1. A GYÓGYSZER NEVE

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5mgmódosított hatóanyagleadású tabletta Qtrilmet 1000mg/2,5 mg/5 mgmódosított hatóanyagleadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5mgmódosított hatóanyagleadású tabletta

850mgmetformin-hidrokloridot, 2,5mgszaxagliptinnel egyenértékű szaxagliptin-hidrokloridotés 5mgdapagliflozinnal egyenértékű dapagliflozin-propándiol-monohidrátot tartalmaztablettánként.

t

Qtrilmet 1000mg/2,5 mg/5 mgmódosított hatóanyagleadású tabletta n

1 z

000mgmetformin-hidrokloridot, 2,5mgszaxagliptinnel egyenértékű szaxagliptin-hidroklosridotés 5mgdapagliflozinnal egyenértékű dapagliflozin-propándiol-monohidrátot tartalmaztabletgtánként.

e

Ismert hatású segédanyagok m

e

4 y

8mglaktózt tartalmaztablettánként (vízmentes formában). l

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. e

g

n

3 e

. GYÓGYSZERFORMA i

M ta

ódosított hatóanyagleadású tabletta (tabletta).

a

Q z

trilmet 850 mg/2,5 mg/5mgmódosított hatóanyagoleadású tabletta

Bézs színű, mindkét oldalán domború, 11×21amm-es ovális tabletta, egyik oldalán „3005” mélynyomással. b

m

Qtrilmet 1000mg/2,5 mg/5 mgmódolsoított hatóanyagleadású tabletta

a

Zöld színű, mindkét oldalán domrgború, 11×21mm-es ovális tabletta, egyik oldalán „3002” mélynyomással. fo

e

4 z

. KLINIKAI JsELLEMZŐK

y

4.1 Terápiásg javallatok

A y

Qtrilm get 18éves és idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusbanszenvedő felnőtteknekjavallott:

• aA glikémiás kontroll javítására, amikor a szulfonilureával együtt vagy anélkül adott metformin és

vagy a szaxagliptin vagy a dapagliflozin nem biztosítja a megfelelő glikémiás kontrollt.

• amikor a beteget már kezelték metforminnal és szaxagliptinnel és dapagliflozinnal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Tablettánkéntfix dózisú metformint, szaxagliptint és dapagliflozint tartalmaz (lásd 2.pont). Ha nem áll rendelkezésre megfelelő hatáserősségű Qtrilmet, akkor a módosított hatóanyagleadású kombináció helyett az egyes önálló összetevőket kell alkalmazni.

A Qtrilmet javasolt maximális napi adagja 2000mgmetformin/5 mgszaxagliptin/10 mgdapagliflozin.

A szaxagliptin és metformin vagy dapagliflozin és metformin kettős kombinációval nem megfelelően kontrollált betegek A betegeknek 5 mg szaxagliptinnel és 10mg dapagliflozinnal egyenértékű Qtrilmet teljes napi dózist kell kapniuk, a metformin már szedett teljes napi dózisa vagy a terápiásan annak megfelelő legközelebbi dózis mellett. A dózist szájon át, kéttablettában kell bevenni, naponta egyszer, étellel együtt, mindig ugyanabban az időben.

A különálló metformin, szaxagliptin és dapagliflozin tablettákról átállításra kerülő betegek Azoknak a betegeknek, akiket külön-külön adott metforminról, 5mg szaxagliptinről, és 10 mg dapagliflozinról állítanak át Qtrilmet-re, ugyanazt a napi adag metformint, szaxagliptint és t dapagliflozint kell kapniuk, mint amit előzőlegszedtek, vagy a legközelebbi, terápiásan megfelelő n

m ű

etformin dózist. A dózist szájon át, kéttablettában kell bevenni, naponta egyszer, étellel együztt, mindig ugyanabban az időben. s

g

A e

zonnali hatóanyagleadású metforminról módosított hatóanyagleadású metforminra váltás Azoknál a betegeknél, akiknél azonnali hatóanyagleadású metforminról módosított hmatóanyagleadású metforminra váltanak, a Qtrilmet dózisának a már szedett metformin dózist, vagye az ahhoz

l y

egközelebbi, terápiásan megfelelő dózist kell biztosítani (lásd 5.1 és 5.2pont)l.

K d

ihagyott adag e Ha egynapi adag kimaradt, és a következő adagig még legalább 12ógra hátra van, az adagot be kell venni. Ha egynapi adag kimaradt, és a következő adagig már kevesnebb mint 12óra van hátra, az

e e

lfelejtett adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokotit időben kell bevenni.

K ta

ülönlegesbetegcsoportok

a

I z

dősek o Mivel az idős betegeknél (≥65év) nagyobb a csö hkkent vesefunkció valószínűsége, ezt a gyógyszert az életkor növekedésével óvatosan kell alkalmaznai. A metforminnal összefüggő laktátacidosis megelőzésének elősegítése érdekében szüksébges a veseműködés ellenőrzése, különösen idős betegeknél (lásd 4.3 és 4.4pont). Emellemtt a gyógyszer mellett a volumendepléció kockázatával is számolni kell (lásd 4.4 és 5.2pont). Alzo ezzel a gyógyszerrel szerzett korlátozott terápiás tapasztalat miatt a kezelés elkezdése a 75éves aés idősebb betegeknélnem javasolt.

Vesekárosodás fo Az enyhe vesekárosodásbarn szenvedőbetegeknél, akiknél a GFR60–89ml/perc, a Qtrilmet dózis módosítása nem javasolet.

z

A s

metformint tartyalmazó gyógyszerekkel végzett kezelés előtt, majd azt követően legalábbévente a GFR-t meg kellg mérni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a vesekárosodástovábbi romlásának az

e ó

melkedett ykockázata, valamint az időseknél, a vesefunkciót még gyakrabban, pl. 3-6havonta kell értékeln i.g

E A

z a gyógyszer nem alkalmazható a közepes és a súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (olyan betegeknél, akiknél a GFR<60ml/perc) (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pont). Ez a gyógyszer ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.2pont).

Májkárosodás Ezt a gyógyszert a májkárosodásban szenvedőbetegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3pont).

Gyermekek és serdülők Ennek a gyógyszernek a biztonságosságát és hatásosságát 0–18évesnél fiatalabb kor közé eső gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Qtrilmet adagját szájon át,naponta egyszer, ugyanabban az időben, étellel együtt kell bevenni. Minden egyes tablettát egészben kell lenyelni.

Alkalmanként a gyógyszer inaktív összetevői egy, az eredeti tablettára hasonlító, puha, hidratált massza formájában a széklettel ürülnek.

4.3 Ellenjavallatok

A Qtrilmet ellenjavallt az alábbi betegeknél:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni t

túlérzékenység, vagy az anamnézisben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az n

a ű

naphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is, bármilyen z dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorra vagy bármilyen nátrium-glükóz ko-transzportesr 2 (SGLT-2) inhibitorra (lásd 4.4, 4.8 és 6.1pont); g

- e

az akut metabolikus acidosis bármely típusa (mint például a laktátacidosis, diabeteses ketoacidosis) (lásd 4.4és 4.8pont); m

• diabeteses pre-coma (lásd 4.4pont); e

- y

súlyos veseelégtelenség (GFR<30ml/perc) (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont); l

• olyan akut állapotok, amelyekben fennáll a vesefunkció megváltozásánaék lehetősége, mint például:

o d

kiszáradás, e o súlyos fertőzés, g o shock; n

- e

olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypio xiát okozhatnak, mint például: o szív-vagy légzési elégtelenség, l

o ta

nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus,

o a

shock; z

• májkárosodás(lásd 4.2 és 5.2pont); o
• heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd h4.5pont).

a

4.4 Különleges figyelmeztetések és az albkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

m

Laktátacidosis lo

a

A laktátacidosis egy nagyon ritkrag, de súlyos metabolikus szövődmény, amelylegtöbbször a veseműködés akut romlásakofro vagy cardiorespiratoricus betegség vagy sepsis esetén fordul elő. A veseműködés akut romlásark or metformin-akkumuláció jelentkezik, aminöveli a laktátacidosis kockázatát. e

z

D s

ehydratio esetény (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) a Qtrilmet-et átmenetileg abbga kell hagyni, és javasolt felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel.

A y

z olya ng gyógyszereket, amelyek akutan ronthatják a vesefunkciót (mint például a vérnyAomáscsökkentők, a diuretikumok és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők), óvatosan kell elkezdeni a metforminnal kezelt betegeknél. A laktátacidosis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a nem megfelelően beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és minden hypoxiával járó betegség, valamint az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek laktátacidosist okozhatnak (lásd még 4.3 és 4.5pont).

A betegeket és/vagy a gondozókat tájékoztatni kell a laktátacidosis kockázatáról. A laktátacidosist acidoticus dyspnoe, hasi fájdalom, izomgörcsök, gyengeség és hypothermia jellemzi, amit coma követ. Gyanús tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Qtrilmet szedését, és azonnal orvosi segítséget kell kérnie. A diagnosztikus laboratóriumi leletek a vér csökkent pH-értéke (<7,35), az emelkedett laktátplazmaszint, ami magasabb mint 5mmol/l, valamint a megnövekedett aninonrés és laktát/piruvát-arány.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek az SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos esetben ez az állapot atípusos volt, és csak közepes mértékű vércukorszint-emelkedéssel járt, 14mmol/liter alatti értékekkel. Nem ismert, hogy a DKA nagyobb valószínűséggel fordul-e elő a dapagliflozin magasabb dózisai esetén.

A diabeteses ketoacidosiskockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, anorexia, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidosis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek. t

n

A ű

Qtrilmet-kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél felmerül a diabezteses ketoacidosis gyanúja, vagy az bizonyított. s

g

N e

agyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez ma vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A Qetrilmet-kezelést újra

l y

ehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott ésa beteg állapota sltabilizálódott.

Qtrilmet-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórtörténeteében szereplő, ketoacidosisra hajlamosító tényezőket. g

n

A e

DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknéil csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsonyl C-peptid-szint mellett vagy felnőtteknél

l ta

atens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg kórtörténetében szereplő pancreatitis esetében)

v a

agy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékzbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulinadagot csökkentoették, illetve az akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol abusus következtében megnöveked ehtt inzulinigényű betegeknél. Ezeknél a betegnél az SGLT2-gátlókat elővigyázatosan kell alkalmazani.

b

Előzőleg SGLT2-gátló kezelés mellett DmKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló kezelés újraindítása nem javasolt, kivéve, ha elgoyéb egyértelmű kiváltó tényezőt nem azonosítottak, és azt meg nem szüntették. a

A biztonságosságot és hatásofsoságot az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Qtrilmet-et nem szabad 1-re s típusú diabetesben szenvedő betegeknél alkalmazni. Az 1-es típusú diabetes mellitusban a deapagliflozinnal végzett vizsgálatokban gyakori frekvenciávalszámoltak be

D z

KA-ról. s

y

A veseműködésg monitorozása

A y

dapag lgiflozinnak a hatásossága függ a veseműködéstől. A dapagliflozinhatásossága csökken a közepAesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a súlyos vesekárosodás esetén pedig valószínűleg nem hatásos(lásd 4.2pont). A közepes -súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél (akiknek a GFR-értéke<60ml/perc), a dapagliflozinnal kezelt betegek magasabb arányánál jelentkezett mellékhatásként az emelkedettkreatininszint, a foszforszint és a parathormon-(PTH) szint, és a hypotonia, szembena placebóval kezeltekhez képest. Ezért a Qtrilmet-et nem szabad a közepes és a súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknél alkalmazni (akiknél a GFR<60ml/perc). Enneka gyógyszernek a hatásosságát súlyosvesekárosodásesetén (GFR <30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESDR) nem vizsgálták.

A metformin a veséken keresztül választódik ki. Aközepesen súlyos, súlyos vesekárosodásnöveli a laktátacidosis kockázatát (lásd 4.4pont).

A vesefunkciót értékelni kell:

• a gyógyszer elkezdése előtt és azt követően rendszeresen (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2pont);
• az olyan gyógyszerekegyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, amelyekcsökkenthetika

veseműködést, majd azt követően rendszeres időközönként(lásd 4.5pont);

• a GFR alapján mért olyan vesefunkció esetén, ami megközelíti a közepesen súlyos mértékű

vesekárosodást, és idős betegeknél legalább 2–4alkalommalévente. Ha a vesefunkció GFR<60ml/perc alá esik, a kezelést abba kell hagyni.

