Qtern 5 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Qtern 5 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg szaxagliptinnek megfelelő szaxagliptin-hidrokloridot és 10 mg dapagliflozinnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 40 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Világosbarna vagy barna, mindkét oldalán domború, 0,8 cm-es kerek filmtabletta, az egyik oldalán „5/10”, a másik oldalán „1122” kék színű jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Qtern, a szaxagliptin és a dapagliflozin fix kombinációja, 18 éves és idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél javallott:

• a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására, amikor a metformin és/vagy a szulfonilurea, illetve a

Qtern egyes összetevői nem biztosítanak megfelelő glikémiás kontrollt;

• amikor a beteget már a dapagliflozin és a szaxagliptin megfelelő kombinációjával kezelték.

(A vizsgált kombinációkkal kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az ajánlott dózis 1 db Qtern 5 mg szaxagliptin/10 mg dapagliflozin filmtabletta, naponta egyszer (lásd 4.5 és 4.8 pont). Kihagyott dózis Ha egy dózis kimaradt, és a következő dózisig még legalább 12 óra van hátra, a dózist be kell venni. Ha egy dózis kimaradt, és a következő dózisig már kevesebb mint 12 óra van hátra, ki kell hagyni az elfelejtett dózist, és a szokott időben kell bevenni a következő dózist. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges. A Qtern nem alkalmazható az olyan betegeknél, akiknek glomerulus filtrációs rátája [GFR] tartósan < 45 ml/perc, vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás A gyógyszer alkalmazható az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés elkezdésekor és a kezelés alatt is ellenőrizni kell. A Qtern alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek (≥ 65 év) Az életkor alapján nem ajánlott a dózis módosítása. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (˂18 éves) esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Qtern-t naponta egyszer szájon át kell szedni. A nap folyamán bármikor bevehető étellel vagy anélkül is. A tablettát egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy az anamnézisben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is, bármilyen dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorra vagy bármilyen nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT-2) inhibitorra (lásd 4.4, 4.8 és 6.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Akut pancreatitis A DDP-4-inhibitorok alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteit, a tartós, erős hasi fájdalmat. Pancreatitis gyanú esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni; ha igazolódik az akut pancreatitis, akkor az alkalmazását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. A szaxagliptin forgalomba hozatalát követően spontán mellékhatásként jelentettek akut pancreatitist (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás A dapagliflozin glükózszintcsökkentő hatásossága függ a veseműködéstől, és kisebb azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 45 ml/perc, illetve valószínűleg hatástalanná válik súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). Egy 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban közepesen súlyos vesekárosodás mellett (GFR-érték < 60 ml/perc) a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb részénél emelkedett a kreatininszint, a foszforszint és a mellékpajzsmirigy-hormon (parathormon, PTH) szintje, és hypotonia fordult elő mellékhatásként, a placebóval kezeltekkel szemben. Ez a gyógyszer nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a GFR-értéke tartósan < 45 ml/perc. A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációját súlyos vesekárosodás esetén (GFR < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A vesefunkció értékelése ajánlott a gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt, és ezt követően a rutinszerű beteggondozásnak megfelelően a vesefunkciót időszakosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és

5.2 pont). Ha a vesefunkció tartósan GFR < 45 ml/perc alá esik, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. Alkalmazása olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumendepléció és/vagy a hypotonia kockázata A dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt ez a gyógyszer fokozza a diuresist, ami a klinikai vizsgálatok megfigyelései szerint a vérnyomás mérsékelt csökkenésével járhat (lásd 5.1 pont), és ami még kifejezettebb lehet a nagyon magas vércukorszintű betegeknél. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a vérnyomás dapagliflozin-indukálta csökkenése veszélyes lehet, mint például a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel vagy az időseknél. Olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumen-depléciót okozhatnak (mint például a gastrointestinalis betegségek), javasolt gondosan monitorozni a volumen státuszt (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a haematocritot is) és az elektrolitokat. Az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció alakul ki, a hiány korrekciójáig a kezelés átmeneti abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél A klinikai vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegekkel korlátozott a tapasztalat. A dapagliflozin- és a szaxagliptin-expozíció a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett (lásd 4.2 és 5.2 pont). A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációja alkalmazható az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell. A gyógyszer alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Diabeteses ketoacidosis Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek az SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos bejelentésben ez az állapot atípusos volt, és csak közepes mértékű vércukorszint-emelkedéssel járt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti értékekkel. Nem ismert, hogy a DKA nagyobb valószínűséggel fordul-e elő a dapagliflozin magasabb dózisai esetén. A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, anorexia, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidosis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek. A gyógyszeres kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a DKA gyanúja felmerül vagy az bizonyított. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A dapagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott. A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórtörténetében lévő, a ketoacidosisra hajlamosító tényezőket. A dapagliflozin alkalmazása mellett elhúzódó ketoacidosist és elhúzódó glycosuriát figyeltek meg. A dapagliflozin-kezelés leállítása után a ketoacidosis hosszabb ideig tarthat, mint az a plazma felezési idő alapján várható (lásd 5.2 pont). Az elhúzódó ketoacidosisos időszakokban szerepet játszhatnak a dapagliflozintól független tényezők, például az inzulinhiány is.

A DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsony C-peptid-szint mellett vagy felnőtteknél latens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg kórtörténetében szereplő pancreatitis esetében) vagy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulin-dózist csökkentették, illetve akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol-abusus következtében megnövekedett inzulinigényű betegeknél. Ezeknél a betegnél az SGLT2-gátlókat elővigyázatosan kell alkalmazni. Előzőleg SGLT2-gátló kezelés mellett DKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló kezelés újraindítása nem javasolt, kivéve, ha egyéb egyértelmű kiváltó tényezőt nem azonosítottak és azt meg nem szűntették. A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem igazolták, és nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alkalmazni. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek dapagliflozinnal végzett vizsgálatai során a DKA gyakori előfordulását jelentették. A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.8 pont). Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Qtern szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást). Túlérzékenységi reakciók Ezt a gyógyszert tilos olyan betegeknél alkalmazni, akiknek bármilyen súlyos túlérzékenységi reakciójuk volt egy DPP-4-inhibitorra vagy egy SGLT2-inhibitorra (lásd 4.3 pont). A szaxagliptinnel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalat során, beleértve a spontán bejelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a szaxagliptin alkalmazása mellett: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is. A gyógyszer adását abba kell hagyni, ha súlyos túlérzékenységi reakciókra van gyanú. Az eseményt értékelni kell, és a diabetes alternatív kezelését kell elkezdeni (lásd 4.8 pont). Húgyúti fertőzések A vizeletbe történő glükózkiválasztás összefüggésben lehet a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával, ezért a pyelonephritis vagy az urosepsis kezelésekor a gyógyszer adásának átmeneti megszakítását kell mérlegelni. Idősek (≥ 65 év) Az időseknél nagyobb lehet a volumen-depléció kockázata, mert őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal. Az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel áll fenn vesekárosodás, és/vagy nagyobb valószínűséggel kezelik olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót mint például az angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (ACEI-k) és az 1-es típusú angiotenzin-II receptor

