Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
QINLOCK 50 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50 mg ripretinibet tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 179 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér vagy majdnem fehér, körülbelül 9×17 mm-es, ovális alakú, egyik oldalán „DC1” mélynyomású jelöléssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A QINLOCK előrehaladott gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban legalább három kináz-inhibitorral, köztük imatinibbel már kezeltek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A QINLOCK-ot a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell felírnia. Adagolás Az ajánlott adag 150 mg ripretinib (három 50 mg-os tabletta) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve. Ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 8 órán belül kihagyja a QINLOCK egy adagját, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, majd a következő adagot a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 8 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a következő napon a szokásos adagolási rendet. A QINLOCK bevételét követően fellépő hányás esetén a betegnek nem szabad pótlásként újabb adagot bevennie, és a következő napon, a szokásos időpontban kell folytatnia az adagolást.
A QINLOCK-kezelést addig kell folytatni, amíg megfigyelhető annak előnyös hatása, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem következik be (lásd 4.4 pont). Az adagolás módosítása Az egyéni biztonságosság és tolerancia alapján szükség lehet az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére. Mellékhatások esetén javasolt a dózist szájon át, naponta egyszer alkalmazott 100 mgra csökkenteni. A QINLOCK-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a szájon át, naponta egyszer alkalmazott 100 mg-os dózist. A QINLOCK javasolt dózismódosításait mellékhatások esetén az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat: Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
a
Mellékhatás Súlyosság A QINLOCK dózisának módosítása
Palmoplantaris 2-es • Függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es erythrodysaesthesia súlyossági súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig. szindróma (PPES) (lásd fokú Ha 7 napon belül normalizálódik, kezdje újra a 4.4 és 4.8 pont) kezelést azonos adaggal; más esetben kezdje újra csökkentett adaggal.
- Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a
mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül.
- Ha a PPES kiújul, függessze fel a kezelést
legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig, majd folytassa csökkentett dózissal, függetlenül a javulásig eltelt időtől. 3-as • Függessze fel a kezelést legalább 7 napig, vagy a súlyossági legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási fokú állapot eléréséig (legfeljebb 28 napig). Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal.
- Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a
mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül. Hypertensio (lásd 4.4 és 3-as • Tünetek megjelenése esetén függessze fel a 4.8 pont) súlyossági kezelést, amíg a tünetek megszűnnek és a fok vérnyomás megfelelően kontrollált nem lesz.
- Ha a vérnyomás legfeljebb 1-es súlyossági
foknak megfelelő értéken vagy a kiindulási értéken kontrollált, kezdje újra a kezelést azonos adaggal, egyéb esetben kezdje újra csökkentett adaggal.
- Ha a 3-as súlyossági fokú hypertensio kiújul, a
tünetek megszűnéséig és a vérnyomás megfelelő kontrollálásáig a kezelést szüneteltetni kell. Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal. 4-es A kezelést végleg abba kell hagyni. súlyossági fok
Bal kamrai systolés 3-as vagy 4- A kezelést végleg abba kell hagyni. dysfunctio (lásd 4.4 és es súlyossági 4.8 pont) fok Arthralgia vagy myalgia 2-es • Függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es (lásd 4.8 pont) súlyossági súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig. fok
a
Mellékhatás Súlyosság A QINLOCK dózisának módosítása
Ha 7 napon belül normalizálódik, kezdje újra a kezelést azonos adaggal; más esetben kezdje újra csökkentett adaggal.
- Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a
mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül.
- Ha az arthralgia vagy myalgia kiújul, függessze
fel a kezelést legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig, majd folytassa csökkentett dózissal, függetlenül a javulásig eltelt időtől. 3-as • Függessze fel a kezelést legalább 7 napig, vagy a súlyossági legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási fok állapot eléréséig (legfeljebb 28 napig). Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal.
- Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a
mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül. Egyéb mellékhatások (lásd 3-as vagy 4- • Függessze fel a kezelést a legfeljebb 1-es 4.8 pont) es súlyossági súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig fok (legfeljebb 28 napig), majd kezdje újra csökkentett adaggal; egyéb esetben véglegesen le kell állítani a kezelést.
- Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a
mellékhatás legalább 28 napon át nem újul ki.
- Ha a mellékhatás 3-as vagy 4-es súlyossági fokon
kiújul, végleg abba kell hagyni a kezelést. a Besorolás a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03. verziója (NCI CTCAE v4.03) szerint.
