Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Pyrukynd 5 mg filmtabletta Pyrukynd 20 mg filmtabletta Pyrukynd 50 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pyrukynd 5 mg filmtabletta 5 mg mitapivátot tartalmaz filmtablettánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag 0,3 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). Pyrukynd 20 mg filmtabletta 20 mg mitapivátot tartalmaz filmtablettánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag 1,4 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). Pyrukynd 50 mg filmtabletta 50 mg mitapivátot tartalmaz filmtablettánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag 3,4 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Pyrukynd 5 mg filmtabletta Kék, kerek, körülbelül 5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott „M5” felirattal, a másik oldalán sima. Pyrukynd 20 mg filmtabletta Kék, kerek, körülbelül 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott „M20” felirattal, a másik oldalán sima. Pyrukynd 50 mg filmtabletta Kék, hosszúkás alakú, körülbelül 16 mm × 6,8 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott „M50” felirattal, a másik oldalán sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Pyrukynd piruvát-kináz-hiány (PK-hiány) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott kezdő dózis 5 mg naponta kétszer, szájon át alkalmazva. A hemoglobin (Hgb) szintjének fokozatos növelése és a hatás maximalizálása érdekében a Pyrukynd-et a következő egymást követő dózisokban kell titrálni: naponta kétszer 5 mg, naponta kétszer 20 mg és naponta kétszer 50 mg. Az egymást követő dózisemeléseket 4 hetente kell végezni (lásd 1. táblázat). A dózis következő szintre történő emelése előtt meg kell határozni a hemoglobinszintet és a transzfúziós igényt, mivel egyes betegeknél 5 mg naponta kétszeri vagy 20 mg naponta kétszeri alkalmazásával elérhető és fenntartható lehet a normális hemoglobinszint. A maximális ajánlott dózis 50 mg naponta kétszer. A Pyrukynd hosszú távú kezelésre szolgál. A Pyrukynd-kezelést abba kell hagyni, ha a laboratóriumi eredmények összessége és a beteg klinikai állapota alapján a maximális ajánlott dózis mellett nem tapasztalható a betegnél a haemolyticus anaemia javulása, kivéve, ha a terápiás válasz hiányának más magyarázata van (pl. vérzés, műtét, egyéb kísérőbetegségek).
1. táblázat: Dózistitrálás és fenntartó kezelés
Időtartam Dózistitrálás és fenntartó kezelés
- nap – 4. hét Összes beteg:
- 5 mg naponta kétszer
- hét – 8. hét Ha a hemoglobinszint a normál tartomány alatt van, vagy a beteg transzfúziót
igényelt az elmúlt 8 hétben:
- Emelni kell naponta kétszer 20 mg-ra, és ezt az adagot kell fenntartani
4 héten át. Ha a hemoglobinszint a normál tartományon belül van, és a beteg nem igényelt transzfúziót az elmúlt 8 hétben:
- Fenn kell tartani a naponta kétszer 5 mg-os adagot.
- hét – 12. hét Ha a hemoglobinszint a normál tartomány alatt van, vagy a beteg transzfúziót
igényelt az elmúlt 8 hétben:
- Emelni kell naponta kétszer 50 mg-ra, majd ezt az adagot kell
fenntartani. Ha a hemoglobinszint a normál tartományon belül van, és a beteg nem igényelt transzfúziót az elmúlt 8 hétben:
- Az aktuális dózist kell fenntartani (5 mg naponta kétszer vagy 20 mg
naponta kétszer). Fenntartó kezelés Ha a hemoglobinszint csökken, megfontolandó a dózis emelése maximum naponta kétszer 50 mg-ra, a fenti ütemezés szerint.
A kezelés megszakítása vagy abbahagyása Az akut haemolysis kockázatának minimalizálása érdekében kerülni kell a Pyrukynd-kezelés hirtelen megszakítását vagy abbahagyását. Az adagot fokozatosan csökkentve, 1-2 hét alatt kell elhagyni a gyógyszert (lásd 2. táblázat). A betegeknél monitorozni kell az akut haemolysis és a következményes súlyosbodó anaemia jeleinek előfordulását (lásd 4.4 és 4.8 pont).
2. táblázat: A dóziscsökkentés menete
A dóziscsökkentés menete
Aktuális dózis
1-7. nap 8-14. nap 15. nap
5 mg naponta kétszer 5 mg naponta A kezelést abba kell Nem vonatkozik. egyszer hagyni 20 mg naponta kétszer 20 mg naponta 5 mg naponta egyszer A kezelést abba egyszer kell hagyni 50 mg naponta egyszer 50 mg naponta 20 mg naponta A kezelést abba
egyszer egyszer kell hagyni
N/A: Nem vonatkozik. Kihagyott dózis Ha kimaradt a Pyrukynd egy adagja, és 4 óra vagy kevesebb idő telt el, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell venni. Ha az adag kihagyása óta több, mint 4 óra telt el, nem szabad pótolni a kimaradt adagot, hanem a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját. Ezután a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Mellékhatások miatti dózismódosítások Ha a mellékhatások kezelése és/vagy a tolerálhatóság érdekében dóziscsökkentésre van szükség, akkor az adag a következő alacsonyabb dózisszintre csökkenthető, vagyis naponta kétszer 20 mg-ra vagy naponta kétszer 5 mg-ra. Ha a betegnél mellékhatás miatt le kell állítani a gyógyszer alkalmazását, a dóziscsökkentés menetét (2. táblázat) kell követni. Azokban a helyzetekben, amikor a mellékhatásból eredően a betegre nézve fennálló kockázat nagyobb, mint a gyógyszer hirtelen megvonása miatti akut haemolysis kockázata, a kezelést le lehet állítani a dózis fokozatos leépítése nélkül, és a betegnél monitorozni kell az akut haemolysis és a következményes súlyosbodó anaemia jeleinek előfordulását. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Idős betegeknél nem szükséges dózismódosítás (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők A Pyrukynd biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Fiatal állatokon végeztek nem-klinikai vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Pyrukynd bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. A tablettákat egészben kell lenyelni. A tablettákat nem szabad kettévágni, porrá törni, szétrágni vagy feloldani, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az egyéb alkalmazási módok alátámasztására.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Akut haemolysis A Pyrukynd-kezelés hirtelen megszakítását vagy abbahagyását követően akut haemolysist figyeltek meg következményes anaemiával (lásd 4.8 pont). A Pyrukynd-kezelés hirtelen megszakítását vagy abbahagyását kerülni kell. A hirtelen abbahagyás helyett az adag fokozatos csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont). Ha a kezelést hirtelen abbahagyják, a betegeknél monitorozni kell az akut haemolysis és anaemia jeleinek és tüneteinek előfordulását, amelyek többek között a következők lehetnek: sárgaság, icterusos sclera és sötét vizelet. Hatásosság a különböző mutációtípusok esetében A két III. fázisú, ACTIVATE és ACTIVATE-T elnevezésű klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik homozigóták voltak az R479H-mutációra, vagy akiknél a PKLR-génen 2 non-missense mutáció állt fenn (másik missense mutáció jelenléte nélkül). A II. fázisú klinikai vizsgálatban 10 vizsgálati alany 2 non-missense mutációt hordozott a PKLR-génen (másik missense mutáció jelenléte nélkül), és 5 vizsgálati alany hordozta az R479H mutáció homozigóta formáját. Az ilyen mutációkat hordozó betegek kisebb valószínűséggel reagálnak a Pyrukynd-kezelésre (lásd 5.1 pont). A kezelést abba kell hagyni, ha nem tapasztalható klinikai előny (lásd 4.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Hormonális fogamzásgátlók A mitapivát csökkentheti olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) érzékeny szubsztrátjai (pl. etinilösztradiol) (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes korban lévő nőket tanácsadásban kell részesíteni a kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátló módszerek használatát illetően (lásd 4.6 pont). Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel Bizonyos gyógyszerek mitapiváttal történő együttes alkalmazása insomnia fokozott kockázatát vagy a mitapivát hatásosságának megváltozását, illetve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatásosságának megváltozását eredményezheti (lásd 4.5 pont). A lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell venni a mitapivát-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor, illetve a mitapivát-kezelés ideje alatt egyéb gyógyszerek alkalmazásának megkezdésekor vagy abbahagyásakor. Laktóz A Pyrukynd laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A mitapivát elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A mitapivát indukálja a CYP3A4 enzimet, és indukálhatja a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz 1A1 (UGT1A1) enzimeket is. A mitapivát gátolhatja a CYP3A4 enzimet. A mitapivát indukálhatja és gátolhatja a P-gp-t (lásd 5.2 pont). Más gyógyszerek hatása a Pyrukynd-ra CYP3A4-inhibitorok Az itrakonazol (erős CYP3A4-inhibitor) hatását a mitapivát egyszeri adagjának farmakokinetikájára egy I. fázisú vizsgálatban értékelték. Az itrakonazol a mitapivát AUC0-t-értékét 4,7-szeresére, AUC∞-értékét 4,9-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,7-szeresére növelte. A megnövekedett mitapivát plazmaexpozíció növelheti az álmatlanság kockázatát. A CYP3A4-inhibitorok és a Pyrukynd egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a betegnél oda kell figyelni az álmatlanság fokozott kockázatára (lásd 4.2 pont). CYP4A-induktorok A rifampicin (erős CYP3A4-induktor) hatását a mitapivát egyszeri adagjának farmakokinetikájára egy
- fázisú vizsgálatban értékelték. Az rifampicin a mitapivát AUC0-t-értékét 91%-kal, AUC∞-értékét
91%-kal, Cmax-értékét pedig 77%-kal csökkentette. A csökkent mitapivát plazmaexpozíció csökkentheti a Pyrukynd hatásosságát. A CYP3A4-induktorok és a Pyrukynd egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a betegnél oda kell figyelni a mitapivát csökkent hatásosságának lehetőségére. Savcsökkentő hatóanyagok A mitapivát pH-függő oldhatóságot mutat (lásd 5.2 pont), és savcsökkentő hatóanyagokkal (pl. famotidin) történő együttadása csökkentheti a mitapivát felszívódását (lásd 4.4 pont). A Pyrukynd és a gyomor pH-ját emelő gyógyszerek egyidejű alkalmazását klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. Ha a savcsökkentő hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a betegnél oda kell figyelni a mitapivát csökkent hatásosságának lehetőségére. A Pyrukynd hatása más gyógyszerekre CYP3A4-szubsztrátok A mitapivát indukálja és gátolhatja a CYP3A4 enzimet (lásd 5.2 pont), ezért érzékeny CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. midazolám) történő együttes alkalmazása befolyásolhatja ezen gyógyszerek szisztémás expozícióját. A Pyrukynd egyidejű alkalmazását a fenti enzim szubsztrátjaival klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. A Pyrukynd-del végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem érzékeny szubsztrátja a CYP3A4 enzimnek (lásd 4.4 pont). Ha a Pyrukynd együttadása a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjaival elkerülhetetlen, a betegeket gondosan monitorozni kell, különösen szűk terápiás indexű szubsztrátok (pl. alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz) esetében. Hormonális fogamzásgátlók A mitapivát módosíthatja olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a CYP3A4 enzim érzékeny szubsztrátjai (pl. etinilösztradiol) (lásd 4.4 pont), és befolyásolhatja azok hatásosságát (lásd 4.6 pont).
