1. A GYÓGYSZER NEVE
Quinsair 240 mg oldat porlasztásra
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A porlasztásra szánt oldat milliliterenként 100 mg levofloxacinnak megfelelő levofloxacinhemihidrátot tartalmaz. Minden ampulla 240 mg levofloxacint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldat porlasztásra.
Tiszta, világossárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Quinsair a Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus pulmonalis fertőzések kezelésére javallott cysticus fibrosisban (CF, lásd 5.1 pont) szenvedő betegeknél.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A javasolt adag 240 mg (egy ampulla), naponta kétszer inhalációban adva (lásd 5.2 pont). A dózisokat lehetőleg minél pontosabban 12 óránként kell belélegezni.
A Quinsair-t váltakozó ciklusokban kell alkalmazni, a 28 napos terápiás ciklust 28 napos kezelési szünet követi. A ciklikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a kezelőorvos úgy gondolja, hogy a betegnek klinikai előnye származik a kezelésből.
Amennyiben egy dózis kimarad, a betegnek azonnal alkalmaznia kell, amint eszébe jut, feltéve, hogy a következő dózis belégzéséig még legalább 8 óra marad. A betegnek egy ampulla tartalmánál többet nem szabad belélegeznie a kimaradt dózis pótlására.
Ha a Quinsair belégzése után akut szimptomatikus bronchospasmus fordul elő, a betegeknek előnyös lehet rövid hatástartamú inhalációs bronchodilatátort alkalmaznia legalább 15 perccel – 4 órával a következő dózisok előtt (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Idősek (≥65 év) A Quinsair biztonságosságát és hatásosságát CF-ben szenvedő idős betegek esetében nem igazolták.
Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem kell módosítani a dózist. A Quinsair alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők (< 18 év) A Quinsair biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 és 5.3 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Inhalációs alkalmazás.
Az ampulla tartalmát felbontás után azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont).
A többféle inhalációs kezelésben is részesülő betegeknél a javasolt adagolási sorrend a következő: 1. Bronchodilatátorok; 2. Dornáz-alfa; 3. Légút-tisztító eljárások; 4. Quinsair; 5. Inhalációs szteroidok.
A Quinsair-t kizárólag a csomagolásban található Zirela porlasztó inhalátorral (beleértve a Zirela porlasztófejet is) szabad inhalálni, amelyet az eBase vezérlőhöz vagy az eFlow rapid vezérlő egységhez kell csatlakoztatni (lásd 6.6 pont). A Quinsair alkalmazása előtt el kell olvasni a Zirela porlasztó rendszer gyártója által a készülékhez mellékelt használati utasítást.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, egyéb kinolonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely
segédanyagával szembeni túlérzékenység;
| • | a fluorokinolon alkalmazásával összefüggésbe hozható korábbi ínbetegségek; |
| • | epilepszia; |
| • | terhesség; |
| • | szoptatás. |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
A levofloxacin alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akik korábban kinolon- vagy fluorokinolon-tartalmú készítmények alkalmazásakor súlyos mellékhatást tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Ilyen betegeknél csak egyéb kezelési lehetőségek hiányában és előny/kockázat gondos értékelést követően szabad levofloxacin-kezelést kezdeni (lásd még 4.3 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A levofloxacin súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat okozhat (például az angiooedemát és az anaphylaxiás sokkot is beleértve).
Súlyos bullosus reakciók
Szisztémás levofloxacin kezelés esetén súlyos hólyagos bőrreakciókat, például Stevens-Johnson szindrómát vagy a toxicus epidermalis necrolysis jelentettek (lásd 4.8 pont).
Hepatobiliaris rendellenességek
A szisztémásan alkalmazott levofloxacin kezelésben részesülő betegek esetén májnekrózisról, illetve végzetes májelégtelenségről is beszámoltak, elsősorban olyan esetekben, amikor a beteg súlyos egyéb megbetegedésben szenvedett (például szepszis, lásd 4.8 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szakítsák meg a kezelést és keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben májrendellenességre utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, mint például anorexia, sárgaság, sötét vizelet, bőrviszketés, hasi érzékenység.
QT-intervallum megnyúlása
Körültekintés szükséges, ha a fluorokinolonokat, így a levofloxacint is, olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél igazoltan jelen vannak a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezői (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont), mint például:
- veleszületett hosszú QT-intervallum szindróma;
- egyidejűleg alkalmazott, bizonyítottan a QT-intervallum meghosszabbodását eredményező
gyógyszerek (például IA és III osztályú antiarritmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok);
- nem korrigált elektrolit egyensúlyzavar (például alacsony kálium- és magnéziumszint);
- szívbetegségek (például szívelégtelenség, myocardialis infarctus, bradycardia).