blokkolók (ARB-k). A veseműködés monitorozása tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idős betegekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A 65 éves és idősebb betegek esetén a gyógyszerrel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott, a 75 éves és idősebb betegek esetén nagyon korlátozott. A bőr betegségei és tünetei A szaxagliptinnel végzett nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban majmok végtagjain megjelenő fekélyes és nekrotikus bőrelváltozásokról számoltak be (lásd 5.3 pont). A szaxagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók emelkedett előfordulási gyakoriságát. A forgalomba hozatalt követően bőrkiütést írtak le a DPP4-inhibitor gyógyszercsoporttal kapcsolatosan. Ezzel a gyógyszerrel is észleltek nemkívánatos eseményként jelentkező bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezért a diabeteses beteg rutinszerű gondozásának megfelelően a bőrbetegségek, például a bőr felhólyagosodása, kifekélyesedése vagy a bőrkiütés ellenőrzése javasolt. Bullosus pemphigoid A forgalomba hozatalt követően kórházi ellátást igénylő bullosus pemphigoid eseteket jelentettek a DPP-4-inhibitorok alkalmazásakor, beleértve a szaxagliptint is. A bejelentett esetekben, a helyi vagy szisztémás immunszuppresszív kezelésre és a DPP-4-inhibitorok abbahagyására a betegek általában reagáltak. Ha egy betegnél a szaxagliptin adásakor hólyagok vagy eróziók alakulnak ki és felmerül a bullosus pemphigoid gyanúja, akkor a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni és a diagnózis illetve a megfelelő kezelés megállapításához bőrgyógyásszal történő konzultációt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Szívelégtelenség A dapagliflozinnal a NYHA (New York Heart Association) IV. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott. A NYHA III-IV. stádiumban szaxagliptinnel szerzett tapasztalat korlátozott. A SAVOR-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a szívelégtelenség miatti hospitalizáció arányának kisfokú növekedését figyelték meg, bár az oki összefüggést nem állapították meg (lásd 5.1 pont). A kiegészítő analízis nem jelzett a NYHA stádiumok közötti megkülönböztető hatást. Elővigyázatosság indokolt, ha a szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációját olyan betegeknél alkalmazzák, akik a szívelégtelenség miatti hospitalizáció ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, mint például az anamnézisben szereplő szívelégtelenség vagy közepesen súlyos - súlyos vesekárosodás. A betegeket tájékoztatni kell a szívelégtelenség jellemző tüneteiről, és azt kell javasolni nekik, hogy azonnal számoljanak be az ilyen tünetekről. Arthralgia A forgalomba hozatalt követően a DPP-4-inhibitorok alkalmazásakor ízületi fájdalomról számoltak be, ami lehet súlyos (lásd 4.8 pont). A betegek a gyógyszer abbahagyása után a tünetek enyhülését észlelték, és egyesek ugyanannak vagy egy másik DPP-4-inhibitornak az ismételt elkezdésekor a tünetek visszatérését tapasztalták. A kezelés elkezdése után a tünetek első megjelenése lehet gyors, vagy hosszabb ideig tartó kezelés után is kialakulhatnak. Ha egy betegnél erős ízületi fájdalom jelentkezik, a kezelés folytatását egyénileg kell értékelni. Legyengült immunrendszerű betegek Legyengült immunrendszerű betegeket, például akik szervtranszplantáción estek át, vagy akiknél humán immunhiányos szindrómát diagnosztizáltak, a szaxagliptin klinikai programban nem vizsgáltak. A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjának hatásosságát és biztonságossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Emelkedett hematokritérték A dapagliflozin-kezelés során emelkedett hematokritértéket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az olyan betegeket, akiknél a hematokritérték jelentősen megemelkedett, monitorozni kell, és a hematológiai alapbetegséget ki kell vizsgálni. Alsó végtagi amputációk Egyéb SGLT2-gátlóval végzett, folyamatban lévő, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsődlegesen a lábujj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Csakúgy, mint minden diabeteses beteg esetében, fontos a betegek figyelmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra. Alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát idéznek elő Mind a szaxagliptin, mind a dapagliflozin jellemzően növeli a hypoglykaemia kockázatát, amikor egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel kombinálják. Ha ezt a gyógyszert egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilureával) kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.8 pont). Laboratóriumi vizeletvizsgálatok A dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt, ezt a gyógyszert szedő betegek vizeletglükóz-vizsgálata pozitív lesz. Alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal CYP3A4-induktorok, például a karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin, alkalmazása gyengítheti a gyógyszer vércukorszint-csökkentő hatását. Egy erős CYP3A4/5-induktor és a gyógyszer együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). Laktóz A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások Diuretikumok A dapagliflozin hozzájárulhat a tiazid- és kacs-diuretikumok diuretikus hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). Alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát idéznek elő Ha ezt a gyógyszert egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilureával) kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások Szaxagliptin: A szaxagliptin lebomlását elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. Dapagliflozin: A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuroniltranszferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. Kölcsönhatások egyéb oralis antidiabetikumokkal vagy cardiovascularis gyógyszerekkel Szaxagliptin: A szaxagliptin nem változtatta meg jelentősen a dapagliflozin, a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a diltiazem vagy a szimvasztatin farmakokinetikai tulajdonságait. Ezek a gyógyszerek nem változtatták meg a szaxagliptin vagy a jelentős aktív metabolitjainak a farmakokinetikai tulajdonságait. Dapagliflozin: A dapagliflozin nem változtatta meg jelentősen a szaxagliptin, a metformin, a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a voglibóz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin farmakokinetikai tulajdonságait. Ezek a gyógyszerek nem változtatták meg a dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait. Más gyógyszerek szaxagliptinre vagy dapagliflozinra gyakorolt hatása Szaxagliptin: A szaxagliptin és egy közepesen erős CYP3A4/5-inhibitor, a diltiazem együttes alkalmazásakor a szaxagliptin C -értéke 63%-kal nőtt, és az AUC 2,1-szeresére emelkedett, míg az max aktív metabolit esetén ugyanezek az értékek sorrendben 44%-kal, illetve 34%-kal csökkentek. Ezek a farmakodinámiás hatások nem voltak klinikailag jelentősek, és nem igényeltek dózismódosítást. A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazásakor a szaxagliptin C -értéke 62%-kal nőtt, és az AUC 2,5-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit esetén max ugyanezek az értékek sorrendben 95%-kal, illetve 88%-kal csökkentek. Ezek a farmakodinámiás hatások nem voltak klinikailag jelentősek, és nem igényeltek dózismódosítást. A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-induktor, a rifampicin, együttes alkalmazásakor a szaxagliptin C -értéke 53%-kal, az AUC-értéke pedig 76%-kal csökkent. A rifampicin egy adagolási intervallum max alatt nem volt hatással az aktív metabolit expozíciójára, valamint a plazma DPP-4 aktivitás gátlására (lásd 4.4 pont). A rifampicin kivételével, a szaxagliptin együttes adását más CYP3A4/5-induktorokkal (például a karbamazepinnel, a dexametazonnal, a fenobarbitállal és a fenitoinnal) nem vizsgálták, de az a szaxagliptin plazmakoncentrációjának csökkenését, valamint fő bomlásterméke plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Egy erős CYP3A4/5-induktor és a szaxagliptin együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly gondos ellenőrzése szükséges. Egészséges személyekkel végzett vizsgálatokban a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, az omeprazol, az antacidok vagy a famotidin nem módosította jelentős mértékben sem a szaxagliptinnek, sem fő metabolitjának a farmakokinetikáját. Dapagliflozin: A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történt egyidejű alkalmazást követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. A dapagliflozin mefenaminsavval (ami egy UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A szaxagliptin vagy dapagliflozin hatása más gyógyszerekre Szaxagliptin: A szaxagliptin nem változtatta meg jelentősen a metformin, a glibenklamid (egy CYP2C9-szubsztrát), a pioglitazon (egy CYP2C8- [jelentős] és CYP3A4- [kisebb jelentőségű]

szubsztrát), a digoxin (egy P-gp-szubsztrát), a szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát), egy kombinált orális fogamzásgátló aktív összetevői (etinilösztradiol és norgesztimát), a diltiazem vagy a ketokonazol farmakokinetikai tulajdonságait. Dapagliflozin: A dapagliflozin megnövelheti a lítium vesén keresztüli excretióját, és a vér lítiumszintje csökkenhet. A dapagliflozin-kezelés megkezdését követően a lítium szérumkoncentrációját gyakrabban kell ellenőrizni. A lítium szérumkoncentrációjának ellenőrzéséhez a beteget a lítiumot felíró szakorvoshoz kell irányítani. Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a metformin, a pioglitazon (egy CYP2C8- [jelentős] és CYP3A4- [kisebb jelentőségű] szubsztrát), a szitagliptin, a glimepirid (egy CYP2C9-szubsztrát), a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját, vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20 mg-os dózis dapagliflozin és szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak. Az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás Az 1,5-AG-vizsgálat nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szaxagliptin és a dapagliflozin terhes nőkön történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A szaxagliptinnel végzett állatkísérletek nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A dapagliflozinnal patkányokon végzett vizsgálatok a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszakban a fejlődő vesékre gyakorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). Ezért a Qtern nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha terhességet mutatnak ki, a Qtern-kezelést abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy a szaxagliptin és a dapagliflozin és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a szaxagliptin és/vagy a metabolitja anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Qtern nem alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység A szaxagliptin és a dapagliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Hím és nőstény patkányoknál a dapagliflozin egyetlen vizsgált dózisban sem mutatott a fertilitásra gyakorolt hatásokat. Nagy szaxagliptin-dózisok alkalmazásakor, hím és nőstény patkányoknál a termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg a toxicitás egyértelmű jeleivel (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Qtern nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor tekintetbe kell venni, hogy vizsgálatokban a szaxagliptin és a dapagliflozin kombinált alkalmazásakor szédülésről