UGT1A1-, CYP2B6- és CYP2C-szubsztrátok In vitro adatok alapján a mitapivát indukálhatja az UGT1A1, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9 és a CYP2C19 enzimeket (lásd 5.2 pont), és csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak (pl. irinotekán [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfarin [CYP2C9]) szisztémás expozícióját. A Pyrukynd egyidejű alkalmazását a fenti enzimek szubsztrátjaival klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. A Pyrukynd-del végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem szubsztrátja az UGT1A1 enzimnek, illetve nem érzékeny szubsztrátja a CYP2B6 vagy a CYP2C enzimnek (lásd 4.4 pont). Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a betegeket monitorozni kell ezen enzimszubsztrátok terápiás hatásának megszűnése tekintetében, különösen a szűk terápiás indexűek (pl. irinotekán [UGT1A1]; ciklofoszfamid [CYP2B6]; valproinsav [CYP2C19]; paklitaxel [CYP2C8]; warfarin, fenitoin [CYP2C9]) esetében. P-gp-szubsztrátok In vitro adatok alapján a mitapivát indukálhatja és gátolhatja a P-gp-t (lásd 5.2 pont), és módosíthatja a transzporter szubsztrátjainak (pl. dabigatrán-etexilát) szisztémás expozícióját. A Pyrukynd P-gp szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazását klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem értékelték. A Pyrukynd-del végzett kezelés alatt olyan egyéb gyógyszer alkalmazását kell mérlegelni, amely nem P-gp-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Ha a Pyrukynd együttadása a P-gp-szubsztrátokkal elkerülhetetlen, a betegeket gondosan monitorozni kell, különösen szűk terápiás indexű szubsztrátok (pl. kolchicin, digoxin) esetében.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes korú nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, mialatt Pyrukynd-kezelésben részesülnek. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Pyrukynd-kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazása után még legalább 1 hónapig. A mitapivát csökkentheti olyan hormonális fogamzásgátlók szisztémás expozícióját, amelyek a CYP3A4 enzim érzékeny szubsztrátjai (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátlási módszerek alkalmazását kell mérlegelni. Terhesség A mitapivát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Pyrukynd alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a mitapivát és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pyrukynd alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A mitapivát termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Állatkísérletek során a hímek és nőstények reproduktív szerveire gyakorolt reverzibilis hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A
mitapivát szedésének ideje alatt befolyásolhatja a nők fogamzóképességét, illetve a férfiak nemzőképességét.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pyrukynd kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben a Pyrukynd-kezelés alatt álmatlanságot tapasztalnak, legyenek óvatosak a gépjárművezetés és a gépek kezelése során (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Pyrukynd biztonságosságának értékelése egy PK-hiányban szenvedő, rendszeres transzfúzióban nem részesülő felnőtt betegek bevonásával végzett randomizált, kettős-vak, placebokontrollos klinikai vizsgálaton (ACTIVATE), valamint egy PK-hiányban szenvedő, rendszeres transzfúzióban részesülő felnőtt betegek bevonásával végzett egykarú klinikai vizsgálaton (ACTIVATE-T) alapul. A leggyakoribb mellékhatás mindkét vizsgálatban az insomnia volt (19,4%), és a leggyakoribb megfigyelt laboratóriumi eltérések a csökkent ösztronszint (férfiak) (43,5%) és a csökkent ösztradiolszint (férfiak) (8,7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A PK-hiányban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során azonosított, a Pyrukynd alkalmazásához társuló mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri osztály és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori
Pszichiátriai kórképek Insomnia Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Hőhullámok helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Csökkent ösztronszint Emelkedett tesztoszteronszint eredményei (férfiaknál) a vérben (férfiaknál) Csökkent ösztradiolszint (férfiaknál) Kiválasztott mellékhatások ismertetése Akut haemolysis A Pyrukynd-kezelés hirtelen megszakítása vagy abbahagyása akut haemolysishez vezethet (lásd 4.4 pont). A kezelés megszakítására, illetve leállítására vonatkozó útmutatást illetően lásd a 4.2 pontot. Egy II. fázisú vizsgálatban 52 beteg közül 2 betegnél (3,8%) tapasztaltak haemolysist a Pyrukynd hirtelen megvonása után, beleértve egy olyan esetet, amelyben az akut hemolízis súlyos nemkívánatos
eseménynek minősült. Mindkét betegnél, akik a Pyrukynd napi kétszeri 300 mg-os kezdő dózisát kapták, gyors és nagymértékű hemoglobinszint-emelkedést figyeltek meg a kezelés első 3 hetében. Ezt követte a Pyrukynd hirtelen leállítása fokozatos dóziscsökkentés nélkül, ami akut haemolysist eredményezett anaemiával. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés későbbi szakaszában kihagytak néhány Pyrukynd-adagot, vagy akiknél csökkentették a dózist, nem tapasztaltak akut haemolysist. Változások a nemi hormonok szintjében A mitapivát in vitro gyenge aromatáz inhibitor. Az ACTIVATE vizsgálatban 16 férfi közül egynél (6,3%) tapasztalták a tesztoszteronszint normálérték fölé történő emelkedését, míg a 16-ból 2 férfinél (12,5%) az ösztradiolszint, a 16-ból 9 férfinél (56,3 %) pedig az ösztronszint normálérték alsó határa alá történő csökkenését észlelték. Az ACTIVATE-T vizsgálatban 7 férfi közül egynél (14,3%) tapasztalták az ösztronszint normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Ezek a hormonszint-változások a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradtak. Azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a Pyrukynd-kezelést a fő szakasz végén, a hormonváltozások reverzibilisnek bizonyultak. Nőbetegeknél a hormonszintek normál menstruációs ciklus alatt várható fiziológiás ingadozásai és a betegek által használt különböző típusú hormonális fogamzásgátlók miatt korlátozott volt a nemi hormonok elemzése. Insomnia Az ACTIVATE vizsgálatban hasonló előfordulási gyakorisággal számoltak be insomniáról a Pyrukynd-et és a placebót kapó betegek esetében, az ACTIVATE-T vizsgálatban pedig a részt vevő 27 beteg közül 6-nál (22,2%) jelentették. Egy II. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 50 mg-os dózissal kezelt 27 beteg közül 5 (18,5%), míg a naponta kétszer 300 mg-os dózissal kezelt 25 beteg közül 16 (64%) tapasztalt insomniát a fő vizsgálati szakasz alatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