Idősek és nők érzékenyebbek lehetnek a QT-szakasz meghosszabbodását eredményező gyógyszerekre, ezért óvatosan kell eljárni a fluorokinolonok, így a levofloxacin alkalmazásakor is ezeknél a betegcsoportoknál.
Görcsrohamokra hajlamos betegek
A kinolonok csökkenthetik az agyi görcsküszöböt, és ezáltal görcsrohamot indukálhatnak (lásd 4.8 pont). Anamnézisben szereplő epilepszia esetén a levofloxacin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kinolon származékokhoz hasonlóan csak rendkívül óvatosan alkalmazható görcsrohamra való hajlam esetén, vagy az agyi görcsküszöböt csökkentő hatóanyagokkal együtt, mint például a teofillinnel történő kezelés (lásd 4.5 pont) esetén.
Pszichotikus reakciók
A kinolon kezelésben, beleértve a levofloxacint is, részesülő betegek esetén pszichotikus reakciókat jelentettek. Nagyon ritka esetekben ezek öngyilkossági gondolatokig és önveszélyes magatartásig súlyosbodtak, akár egyetlen levofloxacin adag bevételét követően is (lásd 4.8 pont). Óvatosság szükséges, ha a levofloxacint pszichotikus betegeknek, illetve olyan betegeknek adják, akik kórtörténetében pszichiátriai betegség szerepel.
Perifériás neuropathia
A kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél szenzoros vagy szenzomotoros polyneuropathiás eseteket jelentettek, amelyek paraesthesiát, hypaesthesiát, dysaesthesiát vagy gyengeséget okoztak. A levofloxacin-kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben neuropathia tünetei – például fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség – jelentkeznek, a potenciálisan irreverzibilis állapot kialakulásának megelőzése érdekében tájékoztassák erről kezelőorvosukat, mielőtt folytatnák a kezelést (lásd 4.8 pont).
Myasthenia gravis súlyosbodása
A fluorokinolonok, beleértve a levofloxacint is, gátolják a neuromuszkuláris aktivitást, és ezért myasthenia gravisban szenvedő betegeknél súlyosbíthatják az izomgyengeséget. A forgalomba hozatalt követően súlyos mellékhatásokat, beleérve a halált és a légzéstámogatást igénylő eseteket is összefüggésbe hozták a fluorokinolon alkalmazásával a myasthenia gravisban szenvedő betegeknél. A levofloxacin alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében myasthenia gravis szerepel.
Tendinitis és ínszakadás
Az íngyulladás és ínszakadás (különösen – de nem kizárólag – az Achilles-íné) már a kinolon- vagy fluorokinolon-kezelés megkezdését követő 48 órán belül jelentkezhet, akár mindkét oldalon, és a kezelés abbahagyását követően akár hónapokkal később is jelentették előfordulását. Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb az idősebb betegeknél, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a szervtranszplantáción átesett betegeknél, a levofloxacin 1000 mg-os napi adagjával kezelt betegeknél, illetve az egyidejűleg kortikoszteroidokkal kezeltek esetében. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ezért kerülendő. A levofloxacin-kezelést az íngyulladás első jeleinek (például fájdalmas duzzanat, gyulladás) jelentkezésekor le kell állítani, és más kezelést kell megfontolni. Az érintett végtagot megfelelően kezelni kell (például immobilizáció). Tendinopathia tüneteinek jelentkezésekor kortikoszteroidok nem alkalmazhatók.
A klinikai vizsgálatokban a Quinsair-ral kezelt CF-ben szenvedő betegeknél az íngyulladás nem gyakori mellékhatásnak bizonyult (lásd 4.8 pont).
Bronchospasmus
A bronchospasmus az inhalációs terápiák (beleértve a Quinsair-t is) alkalmazásával járó szövődmény (lásd 4.8 pont). Ha akut, tünetekkel járó bronchospasmus fordul elő a kezelés után, a beteg rövid hatástartamú inhalációs bronchodilatátort is alkalmazhat a következő adagok előtt (lásd 4.2 pont).
Haemoptoe
Az inhalációs gyógyszerek belélegzése köhögési reflexet válthat ki. A Quinsair-t csak akkor szabad klinikailag jelentős haemoptoéban szenvedő betegeknek adni, ha a kezelés előnyei várhatóan meghaladják a további vérzés kiváltásának kockázatát.