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A CYP3A erős vagy közepesen erős induktorainak egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha erős vagy közepesen erős CYP3A induktort kell egyidejűleg alkalmazni, a QINLOCK adagolási gyakorisága növelhető az egyidejű alkalmazás időszaka alatt. Erős induktorok esetén a dózis napi egyszeri 150 mg-ról napi kétszeri 150 mg-ra emelhető. Azon betegek esetén, akik naponta kétszer szednek QINLOCK-ot, ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 4 órán belül kihagy egy adagot, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, a következő adagot pedig a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 4 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet. Ezeknél a betegeknél javasolt az általános hatásosság és biztonságosság szoros monitorozása. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban [kreatinin-clearance (CLcr) < 30 ml/perc] szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. A QINLOCK javasolt adagját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem határozták meg (lásd 5.2 pont). Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt. Mivel azonban súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre, az ilyen betegeknél az összesített biztonságosságot ajánlott gondosan figyelemmel kísérni. Idősek A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az idős (65 évesnél idősebb) és a fiatalabb (65 éves és fiatalabb, valamint a 18 éves és idősebb) betegek között (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A QINLOCK biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A QINLOCK szájon át alkalmazandó. A tablettákat minden nap azonos időpontban, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont). A gyógyszert felíró orvosnak utasítania kell a beteget, hogy a tablettákat egészben nyelje le, ne rágja szét, ne törje ketté és ne zúzza szét őket. A beteg ne vegye be a tablettákat, ha azok töröttek, repedtek vagy más okból sérültek, mivel ezen változások lehetséges hatásait nem értékelték.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) A ripretinibbel kezelt betegeknél PPES jelentkezett (lásd 4.8 pont). Az esemény súlyosságának megfelelően a ripretinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd azonos vagy csökkentett adaggal kell folytatni (lásd 4.2 pont). Hypertensio A ripretinib alkalmazása során hypertensiót figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A ripretinib-kezelés nem kezdhető meg, ha a vérnyomás nincs megfelelően kontrollálva. A vérnyomást a klinikai javallat szerint monitorozni kell. Az esemény súlyosságának megfelelően a ripretinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd azonos vagy csökkentett adaggal kell folytatni, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenség A ripretinib alkalmazása során szívelégtelenséget (beleértve a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, az akut balkamrai elégtelenséget és a dyastolés dysfunctiót) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az ejekciós frakciót – klinikailag indokolt esetben – echokardiogrammal vagy többszörös kapus (multiple-gated acquisition MUGA) vizsgálattal kell értékelni a ripretinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során. 3-as vagy 4-es súlyossági fokú balkamrai systolés dysfunctio esetén a ripretinib alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A ripretinib biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a balkamrai ejekciós frakció kiindulási értéke 50% alatt volt.
Rosszindulatú bőrelváltozások A ripretinibbel kezelt betegeknél pikkelysejtes bőrdaganatról (cutaneous squamous cell carcinoma, CuSCC) és melanómáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A ripretinib-kezelés megkezdésekor és a kezelés során rutinszerűen bőrgyógyászati vizsgálatokat kell végezni. A gyanús bőrléziókat kimetszéssel el kell távolítani és el kell végezni dermatopatológiai értékelésüket. A ripretinib alkalmazását ugyanazzal az adaggal kell folytatni. Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a ripretinib sebgyógyulásra gyakorolt hatásának értékelésére. Sebgyógyulási szövődmények alakulhatnak ki olyan betegeknél, akik a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor VEGF) jelátviteli útvonalát gátló gyógyszereket kapnak. Ezért a ripretinib hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A ripretinib-kezelést kisebb műtét előtt és után legalább 3 napig, nagyobb műtét előtt és után pedig legalább 5 napig fel kell függeszteni. A megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján a ripretinib műtét után folytatható. Embryofoetalis toxicitás Az állatkísérletek eredményei azt igazolták, hogy terhes nőknél való alkalmazás esetén a ripretinib magzati károsodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). Javasolt a nőbetegeknek azt tanácsolni, hogy a ripretinib szedése alatt kerüljék a teherbeesést. A ripretinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során ellenőrizni kell a fogamzóképes korban lévő nők terhességi státuszát. A fogamzóképes korban lévő nőknek és a fogamzóképes korban lévő női partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és a ripretinib utolsó adagját követően legalább egy hétig (lásd 4.6 és 5.3 pont). A ripretinib fogamzásgátló hatású szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Szisztémás fogamzásgátló szteroidok alkalmazása esetén mechanikus fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni. Fototoxicitás A ripretinib potenciálisan fototoxikus hatással rendelkezik (lásd 5.3 pont). A ripretinibbel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt javasolt a betegeknek azt tanácsolni, hogy kerüljék vagy minimalizálják a közvetlen napfénynek, napozólámpáknak és az ultraibolya sugárzás más forrásainak való kitettséget. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy használjanak védőruházatot (hosszú ujjú ruházat és kalap), magas védőfaktorral (SPF) rendelkező fényvédő készítményeket és hasonló eszközöket. CYP3A inhibitorok és induktorok A ripretinib a CYP3A szubsztrátja. A ripretinib és az itrakonazol – egy erős CYP3A és P-glikoprotein (P-gp) inhibitor – egyidejű alkalmazása a ripretinib plazmaexpozíciójának növekedését eredményezte (lásd 4.5 pont). Körültekintően kell eljárni, ha a ripretinibet erős CYP3A és P-gp inhibitorokkal együtt alkalmazzák. A ripretinib és az erős CYP3A induktor rifampicin egyidejű alkalmazása csökkentette a ripretinib plazmaexpozícióját. Ezért kerülni kell az erős vagy közepesen erős CYP3A induktorok ripretinibbel való hosszú távú alkalmazását (lásd 4.2 és 4.5 pont). Fontos információk egyes segédanyagokról A QINLOCK laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintolerantiában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mind a ripretinib, mind aktív metabolitja, a DP-5439 főként a CYP3A4/5 révén ürül, és a P-gp és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein BCRP) szubsztrátjai. Más gyógyszerek hatása a ripretinibre
Az erős CYP3A/P-gp inhibitorok hatása Az itrakonazol (egy erős CYP3A inhibitor) és egy P-gp inhibitor egyidejű alkalmazása a ripretinib Cmax-értékét 36%-kal, az AUC0-∞-értékét pedig 99%-kal növelte. A DP-5439 Cmax-értéke változatlan maradt; az AUC0-∞-értéke 99%-kal nőtt. A CYP3A/P-gp erős inhibitorait (pl. ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol, ritonavir, pozakonazol és vorikonazol) körültekintően kell alkalmazni, és a betegeket megfigyelés alatt kell tartani. Grapefruitlé fogyasztása nem ajánlott. A CYP3A induktorok hatása A QINLOCK és az erős CYP3A induktor rifampicin egyidejű alkalmazása a ripretinib Cmax-értékét 18%-kal, az AUC0-∞-értékét 61%-kal csökkentette, míg a DP-5439 AUC0-∞-értékét 57%-kal csökkentette, Cmax-értékét pedig 37%-kal növelte. A QINLOCK erős CYP3A induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, fenobarbitál és orbáncfű) és közepesen erős CYP3A induktorokkal (pl. efavirenz és etravirin) való egyidejű alkalmazását ezért kerülni kell. Ha erős vagy közepesen erős CYP3A induktor egyidejű alkalmazására van szükség, a QINLOCK adagolási gyakorisága az egyidejű alkalmazás időszaka alatt növelhető. Erős induktorok esetén a dózis napi egyszeri 150 mg-ról napi kétszeri 150 mg-ra emelhető. Azon betegek esetén, akik naponta kétszer szednek QINLOCK-ot, ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 4 órán belül kihagy egy adagot, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, a következő adagot pedig a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 4 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet. A klinikai választ és a tolerálhatóságot monitorozni kell. Savcsökkentő szerek hatása A QINLOCK és egy protonpumpa-gátló, a pantoprazol együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a ripretinib és a DP-5439 plazmaexpozíciójában. Drogtranszporter-rendszerek In vitro adatok alapján a BCRP inhibitorokat (pl. ciklosporin A, eltrombopag) a QINLOCK-kal kombinációban körültekintően kell alkalmazni, mivel előfordulhat, hogy megemelkedik a ripretinib vagy a DP-5439 plazmakoncentrációja. A ripretinib hatása más gyógyszerekre CYP izoformaszelektív szubsztrátok A ripretinib a CYP2C8 gyenge gátlója. A QINLOCK és a repaglinid (a CYP2C8 érzékeny index szubsztrátja) együttes alkalmazása 26%-kal növelte a repaglinid AUC0-∞ értékét. A repaglinid Cmax értéke nem változott, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A CYP3A4 bélben történő gátlásának és a CYP3A4 szisztémás indukciójának nettó in vivo hatása nem ismert. Körültekintően kell eljárni, ha a ripretinibet érzékeny, szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, takrolimusz) vagy főként a bélben metabolizálódó CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. midazolám) adják együtt. In vitro a ripretinib és a DP-5439 indukálta a CYP2B6-ot. A ripretinib és a szűk terápiás indexű CYP2B6 szubsztrátok (pl. efavirenz) egyidejű alkalmazása a hatásosság csökkenéséhez vezethet. In vitro a ripretinib és a DP-5439 csökkentette a CYP1A2 szintjét. A ripretinib és a szűk terápiás indexű CYP1A2 szubsztrátok (pl. tizanidin) egyidejű alkalmazása emelkedett koncentrációkhoz vezethet, így javasolt a monitorozás. Nem ismert, hogy a ripretinib csökkentheti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlót használó nőknek mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. UGT1A-szubsztrátok
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ripretinib az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 és UGT1A8 gátlója. A QINLOCK-ot körültekintően kell alkalmazni az UGT1A enzimek klinikai szubsztrátjaival (pl. bictegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigin) kombinálva, mivel az együttes alkalmazás ezeknek a szubsztrátoknak való fokozott expozíciót eredményezhet. UGT1Aszubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Drogtranszporter-rendszerek Az in vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a ripretinib a P-gp és a BCRP inhibitora. A DP-5439 a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A DP-5439 a BCRP, valamint a multidrog és toxin protein-1 (MATE-1) inhibitora. Azok a gyógyszerek, amelyek szűk terápiás indexű P-gp szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatránetexilát), körültekintően alkalmazandók a QINLOCK-kal kombinációban, mivel fennáll az esélye, hogy megemelkedik ezen szubsztrátok plazmakoncentrációja. A QINLOCK-ot körültekintően kell alkalmazni BCRP szubsztrátokkal (pl. roszuvasztatin, szulfaszalazin és irinotekán) és MATE-1 szubsztrátokkal (pl. metformin) kombinációban, mivel a QINLOCK és a BCRP és MATE-1 szubsztrátok egyidejű alkalmazása az expozíció növekedéséhez vezethet. BCRP vagy MATE-1 szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes korban lévő nőket és a fogamzóképes korban lévő női partnerrel rendelkező férfiakat tájékoztatni kell arról, hogy a QINLOCK magzati károsodást okozhat, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és legalább egy hétig a QINLOCK utolsó adagját követően (lásd 4.4 pont). A QINLOCK-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során ellenőrizni kell a fogamzóképes korban lévő nők terhességi státuszát. A QINLOCK fogamzásgátló szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Szisztémás fogamzásgátló szteroidok alkalmazása esetén mechanikus fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni. Terhesség A ripretinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Hatásmechanizmusa alapján a ripretinib feltehetően magzati károsodást okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák; az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 4.4 és 5.3 pont). A QINLOCK nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a ripretinibbel végzett kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a ripretinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A QINLOCK-kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően legalább egy hétig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ripretinib emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan. Az állatkísérletek eredményei alapján a QINLOCK-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A QINLOCK nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegeknél fáradtságról számoltak be a QINLOCK alkalmazását követően. Ha a beteg fáradtságot tapasztal, ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Egy III. fázisú, kettős-vak, véletlen besorolásos (2:1), placebokontrollos vizsgálatban (INVICTUS) 129 olyan, előrehaladott GIST-vel diagnosztizált beteget soroltak be véletlenszerűen a QINLOCK (n = 85) vagy a placebo (n = 44) csoportba (lásd 5.1 pont), akiknél korábban legalább 3 jóváhagyott kezelés sikertelen volt. Egy I. fázisú DCC-2618-01-001 vizsgálatba összesen 277, előrehaladott malignus betegségben szenvedő beteget vontak be, és 218 beteget a 2. fázisban javasolt, napi egyszeri 150 mg-os QINLOCK adaggal kezeltek. A QINLOCK-kezelés medián időtartama az INVICTUS vizsgálat kettős vak időszakában 5,49 hónap volt. A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥ 25%) a következők voltak: fáradtság (51,0%), alopecia (50,8%), nausea (39,8%), myalgia (37,8%), constipatio (37,2%), diarrhoea (32,7%), PPES (29,8%), testtömegcsökkenés (26,5%) és hányás (25,8%). A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) megfigyelt mellékhatások (≥ 10% – < 25%) a következők voltak: emelkedett lipázszint (23,7%), izomgörcsök (23,7%), arthralgia (21,2%), fejfájás (20,7%), dyspnoe (20,2%), hypertensio (19,4%), száraz bőr (17,6%), hátfájás (15,6%), köhögés (15,6%), a vér emelkedett bilirubinszintje (14,0%), perifériás oedema (13,8%), hypophosphataemia (12,2%), végtagfájdalom (12,0%), pruritus (11,0%) és seborrhoeás keratosis (11,0%). A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) megfigyelt 3-as/4-es súlyossági fokú mellékhatások (≥ 2%) a következők voltak: emelkedett lipázszint (14,8%), anaemia (14,0%), hasi fájdalom (8,2%), hypertensio (6,9%), fáradtság (4,1%), hypophosphataemia (4,1%), hányás (2,6%), dyspnoe (2,0%), diarrhoea (2,0%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (2,0%). A QINLOCK-kal kezelt betegeknél megfigyelt súlyos mellékhatások (≥ 1%) a következők voltak: anaemia (3,8%), dyspnoe (2,3%), hányás (2,0%), nausea (1,8%), fáradtság (1,5%), a vér emelkedett bilirubinszintje (1,3%), constipatio (1,0%) és izomgyengeség (1,0%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A QINLOCK általános biztonságossági profilja 392 olyan beteg (összesített biztonságossági populáció) összevont adatain alapul, akik legalább egy adag QINLOCK-ot kaptak. A QINLOCK biztonságossága átfogó értékelésének elsődleges alapját a következő két, előrehaladott malignus betegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálat képezte: egy kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú vizsgálat GIST-ben szenvedő felnőtt betegek részvételével, a DCC-2618-03-001 (INVICTUS) vizsgálat (lásd 5.1 pont) és egy nyílt elrendezésű, első humán vizsgálat előrehaladott malignus betegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával (DCC-2618-01-001 vizsgálat). Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakasza volt a mellékhatások meghatározásának elsődleges alapja. Mellékhatásnak tekintették azokat a kezelés során jelentkező nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább 5%-kal nagyobb gyakorisággal fordultak elő a QINLOCK karban a placebo karhoz képest, valamint azokat, amelyek legalább 1,5-szer gyakoribbak voltak a QINLOCK karon, mint az INVICTUS placebo karján. Az INVICTUS vizsgálatban azonosított, kezelés során jelentkező nemkívánatos eseményeket az összesített biztonságossági populációban is értékelték (n = 392). Ezeket az eseményeket a szponzor értékelése alapján tekintették mellékhatásoknak. Ezeket szervrendszerek szerint osztályozzák, és az adott reakció, annak szinonimái és a kapcsolódó állapotok leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezést alkalmazzák. A mellékhatások súlyosságát a Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok, CTCAE) alapján értékelték a következők szerint: 1-es fokú = enyhe, 2-es fokú = mérsékelt, 3-as fokú = súlyos, 4-es fokú = életveszélyes és 5-ös fokú = halálos.
Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori ( ≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1 /10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), lásd 2. táblázat. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
2. táblázat: Az INVICTUS és a DCC-2618-01-001 vizsgálatban jelentett mellékhatások
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nagyon gyakori Seborrhoeás keratosis a Gyakori Melanocytás naevus, bőrpapilloma, pikkelysejtes bőrkarcinóma , fibrosus histiocytoma Nem gyakori Malignus melanoma
Endokrin betegségek és tünetek
Gyakori Hypothyroidismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hypophosphataemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori Depressio
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Perifériás szenzoros neuropathia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
b Gyakori Szívelégtelenség , tachycardia
Érbetegségek és tünetek
c Nagyon gyakori Hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Nausea, constipatio, diarrhoea, hányás Gyakori Stomatitis, gyomortáji fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Alopecia, PPES, száraz bőr, pruritus Gyakori Hyperkeratosis, maculopapulosus kiütés, generalizált pruritus, acneiform dermatitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Myalgia, izomgörcsök, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom Gyakori Izomgyengeség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Fáradtság, perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés, emelkedett lipázszint, emelkedett bilirubinszint Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (alanin-aminotranszferáz) szint a Pikkelysejtes bőrkarcinóma (pikkelysejtes bőrkarcinóma, keratoacanthoma, a fej és a nyak pikkelysejtes karcinómája) b Szívelégtelenség (szívelégtelenség, akut balkamrai elégtelenség, akut szívelégtelenség, diastolés dysfunctio) c Hypertensio (hypertensio, emelkedett vérnyomás) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában a QINLOCK karba bevont 85 beteg közül 19-nél (22,4%) számoltak be PPES-ről, míg a placebo karban egy betegnél sem. A PPES miatt a betegek 1,2%-ánál leállították az adagolást, 3,5%-uknál megszakították az adagolást, 2,4%-uknál pedig
csökkentették az adagot. Mindegyik esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt (58%-ban 1-es és 42%-ban 2-es fokú). Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 29,8%-ánál fordult elő PPES, beleértve a 0,5%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. Az esemény kialakulásig eltelt medián idő és az első esemény időtartama 8,1 hét (tartomány: 0,3 hét – 112,1 hét), illetve 24,3 hét (tartomány: 0,9 hét – 191,7 hét) volt. További információkért lásd a 4.2 és 4.4 pontot. Hypertensio Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában a hypertensio magasabb incidenciája (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) volt megfigyelhető a QINLOCKkal kezelt betegeknél (15,3%), szemben a placebót kapó betegek 4,7%-ával. Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 19,4%-ánál fordult elő hypertensio, beleértve a 6,9%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. További információkért lásd a 4.2 és 4.4 pontot. Szívelégtelenség Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában szívelégtelenség (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) a 85, QINLOCK-ot kapó beteg 1,2%-ánál fordult elő. A QINLOCK-kezelésben részesülő 85 beteg 1,2%-ánál a szívelégtelenség miatt az adagolást leállították. Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 1,5%-ánál fordult elő szívelégtelenség, beleértve az 1,0%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. Az összesített biztonságossági populációban 392 betegből 299 beteg esetében végeztek echokardiográfiás vizsgálatot a kiinduláskor és legalább egy időpontban a vizsgálat kezdete után. 3-as fokú csökkent balkamrai ejekciós frakció a 299 beteg 2,0%-ánál fordult elő. További információkért lásd a 4.4 pontot. Malignus bőrelváltozások Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában pikkelysejtes bőrkarcinómáról (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) a QINLOCK-kal kezelt 85 beteg 5,9%-ánál számoltak be. A placebóval kezelt betegeknél nem számoltak be pikkelysejtes bőrkarcinómáról. További információkért lásd a 4.2 és a 4.4 pontot. Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 8,7%-ánál fordult elő pikkelysejtes bőrkarcinóma, beleértve a 0,5%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A QINLOCK túladagolása esetére nincs ismert specifikus antidotum. Túladagolás gyanúja esetén a QINLOCK-kezelést azonnal meg kell szakítani, egészségügyi szakember által meg kell kezdeni a legjobb szupportív kezelést, és a beteget a klinikai stabilizálódásig megfigyelés alatt kell tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, egyéb protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EX19 Hatásmechanizmus A ripretinib egy új tirozin-kináz inhibitor, amely gátolja a KIT protoonkogén receptor tirozin-kinázt és a PDGFRA-kinázt, beleértve a vad típusú, valamint a primer és szekunder mutációkat is. A ripretinib in vitro egyéb kinázokat is gátol, például a PDGFRB-t, a TIE2-t, a VEGFR2-t és a BRAF-et. Klinikai hatásosság és biztonságosság INVICTUS (DCC-2618-03-001 vizsgálat) A QINLOCK hatásosságát és biztonságosságát egy véletlen besorolásos (2:1), kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (INVICTUS vizsgálat) értékelték műtétileg nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő olyan betegeknél, akiket korábban már legalább 3 daganatellenes szerrel kezeltek vagy nem tolerálták azokat, beleértve az imatinib-, szunitinib- és regorafenib-kezelést. A véletlen besoroláskor a rétegezés a korábbi kezelések (3, illetve ≥ 4) és az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítménystátusz (0, illetve 1 vagy 2) szerint történt. Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a betegségnek a módosított RECIST 1.1 kritériumok alapján elvégzett, vakosított, független központi áttekintés (BICR) általi értékelésén alapult, amely szerint a nyirokcsomók és a csontléziók nem célléziók, és egy már meglévő tumoros elváltozáson belül progresszíven növekedő új tumornodulusnak meg kell felelnie bizonyos kritériumoknak ahhoz, hogy a progresszió egyértelmű bizonyítékának lehessen tekinteni. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR) a vakosított, független központi áttekintés szerint, a teljes túlélés (OS), valamint a beteg által jelentett egészségi állapot, fizikai funkció (PF) és a szerepfunkció (RF). A résztvevőket úgy sorolták be véletlenszerűen, hogy naponta egyszer 150 mg QINLOCK-ot (n = 85) vagy placebót (n = 44) kapjanak szájon át, 28 napos folyamatos ciklusokban alkalmazva. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás bekövetkeztéig folytatták. Az egyes kezelési karok a betegség progressziójának független, vakosított központi áttekintése szerinti megítélésekor nem voltak vakosítva, és a placebo karban lévő összes beteg részére felajánlották a QINLOCK-ra váltást. A demográfiai jellemzők a következők voltak: medián életkor 60 év (29–83 év), 79 (61,2%) 18–64 év közötti beteg, 32 (24,8%) 65–74 év közötti beteg, és 18 (13,9%) 75 éves vagy idősebb beteg (85 éves és idősebb betegeket nem soroltak be véletlenszerűen); 56,6% férfi, 75,2% fehér, ECOG teljesítménystátusz 0 (41,9%), 1 (49,6%) vagy 2 (8,5%). A betegek 63%-a részesült 3 korábbi kezelésben, és körülbelül 37%-uk részesült legalább 4 korábbi kezelésben. A nyílt elrendezésű szakaszban a placebocsoportba véletlenszerűen besorolt betegek 66%-a váltott át QINLOCK-ra. Az elsődleges elemzés során (az adatok lezárásának időpontja: 2019. május 31.) az INVICTUS vizsgálatban a QINLOCK-ot placebóval hasonlították össze. A QINLOCK valamennyi vizsgált alcsoportban előnyösnek bizonyult a progressziómentes túlélés tekintetében. A progressziómentes túlélés medián értéke (hónapban) a vakosított, független központi áttekintés szerint (95%-os CI mellett) 6,3 (4,6; 6,9) volt a QINLOCK esetében, míg 1,0 (0,9; 1,7) a placebo esetében, a HR (95%-os CI) 0,15 (0,09; 0,25), a p-érték < 0,0001 volt. A másodlagos végpont, az ORR (%) a QINLOCK esetében 9,4 (4,2; 18), a placebo esetében pedig 0 (0; 8) volt, a p-érték 0,0504 és statisztikailag nem szignifikáns. A medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI) a QINLOCK esetében 15,1 (12,3; 15,1), a placebo esetében pedig 6,6 (4,1; 11,6) volt, a névleges p-érték 0,0004. Az ORR és az OS másodlagos végpontjaira vonatkozó, soron következő vizsgálati eljárás eredményeként nem értékelték statisztikai szignifikancia szempontjából az OS-értéket.
A PFS-, az ORR- és az OS-értékekre vonatkozóan egy újabb adatlezárási időpontban (2020. augusztus 10.) kapott eredményeket a 3. táblázat, valamint az 1. és 2. ábra mutatja be. A PFS-re vonatkozó eredmények hasonlóak voltak az életkor, nem, régió, ECOG státusz és a korábbi kezelések száma alapján meghatározott alcsoportokban.
3. táblázat: INVICTUS hatásossági eredmények (2020. augusztus 10.)