számoltak be. Emellett a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha olyan egyéb antidiabetikus gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (pl. szulfonilureák).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szaxagliptin plusz dapagliflozin biztonságossági profiljának összefoglalása Az 5 mg szaxagliptin és 10 mg dapagliflozin kombinációt 1169, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és a metformin mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú felnőttnél értékelték három, legfeljebb 52 hétig tartó III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív/placebokontrollos, párhuzamos csoportú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Az összesített biztonságossági elemzés három kezelési csoportot foglalt magába: szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin (492 vizsgálati alany), szaxagliptin plusz metformin (336 vizsgálati alany) és dapagliflozin plusz metformin (341 vizsgálati alany). A szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin kombinált alkalmazásának biztonságossági profilja hasonló volt az egyes összetevők esetén azonosított mellékhatásokkal. A Qtern-nel kapcsolatos, leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (nagyon gyakori), a hypoglykaemia, amikor szulfonilureával alkalmazzák (nagyon gyakori) és a húgyúti fertőzések (gyakori). Diabeteses ketoacidosis ritkán előfordulhat (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be. A biztonságossági profil a szaxagliptin/dapagliflozin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok, valamint az egyes összetevőkkel végzett klinikai vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok összesített biztonságossági adatain alapul. Ezek a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A mellékhatás bejelentések összefoglalása

Szervrendszeri Nagyon A Nagyon

B

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategóriák gyakori ritka

Fertőző betegségek Felső légúti Húgyúti Gombás fertőzés A gát 1 2 és fertőzés fertőzés , necrotizáló parazitafertőzések vulvovaginitis, fasciitise balanitis és (Fournierazzal gangraena) C,F,7 összefüggő genitalis 3 fertőzések , D gastroenteritis Immunrendszeri Túlérzékenységi Anaphylaxiá C betegségek és reakciók s reakciók, tünetek beleértve az anaphylaxiá C s shockot is 4 Anyagcsere- és Hypoglyka Dyslipidaemia Volumen-depléci Diabeteses D F táplálkozási emia ó , szomjúság ketoacidosis F,G,7

betegségek és (amikor

tünetek szulfonilure ával alkalmazzá k)

Szervrendszeri Nagyon A Nagyon

B

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategóriák gyakori ritka

Idegrendszeri Fejfájás,

betegségek és szédülés

tünetek

C Emésztőrendszeri Hasi fájdalom , Székrekedés, betegségek és hasmenés, szájszárazság, D C tünetek dyspepsia , pancreatitis D gastritis , C hányinger , D hányás 5 C A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Dermatitis , Angiooede Bullosus C C C,7 szövet betegségei és pruritus , ma pemphigoid C tünetei urticaria A csont- és Arthralgia,

izomrendszer, hátfájás,

D

valamint a myalgia

kötőszövet

betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti Dysuria, Nocturia Tubulo- D,6 betegségek és polyuria interstitiali tünetek s nephritis

A nemi szervekkel	Erectilis
és az emlőkkel	dysfunctio,
kapcsolatos	genitalis pruritus,
betegségek és	vulvovaginalis
tünetek	pruritus

D

Általános tünetek, Fáradtság ,

az alkalmazás perifériás

D

helyén fellépő oedema

reakciók

Laboratóriumi és Csökkent Emelkedett egyéb vizsgálatok renalis kreatininszint a eredményei kreatinin-cleara vérben a kezelés F nce a kezelés elkezdésekor , F elkezdésekor , emelkedett emelkedett karbamidszint a E haematocrit vérben, testtömegcsökke nés A Az összesített biztonságossági elemzésben a szaxagliptin + dapagliflozin kombinációval kezelt betegek ≥ 2%-a jelentett mellékhatásokat, vagy, ha az összesített biztonságossági elemzésben a bejelentések aránya < 2%, azok az egyes összetevők adatain alapultak. B Az összes nem gyakori mellékhatás az egyes összetevők adatain alapult. C A mellékhatások a szaxagliptin vagy a dapagliflozin forgalomba hozatalát követő megfigyelések adataiból származtak. D Valamelyik összetevőre vonatkozó mellékhatások, amit a betegek ≥ 2%-a jelentett és több mint ≥ 1%-a a placebóhoz viszonyítva, de nem az összesített elemzésből származtak. E A 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,3%-a jelentett > 55% haematocrit-értékeket, versus 0,4% a placebo esetében. F A gyakoriság a dapagliflozin klinikai program esetein alapul. G A dapagliflozinnal végzett cardiovascularis végpontú (DECLARE) vizsgálatban a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél jelentették. A gyakoriság az évenkénti arányon alapul. 1 A felső légúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: nasopharyngitis, influenza, felső légúti fertőzés, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, bakteriális pharyngitis, tonsillitis, akut tonsillitis, laryngitis, vírusos pharyngitis és vírusos felső légúti fertőzés. 2 A húgyúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: húgyúti fertőzés, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, pyelonephritis és prostatitis.

3 A vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis infekciók közé tartozó, preferált szakkifejezések: vulvovaginalis mycoticus fertőzés, balanoposthitis, gombás genitalis fertőzés, vaginalis fertőzés és vulvovaginitis. 4 Dyslipidaemia az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: dyslipidaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia és hypertrigliceridaemia. 5 A szaxagliptin és a dapagliflozin forgalomba hozatalát követő alkalmazás során bőrkiütésről számoltak be. A klinikai vizsgálatokban jelentett, gyakoriság szerint felsorolt, preferált szakkifejezések: bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. 6 A polyuria az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: polyuria és pollakisuria. 7 Lásd 4.4 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis fertőzések Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis fertőzések bejelentett nemkívánatos események a dapagliflozin biztonságossági profilját tükrözték. Genitalis fertőzés nemkívánatos eseményt 3,0%-ban jelentettek a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 0,9%-ban a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,9%-ban a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A genitalis fertőzés nemkívánatos események többségét nőknél jelentették (genitalis fertőzés a betegek 84%-ánal volt), intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyszer fordult elő és a legtöbb beteg folytatta a kezelést. A dapagliflozin alkalmazásával összefüggésben genitális infekciókkal egyidejűleg előforduló phimosis/szerzett phimosis eseteit jelentették, és néhány esetben körülmetélésre volt szükség. Hypoglykaemia Az összesített biztonságossági analízisben a hypoglykaemia teljes előfordulási gyakorisága (összes jelentett esemény, beleértve azokat is, ahol a központi laboratóriumi vizsgálat szerint az éhomi plazmaglükózszint ≤ 3,9 mmol/l) 2,0% volt a 10 mg dapagliflozinnal és 5 mg szaxagliptinnel kezelt betegeknél (kombinált kezelés), 0,6% volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban, és 2,3% volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban. Egy 24 hetes vizsgálatban, ami összehasonlította a szulfonilureával vagy anélkül adott szaxagliptin és dapagliflozin plusz metformin kombinációt, a szulfonilureával vagy anélkül adott inzulin plusz metforminnal, a hypoglykaemia teljes előfordulási gyakoriságának aránya a szulfonilurea háttérkezelést nem kapó betegeknél 12,7% volt a kombináció esetén, az inzulin mellett észlelt 33,1%-kal szemben. A hypoglykaemia teljes előfordulási gyakoriságának aránya két 52 hetes, a kombinált kezelést a glimepiridhez (szulfonilurea) hasonlító vizsgálatban a következő volt: az