A metformin ellenjavallt az olyan betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és ezt a kezelést átmenetileg meg kell szakítani olyan állapotok jelenlétében, melyekmegváltoztatják a vesefunkciót (lásd 4.3pont).

A csökkent veseműködés az idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság t szükséges azokban a helyzetekben, amikor károsodott leheta veseműködés, például n érnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, vagy akkor, amikor egy nem-szteroidz gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelést kezdenek el. s

g

A e

lkalmazása olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumendepléció, a hypotonia és/vagy elektrolit-egyensúlyzavar kockázata m

e

A y

dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt a Qtrilmet fokozza a diuresist, ami al vérnyomás mérsékelt csökkenésével jár (lásd 5.1pont), ami még kifejezettebb lehet a nagyon magéas vércukorszintű

b d

etegeknél. e

g

A gyógyszer alkalmazása nem javasolt a volumendepléciókockázantának kitettbetegeknél (például a

k e

acsdiuretikumokat kapóknál) (lásd 4.5pont) vagy azoknál, akii k például egy akut betegség (például a hányingerrel, hányással vagy hasmenéssel járó akut gastrointelstinalis kórképek) miatt válnak

v ta

olumendeplécióssá.

a

E z

lővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, aokiknél a vérnyomás dapagliflozin-indukálta csökkenése veszélyes lehet, mint például az olya nh betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis betegségük van, a vérnyomáscsökkentő kezeléasben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel vagy az időseknél. b

m

Azoknál a betegeknél, akik Qtrilmet-elto kapnak, olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumendepléciót okozhatnak, javaasolt gondosan monitorozni a volumenstátuszt (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumrgi vizsgálatok, beleértve a haematocritot is) és az elektrolitokat. Az olyan betegeknél, akiknél vofluomendepléció alakul ki, a hiány korrekciójáig az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés átmeneti arb bahagyása javasolt (lásd 4.8pont).

e

A z

kut pancreatitis s

y

A DDP-4-inhibgitorok alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. A betegekkel

i ó

smertetni kyell az akut pancreatitis jellemző tüneteit, a tartós, erős hasi fájdalmat. Pancreatitis gyanúja eseténa gyógyszer alkalmazásátabba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis igazolódik, akkor az alkalmAazását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Aszaxagliptin forgalomba hozatalát követően beszámoltak akut pancreatitisről.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették(lásd 4.8pont), amiegy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Qtrilmet szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Túlérzékenységi reakciók

A szaxagliptinnel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalat során, beleértve a spontán bejelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a szaxagliptin alkalmazása mellett: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is. A Qtrilmet adását abba kell hagyni, ha súlyos t túlérzékenységi reakciókra van gyanú. Az eseményt értékelni kell, és a diabetes alternatív kezelésént

k ű

ell elkezdeni (lásd 4.8pont). z

s

Húgyúti fertőzések g

e

Az SGLT2-gátló kezelés megnöveli a húgyúti fertőzések kockázatát (lásd4.8pont) . mA betegeknél ki kell vizsgálni a húgyúti fertőzésekkel kapcsolatos panaszokat és tüneteket, és ha iendokolt, azonnal

k y

ezelni kell azokat. l

D d

apagliflozinnal és egyéb SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél a forgaloemba hozatalt követően beszámoltak kórházi ellátást igénylő, súlyos húgyúti fertőzésekről, begleértve az urosepsist és a pyelonephritist is. A pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor a kenzelés átmeneti abbahagyását kell

m e

érlegelni. i

I ta

dősek a

z

Az idős betegeknél nagyobb a vesekárododásvalószoínűsége, és nagyobb a kockázata a volumendepléciónak. Emellett az idős betegeket nhagyobb valószínűséggel kezelik olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyeka volumendepléciót okozhatnak és/vagy megváltoztathatják a vesefunkciót [például abz angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACEI-k) és az 1-es típusú angiotenzin-IIreceptor blomkkolók (ARB-k)]. Ezért a Qtrilmet-kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót és a volumendepléció kolcokázatát tekintetbe kell venni. A veseműködés monitorozása tekintetében ugyanazok az ajánlásoak vonatkoznak az idősekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4,

4 g

.8 és 5.1pont). r

A

≥65éves betegeknél a drapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb részénél fordultak elő a volumendeplécióval és evesekárosodássalvagy a veseelégtelenséggel összefüggő mellékhatások, mint a

p z

lacebót kapóknál (slásd 4.8pont).

y

A bőr és a bőr aglatti szövet betegségei és tünetei

y

A szaxa ggliptinnel végzett nem-klinikai toxikológiai vizsgálatokban majmok végtagjain megjelenő fekélAyes és nekrotikus bőrelváltozásokról számoltak be (lásd 5.3pont). A szaxagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók emelkedett előfordulási gyakoriságát. A forgalomba hozatalt követően bőrkiütést írtak le a DPP4-inhibitor gyógyszercsoporttal kapcsolatosan. Ezzel a gyógyszerrel is észleltek nemkívánatos eseményként jelentkező bőrkiütést (lásd 4.8pont). Ezért a diabeteses beteg rutinszerű gondozásának megfelelően a bőrbetegségek, például a bőr felhólyagosodása, kifekélyesedése vagy a bőrkiütés ellenőrzése javasolt.

Bullosus pemphigoid

A forgalomba hozatalt követően kórházi ellátást igénylő bullosus pemphigoideseteket jelentetteka DPP-4-inhibitorok alkalmazásakor, beleértve a szaxagliptint is. A bejelentett esetekben, a helyi vagy szisztémás immunszuppresszívkezelésre és a DPP-4-inhibitorok abbahagyására a betegek általában

reagáltak. Ha egy betegnél a szaxagliptinadásakor hólyagok vagy eróziók alakulnak ki és felmerül a bullosus pemphigoidgyanúja, akkor a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni és a diagnózis illetve a megfelelő kezelés megállapításához bőrgyógyásszal történő konzultációt kell mérlegelni (lásd 4.8pont).

Szívelégtelenség

A NYHAI-II. stádiumban dapagliflozinnal szerzett tapasztalat korlátozott. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban nincs a NYHAIII-IVstádiummal szerzett tapasztalat. A NYHAIII-IVstádiumban szaxagliptinnel szerzett tapasztalat korlátozott.

A SAVOR-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a szívelégtelenség miatti hospitalizáció arányának kisfokú növekedését figyelték meg, bár az oki t összefüggést nem állapították meg (lásd 5.1pont). A kiegészítő analízis nem jelzett a n

N ű

YHAstádiumok közötti megkülönböztető hatást. z

s

Elővigyázatosság indokolt, ha a Qtrilmet-et olyan betegeknél alkalmazzák, akik a szíveléggtelenség

m e

iatti hospitalizáció ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, mint például az anamnézisben szereplő szívelégtelenség vagy közepesen súlyos -súlyosvesekárosodás. A betegek emt tájékoztatni kell a szívelégtelenség jellemző tüneteiről, és azt kell javasolni nekik, hogy azonnal szeámoljanak be az

i y

lyen tünetekről. l

rthralgia e

g

A forgalomba hozatalt követően a DPP-4-inhibitorok esetén ízületin fájdalomról számoltak be, ami úlyos lehet (lásd 4.8pont). A betegek a gyógyszer abbahagyásia után a tünetek enyhülését észlelték, és egyesek ugyanannak vagy egy másik DPP-4-inhibitornak az islmételt elkezdésekor a tünetek

v ta

isszatérését tapasztalták. A kezelés elkezdése után a tünetek megjelenése lehet gyors, vagy hosszabb

i a

deig tartó kezelés után is jelentkezhetnek. Ha egy betezgnél erős ízületi fájdalom jelentkezik, a kezelés folytatását egyénileg kell értékelni. o

Legyengült immunrendszerű betegek a

b

Legyengült immunrendszerű betegeket, pméldául akik szervtranszplantáción estek át, vagy akiknél humán immunhiányos szindrómát dialgonosztizáltak, a szaxagliptin klinikai programban nem vizsgáltak. A Qtrilmet hatásosságát és biztonsáagossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Alsó végtagiamputációk fo

Egyéb SGLT2-gátlóval evégzett, folyamatban lévő, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi

( z

elsődlegesen a lábusjj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez gyógyszeyrcsoportra jellemző hatás-e. Csakúgy, mint minden diabeteses beteg esetében, fontos a betegek figyelgmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra.

A y

lkalma zgása inzulinnal vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagokkal, amelyekről ismert, hogy hypoAglykaemiát idéznek elő

Mind a szaxagliptin, mind a dapagliflozin jellemzően növeli a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal vagy egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilurea) kombinálják. Az alkalmazás szokásos körülményei között nem fordul elő hypoglykaemia a metformin monoterápiával kezelt betegeknél, de jelentkezhet az egyéb, glükózszintcsökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás alatt. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a Qtrilmet-tel történő kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.5 és 4.8pont).

Műtét

A Qtrilmet-et az általános, spinal vagy epiduralis anaesthesia idejére fel kell függeszteni. A kezelést a műtét után vagy a per ostáplálás újrekezdését követően 48óránál hamarabb nem lehet ismételten elkezdeni, és csak azzal a feltétellel, hogy a vesefunkciót ismételten ellenőrizték és az stabil volt.

Jódozott kontrasztanyagok alkalmazása

A jódozott kontrasztanyagok intravascularis adása kontrasztanyag indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin akkumulálódását, és a laktátacidosis fokozott kockázatát eredményezi. A Qtrilmet adását a képalkotó vizsgálat előtt vagy annak időpontjában abba kell hagyni, és 48óránálhamarabb nem kezdhető újra, és csak azzal a feltétellel, hogy a vesefunkciót ismételten ellenőrizték és az stabil volt (lásd 4.2 és 4.5pont). t

n

melkedett haematocrit-érték z

s

A haematocrit-érték emelkedését figyelték meg a dapagliflozin-kezelés során (lásd4.8pongt), ezért

i e

ndokolt az óvatosság a már megemelkedett haematocrit-értékkel rendelkező betegeknél.

m

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok e

Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozint szedő betegek vizeleténekglükózévizsgálata pozitív lesz.

A e

lkalmazása pioglitazonnal kezelt betegeknél g

n

Bár a dapagliflozin és a húgyhólyagrák közötti oki összefüggési nem valószínű (lásd 4.8 és 5.3pont), elővigyázatosságból a Qtrilmet alkalmazása az egyidejűleg piolglitazonnal kezelt betegeknél nem

j ta

avasolt. A pioglitazonnal kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai adatok a pioglitazonnal ezelt diabeteses betegeknél a húgyhólyagrák kockázaztának kismértékű emelkedésére utalnak.

Alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal h

a

CYP3A4-induktorok, például a glükokortikobidok, béta-2agonisták, diuretikumok, karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifmampicin, alkalmazása gyengítheti a Qtrilmet vércukorszint-csökkentő hatását. Egy leorős CYP3A4/5-induktor és a gyógyszer együttes alkalmazásakor, a szénhidrátanyagcasere-egyensúly ellenőrzése szükséges, különösen a kezelés elkezdésekor (lásd 4.5pont). rg

Interferencia az 1,5-anhidrro glucitol (1,5-AG) méréssel

e

A z

z 1,5-AG vizsgálast nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegekynél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan geredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása

j ó

avasolt. y

g

LaktóAz

A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátriumtartalom

A Qtrilmet kevesebb, mint 1mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat a Qtrilmet egyes hatóanyagaival végeztek.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Egyidejű alkalmazása nem javasolt Alkohol A gyógyszer metformin hatóanyaga miatt különösen éhezés, malnutríció vagy májkárosodás esetén az alkohol intoxikáció a laktátacidosis fokozott kockázatával jár (lásd 4.4pont). Az alkohol és az alkohol tartalmú gyógyszerek fogyasztását kerülni kell.

