekció 1
8 18
[ F]piflufolasztát [ F]fluorokolin
beadásakor
PSA < 0,2 (n=6) 2 (33,3%) 1 (16,7%)
| PSA [0,2–0,5] (N=68) | 24 (35,3%) | 21 (30,9%) |
| PSA [0,51–1] (N=31) | 17 (54,8%) | 10 (32,3%) |
| PSA [1,01–2] (N=19) | 13 (68,4%) | 6 (31,6%) |
| PSA >2 (N=57) | 50 (87,7%) | 39 (68,4%) |
A 6. táblázatban szerepel a betegenkénti érzékenység, amit 37 olyan betegnél értékeltek, akiknél 18 mérvadó eredmény született. A betegenkénti érzékenység jelentősen nagyobb volt a [ F]piflufolasztát 18 esetében, mint a [ F]fluorokolinnál (p<0,0001).
6. táblázat: Betegenkénti érzékenység (n=37)
18 18
PET/CT [ F]piflufolasztát [ F]fluorokolin
Érzékenység (95%-os CI) 58,3% (95%-os CI: 51,5; 64,9) 40,6% (95%-os CI: 34,1; 47,5) 18 Az adatokat nem ismerő központi szakemberek megállapítása szerint a [ F]piflufolasztátos PET/CT 18 és a [ F]fluorokolinos PET/CT közötti konkordanciaarány régiónként különösen magas volt minden vizsgált régióban, konkrétan a prosztataágynál: 87,3% (81,9; 91,3), a kismedencei nyirokcsomóknál: 73,9% (67,3; 79,5), az extrapelvicus nyirokcsomóknál: 86,5% (81,0; 90,6), a csontoknál: 86,9% (81,5; 91,0) és az egyéb szerveknél: 92,0% (87,3; 95,1).
A kiújulás lokalizálását illetően a központi szakemberek körében 84,2%-os egyezés volt megfigyelhető, 0,58-as Fleiss-féle kappa együtthatóval (95%-os CI: 0,47; 0,70), az OSPREY vizsgálat „B” kohorszának valamennyi biopsziás képére vonatkoztatva. A CONDOR vizsgálatban a központi 18 szakemberek körében 76%-os egyezés mutatkozott a pozitív és negatív [ F]piflufolasztátos PET/CT-vizsgálatok értelmezésének tekintetében, 0,65-ös Fleiss-féle kappa együtthatóval (95%-os CI: 0,58; 0,73), míg az egyes központi szakemberek és helyi szakemberek közötti egyezés 83% és 84% között volt. A PYTHON vizsgálatban a szakemberek közötti egyezési arány 67,8% volt, 0,55-ös Fleiss-féle kappa együtthatóval (95%-os CI: 0,47; 0,63). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Pylclari vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a prosztatarák diagnosztizálásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás A vérszintek kétfázisú csökkenést mutatnak. Az eloszlási felezési idő 0,17 ± 0,04 óra, az eliminációs felezési idő pedig 3,47 ± 0,49 óra. Szervi halmozás 18 A [ F]piflufolasztát fiziológiás akkumulációja a vesében (az alkalmazott aktivitás 16,5%-a), a májban (9,3%) és a tüdőben (2,9%) figyelhető meg az intravénás alkalmazást követő 60 percben. A 60 perces aktivitás fennmaradó 70%-ának nagy része a test többi háttérterületét érinti. Elimináció A nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgált plazmamintákban a beadást követő 18 173 percig az egyetlen radioaktív komponens, amelyet kimutattak, a változatlan [ F]piflufolasztát volt. Az elimináció a vizelettel történik. Az injekció beadása utáni első 8 órában az alkalmazott radioaktivitás körülbelül 50%-a ürül ki a vizelettel. Felezési idő 18 A [ F]piflufolasztát biológiai felezési ideje 3,47 ± 0,49 óra, effektív felezési ideje pedig körülbelül 70 perc. Vesekárosodás/májkárosodás A farmakokinetikát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem jellemezték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kiterjesztett egydózisos toxicitási vizsgálatot végeztek nem radioaktív gyógyszerrel patkányoknál. Egyetlen állatnál sem figyeltek meg mellékhatásokat, és az állatok egyike sem múlt ki a 0,5 mg/ttkg-os legnagyobb vizsgált dózis alkalmazásával. Ez a dózis 875-ször nagyobb a 40 µg/beteg (vagy 0,5714 µg/ttkg egy 70 kg-os referencia-testtömeg esetében) mennyiségű legnagyobb klinikai dózisnál; testfelszín alapon ez a dózis körülbelül 142-szer nagyobb, ami megfelelő biztonsági ráhagyást jelent. Egyéb vizsgálatokat nem végeztek.
Ez a gyógyszer nem rendszeres vagy folyamatos alkalmazásra készült. A diagnosztikai vizsgálatokhoz használt kémiai koncentrációkkal és aktivitásokkal kapcsolatban nem tűnik szükségesnek további vizsgálatok végzése.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Etanol Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekció Nátrium-aszkorbát
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
10 óra a kalibrálástól számítva. A lejárati dátum és idő a címkéken van feltüntetve. Az első adag kivétele után ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Hígítás után legfeljebb 4 óráig tárolható a lejárati idő túllépése nélkül.