1. vizsgálatban 4,2% a kombinált kezelés esetén, versus 27,9% a glimepirid plusz metformin esetén,

versus 2,9% a dapagliflozin plusz metformin esetén; a 2. vizsgálatban, 18,5% a kombinált kezelés esetén, versus 43,1% a glimepirid plusz metformin esetén. Volumendepléció Szaxagliptin/dapagliflozin-kombináció: A volumendeplécióra (például hypotonia, dehydratio és hypovolaemia) utaló eseményeket 2 beteg (0,4%) jelentette a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban (ájulás súlyos nemkívánatos esemény és az ürített vizelet mennyiségének csökkenése súlyos nemkívánatos esemény), és 3 beteg (0,9%) a dapagliflozin plusz metformincsoportban (2 ájulás és 1 hypotonia nemkívánatos esemény). Csökkent veseműködéssel összefüggő események Szaxagliptin/dapagliflozin-kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a csökkent veseműködéssel összefüggő nemkívánatos események előfordulása 2,0% volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban, 1,8% volt a szaxagliptin plusz metformin-csoportban és 0,6% volt a dapagliflozin plusz metformin-csoportban. A beszűkült veseműködés nemkívánatos 2 eseményt jelentő betegeknek alacsonyabb, 61,8 ml/perc/1,73 m volt az átlagos eGFR-értékük a 2 kiinduláskor a teljes populáció 93,6 ml/perc/1,73 m értékéhez viszonyítva. Az események többségét

nem súlyos, enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúnak tekintették, és megoldották. A 24. héten az 2 átlagos eGFR-változás a kiinduláshoz viszonyítva –1,17 ml/perc/1,73 m volt a szaxagliptin plusz 2 dapagliflozin plusz metformin-csoportban, –0,46 ml/perc/1,73 m volt a szaxagliptin plusz metformin- 2 csoportban, és 0,81 ml/perc/1,73m volt a dapagliflozin plusz metformin-csoportban. Dapagliflozin: Emelkedett kreatininszinttel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek a dapagliflozin önálló adásakor. A kreatininszint-emelkedés általában átmeneti volt a folyamatos kezelés alatt vagy reverzíbilis volt a kezelés megszakítását követően. A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) Az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél, beleértve a dapagliflozint is, a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.4 pont). A dapagliflozinnal végzett cardiovascularis végpontú (DECLARE) vizsgálatban, amelyben 17 160, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltek és az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, összesen 6 esetben jelentettek Fournier-gangraena-t, egy alkalommal a dapagliflozinnal kezelt csoportban és öt alkalommal a placebocsoportban. Diabeteses ketoacidosis A dapagliflozinnal végzett cardiovascularis végpontú (DECLARE) vizsgálatban, amelyben az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, diabeteses ketoacidosist 27 betegnél jelentettek a 10 mg-os dapagliflozin-, és 12 betegnél jelentettek a placebocsoportban. Az események a vizsgálati periódus alatt egyenletesen fordultak elő. A dapagliflozin-csoportban a diabeteses ketoacidosist mutató 27 beteg közül 22 egyidejűleg inzulin-kezelést is kapott az adott időpontban. A 2-es típusú diabetes mellitus esetén a ketoacidosis lehetséges bekövetkezése várható (lásd 4.4 pont). Húgyúti fertőzések Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a húgyúti fertőzések a 3 terápiás csoportban kiegyenlítettek voltak: 5,7% a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 7,4% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,6% a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban egy beteg észlelt pyelonephritis súlyos nemkívánatos eseményt és hagyta abba a kezelést. A húgyúti fertőzés nemkívánatos események többségét nőknél jelentették (húgyúti fertőzés a betegek 81%-ánál volt), és intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyszer fordult elő és a legtöbb beteg folytatta a kezelést. Laboratóriumi és egyéb vizsgálati eredmények A lymphocytaszám csökkenése Szaxagliptin: Az 5 placebokontrollos összesített vizsgálatban az abszolút lymphocytaszám kismértékű csökkenését figyelték meg, a placebóhoz viszonyítva körülbelül 100 sejt/µl-es érték. Az átlagos abszolút lymphocytaszám a 102 hétig tartó napi adagolás során változatlan maradt. Ez az átlagos abszolút lymphocytaszám-csökkenés nem járt klinikailag jelentős mellékhatásokkal. Lipidek Szaxagliptin/dapagliflozin-kombináció: A három III. fázisú vizsgálat szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin kezelési karának adatai a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos növekedési tendenciát (a legközelebbi tizedesjegyre kerekítve) mutattak az összkoleszterinszintben (0,4% és 3,8% között), az LDL-koleszterinszintben (2,1% és 6,9% között) és a HDL-koleszterinszintben (2,3% és 5,4% között), a trigliceridszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenésével együtt (–3,0% és –10,8% között). Különleges betegcsoportok Idősek Szaxagliptin/dapagliflozin-kombináció: Az 1169 kezelt beteg 3 klinikai vizsgálatából származó összesített biztonságossági adatai alapján 1007 beteg (86,1%) volt 65 évesnél fiatalabb, 162 beteg (13,9%) volt legalább 65 éves, és 9 beteg (0,8%) volt legalább 75 éves. Általában a bejelentett

leggyakoribb nemkívánatos események hasonlóak voltak a legalább 65 éves és a 65 évesnél fiatalabb betegek között. A 65 éves és idősebb betegekkel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott, illetve a 75 éves és idősebb betegekkel nagyon korlátozott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjának túladagolásról nincsenek rendelkezésre álló adatok. Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszának megfelelő szupportív kezelést kell elkezdeni. Szaxagliptin A szaxagliptin 2 héten át per os adagolva, legfeljebb napi 400 mg-os dózisban (ez az ajánlott dózis 80-szorosa), nem gyakorolt a QTc-szakaszra vagy szívritmusra klinikailag jelentős hatást. A szaxagliptin és fő metabolitja haemodialysissel eltávolítható (4 óra alatt a dózis 23%-a). Dapagliflozin A dapagliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 500 mg-os per os dózisig (ami a maximális ajánlott humán dózis 50-szerese) nem mutatott semmilyen toxicitást. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a dózistól függő időtartamon keresztül cukor volt kimutatható a vizeletben (az 500 mg-os dózis esetén legalább 5 napig), és nem számoltak be dehydratióról, hypotoniáról vagy elektrolit-egyensúlyzavarról, és nem észleltek klinikailag jelentős, a QTc-távolságra gyakorolt hatást sem. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a placebónál észlelthez hasonló volt. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egészséges alanyoknak és 2-es típusú diabeteses betegeknek 2 hétig naponta egyszer legfeljebb 100 mg-os dózisokat adtak (ami a maximális ajánlott humán dózis 10-szerese), a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága kissé magasabb volt, mint a placebo esetén, és nem volt dózisfüggő. A nemkívánatos események, köztük a dehydratio vagy a hypotonia aránya a placebo mellett észlelthez hasonló volt, és nem voltak a laboratóriumi paraméterekben bekövetkező, klinikailag jelentős, dózisfüggő változások, beleértve a szérum elektrolitszinteket és a vesefunkció biológiai markereit is. A dapagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antidiabetikus terápia, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek (per os) kombinációi, ATC-kód: A10BD21 Hatásmechanizmus A glikémiás kontroll javítása érdekében ez a gyógyszer egyesíti az egymást kiegészítő hatásmechanizmusú szaxagliptint és dapagliflozint. A szaxagliptin a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) szelektív gátlásán keresztül fokozza a glükóz-mediált inzulinszekréciót (inkretin hatás). A dapagliflozin, a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT-2) szelektív inhibitora az inzulintól függetlenül gátolja a glükóz renalis visszaszívását. Mindkét gyógyszer hatását a plazmaglükózszint szabályozza. Szaxagliptin