Jódozott kontrasztanyagok A jódozott kontrasztanyagok intravascularis adása kontrasztanyag indukálta nephropathiához vezethett, ami a metformin akkumulálódását, és a laktátacidosis fokozott kockázatát eredményezi. A Qtrilment

a ű

dását a képalkotó vizsgálat előtt vagy annak időpontjában abba kell hagyni, és az 48óránál hazmarabb nem kezdhető újra, és csak azzal a feltétellel, hogy a vesefunkciót ismételten ellenőrizték és saz stabil volt (lásd 4.2 és 4.4pont). g

e

Kombinációk, melyek alkalmazásakor óvintézkedések szükségesek m A glükokortikoidoknak (szisztémásan vagy lokálisan alkalmazva), a béta-2agoniestáknak ésa

d y

iuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A betegeket erről ltájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszeérekkel történő kezelés

k d

ezdetén, és monitorozni kell náluk a vércukorszint-kontroll megszűnéseét vagy a hypoglykaemiát. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak agbbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagját módosítani kell. n

e

B li

izonyos gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsöakkentők, köztük a szelektív ciklooxigenáz(COX)II-gátlók, az ACE-gátlók, az angiotetnzinII-receptor antagonisták és a iuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok károsan zbefolyásolhatják a veseműködést, ami növelheti a laktátacidosis kockázatát. Az ilyen készítmények moetforminnal történő együttes adásának megkezdésekor vagy a kombinációs kezelés sorá nh a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

a

Diuretikumok b A dapagliflozin hozzájárulhat a tiazid- ésm kacsdiuretikumok diuretikus hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát l(olásd 4.4pont).

a

Alkalmazása hypoglykaemiát elrőigdéző gyógyszerekkel A szaxagliptin és a dapagliflfoozin jellemzően növeli a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal vagy egy inzulin szekréciórt fokozó gyógyszerrel kombinálják. Azalkalmazás szokásos körülményei között nem fordul elő hyepoglykaemia a metformin monoterápiával kezelt betegeknél, de jelentkezhet

a z

z egyéb, glükózszisntcsökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás alatt. Ezért ezeknek a gyógyszereknek ay Qtrilmet-tel történő kombinált alkalmazása esetén, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdgekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet

s ó

zükség (láysd 4.4és 4.8pont).

g

FarmAakokinetikai kölcsönhatások

Metformin A metforminváltozatlan formában választódik ki a vizeletben. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Szaxagliptin A szaxagliptin lebomlását elsősorban a citokrómP4503A4/5 (CYP3A4/5) mediálja.

Dapagliflozin A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az uridin-difoszfát-(UDP)-glükuroniltranszferáz1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe.

Más gyógyszerek metforminra, szaxagliptinre vagy dapagliflozinra gyakorolt hatása

Metformin Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem azonosítottak.

Szaxagliptin A rifampicin kivételével, a szaxagliptin együttes adását más CYP3A4/5 induktorokkal (például a karbamazepinnel, a dexametazonnal, a fenobarbitállal és a fenitoinnal) nem vizsgálták, de az a szaxagliptin plazmakoncentrációjának csökkenését,valamint fő bomlásterméke plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Egy erős CYP3A4/5-induktor és a szaxagliptin együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly gondos ellenőrzése szükséges.

t

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5 induktor, a rifampicin, együttes alkalmazásakor a szaxagliptin

C ű

max-értéke 53%-kal, az AUC-értéke pedig 76%-kal csökkent. A rifampicin egy adagolási interzvallum alatt nem volt hatással az aktív metabolit expozíciójára, valamint a plazma DPP-4 aktivitás gsátlására (lásd 4.4pont). g

e

A szaxagliptin és egy közepesen erős CYP3A4/5 inhibitor, a diltiazem együttes alka lmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 63%-kal nőtt, és az AUC 2,1-szeresére emelkedett, míg aze aktív metabolit

e y

setén ugyanezek az értékek sorrendben44%-kal, illetve 34%-kal csökkentek.l Ezek a farmakodinámiás hatások klinikailag nem jelentősek, és nem igényelnek adagmódosítást. é

e

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5 inhibitor, a ketokonazol együttges alkalmazásakor a szaxagliptin Cm -értéke 62%-kal nőtt, és az AUC 2,5-szeresére emelkedett, mígn az aktív metabolit esetén ax e ugyanezek az értékek sorrendben 95%-kal, illetve 88%-kal csöik kentek. Ezek a farmakodinámiás

h l

atások klinikailag nem jelentősek, és nem igényelnek adagamódosítást.

t

E a

gészséges önkéntesekkelvégzett vizsgálatokban a meztformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a diltiazem, a szimvasztatin, az omeprazol, oaz antacidok vagy a famotidin nem módosította jelentős mértékben sem a szaxagliptinnek, sem a nhnak fő metabolitjának a farmakokinetikáját.

a

Dapagliflozin b A dapagliflozin rifampicinnel (ami egy umridin 5’-difoszfo-glükuronozil-transzferáz [UGT]-és CYP3A4/5-induktor) történő egyidejűl oalkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökakenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a

v g

izelettel történő 24órás glükózr-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin és fenfobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

A dapagliflozin mefenameik-savval (ami egy UGT 1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását

k z

övetően a dapaglifslozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentőys hatása a vizelettel történő 24órás glükóz excretióra.

g

A ó

dapagliflyozin farmakokinetikai tulajdonságait nem változtatta meg jelentősen a szaxagliptin, a metform ign, a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a voglibóz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzaArtán vagy a szimvasztatin.

A metformin, szaxagliptinvagy dapagliflozin hatása más gyógyszerekre

Metformin

Szerves kation-transzporterek (organic cation transporters -OCT) A metformin egyaránt szubsztrátja az OCT1-és az OCT2-transzportereknek is.

A metformin egyidejű alkalmazása:

• OCT1-inhibitorokkal (például verapamillal), csökkentheti a metformin hatásosságát;
• OCT1-induktorokkal (például rifampicinnel), növelheti a metformin gastrointestinalis felszívódását

és hatásosságát;

• OCT2-inhibitorokkal (például cimetidinnel, dolutegravirral, ranolazinnal, trimetoprimmel,

vandetanibbal, izavukonazollal), csökkentheti a metformin renalis eliminációját, és ennek következtében a metformin plazmakoncentrációjánaknövekedéséhez vezet;

• mind az OCT1-, mind az OCT2-inhibitorok(például krizotinib, olaparib) megváltoztathatjáka

metformin hatásosságát és renalis eliminációját.

t

Ezért elővigyázatosság javasolt, főlega vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, amikor ezeket a n

g ű

yógyszereket metforminnal egyidejűlegalkalmazzák, mivel a metformin plazmakoncentrációzja emelkedhet(lásd 4.4pont). s

g

zaxagliptin A szaxagliptin nem változtatta meg jelentősen a dapagliflozin, a metformin, a gliben kmlamid (egy CYP2C9-szubsztrát), a pioglitazon [egy CYP2C8-(jelentős) és CYP3A4-(kisebbe jelentőségű)

s y

zubsztrát], a digoxin (egy P-gp-szubsztrát), a szimvasztatin (egy CYP3A4-szulbsztrát), egy kombinált orális fogamzásgátló aktív összetevői (etinilösztradiol és norgesztimát), a dilétiazem vagy a ketokonazol

f d

armakokinetikai tulajdonságait. e

g

Dapagliflozin n

E e

gészséges önkéntesekkelvégzett, elsősorban egyszeri adagoláis t alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a szaxagliptin, a metformlin, a pioglitazon [egy CYP2C8-(jelentős)

é ta

s CYP3A4-(kisebb jelentőségű) szubsztrát], a szitagliptin, a glimepirid (egy CYP2C9-szubsztrát), a

h a

idroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (ezgy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját, vagy ao warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20mg-os adag dapagliflozin és szimvas zhtatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a sazimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin-és a szimvabsztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak. m

4.6 Termékenység, terhesség ésa szoptatás

Terhesség fo

Agyógyszer vagy összetevői (metformin-hidroklorid, szaxagliptin és dapagliflozin)alkalmazását

t z

erhes nőknél nem vsizsgálták. A szaxagliptinnel végzett állatkísérletek nagy dózisok mellett reprodukciós toxiycitást igazoltak (lásd 5.3pont). A dapagliflozinnal patkányokon történt, a humán terhesség másodgik és harmadik trimeszterének megfelelő időszakában végzett vizsgálatok a fejlődő

v ó

esékre gyaykorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3pont). A metformin terhes nőknél történő alkalmazása során sz egrzett, korlátozott mennyiségű adat nem jelzi a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozAott kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A Qtrilmet alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt. Terhesség kimutatásakor aQtrilmet alkalmazásátabba kell hagyni.

Haa beteg terhességet tervez, valamint a terhesség alatt javasolt, hogy a kóros vércukorszinttel járó magzati malformatio kockázatának csökkentése érdekében a diabetest ne ezzel a gyógyszerrelkezeljék, hanem inzulint alkalmazzanak a vércukorszint normál szinthez lehető legközelebbiértékentartásához.

Szoptatás

A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.Nem ismert, hogy a szaxagliptin és a dapagliflozin és/vagy azok metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a szaxagliptin és/vagy metabolitja anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin/metabolitokanyatejbe történő kiválasztódását, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3pont).

Ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javallott a szoptatás alatt.

Termékenység

Ennek a gyógyszernek vagy összetevőinek (metformin-hidroklorid, szaxagliptin és dapagliflozin) a t humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták.Toxicitás egyértelmű jeleivel járó nagy n

s ű

zaxagliptin dózisok alkalmazásakor hím és nőstény patkányoknál a termékenységre gyakoroltz hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3pont). Hím és nőstény patkányoknál a dapagliflozin egyetlsen vizsgált dózisban sem mutatott a fertilitásra gyakorolt hatásokat.A metformin esetén az állatokon vgégzett

k e

ísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3pont).

m

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szüekséges képességekre

A Qtrilmet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárméűvezetéshez és a gépek

k d

ezeléséhez szükséges képességeket. e

g

Gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor tekintetbe kell vennni, hogy vizsgálatokban a zaxagliptin alkalmazásakor szédülésről számoltak be. Emelletit a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára,amikor ezt a gyógyszert olyan eglyéb vércukorszint-csökkentő

g ta

yógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (pl.

i a

nzulin és szulfonilureák). z

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások h

a

A biztonságossági profil összefoglalása b

m

A Qtrilmet-tel járó, leggyakrabban jelleontett mellékhatások a felső légúti fertőzések(nagyon gyakori), a hypoglykaemia, amikor szulfonilureaával alkalmazzák (nagyon gyakori), a gastrointestinalis tünetek (nagyon gyakori) és a húgyúti ferrgtőzések(gyakori). A diabeteses ketoacidosis ritkán jelentkezhet, és a laktátacidosis nagyon ritkán fjeolentkezhet (lásd 4.4pont).

A metformin, szaxaglipetin és dapagliflozin kombinált alkalmazásának biztonságossági profilja hasonló

a z

z egyes összetevőks esetén azonosított mellékhatásokkal.

y

A mellékhatásogk táblázatos felsorolása

A y

bizton sgágossági profil 1169beteg, legfeljebb 52héten át végzett három, placebokontrollos, IIIfázisú klinikAai vizsgálatának összesített analízisén alapul, akik közül 492beteg kapott 5mgszaxagliptin, 10mgdapagliflozin plusz metforminkombinációt (lásd 5.1pont). A további biztonságossági adatok közé klinikai vizsgálatok, engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatok és az egyes összetevőkkel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok tartoznak. A Qtrilmet-kezelésseljáró mellékhatásokat az 1.táblázat mutatja be. Ezek a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–˂1/10), nem gyakori (≥1/1000–˂1/100), ritka (1/10000–<1/1000), nagyon ritka (1/100000–<1/10000)és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A Qtrilmet-re vonatkozó mellékhatás-bejelentések összefoglalása

A

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Nem ismert

B

eri gyakori gyakori ritka

kategóriák

Fertőző Felső légúti Húgyúti Gombás A gát ¶1 #¶2 # betegségek fertőzés fertőzés , fertőzések necrotizáló és vulvovaginitis fasciitise parazitafertő , balanitis és (Fournier-g # zések azzal angraena) C,7 összefüggő genitalis # 3 fertőzések , t g ¶ n astroenteritis

D ű

z

A s

Immunrends Túlérzékeny naphylaxi g zeri ségi C ás e ¶ betegségek reakciók reakciók, m

b

és tünetek eleértve e

az ly anaphylaxi é ás Cshockkodt i ¶ e

s g

Anyagcsere- Hypo- D Dyslipidaemia Volumendep Diabneteses Laktátacido #¶ # 4 # F § és glykaemia léció , k etoacidosi sis , ( # i#H,7 táplálkozási amikor szomjúság s B1 -vitamin l 2 G szulfonilureá a h §

betegségek t iány

és tünetek val a

alkalmazzák) z F ¶ o

Idegrendszer ejfájás, h

s ¶

i betegségek zédülés

é a

s tünetek b

D ¤ # Emésztőrend Gastro- DyspepsDima , Székrekedés ¤ szeri intestinaFlis gastritios , § l § betegségek tünetek ízérzaészavar sz#ájszárazsá