PK-hiányban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a mitapivát naponta kétszer 300 mg-ig terjedő dózisait értékelték. Egészséges önkéntesek legfeljebb 2500 mg-ot kaptak egyszeri adagban és 700 mg-ot naponta kétszer, 14 napon keresztül. Egy klinikai vizsgálatban az egyik beteg naponta kétszer 150 mg-ot vett be, amely az adott vizsgálatban javasoltnál (50 mg naponta kétszer) nagyobb adag, és nem tapasztalt semmilyen társuló mellékhatást. Azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatok során a napi kétszeri 50 mg-os maximális adagnál magasabb adagot kaptak, a mitapivát minden betegre jellemző biztonságossági profiljával összhangban lévő nemkívánatos eseményekről számoltak be. Túladagolás esetén a betegeket tüneti kezelésben kell részesíteni, és szükség szerint megfelelő szupportív intézkedésekről kell gondoskodni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai szerek, ATC kód: B06AX04 Hatásmechanizmus A mitapivát egy piruvát-kináz aktivátor, amely közvetlenül a piruvát-kináz tetramerhez kötődve fejti ki hatását. PK-hiány esetén a piruvát-kináz vörösvértestekben (vvt) megtalálható formája (PKR) mutálódik, ami az adenozin-trifoszfát (ATP) szint csökkenéséhez, a vörösvértestek élettartamának lerövidüléséhez és krónikus haemolysishez vezet. A mitapivát a PKR aktivitás növelésével javítja a vörösvértestek energiaháztartását. Farmakodinámiás hatások Egészséges önkénteseknél a 2,3-difoszfoglicerát-koncentráció csökkenését és az ATP-koncentráció növekedését figyelték meg a mitapivát dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig történt adagolása után. A fenti farmakodinámiás markerek változásai a PK-hiányban szenvedő egyéneknél kifejtett hatás értékelése során nem tekinthetők szignifikánsnak, ebben kizárólag a klinikai paraméterekre kell támaszkodni. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Pyrukynd hatásosságát két multinacionális, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték PK-hiányos betegeknél: az ACTIVATE és az ACTIVATE-T vizsgálatban. PK-hiányban szenvedő betegek, akik nem kaptak rendszeresen transzfúziót (ACTIVATE) A Pyrukynd hatásosságát egy multinacionális, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (ACTIVATE) tanulmányozták 80, PK-hiányban szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik nem részesültek rendszeres transzfúzióban, azaz a meghatározás szerint a kezelést megelőző 52 hetes időszakban legfeljebb 4 transzfúziót kaptak, és a kezelést megelőző 3 hónapban nem kaptak transzfúziót. A betegek abban az esetben kerülhettek bevonásra, ha dokumentáltan legalább 2 mutáns allélt hordoztak a PKLR-génen, amelyek közül legalább 1 missense mutáció volt, és a hemoglobinszintjük 100 g/l vagy annál alacsonyabb volt. Az R479H-mutáció homozigóta formáját vagy a PKLR-génen 2 non-missense mutációt (másik missense mutáció jelenléte nélkül) hordozó betegek kizárásra kerültek, mivel ezeknél a betegeknél a II. fázisú dózistartomány-kereső vizsgálat során nem sikerült hemoglobinválaszt (≥ 1,5 g/dl változás a kiindulási hemoglobinszinthez képest a mérések több, mint 50%-ában) elérni. A randomizálás során rétegzést alkalmaztak a szűréskori hemoglobinkoncentrációk átlaga (< 85 vs. ≥ 85 g/l) és a PKLR-génen hordozott mutáció típusa (missense/missense vs. missense/non-missense) szerint. A két egymást követő dózisszint-emelési lépéssel napi kétszeri 50 mg eléréséig végzett dózistitrálási szakasz után a betegek a továbbiakban a Pyrukynd fix dózisát alkalmazták 12 héten át. A PK-hiányban szenvedő 80 beteg közül 40 beteget randomizáltak a Pyrukynd alkalmazására. A Pyrukynd-kezelésben részesülő 40 beteg közül harmincöten (87,5%) kapták a napi kétszeri 50 mg-os optimalizált adagot a dózistitrálási szakaszt követően. A Pyrukynd-kezelés medián időtartama 24,1 hét volt (tartomány: 23,6-27,4 hét). Összességében 30 (75%) beteg kapott Pyrukynd-et több, mint 24 héten át. A 80 randomizált beteg körében a medián életkor 32,5 év volt (tartomány: 18-78 év), és 40%-uk volt férfi; a rasszt a betegek 87,5%-a adta meg, 75%-uk volt fehérbőrű, 10%-uk ázsiai, 1,3%-uk őshonos hawaii/más csendes-óceáni szigetlakó és 1,3%-uk egyéb rasszba tartozott. A kiindulási betegségjellemzőket a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat: Kiindulási betegségjellemzők azoknál a PK-hiányban szenvedő betegeknél, akik
nem kaptak rendszeresen transzfúziót (ACTIVATE)
1
Kiindulási betegségjellemzők Összesen
N = 80
Hemoglobin (g/l), n 80
Medián 85,08 (min, max) (64,0; 102,3)
PKLR genotípus, n (%)
Missense/missense 55 (68,8) Missense/non-missense 25 (31,3)
Reticulocyta (arány), n 80
Medián 0,4009 (min, max) (0,038; 0,827)
Indirekt bilirubin (µmol/l), n 76
Medián 74,647 (min, max) (11,03; 294,7)
LDH (E/l), n 79
Medián 223,5 (min, max) (101,0; 1190,5)
Haptoglobin (g/l), n 80
Medián 0,030 (min, max) (0,03; 0,70)
Ferritin (µg/l), n 77
Medián 479,420 (min, max) (21,36; 5890,25)
Femoralis T-pontszám kategória DEXA-vizsgálat
alapján, n (%)
≤ -2,5 5 (6,3) > -2,5 - < -1,0 36 (45,0) ≥ -1,0 38 (47,5) Hiányzó adat 1 (1,3)
| Anamnézisben szereplő splenectomia, n (%) | 58 (72,5) |
| Anamnézisben szereplő cholecystectomia, n (%) | 58 (72,5) |
| Korábbi kelátképző terápia, n (%) | 15 (18,8) |
DEXA: kettős energiájú röntgen-abszorpciometria, LDH: laktát-dehidrogenáz. 1 n: azoknak a betegnek a száma, akiknél nincs hiányzó adat. Az elsődleges végpont, vagyis a hemoglobinválasz meghatározás szerint a hemoglobinkoncentráció legalább 15 g/l-es emelkedését jelentette a kiindulási szinthez képest, amely a fix dózisú szakaszban 2 vagy több ütemezett meghatározás (16., 20. és 24. hét) során fennmaradt, transzfúzió alkalmazása nélkül. A hatásossági eredmények az 5. táblázatban láthatók.