A szaxagliptin a DPP-4 egy igen potens (Ki: 1,3 nM) szelektív, reverzíbilis és kompetitív inhibitora, ami egy olyan enzim, amely felelős az inkretin hormonok lebomlásáért. Ez az inzulinszekréció glükózdependens növekedését eredményezi, csökkentve ezzel az éhomi és a posztprandiális vércukorszinteket. Dapagliflozin A dapagliflozin az SGLT2-nek egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora. Az SGLT2 dapagliflozinnal történő gátlása csökkenti a proximalis renalis tubulusokban a glükóz glomeruláris filtrátumból történő reabszorpcióját, a nátriumreabszorpció egyidejű csökkenésével, ami a glükóz vizelettel történő excretiójához és ozmotikus diuresishez vezet. Ezért a dapagliflozin fokozza a nátrium disztális tubulusokba történő transzportját, ami növeli a tubuloglomerularis feedback-et, és csökkenti az intraglomerularis nyomást. Ez, ozmotikus diuresissel kombinálva, a volumentúlterhelés csökkenéséhez, csökkent vérnyomáshoz és alacsonyabb preload-hoz és afterload-hoz (végdiasztolés és végszisztolés rosthosszhoz) vezet, amelyeknek kedvező hatásai lehetnek a cardialis remodellingre és diasztolés funkcióra, és a vesefunkció megőrzésére. A dapagliflozin kedvező cardialis és renalis hatásai nem kizárólag a vércukorszint-csökkentő hatástól függnek. További hatások közé tartozik a hematokritérték emelkedése és a testtömeg csökkenése. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intevallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. Ezért a normális vércukorszintű alanyoknál a dapagliflozin hypoglykaemiát okozó hatása csekély. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára normálisan adott, endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulinszekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt-funkciót értékelő homeosztázis-modellben (HOMA béta-sejt) javulást észleltek. Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos glükóz-transzportereket, és > 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz belekben található és a felszívódásáért felelős legfontosabb transzportere. Farmakodinámiás hatások A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin alkalmazása 24 órán keresztül gátolta a DPP-4 enzim aktivitását. A szaxagliptin per os alkalmazását követő, legalább 24 órán át tartó plazma-DPP-4 aktivitás gátlását az aktív centrumhoz történő nagyon erős, nagy affinitású és elnyújtott idejű kötődés okozza. Per os glükózterhelést követően ez a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjének 2-3-szoros emelkedését idézte elő, továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a béta-sejt-válaszkészséget, ami magasabb inzulin- és C-peptid-koncentrációt eredményez. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és per os glükózterhelés vagy étkezés után csökkentette a glükózszint emelkedését. A dapagliflozin első dózisa után megfigyelt glucosuriás hatás a 24 órás adagolási intevallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adása mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek. A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg

szintén fokozódott (3-7 napig), amit a szérum húgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24. héten a szérum húgysavszint csökkenése -48,3 – -18,3 µmol/l-es (-0,87 – -0,33 mg/dl-es) tartományba esett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az 5 mg szaxagliptin/10 mg dapagliflozin fix dózisú kombinációt három III. fázisú randomizált, kettős vak, aktív/placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, 1169 felnőtt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanynál. Egy 24 hétig zajló vizsgálatban szaxagliptint és dapagliflozint adtak egyidejűleg a metforminhoz. Két kiegészítő kezeléssel végzett vizsgálatot, amelyekben vagy dapagliflozint adtak a szaxagliptin plusz metforminhoz, vagy szaxagliptint adtak a dapagliflozin plusz metforminhoz, szintén 24 hétig folytattak, amit egy 28 hetes kiterjesztéses kezelési időszak követett. Ezekben a vizsgálatokban a szaxagliptin plusz dapagliflozin kombinált alkalmazásának biztonságossági profilja legfeljebb 52. hétig hasonló volt az egyes összetevők biztonságossági profiljához. Szénhidrátanyagcsere-egyensúly Egyidejű szaxagliptin- és dapagliflozin-kezelés a metforminnal nem megfelelően beállított betegeknél Összesen 534, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kizárólag metforminnal nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú beteg (HbA1c ≥ 8% és ≤ 12%) vett részt ebben a 24 hetes randomizált, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos szuperioritási vizsgálatban, amely a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt hasonlította össze a metforminhoz adott szaxagliptinnel (DPP-4-inhibitor) vagy dapagliflozinnal (SGLT-2-inhibitor). A betegeket a három kettős vak terápiás csoport egyikére randomizálták, amelyekben metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és 10 mg dapagliflozint, metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10 mg dapagliflozint és placebót kaptak. A szaxagliptin és dapagliflozin csoport a HbA1c szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését érte el a

1. hétre, mint akár a szaxagliptin-csoport, akár a dapagliflozin-csoport (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A HbA1c a 24. héten a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és

dapagliflozin kombinációt metforminhoz adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal

összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálatban

5 mg szaxagliptin

+ 10 mg 5 mg 10 mg

Hatásossági paraméter dapagliflozin szaxagliptin dapagliflozin

+ metformin + metformin + metformin

2 2 2

N = 179 N = 176 N = 179

1

HbA1c (%) a 24. héten

Kiindulási érték (átlag) 8,93 9,03 8,87

A kiindulási értékekhez viszonyított változás (korrigált 3 átlag ) (95%-os konfidencia –1,47 –0,88 –1,20 intervallum [CI]) (–1,62; −1,31) (–1,03; –0,72) (–1,35; –1,04)

A szaxagliptin + metforminhoz viszonyított különbség 3 4 (korrigált átlag ) –0,59 (95%-os CI) (–0,81; –0,37) - -

A dapagliflozin + metforminhoz viszonyított különbség 3 5 (korrigált átlag ) –0,27 (95%-os CI) (–0,48; –0,05) - -

1. LRM = Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures - a „mentőkezelés” előtti értékek felhasználásával). 2. Randomizált és kezelt betegek száma. 3. A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga. 4. p-érték < 0,0001. 5. p-érték = 0,0166. Ebben a vizsgálatban a betegek többségének a kiindulási HbA1c-szintje > 8% volt (lásd 3. táblázat). A metforminhoz adott szaxagliptin és dapagliflozin kombináció a kiindulási HbA1c-szintre való tekintet nélkül következetesen nagyobb HbA1c-csökkenést mutatott, mint a metforminhoz önmagában adott szaxagliptin vagy dapagliflozin. Egy önálló, előre meghatározott alcsoport-analízisben a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése általában nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabbak voltak a kiindulási HbA1c-értékeik.

3. táblázat: A HbA1c alcsoport-analízis, a kiindulási HbA1c-szint alapján, a 24. héten, a

randomizált betegeknél

A kiinduláshoz viszonyított korrigált átlagos

változás a vizsgálat megkezdésekor mért HbA1c

szerint

Kezelések

< 8,0% ≥ 8% – < 9,0% ≥ 9,0% Szaxagliptin + dapagliflozin + metformin A kiinduláshoz viszonyított –0,80 –1,17 –2,03 korrigált átlagos változás (n = 37) (n = 56) (n = 65) (95%-os CI) (–1,12; –0,47) (–1,44; –0,90) (–2,27; –1,80) Szaxagliptin + metformin A kiinduláshoz viszonyított –0,69 –0,51 –1,32 korrigált átlagos változás (n = 29) (n = 51) (n = 63) (–1,06; –0,33) (–0,78; –0,25) (–1,56; –1,09) (95%-os CI) Dapagliflozin + metformin A kiinduláshoz viszonyított –0,45 –0,84 –1,87 korrigált átlagos változás (n = 37) (n = 52) (n = 62) (–0,77; -0,13) (–1,11; –0,57) (–2,11; –1,63) (95%-os CI) n = azoknak a betegeknek a száma, akiknek nem hiányoznak a kiindulási értékei és a 24. heti értékei. A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya A szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt kapó csoport betegeinek 41,4%-a (95%-os CI [34,5; 48,2]) ért el 7% alatti HbA1c-szintet, szemben a szaxagliptin csoport betegeinek 18,3%-ával (95%-os CI [13,0; 23,5]) és a dapagliflozin csoport betegeinek 22,2%-ával (95%-os CI [16,1; 28,3]). Kiegészítő dapagliflozin-kezelés a szaxagliptin plusz metformin kombinációval nem megfelelően beállított betegeknél Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a 10 mg dapagliflozin 5 mg szaxagliptinhez és metforminhoz történő, sorozatos hozzáadását hasonlította össze a placebo 5 mg szaxagliptinhez (DPP-4-inhibitor) és metforminhoz történő hozzáadásával 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és inadekvát glikémiás kontroll mellett (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10,5%). Háromszázhúsz (320) beteget randomizáltak egyenlő arányban vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott dapagliflozinra, vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A kezdeti 24 hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy 28 hetes hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre (52 hét).

Az a csoport, amelyben a dapagliflozint sorozatosan hozzáadták a szaxagliptinhez és a metforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a 24. héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtak sorozatosan a szaxagliptinhez és a metforminhoz (lásd 4. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. Kiegészítő szaxagliptin-kezelés a dapagliflozin plusz metformin kombinációval nem megfelelően beállított betegeknél Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a csak metformint és dapagliflozint kapó, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, és nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegekkel (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10,5%), és összehasonlították az 5 mg szaxagliptin 10 mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő sorozatos hozzáadását a placebo 10 mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő hozzáadásával, és 153 beteget randomizáltak a dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott szaxagliptinre, és 162 beteget randomizáltak a dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A kezdeti 24 hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy 28 hetes hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre (52 hét). A dapagliflozinhoz plusz metforminhoz adott szaxagliptin biztonságossági profilja a hosszú távú kezelési időszak alatt megegyezett az egyidejű kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban korábban megfigyelt tapasztalattal, valamint azzal, amit ennek a vizsgálatnak a 24 hetes kezelési időszakában is megfigyeltek. Az a csoport, amelyben a szaxagliptint sorozatosan hozzáadták a dapagliflozinhoz és a metforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a 24. héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtak sorozatosan a dapagliflozinhoz és a metforminhoz (lásd

1. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt.

4. táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a HbA1c-ben bekövetkezett változás, kizárva a

„mentő kezelés” utáni adatokat a randomizált betegeknél – MB102129- és CV181168-vizsgálat

Sorozatos kiegészítő kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok

MB102129-vizsgálat CV181168-vizsgálat

5 mg

Hatásossági szaxagliptinh 10 mg

paraméter ez + Placebo + dapagliflozinhoz Placebo +

metforminho 5 mg + metforminhoz 10 mg

z adott 10 mg szaxagliptin adott 5 mg dapagliflozin

dapagliflozin + metformin szaxagliptin + metformin

† † † †

(N = 160) (N = 160) (N = 153) (N = 162)

*

HbA1c (%) a 24. héten

Kiindulási érték 8,24 8,16 7,95 7,85 (átlag)

A kiindulási értékekhez viszonyított változás ‡ –0,82 –0,10 –0,51 –0,16 (korrigált átlag ) (95%-os CI) (–0,96; 0,69) (–0,24; 0,04) (–0,63; –0,39) (–0,28; –0,04)

A HbA1c-re gyakorolt hatásban mutatkozó különbség Korrigált átlag –0,72 –0,35 (95%-os CI) (–0,91; –0,53) (–0,52; –0,18) p-érték < 0,0001 < 0,0001

 LRM = Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures – a „mentőkezelés” előtti

értékek felhasználásával).

† N a randomizált és kezelt betegek száma.

‡ A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga. A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya A szaxagliptin plusz metforminhoz egyidejűleg hozzáadott dapagliflozinnal végzett vizsgálatban a

1. hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt a dapagliflozin plusz

szaxagliptin plusz metformin-csoportban (38%) (95%-os CI [30,9; 45,1]), mint a placebo plusz szaxagliptin plusz metformin-csoportban (12,4%) (95%-os CI [7,0; 17,9]). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt. A dapagliflozin plusz metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptinnel végzett vizsgálatban a 24. hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban (35,3%) (95%-os CI [28,2; 42,2]), mint a placebo plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban (23,1%) (95%-os CI [16,9; 29,3]). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt. Testtömeg Az egyidejű kezeléssel végzett vizsgálatban a testtömegben a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig bekövetkezett korrigált átlagos változás (kizárva a „mentőkezelés” utáni adatokat) -2,05 kg volt (95%-os CI [–2,52; –1,58]) az 5 mg szaxagliptin plusz 10 mg dapagliflozin plusz metformincsoportban, és -2,39 kg volt (95%-os CI [–2,87; –1,91]) a 10 mg dapagliflozin plusz metformincsoportban, miközben az 5 mg szaxagliptin plusz metformin-csoportban nem volt változás (0,00 kg) (95%-os CI [–0,48; 0,49]). Vérnyomás A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjával végzett kezelés a vizsgálat megkezdésétől a szisztolés vérnyomás –1,3 és –2,2 Hgmm közé eső, míg a diasztolés vérnyomás –0,5 és –1,2 Hgmm közé eső változását idézte elő, a gyógyszer enyhe diuretikus hatása révén. A mérsékelt vérnyomáscsökkentő hatás az idő múlásával konzisztens volt, és a 24. héten az összes terápiás csoportban hasonló számú betegnek volt a szisztolés vérnyomása < 130 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomása < 80 Hgmm. Cardiovascularis biztonságosság Három vizsgálat összesítésében, a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban az összes beteg 1,0%-a jelentett olyan cardiovascularis eseményeket, amelyeket igazoltan cardiovascularis eseményként rögzítettek, 0,6% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 0,9% a dapagliflozin plusz metformin csoportban. Cardiovascularis végpontú vizsgálatok 2-es típusú diabeteses betegeknél A szaxagliptin/dapagliflozin kombinációjának értékelésére nem végeztek cardiovascularis végpontú vizsgálatokat. A cukorbetegeknél szaxagliptin mellett regisztrált vascularis eredmények értékelése - thrombolysis myocardialis infarctusban (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR-vizsgálat) A SAVOR egy cardiovascularis végpont vizsgálat volt, amit 16 492 olyan beteggel végeztek, akiknél a HbA1c ≥6,5% és <12% közé esett (12 959-nek igazolt cardiovascularis betegsége volt, míg 3533-nak

csak többszörös kockázati tényezője), és akiket szaxagliptinre (n = 8280) vagy placebóra (n = 8212) randomizáltak, amit a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők helyi standard kezelésének kiegészítéseként adtak. A vizsgálati populációba tartoztak azok a ≥ 65 évesek (n = 8561) és ≥ 75 évesek (n = 2330), akiknek a veseműködése normális volt, vagy enyhe vesekárosodásban (n = 13 916), valamint közepesen súlyos (n = 2240) vagy súlyos (n = 336) vesekárosodásban szenvedtek. Az elsődleges biztonságossági (non-inferioritás) és hatásossági (szuperioritás) végpont egy összetett végpont volt, ami az alábbi jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) valamelyikének az első megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus vagy nem végzetes ischaemiás stroke. Az átlagosan 2 éves követés után a vizsgálat teljesítette az elsődleges biztonságossági végpontját, igazolva, hogy a szaxagliptin a placebóhoz képest nem növeli a cardiovascularis kockázatot a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ha azt a folyamatban lévő háttérkezelés kiegészítéseként adják. A jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekre (MACE) vagy az összmortalitásra vonatkozóan előnyt nem állapítottak meg. A másodlagos összetett végpont egyik komponense, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%) mint a placebocsoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI: 1,07; 1,51); P = 0,007]. A szaxagliptin-kezeléssel összefüggő, az emelkedett relatív kockázatra prediktív, klinikailag jelentős tényezőket nem sikerült egyértelműen beazonosítani. Azokat a betegeket, akiknél magasabb a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, tekintet nélkül az alkalmazott kezelésre, a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői alapján azonosítani lehet, ilyenek például az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szereplő szívelégtelenség vagy vesekárosodás. Ugyanakkor azoknál a szaxagliptint kapó betegeknél, akiknek az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szívelégtelenség vagy vesekárosodás szerepelt, nem volt nagyobb az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív kockázata. Egy másik másodlagos végpont, az összmortalitás aránya 5,1% volt a szaxagliptin-csoportban, és 4,6% a placebocsoportban. A cardiovascularis eredetű halálozás kiegyenlített volt a terápiás csoportok között. A nem cardiovascularis eredetű halálozásban számszerű eltérés volt a placebóhoz (1,4%) viszonyítva, a szaxagliptin (1,8%) melletti több eseménnyel [HR = 1,27; (95%-os CI 1,00; 1,62); P = 0,051]. A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (DECLARE) A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – DECLARE) olyan nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amit azért végeztek, hogy meghatározzák a dapagliflozinnak a placebóhoz viszonyított, cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását, amikor azt az aktuálisan alkalmazott, háttérkezeléshez adták. Minden betegnél a 2-es típusú diabetes mellitus mellé legalább 2 további cardiovascularis kockázati tényező járult (életkor ≥ 55 év férfiaknál vagy ≥ 60 év nőknél, és egy vagy több a következők közül: dyslipidaemia, hypertonia vagy aktuális dohányzás), vagy igazolt cardiovascularis betegség. A 17 160, randomizált beteg közül 6974-nek (40,6%) volt igazolt cardiovascularis betegsége, és 10 186-nak (59,4%) nem volt igazolt cardiovascularis betegsége. 8582 beteget randomizáltak 10 mg dapagliflozinra, és 8578-at placebóra, majd 4,2 évig (medián időtartam) követték őket. A vizsgálati populáció átlagéletkora 63,9 év volt, és megközelítőleg 37,4%-uk nő volt. Összesen 22,4%-uknak volt diabetese ≤ 5 éve, és a cukorbetegség átlagos időtartama 11,9 év volt. Az átlagos 2 HbA1c 8,3%, és az átlagos BMI 32,1 kg/m volt.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek 10,0%-ának szerepelt a kórelőzményében szívelégtelenség. Az 2 2 átlagos eGFR 85,2 ml/perc/1,73 m volt, a betegek 7,4%-ánál az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, és a betegek 30,3%-ánál volt micro- vagy macroalbuminuria (a vizelet albumin–kreatinin-arány [urine albumin to creatinine ratio – UACR] sorrendben ≥ 30 – ≤ 300 mg/g vagy > 300 mg/g). A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg (98%) alkalmazott egy vagy több, cukorbetegség elleni gyógyszert, beleértve a metformint (82%), az inzulint (41%) és a szulfonilureát (43%). Az elsődleges végpont a következők közül az első eseményig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke (jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény, Major Adverse Cardiovascular Event –MACE), valamint a következők közül az első eseményig eltelt idő: szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy cardiovascularis eredetű halál. A másodlagos végpontok a renalis összetett végpontok és az összmortalitás voltak. Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események A 10 mg dapagliflozin-kezelés non-inferioritását igazolták a placebóhoz képest a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke összetett végpont esetén (egyoldalas próbával p < 0,001). Szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás A 10 mg dapagliflozin-kezelés igazoltan jobb volt a placebónál a szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció megelőzése tekintetében (1. ábra). A terápiás hatásban mutatkozó különbséget a szívelégtelenség miatti hospitalizáció adta, de nem volt különbség a cardiovascularis eredetű halálozásban (2. ábra). A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatását mind az igazolt cardiovascularis betegséggel rendelkező, mind az igazolt cardiovascularis betegség nélküli betegeknél megfigyelték, akár volt a vizsgálat megkezdésekor szívelégtelenségük, akár nem. Ez konzisztens volt a legfontosabb alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemi hovatartozást, a vesefunkciót (eGFR) és a régiót is.