G-6-foszfát dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek
A látens vagy manifeszt glükóz-6-foszfát dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek a kinolon típusú gyógyszerekkel történő kezelés esetén hajlamosak lehetnek hemolitikus reakciók kialakulására, Ezért, ha a levofloxacint ilyen betegeknél kell alkalmazni, a hemolízis esetleges kialakulását figyelni kell.
K-vitamin antagonistával történő egyidejű kezelés
Mivel a levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (például warfarin) egyidejűleg kezelt betegeknél előfordulhat a koagulációs értékek (PT/INR) növekedése és/vagy vérzés, e hatóanyagok egyidejű alkalmazása esetén a koagulációs értékeket ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Dysglykaemia
A vércukorszint eltéréseit, köztük hypoglykaemiát, illetve hyperglykaemiát is jelentettek, általában olyan, diabetesben szenvedő betegek esetén, akik egyidejűleg orális antidiabetikum (például glibenklamid) vagy inzulin-kezelésben részesültek. Az ilyen diabéteszes betegek esetén a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott (lásd 4.8 pont).
Clostridioides difficile-vel összefüggő betegség
A levofloxacinnal történő kezelés során vagy azt követően (akár a kezelés után több héttel) jelentkező hasmenés, főleg, ha az súlyos mértékű, folyamatosan fennálló és/vagy véres, Clostridioides difficile okozta betegség (CDAD) tünete lehet. A CDAD az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet, a legsúlyosabb formája a pseudomembranosus colitis.
A levofloxacinnal, egyéb antibacterialis gyógyszerekkel szembeni rezisztencia és a kezelés következtében megjelenő mikroorganizmusok
A fluorokinolon-rezisztens P. aeruginosa kialakulása és egyéb fluorokinolonra nem érzékeny mikroorganizmussal történő felülfertőződés a Quinsair alkalmazásával járó lehetséges kockázatok. Amennyiben a kezelés folyamán felülfertőződés történik, megfelelő intézkedéseket kell tenni.
Látászavarok
Amennyiben a látás romlása vagy bármilyen más, a szemekre gyakorolt hatás tapasztalható, azonnali szemész szakorvosi konzultáció szükséges (lásd 4.7 és 4.8 pont).
A fényérzékenység megelőzése
A levofloxacin alkalmazásakor fényérzékenységet jelentettek (lásd 4.8 pont). A fényérzékenység kialakulásának megelőzése érdekében ajánlott, hogy a betegek a kezelés alatt és azt követően 48 óráig ne tegyék ki magukat feleslegesen erős napsütésnek vagy mesterséges UV-sugárzásnak (például kvarclámpa, szolárium).
Laboratóriumi értékekre kifejtett hatás
Az opiát kimutatása levofloxacinnal kezelt beteg vizeletében, ál-pozitív eredményt mutathat. Specifikusabb módszerekre lehet szükség a pozitív opiát eredmény megerősítésére.
A levofloxacin gátolhatja a Mycobacterium tuberculosis szaporodását, ezért ál-negatív eredményt adhat a tuberculosis diagnosztizálása esetén.
Aorta aneurysma és dissectio, és szívbillentyűhiba okozta regurgitatio/billentyűelégtelenség
Az epidemiológiai vizsgálatok a fluorokinolonok bevételét követően az aortaaneurysma és aortadissectio, valamint az aorta- és a mitralis billentyű regurgitáció fokozott kockázatáról számoltak be, különösen időseknél. Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és -dissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűhiba miatti regurgitatióról, illetve billentyűelégtelenségéről (lásd 4.8 pont).
Ezért a fluorokinolonokat kizárólag gondos előny-kockázat értékelést és más terápiás lehetőségek mérlegelését követően szabad csak alkalmazni, ha a beteg családi anamnézise pozitív az aneurysma vagy veleszületett szívbillentyű-betegség tekintetében, továbbá a már meglévő aortaaneurysmával és/vagy aorta dissectióval vagy szívbillentyű-betegséggel diagnosztizált betegeknél, illetve a következőkre hajlamosító egyéb kockázati tényezők vagy betegségek esetén:
- mind aortaaneurysma, mind -dissectio és szívbillentyűhiba miatti
regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: kötőszöveti rendellenességek, mint Marfan-szindróma vagy Ehlers-Danlos-szindróma, Turner szindróma, Behcet-kór, hypertensio, rheumatoid arthritis vagy emellett
- aortaaneurysma és -dissectio (pl.: vascularis rendellenességek, mint Takayasu-artheritis,
óriássejtes artheritis, vagy ismert atherosclerosis, vagy Sjögren-szindróma) vagy emellett
- szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: infektív endocarditis).