5. táblázat: Hatásossági eredmények azoknál a PK-hiányban szenvedő betegeknél, akik nem
kaptak rendszeresen transzfúziót (ACTIVATE)
1 1
Pyrukynd Placebo 1
Különbség
N = 40 N = 40
Korrigált
2
Elsődleges végpont n (%) n (%) különbség p-érték
(95%-os CI)
39,3 Hgb-válasz 16 (40%) 0 < 0,0001 (24,1; 54,6)
1 1
Pyrukynd Placebo 1
Különbség
N = 40 N = 40
Különbség a
Legkisebb Legkisebb legkisebb
Másodlagos
3 négyzetek átlaga négyzetek átlaga négyzetek p-érték
végpontok
95%-os CI 95%-os CI átlagában
(95%-os CI)
16,73 -1,48 18,21
Hemoglobin (g/l) < 0,0001
(12,60; 20,86) (-5,63; 2,67) (12,41; 24,01)
Indirekt bilirubin -21,16 5,10 -26,26
< 0,0001 (µmol/l) (-29,59; -12,72) (-3,00; 13,21) (-37,82; -14,70) -0,0973 0,0038 -0,1011
Reticulocyta (arány) < 0,0001
(-0,1252; -0,0694) (-0,0239; 0,0315) (-0,1391; -0,0632) -91,99 -21,18 -70,81
LDH (E/l) 0,0027
(-124,47; -59,50) (-53,30; 10,94) (-115,88; -25,74) 0,169 0,012 0,158
Haptoglobin (g/l) 0,0079
(0,088; 0,251) (-0,070; 0,094) (0,043; 0,273) CI: konfidencia-intervallum, Hgb: hemoglobin, LDH: laktát-dehidrogenáz. 1 Az összes p-érték kétoldalú. 2 A randomizáció során alkalmazott rétegzési tényezőkkel korrigált különbség. 3 A másodlagos végpontok a hemoglobinszintben, az indirekt bilirubinszintben, a reticulocytaszámban, az LDH-szintben és a haptoglobinszintben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 16., a 20. és a 24. héten. A vizsgálat során a Pyrukynd-karon 2 beteg (5,0%), a placebokaron pedig 7 beteg (17,5%) kapott transzfúziót. Az ACTIVATE vizsgálatban hemoglobinválaszt mutató 16 beteg közül 15 beteg folytatta a részvételt egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban, és bizonyult értékelhetőnek a válasz fenntartása szempontjából. Az utolsó rendelkezésre álló hemoglobinszint-méréskor 13 betegnél maradt fenn a hemoglobinszint kiindulási értékhez képest legalább 15 g/l-es válaszküszöböt elérő vagy meghaladó emelkedése anélkül, hogy a beteg transzfúziót igényelt volna. A válaszreakció medián időtartama a 16, hemoglobinválaszt mutató beteg esetében 6,9 hónap volt (tartomány: 3,3-18,4+ hónap). PK-hiányban szenvedő betegek, akik rendszeresen transzfúziót kaptak (ACTIVATE-t) A Pyrukynd hatásosságát egy multinacionális, egykarú klinikai vizsgálatban (ACTIVATE-T) tanulmányozták 27, PK-hiányban szenvedő, rendszeresen transzfúzióban részesülő felnőtt beteg bevonásával. A rendszeresen transzfúzióban részesülő betegek a meghatározás szerint azokat a betegeket jelentették, akik legalább 6 alkalommal kaptak transzfúziót, és az anamnézisükben átlagosan legfeljebb 3 hetente fordult elő transzfúzió a részvételi beleegyezést megelőző 52 hetes időszakban. A részvételi beleegyezést megelőző 52 hetes időszakban kapott vörösvértest egységek mennyiségére vonatkozóan nem volt korlátozás. A betegek abban az esetben kerülhettek bevonásra, ha dokumentáltan legalább 2 mutáns allélt hordoztak a PKLR-génen, amelyek közül legalább 1 missense mutáció volt. Az R479H-mutáció homozigóta formáját vagy a PKLR-génen 2 non-missense mutációt (másik missense mutáció jelenléte nélkül) hordozó betegek kizárásra kerültek, mivel ezeknél a betegeknél a II. fázisú dózistartomány-kereső vizsgálat során nem sikerült hemoglobinválaszt (≥ 1,5 g/dl változás a kiindulási hemoglobinszinthez képest a mérések több, mint 50%-ában) elérni. A két egymást követő dózisszint-emelési lépéssel napi kétszeri 50 mg eléréséig végzett dózistitrálási szakasz után a betegek a továbbiakban a Pyrukynd fix dózisát alkalmazták 24 héten át. A 27 kezelt beteg körében a Pyrukynd-kezelés medián időtartama 40,3 hét volt (tartomány: 16,3-46,3 hét). Összességében 20 (74,1%) beteg kapott Pyrukynd-et több, mint 40 héten át. A Pyrukynd-kezelésben részesülő 27 beteg közül huszonöten (92,6%) kapták a napi kétszeri 50 mg-os optimalizált adagot a dózistitrálási szakaszt követően. A medián életkor 36 év volt (tartomány: 18-68 év); 25,9%-uk volt férfi; a rasszt a betegek 85,2%-a adta meg, 74,1%-uk volt fehérbőrű és 11,1%-uk ázsiai. A kiindulási betegségjellemzőket a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat: Kiindulási betegségjellemzők azoknál a PK-hiányban szenvedő betegeknél, akik
rendszeresen transzfúziót kaptak (ACTIVATE-T)
1
Kiindulási betegségjellemzők Pyrukynd
N = 27
Hemoglobin (g/l), n 27
Medián 91,0 (min, max) (74; 109)
PKLR genotípus, n (%)
Missense/missense 20 (74,1) Missense/non-missense 7 (25,9)
Ferritin (µg/l), n 18
Medián 748,445 (min, max) (163,42; 5357,04)
Transzfúziós terhelés
24 hétre standardizált transzfúziós alkalmak száma, n 27
Medián 4,15 (min, max) (2,8; 7,8)
24 hétre standardizált vvt egységek száma, n 27
Medián 6,92 (min, max) (2,8; 20,3)
Femoralis T-pontszám kategória DEXA-vizsgálat alapján, n (%)
≤ -2,5 1 (3,7) > -2,5 - < -1,0 15 (55,6) ≥ -1,0 10 (37,0) Hiányzó adat 1 (3,7)
| Anamnézisben szereplő splenectomia, n (%) | 21 (77,8) |
| Anamnézisben szereplő cholecystectomia, n (%) | 23 (85,2) |
| Korábbi kelátképző terápia, n (%) | 24 (88,9) |
DEXA: kettős energiájú röntgen-abszorpciometria, vvt: vörösvértest. 1 n: azoknak a betegnek a száma, akiknél nincs hiányzó adat. Az elsődleges végpont, vagyis a transzfúziók csökkenésében megnyilvánuló terápiás válasz meghatározás szerint a fix dózisú szakaszban transzfundált vörösvértest-egységek számának legalább 33%-os csökkenését jelentette a korábbi, 24 hétre standardizált transzfúziós terheléshez képest. A PK-hiányban szenvedő, rendszeres transzfúzióban részesülő betegek esetében kapott hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be.