Túlélési valószínűség (%)
QINLOCK Placebo
(n = 85) (n = 44)
a
PFS
Események száma (%) 68 (80) 37 (84) Progresszív betegség 62 (73) 32 (73) Haláleset 6 (7) 5 (11) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 6,3 (4,6–8,1) 1,0 (0,9–1,7) b HR (95%-os CI) 0,16 (0,10–0,27) a
ORR
ORR (%) 11,8 0 95%-os CI (5,8, 20,6) (0,8)
OS
Halálesetek száma (%) 44 (52) 35 (80) Medián OS (hónap) (95%-os CI) 18,2 (13,1–NE) 6,3 (4,1–10,0) b HR (95%-os CI) 0,42 (0,27–0,67) BICR = vakosított, független központi áttekintés; CI = megbízhatósági tartomány; HR = relatív hazárd; ORR = objektív válaszarány; NE = nem megbecsülhető; PFS = progressziómentes túlélés; OS = teljes túlélés a BICR-enként értékelve. b A relatív hazárd a Cox-féle proporcionális regressziós modellen alapul. Ebben a modellben rögzített faktorként szerepelnek a kezelési és a véletlen besorolásos stratifikációs tényezők.
a
1. ábra: INVICTUS Kaplan-Meier görbe, progressziómentes túlélés
| Medián PFS | (hónap) | 95%-os CI |
| Naponta 150 mg ripretinib: | 6,3 | (4,6, 8,1) |
| Placebo: | 1,0 | (0,9, 1,7) |
+ cenzorált
Progressziómentes túlélés (hónap)
Naponta 150 mg ripretinib Placebo
Kockázatnak kitett betegek száma
Naponta 150 mg ripretinib 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0 Placebo 44 4 1 1 0 a 2020. augusztus 10-i adatlezárás
a
2. ábra: INVICTUS Kaplan-Meier görbe, teljes túlélés
| Medián OS | (hónap) | 95%-os CI |
| Ripretinib: | 18,2 | (13,1; NE) |
| Placebo: | 6,3 | (4,1, 10,0) |
Túlélési valószínűség (%)
+ cenzorált
Teljes túlélés (hónap)
Ripretinib Placebo
Kockázatnak kitett betegek:
Ripretinib 85 76 59 49 39 32 12 2 0 Placebo 44 29 17 12 12 12 4 1 0 a 2020. augusztus 10-i adatlezárás Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a QINLOCK vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a GIST kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A ripretinib egyszeri, 150 mg-os (három darab, 50 mg-ot tartalmazó tablettaként adott) adagban, szájon át történő alkalmazását követően átlagosan 4 órával éri el a plazma csúcskoncentrációt. Az átlagos (CV%) AUC0-∞ 150 mg ripretinib egyszeri adagjának beadását követően 9856 ng×óra/ml (39%) volt a ripretinib, illetve 8146 ng×óra/ml (56%) a DP-5439 esetében. Magas zsírtartalmú étellel együtt adva a ripretinib AUC0-24-értéke 30%-kal, a Cmax-értéke pedig 22%kal nőtt. A DP-5439 esetében az AUC0-24-értéke 47%-kal, a Cmax-értéke 66%-kal volt magasabb. Eloszlás Mind a ripretinib, mind aktív metabolitja, a DP-5439 legalább 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az átlagos (CV%) látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) a ripretinib esetében körülbelül 302 l (35%), a DP-5439 esetében pedig 491 l (38%) volt. Biotranszformáció A CYP3A4/5 a ripretinib és aktív metabolitjának, a DP-5439-nek a fő metabolizátora, míg a CYP2C8 és a CYP2D6 kisebb jelentőségű metabolizátorok. Elimináció Embereknél a ripretinib egyszeri, 150 mg-os adagban, szájon át történő alkalmazását követően az átlagos (CV%) látszólagos orális clearance (CL/F) a ripretinib esetében 15,2 l/óra (39%), a DP-5439 esetében pedig 17,9 l/óra (56%) volt. Az átlagos (CV%) felezési idő (t½) 12,6 óra (17%) volt a ripretinib, illetve 15,6 óra (23%) a DP-5439 esetében. A ripretinib szisztémás eliminációja nem elsősorban a veséknek tulajdonítható: a ripretinib adagjának vizeletben ripretinib formájában kiválasztott része 0,02%, DP-5439 formájában kiválasztott része
pedig 0,1% volt, míg a ripretinib adagjának székletben ripretinib formájában kiválasztott része 34%, DP-5439 formájában kiválasztott része pedig 6% volt. Dózisarányosság A 20 mg-250 mg közötti dózistartományban a ripretinib és a DP-5439 PK-értéke a dózisarányosnál alacsonyabbnak mutatkozott, különösen a 150 mg-nál magasabb ripretinib dózisok esetén. Időfüggés Az egyensúlyi állapot 14 napon belül alakul ki. Különleges betegcsoportok A QINLOCK farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns eltéréseket az életkor (19–87 év), a nem, a rassz (fehér, fekete és ázsiai), a testtömeg (39–138 kg) és a tumor (GIST vagy egyéb szolid tumorok) alapján. Vesekárosodás A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg releváns különbségeket az expozíció tekintetében az enyhe és közepesen súlyos (a Cockcroft-Gault szerint becsült CLcr 30–89 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő és a normális vesefunkciójú betegek között. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása. A QINLOCK farmakokinetikája és biztonságossága súlyos vesekárosodásban (a Cockcroft-Gault szerint becsült CLcr 15–29 ml/perc) szenvedő betegeknél korlátozott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem lehet adagolási javaslatot tenni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A Child–Pugh-féle osztályozás szerinti különböző fokú májkárosodásoknak a ripretinib és a DP-5439 farmakokinetikájára kifejtett hatását klinikai vizsgálatban (DCC-2618-01-004 vizsgálat) tanulmányozták. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében a ripretinib, illetve a DP-5439 farmakokinetikája nem változott meg. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők esetében megfeleltetett egészséges résztvevőkhöz viszonyítva a ripretinib tekintetében az AUC0-tlast körülbelül 99%-kal magasabb volt, változatlan Cmax mellett. A ripretinib és a DP-5439 együttes AUC0-tlast-értéke körülbelül 51%-kal volt magasabb. Súlyos májkárosodású résztvevők esetében a ripretinib tekintetében az AUC0-tlast körülbelül 163%-kal magasabb, a Cmax 24%-kal alacsonyabb, a ripretinib és a DP-5439 együttes AUC0-tlast-értéke pedig körülbelül 37%-kal magasabb volt, mint a megfeleltetett egészséges résztvevőknél. A ripretinib ismert biztonságossági profilja alapján úgy tűnik, hogy a megfigyelt ripretinibexpozíció-növekedés mértéke klinikailag valószínűleg nem releváns. A nem kötött ripretinib és DP-5439 frakció tág határok között változott, és a fehérjekötődés, valamint a májkárosodás súlyossági foka között nyilvánvaló trend nem mutatkozott. Enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A ripretinib preklinikai biztonságossági profilját legfeljebb 13 héten keresztül patkányoknál és kutyáknál vizsgálták. Patkányoknál a bőr elváltozásaival (elszíneződés, léziók) összefüggő gyulladásos reakciókat figyeltek meg (a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 1,12szorosa mellett). A májenzimek aktivitásának fokozódásáról számoltak be mindkét fajnál (patkányok esetében a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 1,12-szorosa, illetve kutyák esetében 1,3-szerese mellett). A kutyák gastrointestinalis tüneteket (emesis és/vagy rendellenes széklet) (a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 1,3-szerese mellett), valamint nemkívánatos bőrléziók formájában megjelenő gyulladásos reakciókat mutattak (a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 0,14-szorosa mellett). Karcinogenitás A ripretinibbel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Genotoxicitás Egy in vitro mikronukleusz vizsgálatban a ripretinib pozitívnak bizonyult. A ripretinib nem volt mutagén hatású sem az in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban, sem az in vivo patkánycsontvelő mikronukleusz vizsgálatban, ami a jelentős genotoxikus kockázat hiányát igazolja. Reproduktív és fejlődésre gyakorolt toxicitás A ripretinibbel nem végeztek célzott fertilitási vizsgálatokat hím és nőstény állatokon. Azonban egy 13 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatban hím patkányoknál degeneráció jelentkezett a herék ondócsatornácskáinak epitheliumában és a mellékhere sejttörmelékben naponta 30 vagy 300 mg/ttkgos adagban történő alkalmazás esetén, de ezt a reprodukcióra kifejtett hatáshoz elégséges súlyosságúnak csak a naponta 300 mg/ttkg-os dózis esetén ítélték meg (a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 1,4-szerese). Egy pivotális embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a ripretinib patkányoknál teratogén hatásúnak bizonyult, és naponta 20 mg/ttkg-os anyai dózis (a napi egyszeri 150 mg-os humán expozíció körülbelül 1,0-szerese) mellett elsősorban zsigeri és vázrendszeri dózisfüggő malformációkat okozott. Emellett csontrendszeri eltéréseket figyeltek meg már naponta 5 mg/ttkg-os dózis mellett. Ezért a ripretinib fejlődési NOAEL-értékét napi 1 mg/ttkg értékben állapították meg (a napi egyszeri 150 mgos humán expozíció körülbelül 0,02-szorosa). Nem végeztek vizsgálatot a ripretinibnek a pre-/postnatalis fejlődésre gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Fototoxicitás A ripretinib a látható UV-tartományban (290 nm felett) mért elnyelése alapján fotoirritációt/fototoxicitást okozhat. A 3T3 egér fibroblaszt sejtekben végzett in vitro fototoxicitási vizsgálat alapján megállapítható, hogy a ripretinib klinikailag releváns koncentrációkban potenciálisan fototoxikus az UVA- és UVB-besugárzást követően.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
kroszpovidon (E1202) hipromellóz-acetát-szukcinát laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460) víztartalmú kolloid szilícium-dioxid (E551)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály alumínium fólia/polietilén (PE) garanciazáras kupakkal és fehér polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal, egy szilikagélt tartalmazó PE szárítóbetéttel. Minden tartály 30 vagy 90 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077ZX, Amszterdam Hollandia
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1569/001 EU/1/21/1569/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.