Az aortaaneurysma és -dissectio és e billentyűk rupturájának kockázata fokozódhat az egyidejűleg szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél is.
Hirtelen hasi, mellkasi vagy hátfájdalom esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak egy sürgősségi osztályon dolgozó orvoshoz.
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy akut dyspnoe, újonnan jelentkező palpitatio, illetve a has vagy az alsó végtagok ödémájának kialakulása esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.
Hosszan tartó, rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások
Kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél nagyon ritkán különböző – esetenként több – szervrendszert (csont- és izomrendszer, idegrendszer, pszichiátriai kórképek és érzékszervek) érintő, a beteg életkorától és eleve fennálló kockázati tényezőitől függetlenül fellépő, hosszan fennálló (hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be. A levofloxacin alkalmazását bármilyen súlyos mellékhatásra jellemző jel vagy tünet első jelentkezésekor azonnal le kell állítani, és a betegnek azt kell javasolni, hogy tanácsért forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a levofloxacinra
A levofloxacin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe, a metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2 pont). CYP-gátlókkal vagy induktorokkal való interakció így nem várható.
Teofillin, fenbufén, illetve hasonló, nem szteroid gyulladáscsökkentő készítmények A klinikai vizsgálatok során a levofloxacin és a teofillin között fellépő farmakokinetikai kölcsönhatást nem észleltek. A kinolonok teofillinnel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy más, az agyi görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásakor azonban az agyi görcsküszöb kifejezett csökkenése fordulhat elő. A levofloxacin koncentrációi fenbufén jelenlétében kb. 13%-kal magasabbak voltak, mint önmagában való alkalmazásakor.
Probenecid és cimetidin A probenecid és a cimetidin statisztikailag jelentős hatással volt a levofloxacin eliminációjára. A levofloxacin renalis clearance-ét a cimetidin (24%) és a probenecid (34%) is csökkentette. Ennek oka, hogy mindkét hatóanyag képes gátolni a levofloxacin tubularis szekrécióját. A vizsgálatban alkalmazott adagok esetén azonban a statisztikailag szignifikáns kinetikai különbségeknek nincs klinikai jelentőségük. A tubuláris renalis szekréciót befolyásoló hatóanyagok, mint a probenecid és a cimetidin levofloxacinnal való egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
Egyéb fontos adatok Klinikai farmakológiai vizsgálatok szerint a levofloxacin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben, amikor a levofloxacint a következő hatóanyagokkal együttesen alkalmazták: kalcium-karbonát, digoxin, glibenklamid, ranitidin.
A levofloxacin egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatása
CYP1A2 szubsztrátok Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a levofloxacin nem befolyásolta a teofillin (a CYP1A2 ismert szubsztrátja) farmakokinetikáját. Ez azt mutatja, hogy a levofloxacin nem CYP1A2-inhibitor.
CYP2C9 szubsztrátok Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy kicsi a lehetősége a levofloxacin és CYP2C9 szubsztrátuk közötti kölcsönhatásnak.
A transzporterekre gyakorolt hatások által mediált interakciók Az in vitro vizsgálatokban a napi kétszeri 240 mg levofloxacin inhalációját követő expozíció esetén a vesékben zajló, gyógyszereloszlással összefüggő kulcs transzporterek (szerves anion-transzporter polipeptid-1B1 (OATP1B1), OATP1B3, szerves anion transzporter-1 (OAT1), OAT3 és szerves kation transzporter-2 (OCT2)) inhibíciója alacsony.
Továbbá klinikai adatok nem utalnak a p-glikoprotein (P-gp) szubsztrátokkal, mint például a digoxinnal történő interakcióra.
Ciklosporin A ciklosporin felezési ideje levofloxacinnal való együttes alkalmazás esetén 33%-kal nőtt.
K-vitamin antagonisták Levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (például warfarin) egyidejűleg kezelt betegek esetében beszámoltak a koagulációs értékek (PT/INR) emelkedéséről és/vagy vérzésről, amely súlyos is lehet. Ezért K-vitamin antagonista egyidejű alkalmazása esetén a koagulációs értékeket monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
QT-intervallum meghosszabbodását okozó gyógyszerek Óvatosan kell alkalmazni a levofloxacint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan hatóanyagokat kapnak, amelyekről ismert, hogy a QT-intervallum meghosszabbodását eredményezik (például IA és III osztályú antiarritmiás szerek triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A levofloxacin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A levofloxacinnal végzett állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A humán adatok hiánya és a nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján azonban fennáll annak kockázata, hogy a fluorokinolonok hatására a fejlődésben lévő szervezetben a teherviselő porcszövetek károsodnak, ezért a Quinsair ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).