és tünetek g g

r ¶ o pCancreatitis

f

r M

Máj-és e ájfunkció§

epebetegsége z s eltérések

s h §

k, illetve y epatitis

tünetek g

# # Vese-és ó Dysuria#, Nocturia , y p D, 5 húgyútig olyuria ve#sekárosod á

betegségek s

és tüAnetek

# ¶ 6 ¶ C § A bőr és a Bőrkiütés Dermatitis , Angiooede Erythema Bullosus ¶ C ¶ C bőr alatti pruritus , ma pemphigoid ¶ C C,7 szövet urticaria

betegségei és

tünetei

¤ A csont- Arthralgia , # és hátfájás , D ¤

izomrendsze myalgia

r, valamint a

kötőszövet

A

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Nem ismert

B

eri gyakori gyakori ritka

kategóriák

betegségei és

tünetei

A nemi Erectilis ¤

szervekkel és dysfunctio ,

az emlőkkel genitalis

#

kapcsolatos pruritus ,

betegségek vulvovaginal # és tünetek is pruritus ¶ D Általános Fáradtság , tünetek, az perifériásD t o ¶ n

alkalmazás edema ű

helyén z

fellépő s

reakciók g

E e

Laboratóriu Csökkent melkedett

k m

mi és egyéb renalis reatinins#zin vizsgálatok kreatinin-clear t a vérben , e # e ly eredményei ance , melkedett

k é

emelkedett arbamidsz#i d # E haematocrit nt a vérben , e testtöm#egcsö g kkenés n

# e

¶ A dapagliflozin esetén jelentett mellékhatás. i

A l

§ szaxagliptin esetén jelentett mellékhatás. a ¤ A metformin esetén jelentett mellékhatás. t A szaxagliptin és a metformin kombinált alkalmazása eseatén jelentett mellékhatás.

z

A o

Az összesített biztonságossági elemzésben a szaxahgliptin+dapagliflozin+metformin kombinációval kezelt betegek ≥2%-a jelentett mellékhatásokat, az ízér zészavart kivéve, vagy, ha az összesített biztonságossági

e a

B lemzésben a bejelentések aránya <2%, azobk az egyes összetevők adatain alapultak. Az összes nem gyakori mellékhatás az egyes összetevők adatain alapult. C A m mellékhatások a szaxagliptin vagy ao dapagliflozin forgalomba hozatalát követő megfigyelések adataiból D származtak. l Bármelyik összetevőre vonatkozó amellékhatások, amit a betegek ≥2%-ajelentett és több mint ≥1%-a a

p g

E lacebóhoz viszonyítva, de nemr az összesített elemzésből származtak. A 10mgdapagliflozinnal kfeozelt betegek 1,3%-ánál jelentettek >55% haematocrit-értékeket, versus 0,4% a placebo esetében. r F A gastrointestinalis tüenetek (közéjük tartozott a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és G étvágytalanság) legzgyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. A hosszan tartó msetformin-kezelés a B1 -vitamin felszívódásának csökkenésével járt, ami nagyon ritkán

y 2

klinikailag jeglentős B12-vitamin-hiányt eredményezhet. Az ilyen etiológia mérlegelése javasolt, ha egy H betegnél móegaloblastos anaemia jelentkezik. A dapagyliflozinnal végzettcardiovascularis végpontú vizsgálatban a 2-es típusú diabetesben szenvedő 1 bete ggeknél jelentették. A gyakoriság az évenkénti arányon alapul. AA felső légúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: nasopharyngitis, influenza, felső légúti fertőzés, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, bakteriális pharyngitis, tonsillitis, akut tonsillitis, laryngitis, vírusos pharyngitis és vírusos felső légúti fertőzés. 2 A húgyúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: húgyúti fertőzés, Escherichiaokozta húgyúti fertőzés, pyelonephritisés prostatitis. 3 A vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis infekciók közé tartozó, preferált szakkifejezések: vulvovaginalis mycoticus fertőzés, balanoposthitis, gombás genitalis fertőzés, vaginalis fertőzés és vulvovaginitis. 4 Dyslipidaemia az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: dyslipidaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia és hypertrigliceridaemia. 5 A polyuria az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: polyuria és pollakisuria. 6 A szaxagliptin és a dapagliflozin forgalomba hozatalát követő alkalmazás során bőrkiütésről számoltak be. A klinikai vizsgálatokban jelentett, gyakoriság szerint felsorolt, preferált szakkifejezések: bőrkiütés,

generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés,hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. 7 Lásd 4.4pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Hypoglykaemia

Az összesített biztonságossági analízisben a hypoglykaemia teljes előfordulási gyakorisága (összes jelentett esemény, beleértve azokat is, ahol a központi laboratóriumi vizsgálat szerint az éhomi plazma glükózszint ≤3,9mmol/l) 2,0% volt a 10mgdapagliflozinnal és 5mgszaxagliptinnel kezelt betegeknél (kombinált kezelés), 0,6% volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban, és 2,3% volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban. t

n

Egy 24hetes vizsgálatban, ami összehasonlította a szulfonilureával vagy anélkül adott szaxagliptűin és

d z

apagliflozin plusz metformin kombinációt, a szulfonilureával vagy anélkül adott inzulin plussz metforminnal, a hypoglykaemia teljes előfordulási gyakoriságának aránya a szulfonilurea g háttérkezelést nem kapó betegeknél 12,7% volt a kombináció esetén, az inzulin mellett éeszlelt 33,1%-kalszemben. A hypoglykaemia teljes előfordulási gyakoriságának aránya ké tm52hetes, a kombinált kezelést a glimepiridhez (szulfonilurea) hasonlító vizsgálatban a követekező volt: az

1. vizsgálatban 4,2% a kombinált kezelés esetén, versus 27,9% a glimepirid plluysz metformin esetén,

versus 2,9% a dapagliflozin plusz metformin esetén; a 2. vizsgálatban, 18,5%é a kombinált kezelés esetén, versus 43,1% a glimepirid plusz metformin esetén. d

e

V g

olumendepléció n

e

A i

z összesített biztonságossági analízisben a volumendeplécióvlal (például hypotonia, dehydratio és hypovolaemia) összefüggő események a dapagliflozin meltleatt jelentkező nemkívánatos eseményeket tükrözték, és 2beteg (0,4%) jelentette a szaxagliptin pluasz dapagliflozin plusz metformin csoportban

( z

ájulás súlyos nemkívánatos esemény és az ürített viozelet mennyiségének csökkenése nemkívánatos esemény), és 3beteg (0,9%) a dapagliflozin pluszh metformin csoportban (2ájulás és 1hypotonia

n

emkívánatos esemény). a

b

Csökkent veseműködés m

Metformin/szaxagliptin/dapagliflozain kombináció: AQtrilmet-re vonatkozó, összesített biztonságossági elemzésben a csökkent veseműkrögdéssel összefüggő nemkívánatos események előfordulása 2,0% volt a szaxagliptin plusz dapagliflozoin plusz metformin csoportban, 1,8% volt a szaxagliptin plusz metformin

c f

soportban és 0,6% volt a rd apagliflozin plusz metformin csopo2rtban. A vesekárosodásnemkívánatos eseményt jelentő betegeeknél alacsonyabb, 61,8ml/perc/1,73m v2olt az átlagos eGFR-értékük a vizsgálat megkezdésezkor, a teljes populáció 93,6ml/perc/1,73m értékéhez viszonyítva. Az

e s

semények többséygét nem súlyos, enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúnak tekintették, és az megszűnt. A 24g. héten az átlagos 2eGFR-változás a kiindulási értékhez viszonyítva -1ó,17ml/perc/1,73m2volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin

c y

soportbagn, -0,46m2l/perc/1,73 m volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 0,81ml/ perc/1,73m volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban.

A

Dapagliflozin:Emelkedett kreatininszinttel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek a dapagliflozinnal, mint összetevővel kapcsolatban. A kreatininszintemelkedése általában átmeneti volt a folyamatos kezelés soránvagy reverzíbilis volta kezelés abbahagyásakor.

Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók

Az összesített biztonságossági elemzésben a vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis fertőzések bejelentett nemkívánatos események a dapagliflozin biztonságossági profilját tükrözték. Genitalis fertőzés mellékhatásokat 3,0%-ban jelentettek a szaxagliptin pluszdapagliflozin plusz metformin csoportban, 0,9%-ban a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,9%-ban a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A genitalis fertőzés többségét nőknél jelentették (genitalis

fertőzés a betegek 84%-ánal volt), intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyénenként egyszer fordult elő és a legtöbb beteg folytatta a kezelést.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

Az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél, beleértve a dapagliflozint is, a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették(lásd 4.4pont).

A dapagliflozinnal végzett cardiovascularis végpontú vizsgálatban, amelyben 17160, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltekés az expozíció medián időtartama 48hónap volt, összesen 6 esetben jelentettek Fournier-gangraena-t, egyalkalommala dapagliflozinnal kezelt csoportban és ötalkalommala placebocsoportban.

t

Diabeteses ketoacidosis n

A z

dapagliflozinnal végzett cardiovascularis végpontú vizsgálatban, amelyben az expozíció msedián időtartama 48hónap volt, diabeteses ketoacidosist 27betegnél jelentettek a 10mg-os dapagliflozin-, és 2betegnél jelentettek a placebocsoportban. Az események a vizsgálati periódus alatt egyenletesen fordultak elő. A dapagliflozin-csoportban a diabeteses ketoacidosist mutató 27beteg m közül 22egyidejűleg inzulin-kezelést is kapott az adott időpontban. A 2-es típusú diabeetes mellitus esetén a

k y

etoacidosis lehetséges bekövetkezése várható (lásd 4.4pont). l

H d

úgyúti fertőzések e

g

Az összesített biztonságossági elemzésben a húgyúti fertőzések a 3nterápiás csoportban kiegyenlítettek

v e

oltak: 5,7% a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformiin csoportban, 7,4% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,6% a dapagliflozin plusz metformiln csoportban. A szaxagliptin plusz apagliflozin plusz metformin csoportban egybeteg észlelt pyelonephritis súlyos nemkívánatos

e a

seményt és hagyta abba a kezelést. A húgyúti fertőzész nemkívánatos események többségét nőknél jelentették (húgyúti fertőzés a betegek 81%-ánal volot), intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyénenként egyszer fordult elő és a legtöbb bete gh folytatta a kezelést.

a

Malignitások b

m

Szaxagliptin/dapagliflozin kombinációlo:Az összesített biztonságossági analízisben 3betegnél számoltak be rosszindulatú és nem ameghatározott daganatokról. Ezek közé nemkívánatos eseményként ventricularis neoplasma, hepaticrugs metastasisokat adó pancreas carcinoma, valamint invazív ductalis emlőcarcinoma tartozott a szfaoxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban. Tekintetbe véve az első gyógyszer-exrp ozíció és a daganat diagnosztizálása között eltelt rövid latenciaidőt, bármelyik specifikus daeganattípussal való oki összefüggés nem valószínű.

z

D s

apagliflozin:A y21, aktív, placebokontrollos vizsgálatból álló adathalmazban a malignus vagy nem meghatározott tgumorok összesített előfordulási aránya a dapagliflozinnal (1,50%) és a

p ó

lacebóval/ykomparátorral kezelt betegeknél (1,50%) hasonló volt, és az állatkísérletes adatok között nem vol tg karcinogenitásra vagy mutagenitásra utaló jel (lásd 5.3pont). A különböző szervArendszerekben előforduló tumor eseteket mérlegelve, a dapagliflozinnal összefüggésbe hozott relatív kockázat becsült értéke néhány tumornál (húgyhólyag, prosztata, emlő) 1pont felett és a többinél (pl. vér-és vérképzőszervi, petefészek, húgyutak) 1pont alatt volt, nem eredményezve dapagliflozinnal kapcsolatos megnövekedett összesített tumor kockázatot. A megnövekedett/csökkent kockázat egyik szervrendszerre nézve sem volt statisztikailag szignifikáns. A nem-klinikai vizsgálatokban a tumor hiányát, ill. az első gyógyszer expozíció és a tumor diagnózisa közötti rövid latenciát figyelembe véve, oki összefüggés fennállása nem valószínű. Az emlő-, húgyhólyag- és prosztatatumorok számbeli aránytalanságát óvatosan kell figyelembe venni, ezért a törzskönyvezést követő vizsgálatokban további tanulmányozásuk szükséges.