7. táblázat: Hatásossági eredmények azoknál a PK-hiányban szenvedő betegeknél, akik
rendszeresen transzfúziót kaptak (ACTIVATE-T)
Végpont Pyrukynd
N = 27
A transzfúziók csökkenésében választ mutató betegek, n 10 (37,0)
(%) (19,4; 57,6) 95%-os CI
A vvt-egységek százalékos csökkenése a kiindulási
1
értékhez képest 1 (3,7)
≥ 33 – < 50%, n (%) 10 (37,0) 2 ≥ 50%, n (%)
Végpont Pyrukynd
N = 27
Transzfúziót egyáltalán nem kapó betegek, n (%) 6 (22,2)
95%-os CI (8,6; 42,3) CI: konfidencia-intervallum, vvt: vörösvértest. 1 Kiszámítása a részvételi beleegyezést megelőző 52 hét során transzfundált vörösvértest-egységek teljes száma alapján történik, 24 hétre standardizálva. 2 Egy olyan beteg, akinél a kiinduláshoz képest legalább 50%-os csökkenést lehetett elérni a vörösvértestegységek számában, az elsődleges végpont (transzfúzió csökkenésében megnyilvánuló válasz) elemzésében nem reagálónak minősült, mivel a fix dózisú szakaszban kevesebb, mint 12 heti kezelést kapott. Mind a 6 vizsgálati alanynál (22,2%), akik az ACTIVATE-T vizsgálatban egyáltalán nem kaptak transzfúziót, a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban is fenn lehetett tartani a transzfúziómentességet. A válasz medián időtartama a 6 beteg esetében 17,0 hónap volt (11,5+ és 21,8+ hónap között). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Pyrukynd vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően PK-hiány kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Idősek A Pyrukynd-del végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen állapítani, eltérően reagálnak-e a kezelésre a fiatalabb betegekhez képest.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A mitapivát farmakokinetikájának jellemzőit egészséges felnőtteknél és PK-hiányban szenvedő betegeknél határozták meg. A mitapivát azonnal felszívódik, nagymértékben eloszlik, és per os alkalmazást követően alacsony a clearance-e. Ismételt alkalmazás esetén a mitapivát-clearance egyértelmű autoindukciója volt észlelhető. A mitapivát farmakokinetikája egészséges felnőtt egyéneknél kismértékű vagy közepes mértékű variabilitást mutatott. Felszívódás A mitapivát egyszeri és ismételt adagok beadása után egészséges egyéneknél és PK-hiányos betegeknél egyaránt azonnal felszívódik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az adag beadása utáni medián Tmax-értékek a vizsgált dózistartományban (5-700 mg naponta kétszer) 0,5 óra és 1 óra között mozogtak. Az abszolút biohasznosulás egyszeri dózis alkalmazása után körülbelül 73% volt. A mitapivát pH-függő oldhatóságot mutat. Magas oldhatóság figyelhető meg 5,5-es pH-ig, magasabb pH-n pedig csökken az oldhatóság, ami csökkentheti a mitapivát felszívódását. Étkezés hatása Egyszeri adag egészséges egyéneknek, magas zsírtartalmú étellel (körülbelül 900-1000 összkalóriatartalom, 500-600 kalória zsírból, 250 kalória szénhidrátból és 150 kalória fehérjéből) együtt történt adását követően az AUCinf nem változott, míg a mitapivát Cmax-értéke 42%-kal csökkent. A Pyrukynd magas zsírtartalmú étellel történt beadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a mitapivát farmakokinetikájára.