Szoptatás
A levofloxacin/metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ; azonban egyéb fluorokinolonok kiválasztódnak az anyatejbe.
A humán adatok hiánya és a nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján azonban fennáll annak kockázata, hogy a fluorokinolonok hatására a fejlődésben lévő szervezetben a teherviselő porcszövetek károsodnak, ezért a Quinsair ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).
Termékenység
A levofloxacin patkányoknál nem vezetett a fertilitás vagy a reproduktív hatékonyság csökkenéséhez (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Quinsair kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes mellékhatások (például fáradtság, aszténia, látászavarok, szédülés) következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat Az említett tüneteket tapasztaló betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a köhögés/produktív köhögés (54%), dysgeusia (30%) és fáradtság/ asthenia volt (25%).
A Quinsair-ral kapcsolatban jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása
| a mellékhatások, amelyek szervrendszeri kategóriák felsorolva, a leggyakoribb szerint történt: 1/1000 - < 1/100), ritka álló adatokból | esetében fennáll szerint kerültek reakció az első. nagyon gyakori (≥ (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nem állapítható meg). | a Quinsair-ral való okozati feltüntetésre. A mellékhatások A gyakorisági kategóriák 1/10), gyakori (≥ 1/100 nagyon ritka (< 1/10 | összefüggés lehetősége, a gyakoriság szerint meghatározása az alábbi a - < 1/10), nem gyakori 000), nem ismert (a |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Vulvovaginális gombás fertőzés | Orális gombás fertőzés | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia*, Neutropenia* | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység* | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia* | ||
| Pszichiátriai kórképek1 | Insomnia* | Szorongás*, depresszió* | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek1 | Ízérzés zavar | Fejfájás, szédülés* | Hyposmia*, aluszékonyság*, perifériás neuropathia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek1 | Látási zavar* | ||
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei1 | Tinnitus* | Halláscsökkenés* | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek** | Tachycardia* | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés/produktív köhögés, dyspnoe, a bronchiális váladék megváltozása (mennyiség, viszkozitás)*, haemoptoe | Dysphonia | Bronchospasmus***, bronchiális hiperreaktivitás, obstruktív légúti betegség |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger, hányás, hasi fájdalom*, hasmenés*, székrekedés* | Öklendezés, dyspepsia*, flatulencia* | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Hepatitis*, hyperbilirubinaemia* | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés | Urticaria*, pruritus* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei1 | Arthralgia, myalgia* | Tendinitis, costochondritis, ízületi merevség |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Veseelégtelenség* | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók1 | Fáradtság/asthenia, csökkent fizikai terhelhetőség | Láz | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nagyobb erőltetett kilégzési térfogat* | Emelkedett alanin- aminotranszferáz- szint, emelkedett aszpartát- aminotranszferáz- szint, csökkent légzésfunkciós vizsgálati eredmény*, emelkedett, illetve csökkent vércukorszint*, emelkedett kreatininszint a vérben*, kóros légzési hangok* | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, emelkedett alkalikus- foszfatázszint*, EKG megnyúlt QT*, emelkedett eosinophilszám*, csökkent vérlemezkeszám* |
| 1 Kinolonok és fluorokinolonok szervrendszert és érzékszervet okozó és potenciálisan irreverzibilis olyanokról mint tendinitis, ínszakadás, járó neuropathiák, fáradtság, pánikrohamokat, a depressziót a hallás, a látás, az ízérzés és tényezőktől függetlenül jelentkeztek * A Quinsair-ral bizonytalan hogy összefüggnek a levofloxacin Quinsar-ral és a klinikai vizsgálatokban ** Fluorokinolon-kezelésben bekövetkeztéről, amelyek néha szívbillentyűk regurgitatiojáról, *** A további részleteket lásd | alkalmazása kapcsán érintő, hosszan fennálló súlyos gyógyszermellékhatások arthralgia, végtagfájdalom, pszichiátriai tünetek (beleértve és az öngyilkossági a szaglás romlása), amelyek (lásd 4.4 pont). összefüggést mutató nemkívánatos szisztémás alkalmazásával gyakrabban részesülő betegeknél rupturával egyes esetekben illetve elégtelenségéről az alábbi bekezdésben. | nagyon ritkán számos – (akár hónapokig vagy évekig eseteiről járászavar, az alvászavarokat, gondolatokat), memória- és néhány esetben az eleve események, amelyekről és/vagy amelyek fordultak elő, mint a placebóval. beszámoltak az aortaaneurysma halálos kimenetellel) (lásd 4.4 pont). | esetenként több – tartó), rokkantságot számoltak be (köztük paraesthesiával és neuralgiával a szorongást, a koncentrációromlás, valamint fennálló kockázati azonban ismert, valószínűleg összefüggnek a és aortadissectio jártak, valamint a |