Laboratóriumi eredmények

A lymphocytaszám csökkenése Szaxagliptin:A szaxagliptin programban végzett klinikai vizsgálatokban az abszolút lymphocytaszám kismértékű csökkenését figyelték meg, ami a placebóhoz viszonyítva körülbelül 100sejt/mikroliteres érték. Az átlagos abszolút lymphocytaszám a 102hétig tartónapi adagolás során változatlan maradt. Ez az átlagos abszolút lymphocytaszám-csökkenés nem járt klinikailag jelentős mellékhatásokkal.

Lipidek Az összesített analízist adó három önálló vizsgálat szaxagliptin és dapagliflozin plusz metformin kezelési karának adataia kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos növekedési tendenciát (a legközelebbi tizedesjegyre kerekítve) mutattak az összkoleszterinszintben (0,4% és 3,8% között), az LDL-koleszterinszintben (2,1% és 6,9% között) és a HDL-koleszterinszintben (2,3% és 5,2% között), a trigliceridszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenésével együtt (-3,0% és -10,8% között). t

n

K ű

ülönlegesbetegcsoportok z

s

Idősek g

e

Az 1169kezelt beteg 3klinikai vizsgálatából származó összesített biztonságossági a dmatai alapján 1007beteg (86,1%) volt 65évesnél fiatalabb, 162beteg (13,9%) volt legalább 65eéves, és 9beteg

( y

0,8%) volt legalább 75éves. Általában a bejelentett leggyakoribb nemkívánatlos események hasonlóak voltak a legalább 65éves és a 65évesnél fiatalabb betegek között. A 65évesé és idősebb betegekkel

s d

zerzett terápiás tapasztalat korlátozott, illetve a 75éves és idősebb beteegekkel nagyon korlátozott.

g

Feltételezett mellékhatások bejelentése n

e

A li

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezeatt mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat prtofilját folyamatosan figyelemmel lehessen ísérni. z Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsoék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek hvalamelyikén keresztül.

a

4.9 Túladagolás b

m

Túladagolás esetén a beteg klinikai stálotuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. A szaxagliptin és fő metabolitja haemaodialysissel eltávolítható (4óra alatt a dózis 23%-a). A dapagliflozin haemodialysissel trögrténő eltávolítását nem vizsgálták.Jelentős túladagolás vagy a metformin egyidejű kockázaftaoi laktátacidosishoz vezethetnek. A laktátacidózis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelnri . A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis. e

z

s

y

5. FARMAgKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5 y

.1 F agrmakodinámiás tulajdonságok

F A

armakoterápiás csoport:Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi, ATCkód: A10BD25.

Hatásmechanizmus

A Qtrilmet a 2-es típusú diabeteses betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítása érdekében három, antihyperglykaemiás, különböző és egymást kiegészítő hatásmechanizmusú gyógyszert kombinál: metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok csoportjának egyik tagja, szaxagliptint, ami egy DPP-4-inhibitor, és dapagliflozint, ami egy SGLT2-inhibitor.

A metformin egy antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három mechanizmuson keresztül hathat: a gluconeogenesis és a glycogenolysis gátlásával csökkenti a hepaticus glükóztermelést, mérsékelten növeli az inzulinszenzitivitást, javítja a perifériás glükózfelvételt és felhasználástaz izmokban, és késlelteti az intestinalis glükózfelszívódást. A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz-transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását.

A szaxagliptin a DPP-4 egy igen potens (Ki: 1,3 nM) szelektív, reverzíbilis és kompetitív inhibitora, ami egy olyan enzim, amely felelős az inkretin hormonok lebomlásáért. Ez az inzulinszekréció glükóz-dependens növekedését eredményezi, csökkentve ezzel az éhomi és a posztprandiális t vércukorszinteket. n

A z

dapagliflozin a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora. A dapagliflozin gátolja a filtrálódott glükóz visszaszívását a renaglis tubulus 1szegmentumából, a glükóztól függő és az inzulintól független módon, hatékonyan csökkentve ezzel a vércukorszintet. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető ren ámlis glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi és a posztprandiálies plazma

g y

lükózszintet is. A glükóznak az SGLT2 gátlása miatti, vizelettel történő excreltiója ozmotikus diuresist idéz elő, és a szisztolés vérnyomás csökkenését eredményezheti. é

K e

linikai hatásosság és biztonságosság g

n

A e

metformin/szaxagliptin/dapagliflozin fix dózisú kombinációti ötrandomizált, kettősvak, aktív/placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték felnőtlt, 2-es típusú diabetes mellitusban

s ta

zenvedő vizsgálati alanyoknál. Két, kiegészítő kezeléssel végzett vizsgálatot, amelyekben vagy apagliflozint adtak a szaxagliptin plusz metforminhozz, vagy szaxagliptint adtak a dapagliflozin plusz metforminhoz, 24hétig folytattak, amit egy 28heteso kiterjesztéses kezelési időszak követett. Egy 24hétig zajló vizsgálatban dapagliflozint és szax ahgliptint adtak egyidejűleg a metforminhoz, és hasonlították összea szaxagliptin plusz metforaminnal vagy a dapagliflozin plusz metforminnal. Kétszupportív vizsgálat egyikébena dapaglbiflozin és szaxagliptin egyidejű kezelést hasonlították össze glimepiriddel, a metformin mellett nem megfelelően kontrollált betegeknél. A másik vizsgálatbana dapagliflozin és szaxagliptin egyidejűl koezelésthasonlították össze a glargin inzulinnal, szulfonilureával vagy anélkül adva, a metformin meallett nem megfelelően kontrollált betegeknél.

Szénhidrátanyagcsere-egyenfsoúly

Kiegészítő dapagliflozine-kezelés a szaxagliptin plusz metformin kombinációval nem megfelelően

b z

eállított betegeknésl

y

Egy 24hetes ragndomizált, kettősvak, placebokontrollos, és 28hetes kiterjesztéses vizsgálat a 10mg

d ó

apagliflozyinnakaz 5mg szaxagliptinhez és metforminhoz történő, sorozatos hozzáadását hasonlította össze a pglacebónak az 5mg szaxagliptinhez (DPP-4-inhibitor) és metforminhoz történő hozzáadásával 2-es tAípusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és inadekvát glikémiás kontroll mellett (HbA1c ≥7% és ≤10,5%). Háromszázhúsz(320)beteget randomizáltak egyenlő arányban vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott dapagliflozinra, vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A terápiás csoportok a demográfiai jellemzők, a betegek jellemző tulajdonságai, a betegség jellemzők és az anamnézis tekintetében megfelelő egyensúlyban voltak. Az átlagéletkor 55,1év volt, és a betegek 54,4%-a volt nő. A vizsgálatba való belépéskor a 2-es típusú diabetes mellitus átlagos időtartama 7,6év volt, 8,2%-os átlag kiindulási HbA1c-értékkel. Az összes beteg a szűrés előtt stabil dózisú metforminon volt (napi 1500mg vagy több) legalább 8hétig. A szűrés előtt 101beteg volt a DPP-4-inhibitor maximális dózisán legalább 8hétig, majd ezt követően 5 mg szaxagliptinre került átállításra, 8héttel a vizsgálat elkezdése előtt. A fennmaradó 219beteg a vizsgálat elkezdése előtt 16héttel elkezdte szedni az 5mg szaxagliptint.

Az a csoport, amelyben a dapagliflozint sorozatosan hozzáadták a szaxagliptinhez és a metforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték<0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a 24.héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtak sorozatosan a szaxagliptinhez és a metforminhoz (lásd 2. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24.héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. A HbA1c-ben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változás a dapagliflozin és szaxagliptin plusz metformin csoportban -0,74% (95%-os CI: -0,90, -0,57), illetve a placebo és szaxagliptin plusz metformin csoportban 0,07% volt (95%-os CI: -0,13, 0,27). A terápiás csoportok között a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változásban az 52.hétre mutatkozó különbség -0,81% volt (95%-os CI: -1,06, -0,55).

Kiegészítő szaxagliptin-kezelés a dapagliflozin plusz metformin kombinációval nem megfelelően beállított betegeknél

t

Egy 24hetes randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a csak metformint és n

d ű

apagliflozint kapó, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, és nem megfelelő z szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegekkel (HbA1c ≥7% és ≤ 10,5%), és összehasonlítottásk az 5mg szaxagliptinnek 10 mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő sorozatos hozzáadását a gplacebónak a 0mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő hozzáadásával. 153beteget randomizáltak a dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott szaxagliptinre, és 162beteg emt randomizáltak a dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A terápiás csoeportok a demográfiai

j y

ellemzők, a betegek jellemző tulajdonságai, a betegség jellemzők és az anamnlézis tekintetében megfelelő egyensúlyban voltak. Az átlagéletkor 54,6év volt, és a betegek 52é,7%-a volt nő. A

v d

izsgálatba való belépéskor a 2-es típusú diabetes mellitus átlagos időtaertama 7,7év volt, 7,9%-os átlag kiindulási HbA1c-értékkel. A betegek a szűrés előtt stabil dózisú metgforminon voltak (napi 1500mg vagy több) legalább 8hétig, majd ezt követően a vizsgálat elkezdésne előtt metforminnal és 10mg

d e

apagliflozinnal kezelték őket 10hétig. i

A ta

z a csoport, amelyben az 5mg szaxagliptint sorozatosan hozzáadták a 10mg dapagliflozinhoz és a

m a

etforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték<z0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a

1. héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtaok sorozatosan a dapagliflozinhoz és a

metforminhoz (lásd 2. táblázat). A HbA1c-re gya khorolt, a 24.héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. Az 52. héten a HbA1c-ben beköveatkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változás a szaxagliptin és dapagliflozbin plusz metformin csoportban -0,38% (95%-os CI: -0,53, -0,22), illetve a placebo és a dampagliflozin plusz metformin csoportban 0,05% volt (95%-os CI: -0,11, 0,20). A terápiás csoportok lkoözött a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változásban az 52. hétre mutatkozó akülönbség -0,42% volt (95%-os CI: -0,64, -0,20].

2.táblázat A vizsgálatmegfkoezdésétől a 24.hétig a HbA1c-ben bekövetkezett változás, kizárva a

„mentőkezelés” utáni adra tokat a randomizált önkénteseknél–MB102129 és CV181168 vizsgálat

e

z S

s orozatos kiegészítő kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok

y M

g B102129-vizsgálat CV181168-vizsgálat

ó 5

y mg 10mg

Hatá gsossági szaxagliptinh dapagliflozinh

paAraméter ez + oz + Placebo +

metforminho Placebo + 5mg metforminhoz 10mg

z adott 10mg szaxagliptin + adott 5mg dapagliflozin +

dapagliflozin metformin szaxagliptin metformin

† † † †

(N=160) (N=160) (N=153) (N=162)

*

HbA1c (%) a 24.héten

Kiindulási érték (átlag) 8,24 8,16 7,95 7,85

A kiindulási értékekhez viszonyított változás (korrigált ‡ -0,82 -0,10 -0,51 -0,16 átlag ) (95%-os CI) (-0,96; 0,69) (-0,24; 0,04) (-0,63; -0,39) (-0,28; -0,04)

A HbA1c-re gyakorolt hatásban mutatkozó különbség t Korrigált n

á ű

tlag -0,72 -0,35 z (95%-os CI) (-0,91; -0,53) (-0,52; -0,18) s

p g

-érték <0,0001 <0,0001 e

 LRM =Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures -a „mentőkezelés” e lmőtti értékek felhasználásával). † A e z N az olyan randomizált és kezelt betegek száma, akiknek a vizsgálat megkezdésekor éys a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt. l ‡ A é kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

l e

Az MB102129-és a CV181168-vizsgáatban 7% alatti HbA1c-t elérő gbetegek aránya Az 5 mg szaxagliptin plusz metforminhoz egyidejűleg hozzáadott 1n0mg dapagliflozinnal végzett vizsgálatban a 24.hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérő betegek earánya magasabb volt a 10mg

d li

apagliflozin és 5mg szaxagliptin plusz metformin csoportbaan (38%) (95%-os CI [30,9;45,1]), mint a placebo plusz 5mg szaxagliptin plusz metformin csoportbtan (12,4%) (95%-os CI [7,0;17,9]). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52.ahétig fennmaradt. Az 52. hétre 7,0% alatti