1. ábra: A szívelégtelenség vagy a cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció első

megjelenéséig eltelt idő

A kockázatnak kitett betegeket a periódus kezdetén a kockázatnak kitett betegek száma jelenti.

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum. Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 2. ábra mutatja. A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatása nem igazolódott a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események tekintetében (p = 0,172). Ezért a megerősítő vizsgálati eljárás részeként a renalis összetett végpontot és az összmortalitást nem vizsgálták.

2. ábra: Terápiás hatás az elsődleges összetett végpontok és összetevőik, valamint a másodlagos

végpontok és összetevőik esetén

A renalis összetett végpont a meghatározása szerint: az eGFR tartós, igazolt, ≥ 40%-os csökkenése, 2 eGFR < 60 ml/perc/1,73 m -re, és/vagy végstádiumú vesebetegség (dialysis ≥ 90 nap vagy vesetranszplantáció, 2 tartós, igazolt eGFR < 15 ml/perc/1,73 m ) és/vagy renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás. A p-értékek kétoldalas próbával lettek meghatározva. A másodlagos végpontok és az egyes összetevők p-értékei nominálisak. Az első eseményig eltelt időt a Cox-féle arányos hazárd modellel elemezték. Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához. CI = konfidencia intervallum. Nephropathia A dapagliflozin csökkentette az igazolt, tartós eGFR-csökkenésből, végstádiumú vesebetegségből, renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozásból álló kompozit eseményeinek előfordulási gyakoriságát. A csoportok közötti különbséget a renalis összetevők eseményeinek csökkenése adta: tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás (2. ábra). A nephropathiáig eltelt idő relatív hazárdja (tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás) 0,53 volt (95%-os CI: 0,43; 0,66) a dapagliflozin-kezelésnél, a placebóhoz képest. Továbbá, a dapagliflozin-kezelés csökkentette a tartós albuminuria újabb megjelenését (relatív hazárd 0,79 [95%-os CI: 0,72; 0,87]), és a macroalbuminuria nagyobb regressziójához vezetett (relatív hazárd 1,82 [95%-os CI: 1,51; 2,20]), a placebóhoz viszonyítva. Vesekárosodás 2 Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek CKD 3A (eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m )

Dapagliflozin A dapagliflozin hatásosságát egy olyan, diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat során 2 értékelték, eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m érték mellett, akiknél a szokásos kezelés inadekvát glikémiás kontrollhoz vezetett. A dapagliflozin-kezelés, a placebóhoz képest, a HbA1c-szint és a testtömeg csökkenését eredményezte (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Diabeteses betegek körében végzett dapagliflozin-kezelés, placebokontrollos

2

vizsgálati eredményei a 24. héten, eGFR ≥ 45 – < 60 ml/perc/1,73 m érték mellett

a a

Dapagliflozin Placebo

10 mg

b

N 159 161

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 8,35 8,03 A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett –0,37 –0,03 b változás b Placebóhoz viszonyított különbség –0,34* (95%-os CI) (–0,53; –0,15)

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 92,51 88,30 A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett –3,42 –2,02 c százalékos változás Placebóhoz viszonyított százalékos –1,43* c különbség (–2,15; –0,69) (95%-os CI) a Metformin vagy metformin-hidroklorid volt a szokásos kezelés része, sorrendben a betegek 69,4%-ánál a dapagliflozin-csoportban és 64,0%-ánál a placebocsoportban. b A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga. c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagából származó adat. * p < 0,001. A dapagliflozinnal végzett kezelés a 24. hétre azt igazolta, hogy az éhomi plazma glükózszint csökkent: –1,19 mmol/l (–21,46 mg/dl), a placebóhoz viszonyított 0,27 mmol/l (–4,87 mg/dl) értékhez képest (p < 0,001), és az ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás csökkent: –4,8 Hgmm, a placebóhoz viszonyított –1,7 Hgmm értékhez képest (p < 0,05). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Qtern vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Összességében a szaxagliptin és a dapagliflozin független dózisaihoz képest a szaxagliptin és a dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta klinikailag jelentős módon, amikor szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombináció formájában adták. Az alábbiak a szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjának farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik, kivéve, ha jelzésre kerül, hogy a bemutatott adatok a szaxagliptin vagy a dapagliflozin alkalmazásából származnak. A Qtern 5 mg/10 mg tabletta és a külön-külön adott 5 mg szaxagliptin és 10 mg dapagliflozin tabletta bioekvivalenciáját egyetlen dózis éhomra történő adását követően egészséges vizsgálati alanyoknál igazolták. A dapagliflozin és a szaxagliptin illetve fő metabolitjának farmakokinetikája hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjának nagy zsírtartalmú étellel történő adása a dapagliflozin Cmax-át legfeljebb 35%-kal csökkentette, és a Tmax-át megközelítőleg 1,5 órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-t. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem észlelték, hogy a táplálék hatással lenne a szaxagliptinre. Ez gyógyszer adható étellel vagy anélkül is. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációjával és más gyógyszerekkel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ilyen vizsgálatokat az egyes hatóanyagokkal végeztek. Szaxagliptin: In vitro vizsgálatokban sem a szaxagliptin, sem annak fő bomlásterméke nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4, illetve nem indukálta a CYP1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4 enzimek működését. Dapagliflozin: Az in vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a dapagliflozin várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Felszívódás Szaxagliptin: Éhomi állapotban per os adagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a szaxagliptin és fő metabolitja a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) sorrendben 2 órán és 4 órán belül érte el (Tmax). A szaxagliptin és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózis növelésével arányosan emelkedtek, és ezt a dózis-arányosságot legfeljebb 400 mg-os dózisokig észlelték. A szaxagliptin egyszeri, per os 5 mg-os dózisát követően egészséges egyéneknél a szaxagliptin átlagos plazma AUC-értéke 78 ng·óra/ml, a fő metabolitjáé pedig 214 ng·óra/ml volt. A megfelelő plazma C -értékek sorrendben 24 ng/ml és 47 ng/ml voltak. A szaxagliptin Cmax és max AUC esetén az intraindividuális variációs koefficiensek 12%-nál kisebbek voltak. Dapagliflozin: Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2 órán belül kialakultak. A dapagliflozin napi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin mértani átlag steady state Cmax- és AUCτ-értéke sorrendben 158 ng/ml és 628 ng·óra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%. Eloszlás Szaxagliptin: Humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjekötődése elhanyagolható. Ezért a betegségek különböző állapotaiban (pl. vese- vagy májkárosodás) fellépő vérfehérjeszint-változások feltehetőleg nem befolyásolják a szaxagliptin eloszlását. A szaxagliptin eloszlási térfogata 205 l volt. Dapagliflozin: A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. vese- vagy májkárosodás). A dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos eloszlási térfogata 118 l volt. Biotranszformáció Szaxagliptin: A szaxagliptin biotranszformációját elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. A szaxagliptin fő aktív metabolitja, az 5-OH-szaxagliptin szintén szelektív, reverzíbilis kompetitív DPP-4 inhibitor, fele olyan hatékony mint a szaxagliptin.