| levofloxacin szisztémás | alkalmazásával kapcsolatban | jelentett mellékhatások | táblázatos felsorolása |
Azok a mellékhatások, amelyek esetében fennáll a levofloxacinnal való okozati összefüggés lehetősége, a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi a megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Pancytopenia*, agranulocytosis*, haemolyticus anaemia* | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Angiooedema | Anaphylaxiás sokk, anaphylactoid sokk | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Nem megfelelő antidiuretikushormon- termelés szindróma (SIADH) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypoglykaemia | Hyperglykaemia, Hypoglykaemiás kóma | |
| Pszichiátriai kórképek1 | Zavartság, idegesség | Pszichotikus reakciók (például hallucináció, paranoia), idegesség, rendellenes álmok, rémálmok | Önveszélyes viselkedéssel együtt járó pszichotikus kórképek, beleértve az öngyilkos gondolatokat vagy öngyilkossági kísérletet is |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek1 | Tremor | Convulsio, paresztézia | Perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia, extrapiramidális zavar, ájulás, benignus intracranialis hypertensio |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek1 | Átmeneti látásvesztés | ||
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei1 | Vertigo | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek** | Palpitáció | Ventricularis tachycardia, ventricularis arrhythmia és torsade de pointes | |
| Érbetegségek és tünetek** | Hypotensio | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Allergiás pneumonitis | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Sárgaság, súlyos májkárosodás, beleértve fatális akut májelégtelenséggel együtt járó eseteket is | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Hyperhidrosis | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), Fix gyógyszerkiütés | Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, fényérzékenységi reakció, leukocytoclasticus vasculitis, stomatitis |
| Szervrendszer | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei1 | Izomgyengeség | Rhabdomyolysis, ínszakadás, ligamentum szakadás, izomszakadás, arthritis | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók1 | Fájdalom (beleértve a háti, mellkasi és végtagfájdalmat) | ||
| * A további részleteket lásd 1 Kinolonok és fluorokinolonok szervrendszert és érzékszervet okozó és potenciálisan irreverzibilis olyanokról mint tendinitis, ínszakadás, járó neuropathiák, fáradtság, pánikrohamokat, a depressziót a hallás, a látás, az ízérzés és tényezőktől függetlenül jelentkeztek ** Fluorokinolon-kezelésben bekövetkeztéről, amelyek néha szívbillentyűk regurgitatiojáról, | az alábbi bekezdésben. alkalmazása kapcsán érintő, hosszan fennálló súlyos gyógyszermellékhatások arthralgia, végtagfájdalom, pszichiátriai tünetek (beleértve és az öngyilkossági a szaglás romlása), amelyek (lásd 4.4 pont). részesülő betegeknél rupturával (egyes esetekben illetve elégtelenségéről | nagyon ritkán számos – esetenként (akár hónapokig vagy évekig eseteiről számoltak járászavar, paraesthesiával az alvászavarokat, gondolatokat), memória- és néhány esetben az eleve beszámoltak az aorta aneurysma halálos kimenetellel) (lásd 4.4 pont). | több – tartó), rokkantságot be (köztük és neuralgiával a szorongást, a koncentrációromlás, valamint fennálló kockázati és aortadissectio jártak, valamint a |
| mellékhatások | leírása | ||
| akut, tünetekkel járó bronchospasmus inhalációs bronchodilatátort pont). levofloxacin szisztémás például pancytopenia, álló adatokból és serdülők | fordul is alkalmazhat alkalmazását követően agranulocytosis és haemolyticus nem állapítható meg. | elő a Quinsair alkalmazása a következő adagok súlyos hematológiai mellékhatásokról anaemia. Ezek | után, a beteg rövid előtt (lásd 4.2 és számoltak be, gyakorisága a |