H z

bA1c-értéket elérő betegek korrigált százalékarányoa 29,4% volt a dapagliflozin és szaxagliptin plusz metformin csoportban, és 12,6% volt a placebo é sh szaxagliptin plusz metformin csoportban. A terápiás csoportok között a korrigált százalékos különbaség az 52. héten 16,8% volt.

b

A 10mg dapagliflozin plusz metforminhmoz egyidejűleg hozzáadott 5mg szaxagliptinnel végzett vizsgálatban a 24.hétre 7,0% alatti HbloA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt az 5mg szaxagliptin és 10mg dapagliflozina plusz metformin csoportban (35,3%) (95%-os CI [28,2;42,2]), mint a placebo plusz 10mg dapragliflozin plusz metformin csoportban (23,1%) (95%-os CI [16,9; 29,3]). A HbA1c-re gyakoroflto, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. Az 52. hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérőr b etegek korrigált százalékaránya 29,3% volt a szaxagliptin és dapagliflozin plusz metformin csoporetban, illetve 13,1% volt a placebo és dapagliflozin plusz metformin csoportban. A terápiás csoportok kzözött a korrigált százalékos különbség az 52.héten 16,2% volt.

s

y

Egyidejű 5mgsgzaxagliptin-és 10mgdapagliflozin-kezelés a metforminnal nem megfelelően beállított betegeknél ó

y

g

ÖsszeAsen 534, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kizárólag metforminnal nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú beteg (HbA1c≥8% és ≤12%) vett részt ebben a 24hetes randomizált, kettősvak, aktív komparátor-kontrollos szuperioritási vizsgálatban, amely a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin kombinációt hasonlította össze a metforminhoz adott 5mgszaxagliptinnel (DDP-4-inhibitor) vagy 10 mgdapagliflozinnal (SGLT-2-inhibitor). A terápiás csoportok a demográfiai jellemzők, a betegek jellemző tulajdonságai, a betegség jellemzők és az anamnézis tekintetében megfelelő egyensúlyban voltak. Az átlagéletkor 53,8évvolt, és a betegek 49,8%-a volt nő. A 2-es típusú diabetes mellitus átlagos időtartama a vizsgálatba való belépéskor 7,6évvolt, a kiindulási átlagos HbA1c 8,94% volt, és a betegek a szűrés előtt stabil dózisú metforminon voltak (napi 1500mgvagy több) legalább 8hétig. A betegeket a háromkettősvak terápiás csoport egyikére randomizálták, amelyekben metforminhoz adott 5mg

szaxagliptint és 10mgdapagliflozint, metforminhoz adott 5mgszaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10mgdapagliflozint és placebót kaptak.

A szaxagliptin és dapagliflozin csoport a HbA1c szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését érte el a

1. hétre, mint akár a szaxagliptincsoport, akár a dapagliflozincsoport (lásd 3.táblázat).

3.táblázat A HbA1c a 24.héten a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott 5mgszaxagliptin és

10mgdapagliflozin kombinációt metforminhoz adott 5mgszaxagliptinnel vagy 10mg

dapagliflozinnal összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálatban

5mg

szaxagliptin,+

H 10mg 5mg 10mg t

atásossági paraméter d n

dapagliflozin szaxagliptin apagliflozin

+ ű

+ metformin + metformin metforminz

† † †

N=179 N=176 N=179 s

H * g

bA1c (%) a 24.héten e

Kiindulási érték (átlag) 8,93 9,03 m8,87 A kiindulási értékekhez e

v ly

iszonyított változás (korrigált á ‡ é tlag ) d (95%-os konfidencia -1,47 -0,88 e -1,20 intervallum [CI]) (-1,62; -1,31) (-1,03; -g0,72) (-1,35; -1,04)

A n

szaxagliptin + metforminhoz e viszonyított különbség li ( ‡ § a korrigált átlag ) -0,59 t (95%-os CI) (-0,81; -0,37) a - -

z

A dapagliflozin + o metforminhoz viszonyított h ‡ ¶ különbség (korrigált átlag ) -0,a27 (95%-os CI) (-0,4b8; -0,05) - -

* m

1. LRM= Longitudinális ismételt mélroések (Longitudinal repeated measures -a „mentőkezelés” előtti értékek f†elhasználásával). a ‡ Randomizált és kezelt betegek. g A kiindulási értékre korrigált lergkisebb négyzetes becslés átlaga. §p o ¶ -érték<0,0001. f p-érték=0,0166. r

e

E z

bben a vizsgálatbasn a betegek többségének a kiindulási HbA1c-szintje >8% volt (lásd 4. táblázat). A metforminhoz adoytt 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin kombináció a kiindulási HbA1c-szintre való tekintet néglkül következetesen nagyobb HbA1c-csökkenést mutatott, mint a metforminhoz

ö ó

nmagábany adott szaxagliptin vagy dapagliflozin. Egy önálló, előre meghatározott alcsopor tg-analízisben a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése általában nagyobb volt aAzoknál a betegeknél, akiknek magasabbak voltak a kiindulási HbA1c-értékeik.

4.táblázat A HbA1c alcsoport-analízis, a kiindulási HbA1c-szint alapján, a 24.héten, a

randomizált betegeknél

A kiinduláshoz viszonyított korrigált átlagos

változás a vizsgálat megkezdésekor mért HbA1c

szerint

Kezelések

<8,0% ≥8% -<9,0% <9,0% Szaxagliptin + dapagliflozin + metformin A kiinduláshoz viszonyított -0,80 -1,17 -2,03 korrigált átlagos változás (n=37) (n=56) (n=65) t (95%-os CI) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80) n

S ű

zaxagliptin + metformin z A kiinduláshoz viszonyított - s 0,69 -0,51 -1,32 g korrigált átlagos változás (n=29) (n=51) (n=63)e ( (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56;m-1,09) 95%-os CI) Dapagliflozin + metformin e

A ly

kiinduláshoz viszonyított -0,45 -0,84 é -1,87 korrigált átlagos változás (n=37) (n=52) d (n=62)

( e

-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63) (95%-os CI) g n=azoknak a betegeknek a száma, akiknek nem hiányoznak a kiindulási értékeni és a 24. heti értékei.

e

A li

7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya a Az 5 mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin kombinációt tkapó csoport betegeinek 41,4%-a (95%-os

C a

I [34,5;48,2]) ért el 7% alatti HbA1c-szintet a 24.hézten, szemben az 5mgszaxagliptin csoport betegeinek 18,3%-ával (95%-os CI [13,0;23,5]) és ao 10mgdapagliflozin csoport betegeinek 22,2%-ával (95%-os CI [16,1;28,3]). h

a

Egyidejű 5mgszaxagliptin-és 10mgdapagbliflozin-kezelés összehasonlítása a glimepiriddel, a metforminnal nem megfelelően beállított mbetegeknél

Egy 52hetes randomizált, kettősvaka, aktív-kontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat, egy 104hetes,

v g

ak elrendezésű kiterjesztéssel arnapi egyszer 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin plusz metformin adását hasonlítottfao össze az 1–6mgdózisig emelt glimepiriddel (egy szulfonilurea) plusz placebóvalés metforminnral kiegészítve, olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a monoterápiábaen adott metformin mellett nem volt megfelelő a

s z

zénhidrátanyagcserse-egyensúly (HbA1c ≥7,5% és ≤10,5%). A glimepiridet/placebót kapó betegeknél a dózistnapi 1mgy-mal kezdve, 12hétalatt az optimális glikémiás hatás eléréséig (éhomi plazma glükózszint <6g,1mmol/l), vagy a legmagasabb tolerálható dózisig emelték. Ezt követően a

g ó

limepirid/yplacebo dózist állandó szinten tartották, kivéve a hypoglykaemia megelőzése érdekében tett dóziscsö kgkentést.

A A

z 52. héten a HbA1c-ben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változás az 5mg szaxagliptin és 10mg dapagliflozin plusz metformin csoportban (N=218)-1.35%volt, a glimepiridplusz metformin csoport (N=212) -0.98%értékéhez viszonyítva (különbség -0.37%, 95%-os CI [-0,57, -0,18], p<0.001).

Egyidejű 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin-kezelés, a glargin inzulinhoz hasonlítva, egy szulfonilureával együtt vagy anélkül adott, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegeknél

Egy 24hetes randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat, egy 28hetes kiterjesztéssel a napi egyszeri per os5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin plusz szulfonilureával együtt vagy anélkül adott metforminthasonlította össze a titrált, subcutan adott glargin

inzulin plusz szulfonilureával együtt vagy anélkül adott metforminnal, olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél nem volt megfelelő a szénhidrátanyagcsere-egyensúly (HbA1c ≥8,0% és ≤12,0%).

A 24. héten a HbA1c-ben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változás a szulfonilureával vagy anélkül adott 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin plusz metformin csoportban (N=319) -1.67% volt, ami non-inferioritás mutatott a glargin inzulin plusz egy szulfonilureával vagy anélkül adott metformin csoport(N=312) -1.54% változásáhozképest (különbség -0.13%, 95%-os CI [-0,30, 0,03]).

Testtömeg

A monoterápiában adott metformin mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő, t 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél a glimepiridhez képest az 5mgszaxagliptinnel és 10 mgn

d ű

apagliflozinnal végzett kombinált kezelés az 52.hétre az átlagos testtömegváltozásban bekövzetkezett, szignifikáns különbséget eredményezett. A kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagoss változás -3,11kg volt (95%-os CI [-3,65;-2,57]) az 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflogzin plusz

m e

etformin csoport esetén, és 0,95kg volt (95%-os CI [0,38;1,51]) a glimepirid plusz metformin csoport esetén. A terápiás csoportok között az átlagos testtömegben észlelt különbsé gm -4,06 kg volt (95%-os CI [-4,84;-3,28]) p <0,001) az 52.héten. e

A kombinált 5mgszaxagliptin, 10mgdapagliflozin és egy szulfonilureávalé vagy anélkül adott

m d

etformin-kezelés a glargin inzulin és egy szulfonilureával vagy anélküel adott metformin-kezeléshez viszonyítva a 24.hétre a testtömegváltozásban bekövetkezett, szignifigkáns különbséget eredményezett. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás -1,50kg volt (95n%-os CI [-1,89;-1,11]) az 5mg zaxagliptin, 10mgdapagliflozin és metformin csoport esetén,i i lletve 2,14kg volt (95%-os CI [1,75; 2,54]) a glargin inzulin plusz metformin csoportban. A terápiáls csoportok között az átlagos

t ta

esttömegben észlelt különbség -3,64kg volt (95%-os CI [-4,20;-3,09]) p <0,001).

a

A z

szaxagliptin és dapagliflozin egyidejű adásával véogzett vizsgálatban a testtömegben a vizsgálat megkezdésétől a 24.hétig bekövetkezett korrigál th átlagos változás (kizárva a „mentő kezelés” utáni adatokat) -2,05kg volt (95%-os CI [-2,52;-1,5a8]) az 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin plusz metformin csoportban, és -2,39kg volt (95%b-os CI [-2,87;-1,91]) a 10mgdapagliflozin plusz metformin csoportban, miközben az 5mgmszaxagliptin plusz metformin csoportban nem volt változás (0,00kg) (95%-os CI [-0,48;0,49]). lo

a

Vérnyomás rg

Az MB102129- és a CV18r1 168-vizsgálatban a Qtrilmet-kezelés a vizsgálat megkezdésétől a szisztolés vérnyomás -1,3 és -2,2Hegmm közé eső, míg a diasztolés vérnyomás -0,5 és -1,2Hgmm közé eső

v z

áltozását idézte elős, a Qtrilmet enyhe diuretikus hatása révén. A mérsékelt vérnyomáscsökkentőhatás az idő múlásával kyonzisztens volt, és a 24.héten az összes terápiás csoportban hasonló számú betegnek volt a szisztolésg vérnyomása <130Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomása <80Hgmm.