Dapagliflozin: A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin 3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin 3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin 3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt. Elimináció Szaxagliptin: A szaxagliptin átlagos plazma terminális felezési ideje (t1/2) 2,5 óra, fő metabolitjáé 3,1 óra, a plazma DPP-4 inhibició átlagos t1/2-értéke 26,9 óra. A szaxagliptin a vesén és a májon 14 keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg-os C-szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxagliptin, 36%-a a fő metabolit formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A szaxagliptin átlagos renális clearance-e (~230 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulus filtrációs ráta (~120 ml/perc), ami némi aktív renális kiválasztásra utal. Dapagliflozin: A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9 óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10 mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207 ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin. Linearitás Szaxagliptin: A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózissal arányosan növekedtek. Napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózisszintnél sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának az észrevehető akkumulációját. Tizennégy napon keresztül, napi egyszeri 2,5 mg-tól a 400 mg-ig terjedő szaxagliptin dózisok alkalmazása során a szaxagliptin és fő metabolitja clearance-ében nem észleltek sem dózis- sem időfüggőséget. Dapagliflozin: A dapagliflozin-expozíció a 0,1 – 500 mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24 hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Szaxagliptin: Egyetlen szaxagliptin-dózis után a kreatinin-clearance alapján besorolt enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (vagy végstádiumú vesebetegségben) a szaxagliptin átlagos AUC-értékei sorrendben 1,2-szer és legfeljebb 2,1-szer és 4,5-szer magasabbak voltak, mint az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyoknál mért AUC-értékek. Az 5-OH-szaxagliptin AUC-értékei szintén emelkedettek voltak. A vesekárosodás mértéke nem befolyásolta a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának a Cmax-át. Dapagliflozin: Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20 mg dapagliflozin 7 napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24 órás, vizelettel történő steady state glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11 g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert. Májkárosodás Szaxagliptin: Az enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a szaxagliptin-expozíció sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer és 1,8-szer volt magasabb, és a BMS-510849- (szaxagliptin

metabolit) expozíció sorrendben 22%-kal, 7%-kal és 33%-kal volt alacsonyabb, mint amit egészséges májműködésű alanyoknál észleltek. Dapagliflozin: Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A és B stádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. A súlyosan beszűkült májműködésű (Child–Pugh C stádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Idősek Szaxagliptin: Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal (18–40 éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentős különbségnek, ezért kizárólag az életkor alapján nem javasolt a szaxagliptin dózisát módosítani. Dapagliflozin: Csak az életkor alapján a legfeljebb 70 éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70 évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni. Nemek Szaxagliptin: Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós értékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak. Nem észlelték a szaxagliptin farmakokinetikai tulajdonságainak klinikailag jelentős különbségét férfiaknál és nőknél. Dapagliflozin: A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUCss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. Rassz Szaxagliptin: A rasszt nem azonosították a szaxagliptin és metabolitjai látszólagos clearance-ének statisztikailag szignifikáns kovariánsaként. Dapagliflozin: Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között. Testtömeg Szaxagliptin: A testtömegnek csekély és klinikailag nem jelentős hatása volt a szaxagliptin-expozícióra. Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós értékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak, de ezt a különbséget nem tartják klinikailag jelentősnek. Dapagliflozin: A testtömeg növekedésével a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szaxagliptinnel vagy a dapagliflozinnal végzett hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Makákó majmoknál a szaxagliptin a perifériás területeken (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzíbilis bőrelváltozásokat (hegeket, kifekélyesedést és necrosist) okozott. A léziókat még nem okozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) a napi 5 mg-os javasolt humán dózis (Recommended Human Dose, RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége nem ismert, és bőrelváltozásokat embernél nem észleltek.

A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem progresszív, immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról számoltak be minden olyan állatfaj esetén, amelyet 7-szeres RHD-ről induló expozíciók mellett vizsgáltak. A megfigyelhető hatást nem okozó szintnél nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptin kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiát okozott a javasolt humán dózis melletti humán expozíció 4-szeresénél a szaxagliptin, valamint a humán expocízió 2-szeresénél a fő metabolitja esetében. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatális napig észlelték. Reproduktív és fejlődési toxicitás Toxicitás egyértelmű jeleivel járó nagy dózisok alkalmazásakor a szaxagliptin hatással volt a hím és nőstény patkányok fertilitására. A szaxagliptin patkányoknál vagy nyulaknál egyetlen vizsgált dózisban sem volt teratogén. Nagy dózisban a szaxagliptin patkányoknál a magzati medence csontosodásának csökkenését (fejlődésbeli visszamaradást), valamint csökkent magzati testtömeget (anyai toxicitás mellett) okozott, és a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 303-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 30-szorosa volt. Nyulaknál a szaxagliptin hatása a vázrendszert érintő kisebb elváltozásokra korlátozódott, amit csak anyai toxicitást okozó dózisok mellett észleltek (a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 224-szerese volt). Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin anyai toxicitást okozó dózisokban a kölykök testtömegének csökkenését idézte elő, a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 45-szerese volt. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatális napig észlelték. A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen adása, valamint a késői vemhesség (a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszak, az emberi vesék érése) és szoptatás alatti indirekt alkalmazása mind az utódok vesemedencéi és renalis tubulusai kitágulásának megnövekedett incidenciájával és/vagy annak súlyosbodásával járt. Egy fiatalkori vizsgálatban, ahol a dapagliflozint a posztnatális 21. naptól a posztnatális 90. napig közvetlenül adagolták fiatal patkányoknak, minden dózisszinten a vesemedencék és renalis tubulusok dilatációjáról számoltak be (a vesék tömegének dózisfüggő növekedésével és a vesék makroszkópos megnagyobbodásával). A kölyköknél vizsgált legalacsonyabb expozíciós dózis a maximális javasolt humán dózis ≥ 15-szöröse volt. A megközelítőleg 1 hónapos regenerációs időszak alatt a vesemedencék és a renalis tubulusok fiatal állatoknál észlelt dilatációja nem fejlődött vissza teljesen. Vemhes patkányoknak a gesztáció 6. napjától a 21. posztnatális napjáig adagolták a dapagliflozint, és a kölyköket in utero, valamint a szoptatáson keresztül indirekt expozíciónak tették ki. A kezelt anyaállatok felnőtt utódainál a vesemedence tágulat emelkedett előfordulási gyakoriságát vagy súlyosabb formáját észlelték, jóllehet, csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett (a dapagliflozin-expozíció az anyánál 1415-ször és az utódoknál 137-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Egy kiegészítő fejlődési toxicitási vizsgálat csak a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, amit csak a napi ≥ 15 mg/kg-os dózis mellett észleltek (az expozíció az utódoknál ≥ 29-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett volt nyilvánvaló, és csak a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, észlelhető mellékhatást még nem okozó szint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékeknél 19-szer magasabb anyai szisztémás expozícióval járt. A nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban a dapagliflozin semmilyen vizsgált dózisban nem okozott sem anyai, sem fejlődési toxicitást. A legmagasabb vizsgált dózis a javasolt maximális humán dózis melletti szisztémás expozíció 1191-szeresének felelt meg. Patkányoknál a

dapagliflozin a maximális javasolt humán dózis akár 1441-szeresét elérő expozícióban nem okozott sem embriolethalitást, és nem volt teratogén sem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz (E460i) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Laktóz Magnézium-sztearát (E470b) Szilicium-dioxid fogászati célra (E551) Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PA/Alu/PVC-Alu buborékcsomagolás. Kiszerelés: 14, 28 és 98 filmtabletta naptáros buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 30 filmtabletta buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1108/001 14 filmtabletta EU/1/16/1108/002 28 filmtabletta EU/1/16/1108/003 98 filmtabletta EU/1/16/1108/004 30 filmtabletta

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. május 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.