| klinikai vizsgálatokban 51, mg Quinsair-t, illetve 240 mg (n = 3) Quinsair-t CF-ben szenvedő gyermek kapott 14 napon keresztül. különbség a Quinsair a felnőttekhez észleltek arthralgiát. figyelembe véve pont). mellékhatások | CF-ben szenvedő 6 CF-ben szenvedő gyermek kapott. Ezen kívül és serdülő (≥ 12 E korlátozott biztonságossági profiljában képest. Mindemellett Nem állnak rendelkezésre az állatoknál észlelt, bejelentése | (≥ 12 - < 18 éves) gyermek és serdülő naponta 14, CF-ben szenvedő - < 17 éves) naponta egyszer adatok alapján úgy tűnik, a gyermekgyógyászati a Quinsair-ral végzett hosszú távú biztonságossági a porcszövetre kifejtett | és serdülő naponta kétszer egyszer 120 mg (n = 3) gyermek (≥ 6 - < 12 éves) és 180 mg vagy 240 mg hogy nincs klinikailag populáció ezen klinikai vizsgálatokban két adatok, hatásokat (lásd 4.2 és |
| gyógyszer engedélyezését eszköze annak, hogy Az egészségügyi szakembereket részére az V. függelékben | követően lényeges a gyógyszer előny/kockázat kérjük, található elérhetőségek | a feltételezett mellékhatások profilját folyamatosan hogy jelentsék be a feltételezett valamelyikén | bejelentése, mert ez figyelemmel lehessen mellékhatásokat a keresztül. |
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A beteget megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő hidráltságot fent kell tartani. A QT időtartam meghosszabbodásának lehetősége miatt EKG monitorozás szükséges. A hemodialízis, beleértve a peritonealis dialízist és a folyamatos ambuláns peritonealis dialízist (CAPD), nem alkalmas a levofloxacin szervezetből történő eltávolítására. Speciális antidotuma nincs
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibacterialis szerek, fluorokinolonok, ATC kód: J01MA12
Hatásmechanizmus
A levofloxacin és egyéb fluorokinolon antibacterialis készítmények a bakteriális DNS-giráz és a topoizomeráz IV enzimek gátlásával fejtik ki hatásukat.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságok összefüggése
A levofloxacin antibacterialis hatásaival összefüggő paraméterek: Cmax/MIC, illetve AUC/MIC arány (Cmax = maximális koncentráció a fertőzés helyén, AUC = görbe alatti terület, illetve MIC = minimális inhibíciós koncentráció).
Rezisztencia
A levofloxacin-rezisztencia a leggyakrabban többlépcsős mutációval alakul ki a DNS-giráz és a topoizomeráz IV célhelyeken. A levofloxacinnal szembeni csökkent érzékenység olyan plazmidok felvételéből is eredhet, amelyek az említett célhelyeket a gátlással szemben védő proteineket kódolják. A permeabilitás csökkenése (gyakori a Pseudomonas aeruginosa esetén) és az efflux mechanizmus is befolyásolhatja vagy hozzájárulhat a levofloxacinnal szembeni rezisztenciához.
A levofloxacin és egyéb fluorokinolonok között keresztrezisztencia áll fenn.
Határértékek
A levofloxacin szisztémás (orális vagy intravénás) alkalmazása esetén megállapított érzékenységi határértékek nem alkalmazhatók a gyógyszer inhalálása esetén.
Klinikai hatásosság
A klinikai hatásosságot két placebo-kontrollos vizsgálat és egy aktív komparátorral végzett vizsgálat mutatta ki, amelyekben 448 beteget randomizáltak a naponta kétszer 240 mg Quinsair-ral történő kezelésre.
Két randomizált, kettős vak, egy ciklusban végzett, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatra (204. és 207. számú vizsgálat) került sor a krónikus P. aeruginosa fertőzésben és CF-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatokban felnőttek és serdülők (≥ 12 - < 18 év, testtömeg: ≥ 30 kg) vettek részt, akiknél a várt FEV1 százalékos értéke 25-85% között mozgott. A betegek a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban (204. számú vizsgálat) vagy 18 hónapban (207 számú vizsgálat) legalább 3 inhalációs Pseudomonas-ellenes antibacterialis kezelésben részesültek, de a vizsgálat megkezdése előtti 28 napban nem kaptak kezelést. A vizsgálati készítmény mellett a betegek folytatták a krónikus pulmonalis fertőzés esetében alkalmazott standard kezelést. Összesen 259 beteget vontak be a 28 napon keresztül naponta kétszer 240 mg Quinsair-ral kezelt csoportba (≥ 18 éves, n = 226; ≥ 12 - < 18 éves, n = 33), illetve 147 beteget a placebóval kezelt csoportba (≥ 18 éves, n = 127; ≥ 12 - < 18 éves, n = 20). A két, placebo-kontrollos vizsgálat arra utal, hogy a 28 napon keresztül naponta kétszer 240 mg Quinsair-ral történő kezelés jelentősen javította a kiindulási értékhez viszonyított, várt FEV1 százalékos értéket a placebóval kezelt csoporthoz képest (lásd 1. táblázat).