6.4 Különleges tárolási előírások
Az eredeti ólomárnyékolásban tárolandó. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első dózisának kivétele utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A radioaktív gyógyszereket a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Klórbutil dugóval és alumíniumkupakkal lezárt, 15 ml-es, I. típusú injekciós üveg. Kiszerelés: egy többdózisos injekciós üveg 0,5 ml–10 ml oldatot tartalmaz, ami az alábbi radioaktivitási értékeknek felel meg:
- 500–10 000 MBq a kalibráció időpontjában a Pylclari 1000 MBq/ml oldatos injekció esetében
- 750–15 000 MBq a kalibráció időpontjában a Pylclari 1500 MBq/ml oldatos injekció esetében
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket csak erre felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják fel és alkalmazhatják, erre kijelölt klinikai környezetben. Átvételüket, tárolásukat, felhasználásukat, szállításukat és ártalmatlanításukat az illetékes hivatalos hatóság előírásai szerint és/vagy a megfelelő engedélyek birtokában kell végrehajtani.
A radioaktív gyógyszereket olyan módon kell elkészíteni, ami a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek egyaránt megfelel. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Ennek a készítménynek az alkalmazása rugalmas intravénás katéteren keresztül történik. Az alkalmazásnak szigorúan intravénásan kell történnie, hogy elkerülhető legyen a helyi extravasatióból eredő besugárzás, valamint a képalkotási műtermékek keletkezése. A bolusban történő alkalmazást 5–10 ml 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldatos injekció befecskendezése követi, a dózis teljes bejuttatásának biztosítása érdekében. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha a gyógyszer előkészítése során bármikor megsérül az injekciós üveg, azt nem szabad felhasználni. Az alkalmazási eljárásokat úgy kell elvégezni, hogy a lehető legkisebb legyen a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata. A megfelelő árnyékolás kötelező. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása a külső sugárzás vagy a vizelet, hányadék stb. fröccsenése általi szennyeződés kockázatának tesz ki más személyeket. Ezért a nemzeti előírásoknak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedéseket kell tenni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
CURIUM PET FRANCE 3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne 63 360 Saint-Beauzire - Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1746/001 EU/1/23/1746/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 24-án
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
Az alábbiakban felsorolt adatok a támogatással végzett klinikai vizsgálatokból származnak. Feltételezések: 18 A fluor-18 110 perces felezési idővel stabil oxigénné ( O) bomlik, miközben 634 keV maximális energiájú pozitronsugárzást bocsát ki, amelyet 511 keV-os fotonikus annihilációs sugárzás követ.
18 A [ F]piflufolasztát a vérben biexponenciális viselkedést mutat, 0,17 ± 0,044 óra eloszlási felezési idővel és 3,47 ± 0,49 óra eliminációs felezési idővel jellemezhető. A vesében (az alkalmazott aktivitás 16,5%-a), a májban (9,3%) és a tüdőben (2,9%) oszlik el az intravénás alkalmazást követő 60 percben. Módszertan: A forrásszövetben az időintegrált aktivitást longitudinális képalkotó adatokból nyerték. Az egyes képeken minden egyes időpontban azonosított, különböző aktivitást tartalmazó szervek köré jellemzően kontúrokat vagy megfigyelni kívánt területeket rajzoltak. Az S-értéket Monte Carloszimulációval kapták meg. Az elnyelt dózisok számítását az 3D-RD-S szoftverrel végezték. Az így kapott effektív dózist az ICRP 103 szerint számították ki.
SZERV ELNYELT DÓZIS
EGYSÉGNYI
ALKALMAZOTT
AKTIVITÁSONKÉNT
(mGy/MBq)
| Mellékvesék | 0,0326 |
| Csontfelületek | 0,00662 |
| Agy | 0,00215 |
| Emlők | 0,00767 |
| Epehólyag fala | 0,0255 |
Emésztőrendszer Gyomorfal 0,0127 Vékonybél fala 0,0101 Vastagbél fala A vastagbél felső szakaszának fala 0,0125 A vastagbél alsó szakaszának fala 0,0101
| Szívfal | 0,0178 |
| Vesék | 0,124 |
| Máj | 0,0388 |
| Tüdő | 0,0121 |
| Izmok | 0,00714 |
| Hasnyálmirigy | 0,0183 |
| Vörös csontvelő | 0,00851 |
| Bőr | 0,0054 |
| Lép | 0,0283 |
| Herék | 0,00638 |
| Csecsemőmirigy | 0,00769 |
| Pajzsmirigy | 0,00687 |
| Húgyhólyag fala | 0,00712 |
| Effektív dózis (mSv/MBq) | 0,0121 |
Egy 70 kg-os felnőtt esetében a 360 MBq maximálisan ajánlott aktivitás alkalmazásából származó effektív dózis körülbelül 4,4 mSv. 360 MBq alkalmazott aktivitás esetén a kritikus szerveket érő jellemző sugárdózisok: vese: 44,6 mGy, máj: 14 mGy; lép: 10,2 mGy.
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Az elkészítés módja Ez a használatra kész gyógyszer 0,9%-os (9 mg/ml-es) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítható.
A megfelelő térfogat kivételét aszeptikus körülmények között kell végezni. Az injekciós üveget nem szabad kinyitni. A dugó fertőtlenítése után az oldatot a dugón keresztül kell kivenni egy megfelelő védőburkolattal és eldobható steril tűvel ellátott egyadagos fecskendővel vagy engedélyezett automatizált és minősített alkalmazórendszerrel. Ha az injekciós üveg megsérül, a gyógyszer nem használható fel. Ez a gyógyszer csak akkor alkalmazható, ha az injekciós térfogat nagyobb, mint 0,2 ml. Ha az injekció térfogata 0,2 és 1 ml között van, csak megfelelő méretű (1 ml) fecskendőket szabad használni. Minőségellenőrzés Alkalmazás előtt ellenőrizni kell a csomagolást, és aktivitásmérővel meg kell mérni az oldat aktivitását. Az oldatot alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Csak tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.