Eloszlás A mitapivát a plazmában nagymértékben kötődik fehérjékhez (97,7%), emellett eloszlása a vörösvértestekben kismértékű. Az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 135 liter volt. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a mitapivát elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik. Radioaktív izotóppal jelölt mitapivát egyszeri, 120 mg-os per os dózisának egészséges egyéneknek történt beadása után a mitapivát változatlan formája volt a keringésben a fő komponens. In vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok Anyagcsereutak A mitapivát indukálja a CYP3A4 enzimet, és indukálhatja a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és UGT1A1 enzimeket is. Az mitapivát gátolhatja a CYP3A4 enzimet. Gyógyszertranszporter rendszerek A mitapivát a P-gp szubsztrátja, és indukálhatja vagy gátolhatja a P-gp-t. Elimináció A mitapivát átlagos felezési ideje (t1/2) egészséges egyéneknek éhgyomorra, egyszeri orális dózisban (5-2500 mg) történő beadást követően 16,2 és 79,3 óra között mozog. A populációs farmakokinetikai adatokból származtatott medián CL/F dinamikus egyensúlyi állapotban a napi kétszeri 5 mg-os adagolási rend mellett 11,5 l/h, a napi kétszeri 20 mg-os adagolási rend mellett 12,7 l/h, a napi kétszeri 50 mg-os adagolási rend mellett pedig 14,4 l/h volt. Radioaktív izotóppal jelölt mitapivát egyszeri orális dózisának egészséges egyéneknek történt beadása után a beadott radioaktív dózisból összesen 89,1% volt visszanyerhető, ebből 49,6% volt megtalálható a vizeletben (2,6% változatlan formában) és 39,6% a székletben (kevesebb, mint 1% változatlan formában). Linearitás/nem-linearitás Egészséges egyéneknél és PK-hiányban szenvedő betegeknél a mitapivát AUC- és Cmax-értéke dózisarányosan nőtt a klinikailag releváns, napi kétszer 5-50 mg-os dózistartományban. Különleges betegcsoportok Az életkor, a nem, a rassz vagy a testtömeg alapján nem figyeltek meg a mitapivát farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Idősek Az ACTIVATE és az ACTIVATE-T klinikai vizsgálatokban 5, 65 éves vagy idősebb beteg kapott mitapivátot. Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikában a fiatalabb betegekhez képest. Májkárosodás A mitapivát farmakokinetikáját enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás A vesekárosodás mitapivát farmakokinetikájára gyakorolt hatását a populációs farmakokinetikai elemzések részeként vizsgálták. 24 betegnél állt fenn enyhe vesekárosodás (becsült glomeruláris 2 filtrációs ráta [eGFR] ≥ 60-90 ml/perc/1,73 m ) és 4 betegnél közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR
2 ≥ 30-60 ml/perc/1,73 m ). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUC hasonló volt normális veseműködésű és az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A kisszámú közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél meghatározott dinamikus egyensúlyi állapotú AUC geometriai átlaga magasabb volt, mint a normális veseműködésű betegeknél, ugyanakkor a normális veseműködésű betegeknél megfigyelt egyensúlyi állapotú AUC-értékek tartományán belül volt (lásd 4.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekek és serdülők A mitapivát farmakokinetikáját gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A mitapivát nem volt karcinogén hatású rasH2 transzgén egér modellben legalább 26 héten át naponta kétszer, hím egereknél a legmagasabb, napi 500 mg/ttkg dózisban (6,4-szeres különbség a humán expozícióhoz képest), míg nőstényeknél napi 250 mg/ttkg dózisban (2,6-szoros különbség a humán expozícióhoz képest) alkalmazva. A 2 éves patkány karcinogenitási vizsgálatban proliferatív és daganatos elváltozásokat figyeltek meg a májban, a pajzsmirigyben, a petefészkekben és a hasnyálmirigyben. A májban és a pajzsmirigyben észlelt elváltozásokat a CYP-enzim indukciójának tulajdonították, és rágcsáló-specifikusnak tekintették. A petefészkekben a granulosa és/vagy a luteális/granulosa sejt hiperplázia megnövekedett előfordulási gyakoriságát és/vagy súlyosságát észlelték a mitapivát olyan AUC0-12hr értékei mellett, amelyek a naponta kétszer 50 mg-os maximális ajánlott humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) mellett emberben megfigyelt tartományt több, mint 100-szorosan meghaladták. A hasnyálmirigy exokrin részében a jóindulatú acinus hiperplázia és adenoma fokozott előfordulási gyakoriságát és/vagy súlyosságát figyelték meg hímeknél az összes dóziscsoportban (30, 100 és 300 mg/ttkg/nap). Azt a dózisszintet, amely mellett a hatás nem jelentkezik, nem határozták meg. A hasnyálmirigy elváltozások előfordulási gyakorisága csak a vizsgált törzsnél napi 300 mg/kg dózis mellett (a MRHD melletti humán AUC0-12hr 47-szerese) korábban megfigyelt tartományon esett kívül. A hasnyálmirigy elváltozások jelentősége az emberre nézve nem ismert. A mitapivát egy baktériumokkal végzett in vitro reverz mutációs (Ames) tesztben nem mutatott mutagén hatást. A mitapivát egy in vitro humán limfocita micronucleus teszt és egy patkánnyal végzett in vivo csontvelő micronucleus teszt során sem mutatott klasztogén hatást. Embryofoetalis fejlődési vizsgálatok során a magzatnál jelentkező nemkívánatos eseményeket az MRHD mellett kialakuló humán AUC0-12hr-érték 63-szorosának (patkány), illetve 3,1-szeresének (nyúl) megfelelő AUC0-12-értékek mellett figyeltek meg. Egy patkányokkal végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatban a mitapivát orális alkalmazása a magzatnál nemkívánatos következményekkel járt, beleértve az életképes magzatok átlagos számának és alomban való arányának csökkenését, alacsonyabb átlagos magzati testtömeget, valamint a vizsgálati készítménnyel összefüggő külső lágyrész és skeletalis malformációkat. Az a dózisszint, amely mellett az anyánál és a magzatnál nem volt megfigyelhető káros hatás (no observed adverse effect level, NOAEL) 50 mg/ttkg/nap volt (az MRHD mellett létrejövő humán AUC 0-12hr 13-szorosa). Egy nyulakon végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatban a mitapivát orális adagolása alacsonyabb magzati átlagos testtömeget eredményezett. A magzati morfológiára gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Az a dózisszint, amely mellett az anyaállatnál és a foetusnál nem jelentkezett káros hatás (NOAEL) napi 60 mg/ttkg (az MRHD mellett kialakuló humán AUC0-12hr 1,5-szerese) volt. A pre- és posztnatális fejlődési és a juvenilis toxicitási vizsgálatokban egyaránt kimutatták, hogy patkányoknál a mitapivát napi 50 mg/ttkg és magasabb dózisok mellett (az MRHD mellett létrejövő humán AUC0-12hr legalább 20-szorosa) fokozta a perinatális mortalitást a gyógyszer okozta dystocia/elhúzódó ellés következményeként.