A y

metfo rgmin-monoterápiával nem megfelelően kontrollált betegekkel végzett vizsgálatban, ami összeAhasonlítja az egyidejű szaxagliptin és dapagliflozin kezelést a glimepiriddel, a szisztolés vérnyomásban az 52. hétre bekövetkező csökkenés az 5mgszaxagliptin és 10mgdapagliflozin plusz metformin csoportban (-2,6Hgmm, 95%-os CI [-4,4, -0,8]) nagyobbvolt, mint a glimepirid plusz metformin csoportban (1,0Hgmm, 95%-os CI [-0,9;2,9]). A terápiás csoportok között az átlagos szisztolés vérnyomásban észlelt különbség -3,6Hgmm volt (95%-os CI [-6,3;-1,0]) p=0,007).

Cardiovascularis biztonságosság

Az összesített biztonságossági analízisben a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban az összes beteg 1,0%-ánál jelentettek olyan cardiovascularis eseményeket, amelyeket igazoltan cardiovascularis eseményként rögzítettek, 0,6% a szaxagliptin plusz metformin csoportban, és 0,9% a dapagliflozin plusz metformin csoportban.

Metformin Egy prospektív randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszint beállítás hosszú távú kedvező hatásait 2-es típusú diabetesben. A csak diétás kezelés elégtelenségeután metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek analízise azt mutatta, hogy:

• szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázata a

metformincsoportban (29,8esemény/1000betegév) a csak diétához képest (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;

• szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázata: a

metformin esetén 7,5esemény/1000betegév, a csak diéta esetén 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;

• szignifikánsan csökken az összmortalitás abszolút kockázata, ami a metformin esetén t

13,5esemény/1000betegév, a csak diétáhozképest 20,6esemény/1000betegév (p=0,011), n alamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest z 18,9esemény/1000betegév (p=0,021); s

• szignifikánsan csökken a myocardialis infarctus abszolút kockázata: a metformin esetégn

1esemény/1000betegév, a csak diéta esetén 18 esemény/1000betegév (p=0,01).

m

A cukorbetegeknél szaxagliptin mellett regisztrált vascularis eredmények értékeléese -thrombolysis

m y

yocardialis infarctusban (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Reclordedin Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR-vizsgálaét) SAVOR egy cardiovascularis végpont vizsgálat volt, amit 16492 olyean beteggel végeztek, akiknél a HbA1c≥6,5% és <12% közé esett (12959-nek igazolt cardiovasculagris betegsége volt, míg 3533-nak csak többszörös kockázati tényezője), és akiket szaxagliptinre (n=n8280) vagy placebóra (n=8212)

r e

andomizáltak, amit a HbA1c és a cardiovascularis kockázati téin yezők helyi standard kezelésének kiegészítéseként adtak. A vizsgálati populációba tartoztak azolk a ≥65évesek (n=8561) és

≥ ta

75évesek (n=2330), akiknek a veseműködése normális volt, vagy enyhe vesekárosodásban

( a

n=13916), valamint közepesen súlyos (n=2240) vazgy súlyos (n=336) vesekárosodásban szenvedtek. o

Az elsődleges biztonságossági (non-inferioritáas) és hatásossági (szuperioritás) végpont egy összetett végpont volt, ami az alábbi jelentős cardiovabscularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events -MACE) valamelymikének azelső megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myoclaordialis infarctus vagy nem végzetes ischaemiás stroke.

a

Az átlagosan 2éves követés utárng a vizsgálat teljesítette az elsődleges biztonságossági végpontját, igazolva, hogy a szaxagliptinf oa placebóhoz képest nem növeli a cardiovascularis kockázatot a 2-es típusú diabeteses betegeknré l, ha azt a folyamatban lévő háttérkezelés kiegészítéseként adják.

e

A z

jelentős cardiovasscularis nemkívánatos eseményekre (MACE) vagy az összmortalitásra vonatkozóan előnyt nem állapítyottak meg.

g

A ó

másodlagyos összetett végpont egyik komponense, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányba ng fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%),mint a placebocsoportban (2,8%), a placebónak kedveAző nominális statisztikai szignifikanciával [HR=1,27; (95%-os CI 1,07;1,51); P=0,007]. A szaxagliptin-kezeléssel összefüggő, az emelkedett relatív kockázatra prediktív, klinikailag jelentős tényezőket nem sikerült egyértelműen beazonosítani. Azokat a betegeket, akiknél magasabb a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, tekintet nélkül az alkalmazott kezelésre, a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői alapján azonosítani lehet, ilyenek például az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szereplő szívelégtelenség vagy vesekárosodás. Ugyanakkor azoknál a szaxagliptint kapó betegeknél, akiknek az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szívelégtelenség vagy vesekárosodásszerepelt, nem volt nagyobb az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív kockázata.

Egy másik másodlagos végpont, az összmortalitás aránya 5,1% volt a szaxagliptin-csoportban, és 4,6% a placebocsoportban. A cardiovascularis eredetű halálozás kiegyenlített volt a terápiás csoportok

között. A nem cardiovascularis eredetű halálozásban számszerű eltérés volt a placebóhoz (1,4%) viszonyítva, a szaxagliptin (1,8%) melletti több eseménnyel [HR=1,27; (95%-os CI 1,00;1,62); P=0,051].

Dapagliflozin A klinikai programban elvégezték a cardiovascularis események meta-analízisét. A klinikai programban a vizsgálat megkezdésekor a betegek 34,4%-ának az anamnaesisében volt cardiovascularis megbetegedés (a hypertoniát kivéve), és67,9%-ának volt hypertoniája. A dapagliflozint a komparátorral összehasonlító relatív hazárd 0,79 volt (95%-os CI: 0,58;1,07), ami azt jelzi, hogy ebben az analízisben a dapagliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Cardiovascularis eredetű halálozást, myocardialis infarctustés stroke-ot észleltek, ezek relatív hazárdja 0,77 volt (95%-os CI: 0,54;1,10). t

n

G ű

yermekek és serdülők z

s

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál elgtekint a

Q e

trilmet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2pont, Gyermekek és serdülők). m

e

5 y

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok l

Qtrilmet tabletta és a külön-külön adott összetevők (módosított hatóaenyagleadású metformin, szaxagliptin és dapagliflozin) bioekvivalenciáját egészséges vizsgálatgi alanyoknál étkezést követően alkalmazva igazolták. n

e

F li

elszívódás a

t

M a

etformin:Egyetlen per os adag retard metformin tabzletta után a Cmax4–8órás tartományon belül, 7órás medián értékkel került elérésre. A metformin oretard tablettából a metformin felszívódásának mértéke (az AUC alapján mérve) megközelítőleg h50%-kal növekedett, amikor azt étellel együtt adták. Az ételnek nem volt hatása a metformin Cmax-aés Tmax-értékeire.

b

Szaxagliptin:Éhomi állapotban per os admagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a szaxagliptin és fő metabolitja a maximoális plazmakoncentrációt (Cm ) sorrendben 2órán és 4órán l ax belül érte el (Tmax). A szaxagliptin éas fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin-dózis

n g

övelésével arányosan emelkedtrek, és ezt a dózis-arányosságot legfeljebb 400mg-os dózisokig észlelték. A szaxagliptin egyfsozeri, per os5mg-os dózisát követően egészséges egyéneknél a szaxagliptin átlagos plazmra AUC-értéke 78ngóra/ml, a fő metabolitjáé pedig 214ngóra/ml volt. A megfelelő plazma Cmax-eértékek sorrendben 24ng/ml és 47ng/ml voltak. A szaxagliptin Cmax és AUC

e z

setén az intraindivisduális variációs koefficiensek 12%-nál kisebbek voltak.

y

Dapagliflozin:Sgzájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A

d ó

apagliflozyin maximális plazmakoncentrációi (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2órán belül kia lgakultak. A dapagliflozinnapi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin geometriai átlag steadAy state Cmax- és AUCτ-értéke sorrendben 158ng/ml és 628ngóra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%.Egészséges alanyoknál az étel viszonylag kis mértékben befolyásolta a dapagliflozin farmakokinetikáját. Nagy zsírtartalmú étel adása a dapagliflozin Cmax-értékét legfeljebb 50%-kal csökkentette, és a Tmax-értékét megközelítőleg 1órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-értékét. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek.

Eloszlás

Metformin:A plazmafehérjéhez kötődés elhanyagolható. A metformin belép az erythrocytákba. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és megközelítőleg ugyanabban az

időben alakul ki. A vörösvértestek a legnagyobb valószínűséggel egy másodlagos megoszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos Vd63-276l között van.

Szaxagliptin:A humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjekötődése elhanyagolható. Ezért a betegségek különböző állapotaiban (pl. vese-vagy májkárosodás) fellépő vérfehérjeszint-változások feltehetőleg nem befolyásolják a szaxagliptin eloszlását.A szaxagliptin megoszlási térfogata 205liter volt.

Dapagliflozin:A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. vese- vagy májkárosodás). A dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos megoszlási térfogata 118liter volt.

Biotranszformáció t

n

M ű

etformin:A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletben. Embernél nem z azonosítottak metabolitokat. s

g

zaxagliptin:A szaxagliptin biotranszformációját elsősorban a citokróm P4503A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. A szaxagliptin fő aktív metabolitja, az 5-OH-szaxagliptin szintén szelektív m, reverzíbilis kompetitív DPP-4 inhibitor, fele olyan hatékony, mint a szaxagliptin. e

In vitrovizsgálatokban sem a szaxagliptin, sem annak fő bomlásterméke nemé gátolta a CYP1A2, 2A6,

2 d

B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4, illetve nem indukálta a CYPe1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4 enzimek működését. g

n

D e

apagliflozin:A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódiki , elsősorban

d l

apagliflozin3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. aSem a dapagliflozin3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkenttő hatáshoz. A dapagliflozin3-O-glükuronid ialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen vzan a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiüroülési útvonal volt.

Az in vitrovizsgálatokban a dapagliflozin nema gátolta a citokróm P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CbYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a dapmagliflozin várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmlaozott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

a

E rg

limináció

M

etformin:A metformin renális clearance-e >400ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin

g e

lomerulus filtrációvazl és tubuláris szekrécióval is eliminálódik. Egy per osdózis adását követően a látszólagos terminálsis eliminációs felezési idő megközelítőleg 6,5óra.

y

S g

zaxagliptin:óA szaxagliptin átlagos plazma terminális felezési ideje (t1/2) 2,5óra, fő metabolitjáé 3,1óra, a pylazma DPP-4 inhibició átlagos t1/2-értéke 26,9óra. A szaxagliptin a vesén és a májon k g 14 eresztü l is eliminálódik. Egyszeri 50mg-os C-szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxaAgliptin, 36%-a a fő metabolit formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A szaxagliptin átlagos renális clearance-e (~230ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulus filtrációs ráta (~120ml/perc), ami némi aktív renalis kiválasztásra utal.

Dapagliflozin:A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10mg-os per osdózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb, mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin.

Linearitás

Metformin: Dinamikus egyensúlyi állapotban a napi egyszeri dózisban, az 500–2000mg-os tartományban adott retard metformin esetén az AUC- és a Cmax-értékeia dózissal arányosnál kisebbek.

Szaxagliptin:A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin-dózissal arányosan növekedtek. A napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózisszintnél sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának az észrevehető akkumulációját. Tizennégynapon keresztül, napi egyszeri 2,5mg-tól a 400mg-ig terjedő szaxagliptin-dózisok alkalmazása során a szaxagliptin és fő metabolitja clearance-ében nem észleltek sem dózis-sem időfüggőséget.

Dapagliflozin:A dapagliflozin-expozíció a 0,1–500mg-os dózistartományban a dapagliflozin-dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

t

Különlegesbetegcsoportok n

z

Vesekárosodás s

g

M e

etformin: A közepesensúlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén rendelkezésre álló adatok

s m

zűkösek, és nincs a metformin szisztémás expozíciójára vonatkozó megbízható bec slés ebben az alcsoportban, szemben az egészséges veseműködésű betegekkel, akiknél ez meygtehető. A csökkent veseműködésű betegeknél a metformin plazma-és vér felezési ideje megnyúlt,l és a renalis clearance

c é

sökkent, ami a metformin emelkedett szintjéhez vezet a plazmában (lásd d4.2, 4.3 és 4.4pont).

e

Szaxagliptin:Egyetlen szaxagliptin adag után a kreatinin-clearance algapján besorolt enyhe, közepesen

s n

úlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (vagye végstádiumú vesebetegségben) a szaxagliptin átlagos AUC-értékei sorrendben 1,2-szer és legfellije bb 2,1-szer és 4,5-szer magasabbak voltak, mint az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokanál mért AUC-értékek. Az

5 t

-OH-szaxagliptin AUC-értékei szintén emelkedettek voaltak. A vesekárosodásmértéke nem befolyásolta a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának za Cmax-értékeit.