Egy termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a mitapivát napi kétszeri, hím patkányoknál legfeljebb napi 300 mg/ttkg-os dózisban, nőstény patkányoknál pedig napi 200 mg/ttkg-os dózisban a párzás előtt és alatt, valamint nőstényeknél tovább, az organogenezis teljes időszakában történt per os alkalmazása nem fejtett ki káros hatásokat a hím, illetve a nőstény állatok termékenységére. A hímek és a nőstények reproduktív szerveit érintő reverzibilis eltéréseket figyeltek meg, amelyeket az aromatáz enzim gátlása következményének tekintettek. Az MRHD mellett létrejövő humán expozíció legalább 23-szorosának megfelelő AUC0-12hr-értékek mellett hímeknél reverzibilis mikroszkópos eltéréseket (a herecsatornák degenerációja, spermatid retenció, atípusos maradványtestek a herékben és sejttörmelék fokozott előfordulása a mellékherében), valamint ezekkel összefüggésben a sperma kóros eltéréseit (a spermiumok csökkent motilitása és sűrűsége, kóros spermiumok emelkedett száma) figyelték meg. Nőstényeknél az MRHD mellett létrejövő humán expozíció legalább 49-szeresének megfelelő AUC0-12hr-értékek mellett a párzás előtti ivarzási stádiumok számának csökkenése volt megfigyelhető. Ez az elváltozás az adagolás abbahagyásával megszűnt. Hím és nőstény patkányokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a reproduktív szerveket érintő elváltozásokat figyeltek meg, amelyek az aromatáz enzim gátlásának tulajdoníthatók. Hímeknél a járulékos nemi mirigyek alacsonyabb tömegét és a herék nagyobb tömegét, valamint a herékben mikroszkópos eltéréseket figyeltek meg az MRHD mellett létrejövő humán expozíció legalább 4,7-szeresének megfelelő AUC0-12hr-értékek mellett. Nőstényeknél a petefészkek nagyobb tömegét és az uterus alacsonyabb tömegét, valamint a petefészkekben és a hüvelyben jelentkező mikroszkópos eltéréseket észleltek a humán expozíció 3,0-szorosának megfelelő AUC0-12hr-értékeknél. Minden eltérés reverzibilis volt. Egy fiatal állatokkal végzett toxikológiai vizsgálatban, amelyben patkányokat kezeltek a 7. életnaptól az ivarérettségig, a kezeléssel összefüggő legtöbb eltérést az aromatáz enzim gátlásával kapcsolatosnak tekintettek. Hímeknél mikroszkopikus eltéréseket figyeltek meg a herékben az alacsony, napi 30 mg/ttkg-os dózistól kezdődően (az MRHD mellett létrejövő humán AUC0-12hr 1,5-szerese), továbbá a nemi érés késését, kóros spermavizsgálati leletet, valamint a párzásban és a termékenységben jelentkező változásokat észleltek napi 150 mg/ttkg és magasabb dózisok mellett (az MRHD mellett létrejövő humán AUC0-12hr legalább 22-szerese). Nőstényeknél az ösztruszciklus változásait figyelték meg a napi 200 mg/ttkg-os magas dózisszint mellett (az MRHD mellett kialakuló humán AUC0-12hr 60-szorosa). A szaporodást érintő minden értékelhető változás reverzibilisnek vagy részben reverzibilisnek bizonyult. Az MRHD mellett kialakuló humán AUC0-12hr ≥ 20-szorosánál a kezeléssel összefüggő testtömeg-csökkenést és -növekedést figyeltek meg hímeknél és nőstényeknél is, amely nőstényeknél nem volt visszafordítható. Csontelváltozásokat, köztük alacsonyabb csontsűrűséget és -tömeget figyeltek meg hímeknél a humán expozíció legalább 1,5-szeresénél, nőstényeknél pedig a humán expozíció legalább 20-szorosánál. Ezek a változások nőstényeknél teljes mértékben reverzibilisek voltak; míg hímeknél a humán expozíció 1,5-szerese mellett teljesen reverzibilisnek, ennél magasabb expozíciós szintek esetén pedig részben reverzibilisnek bizonyultak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Mannit (E421) Nátrium-sztearil-furamát Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171)
Laktóz-monohidrát Triacetin Indigókármin alumínium lakk (E132) Jelölőfesték Sellak (E904) Fekete vas-oxid (E172) Ammónium-hidroxid (E527)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A mitapivát tabletta PVC/PCTFE/Al, levéltárcás buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba. Dózistitrálásra és fenntartó kezelésre szánt kiszerelések: Pyrukynd 5 mg filmtabletta 4, egyenként 14 × 5 mg filmtablettát tartalmazó levéltárcás buborékcsomagolásban 56 db filmtablettát tartalmazó doboz. Pyrukynd 20 mg filmtabletta 4, egyenként 14 × 20 mg filmtablettát tartalmazó levéltárcás buborékcsomagolásban 56 db filmtablettát tartalmazó doboz. Pyrukynd 50 mg filmtabletta 4, egyenként 14 × 50 mg filmtablettát tartalmazó levéltárcás buborékcsomagolásban 56 db filmtablettát tartalmazó doboz. Dóziscsökkentő kiszerelések: Pyrukynd 5 mg filmtabletta Levéltárcás buborékcsomagolásban 7 db filmtablettát tartalmazó doboz. Pyrukynd 20 mg filmtabletta + Pyrukynd 5 mg filmtabletta A 14 filmtablettát tartalmazó doboz tartalma: 7 db Pyrukynd 20 mg filmtabletta 7 db Pyrukynd 5 mg filmtabletta
Pyrukynd 50 mg filmtabletta + Pyrukynd 20 mg filmtabletta A 14 filmtablettát tartalmazó doboz tartalma: 7 db Pyrukynd 50 mg filmtabletta 7 db Pyrukynd 20 mg filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.