D h

apagliflozin:Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20mgdapagliflozin 7napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepesean súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő

( b

iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kaml és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges

v lo

eseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24órás, vizelettel történő

s a

teady state glükóz-excretio nagygmértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészségres veseműködésű, vagy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőfboetegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11g glükóz választódott kinaponta.

A

haemodialysis dapagliflrozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert.

e

M z

ájkárosodás s

y

M g

etformin-hiódroklorid: A metforminnal májkárosodásban szenvedőbetegeknél nem végeztek farmakokinyetikai vizsgálatokat.

g

SzaxaAgliptin:Az enyhe (Child-PughAstádium), közepesen súlyos (Child-PughBstádium) vagy súlyos (Child-PughC stádium) májkárosodásban szenvedőbetegeknél a szaxagliptin-expozíció sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer és 1,8-szer volt magasabb, és a BMS-510849-(szaxagliptin-metabolit) expozíció sorrendben 22%-kal, 7%-kal és 33%-kal volt alacsonyabb, mint amit egészséges májműködésű alanyoknál észleltek.

Dapagliflozin:Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő(Child-PughA és Bstádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax- és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. A súlyosan károsodottmájműködésű (Child-PughC stádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax- és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál.

Idősek

Metformin-hidroklorid: A metforminnal egészséges, idős vizsgálati alanyokkal végzett kontrollos farmakokinetikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a metformin teljes plazma-clearance-e lecsökkent, és felezési ideje megnyúlt, és a Cmax-értékemegnövekedett az egészséges, fiatal vizsgálati alanyokhoz képest. Ezekből az adatokból úgy tűnik, hogy a metformin farmakokinetikai tulajdonságaiban az életkor növekedésével bekövetkező változásért elsősorban a veseműködésben történő változás a felelős (lásd 4.2 és 4.4pont).

Szaxagliptin:Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal (18-40éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentősnek.

t

Dapagliflozin:Csak az életkor alapján a legfeljebb 70éves betegeknél nincs klinikailag jelentős n

e ű

xpozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozícióz növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70évnél idősebb betegek expozíciójsát illetően következtetést lehessen levonni. g

e

Nemek m

e

M ly

etformin-hidroklorid: A metformin farmakokinetikai paraméterei nem különböztek jelentősen az egészséges vizsgálati alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeké között, amikor a nemek

s d

zerint vizsgálták (férfi=19, nő=16). Ehhez hasonlóan, a 2-es típusú deiabetesben szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin angti-hyperglykaemiás hatása férfiaknál és nőknél hasonló volt. n

e

S li

zaxagliptin:Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós éartékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak. Nem észlelték a szaxagliptin farmakoktinetikai tulajdonságainak klinikailag

j a

elentős különbségét férfiaknál és nőknél. z

Dapagliflozin:A becslések szerint nőknél az átlaghos dapagliflozin-AUCs megközelítőleg 22%-kal

s

magasabb volt, mint férfiaknál. a

b

Rassz m

Metformin-hidroklorid: A metformian rasszok szerinti farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták.

Szaxagliptin:A rasszt nem afzonosították a szaxagliptin és metabolitjai látszólagos clearance-ének

s

tatisztikailag szignifikánsr kovariánsaként.

e

D z

apagliflozin:Nems volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiayi rasszok között.

g

T ó

esttömeg y

g

SzaxaAgliptin: A testtömegnek csekély és klinikailag jelentős hatása nem volt a szaxagliptin-expozícióra. Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós értékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak, ezt a különbséget nem tartják klinikailag jelentősnek.

Dapagliflozin:A testtömeg növekedésével a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A metforminnal, szaxagliptinnel vagy a dapagliflozinnal végzett hagyományos –farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási vagy karcinogenitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szaxagliptin: Makákó majmoknál a szaxagliptin a perifériás területeken (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzíbilis bőrelváltozásokat (hegeket, kifekélyesedést és necrosist) okozott. A léziókat még nemokozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) a napi 5mg-os javasolt humán dózis (Recommended Human Dose, RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége nem ismert, és bőrelváltozásokat embernél nem észleltek.

t

A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem

p ű

rogresszív, immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról számoltak be minden ozlyan állatfaj esetén, amelyet 7-szeres RHD-ről induló expozíciók mellett vizsgáltak. s

g

A e

megfigyelhető hatást nem okozó szintnél nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptinm kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiá t okozott a javasolt humán dózis melletti humán expozíció 4-szeresénél a szaxagliptin, valameint a humán

e ly

xpocízió 2-szeresénél a fő metabolitja esetében. Az utódok testtömegére gyéakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatálisnapig észlelték. d

e

A metformin/szaxagliptin/dapagliflozin kombinációval nem-klinikai vgizsgálatokat nem végeztek.

n

R e

eproduktív és fejlődési toxicitás li

ta

Metformin:A metforminnal végzett állatkísérletek nem uatalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést kzárosan befolyásoló hatásra.

S h

zaxagliptin:Toxicitás egyértelmű jeleivel járó n agy dózisok alkalmazásakor a szaxagliptin hatással volt a hím és nőstény patkányok fertilitására. Aa szaxagliptin patkányoknál vagy nyulaknál egyetlen

v b

izsgált dózisban sem volt teratogén. Nagy dózisban a szaxagliptin patkányoknál a magzati medence csontosodásának csökkenését (fejlődésbemli visszamaradást), valamint csökkent magzati testtömeget

( lo

anyai toxicitás mellett) okozott, és a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a

h a

umán expozíció 303-szorosa, a fgő metabolit esetében a humán expozíció 30-szorosa volt. Nyulaknál a szaxagliptin hatása a vázrendszerrt érintő kisebb elváltozásokra korlátozódott, amit csak anyai toxicitást

o o

kozó dózisok mellett észle lftek (a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetébena humán expozíció 224-szeresevolt). Patkányokkal végzett zpre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin anyai toxicitást okozó dózisokban a kölykösk testtömegének csökkenését idézte elő, a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetéyben a humán expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció

4 g

5-szerese voólt. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnyatálisnapig észlelték.

g

DapaAgliflozin: A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen adása, valamint a késői vemhesség (a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszak, az emberi vesék érése) és szoptatás alatti indirekt alkalmazása mind az utódok vesemedencéi és renalis tubulusai kitágulásának megnövekedett incidenciájával és/vagy annak súlyosbodásával járt.

Egy fiatalkori vizsgálatban, ahol a dapagliflozint a posztnatális 21.naptól a posztnatális 90. napig közvetlenül adagolták fiatal patkányoknak, minden dózisszinten a vesemedencék és renalis tubulusok dilatációjáról számoltak be (a vesék tömegének dózisfüggő növekedésével és a vesék makroszkópos megnagyobbodásával). A kölyköknél vizsgált legalacsonyabb expozíciós dózis a maximális javasolt humán dózis ≥15-szöröse volt. A megközelítőleg 1hónapos regenerációs időszak alatt a vesemedencék és a renalis tubulusok fiatal állatoknál észlelt dilatációja nem fejlődött vissza teljesen.

Vemhes patkányoknak a gesztáció 6. napjától a 21.posztnatálisnapjáig adagolták a dapagliflozint, és a kölyköket in utero, valamint a szoptatáson keresztül indirekt expozíciónak tették ki. A kezelt anyaállatok felnőtt utódainál a vesemedence tágulat emelkedett előfordulási gyakoriságát vagy súlyosabb formáját észlelték, jóllehet, csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett (a dapagliflozin-expozíció az anyánál 1415-ször és az utódoknál 137-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Egy kiegészítő fejlődési toxicitási vizsgálat csak a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, amit csak a napi ≥15mg/kg-os dózis mellett észleltek (az expozíció az utódoknál ≥29-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett volt nyilvánvaló, és csak a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, észlelhető mellékhatást még nem okozó szint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékeknél 19-szer magasabb anyai szisztémás expozícióval járt.

t

A nyulakkal végzett kiegészítő embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban a dapagliflozin semmilyenn izsgált dózisban nem okozott sem anyai, sem fejlődési toxicitást. A legmagasabb vizsgált dózzis a javasolt maximális humán dózis melletti szisztémás expozíció 1191-szeresének felelt meg. s Patkányoknál a dapagliflozin a maximális javasolt humán dózis akár 1441-szeresét elérő egxpozícióban

n e

em okozott sem embriolethalitást, és nem volt teratogén sem.

m

e

6 y

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK l

6 d

.1 Segédanyagok felsorolása e

g

Tablettamag n

e

K li

armellóz-nátrium (E466) a Kroszpovidon (E1202) t

H a

ipromellóz (E464) z Laktóz o Magnézium-sztearát (E470b) h Mikrokristályos cellulóz (E460i) a Szilicium-dioxid fogászati célra (E551) b

m

Filmbevonat lo

a

Qtrilmet 850mg/2,5mg/5mgmrógdosított hatóanyagleadású tabletta Makrogol (E1521) fo Poli(vinil-alkohol) (E1203r) Titán-dioxid (E171) e

T z

alkum (E553b) s Sárga vas-oxid (Ey172) Vörös vas-oxidg (E172)

F ó

ekete vas-yoxid (E172)

g

QtrilmAet 1000mg/2,5mg/5mgmódosított hatóanyagleadású tabletta Makrogol (E1521) Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Fekete vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás: Felhasználhatósági időtartam: 2 év

PA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás: Felhasználhatósági időtartam: 30hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

t

PA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás: n z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. z

s

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése g

e

PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás: m Kiszerelés: 14, 28, 56 és 196módosított hatóanyagleadású tabletta,naptáros buboerékcsomagolásban.

K y

iszerelés 14, 28, 56, 60 és 196módosított hatóanyagleadású tabletta, buboréklcsomagolásban.

P d

A/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás: e Kiszerelés 14, 28, 56, 60 és 196módosított hatóanyagleadású tablettag, buborékcsomagolásban.

n

N e

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgail omba.

6 ta

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

a

N z

incsenek különleges előírások. o

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENbGEDÉLY JOGOSULTJA

m

AstraZeneca AB lo SE-151 85 Södertälje a Svédország rg

8. A FORGALOMeBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

z

Q s

trilmet 850 mg/2y,5 mg/5mgmódosított hatóanyagleadású tabletta

g

P ó

VC/PCTFyE/Alu buborékcsomagolás: EU/1/19 /g1401/001 14módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1A/19/1401/002 28módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/003 56módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/004 60módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/005 196módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/006 14módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) EU/1/19/1401/007 28módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) EU/1/19/1401/008 56módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) EU/1/19/1401/009 196módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás)

PA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás: EU/1/19/1401/010 14módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/011 28módosított hatóanyagleadású tabletta

EU/1/19/1401/012 56módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/013 60módosított hatóanyagleadásútabletta EU/1/19/1401/014 196módosított hatóanyagleadású tabletta

Qtrilmet 1000mg/2,5 mg/5 mgmódosított hatóanyagleadású tabletta

PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás: EU/1/19/1401/015 14módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/016 28módosítotthatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/017 56módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/018 60módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/019 196 módosított hatóanyagleadású tabletta EU/1/19/1401/020 14módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) t EU/1/19/1401/021 28módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) n U/1/19/1401/022 56módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás) z EU/1/19/1401/023 196módosított hatóanyagleadású tabletta (naptáros buborékcsomagolás)s

g

P e

A/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás: EU/1/19/1401/024 14módosított hatóanyagleadású tabletta m EU/1/19/1401/025 28módosított hatóanyagleadású tabletta e

E y

U/1/19/1401/026 56módosított hatóanyagleadású tabletta l EU/1/19/1401/027 60módosított hatóanyagleadású tabletta é

E d

U/1/19/1401/028 196módosított hatóanyagleadású tabletta e

g

n

9 e

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐi K IADÁSÁNAK/

M l

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

t

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátumza: 2019. november 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DaÁTUMA

b

A gyógyszerről részletes információ az Emurópai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.lo

a

e

z

s

y

g

y

g

A