1. táblázat: A várt FEV1 százalékos értékének változása a vizsgálat megkezdése és a 28. nap
között a CF-ben szenvedő betegeken Quinsair-ral végzett, placebo-kontrollos hatásossági és
biztonságossági vizsgálatokban
| Alátámasztó | vizsgálatok | |||
| 207. számú vizsgálat | (ITT) | 204. számú vizsgálat | (ITT) a | |
| Várt FEV1 százalékos értéke | Placebo | Quinsair naponta kétszer 240 mg | Placebo | Quinsair naponta kétszer 240 mg |
| N = 110 | N = 220 | N = 37 | N = 39 | |
| ≥ 12 - <18 év, n (%) | 16 (14,5) | 30 (13,6) | 4 (10,8) | 3 (7,7) |
| ≥ 18 év, n (%) | 94 (85,5) | 190 (86,4) | 33 (89,2) | 36 (92,3) |
| Kiindulási átlag (SD) | 56,32 (15,906) | 56,53 (15,748) | 52,4 (13,42) | 48,8 (15,15) |
| Az LS átlag (SE) változása a vizsgálat megkezdése és a 28. nap között | 1,24 (1,041) | 3,66 (0,866) | -3,46 (2,828) | 6,11 (2,929) |
| A kezelések közötti különbség 28 nap után [95%-os CI] b | 2,42 [0,53, P = 0,012 | 4,31]; c | 9,57 [3,39, P = 0,0026 | 15,75]; c |
| CI = Konfidencia-intervallum; szerinti populáció (minden randomizált ANCOVA = kovariancia analízis. a Az ANCOVA-ban a kezelés, kvartilisként szerepelt. (Megjegyzés: Quinsair-ral (≥ 18 éves, n = 35; Quinsair-ral (≥ 18 éves, n = 34; b Legkisebb négyzetek átlagának c A vizsgálatot 0,05 alfa értéken | FEV1 = erőltetett kilégzési beteg); P = régió, életkor (16-18 A 204. vizsgálatban ≥ 16 - < 18 éves, n ≥ 16 - < 18 éves, n különbsége a Quinsair végezték. | térfogat 1 másodperc p-érték; SD = standard év, > 18 év) és a kiindulási további 38 beteget = 3), illetve további = 3) kezelt csoportba esetében, mínusz | alatt; ITT = deviáció; SE = standard várt FEV százalékos 1 a naponta egyszer 37 beteget a naponta soroltak be véletlenszerűen.) a placebo. | kezelési szándék hiba; érték 120 mg egyszer 240 mg |
A 209. számú vizsgálat (alapfázis) randomizált, párhuzamos csoportos, hatóanyag-kontrollos, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálat volt, amely a Quinsair-t a tobramicin inhalációs oldattal (TIS) hasonlította össze 3 kezelési ciklusban. Mindegyik kezelési ciklus 28 kezelési napból állt, amely során naponta kétszer 240 mg Quinsair-t vagy naponta kétszer 300 mg TIS-t alkalmaztak, és amelyet 28, inhalációs antibiotikum alkalmazása nélküli nap követett. A vizsgálatban felnőttek és serdülők (≥ 12 - < 18 év, testtömeg: ≥ 30 kg) vettek részt, akiknél a várt FEV1 százalékos értéke 25-85% között mozgott. A betegek a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban legalább 3 TIS kezelésben részesültek, de a vizsgálat megkezdése előtti 28 napban nem kaptak kezelést. A vizsgálati készítmény mellett a betegek folytatták a krónikus pulmonalis fertőzés esetében alkalmazott standard kezelést. Összesen 189 beteget a naponta kétszer 240 mg Quinsair-ral (≥ 18 éves, n = 170; ≥ 12 - < 18 éves, n = 19), illetve 93 beteget a placebóval kezelt csoportba (≥ 18 éves, n = 84; ≥ 12 - < 18 éves, n = 9) soroltak be véletlenszerűen. Az elsődleges, illetve a másodlagos kulcsfontosságú végpontokra kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: Az elsődleges, illetve a másodlagos kulcsfontosságú végpontokra kapott eredmények
a CF-ben szenvedő betegeken Quinsair-ral végzett, hatóanyag-kontrollos hatásossági és
biztonságossági vizsgálatokban
| Pivotális vizsgálat | – 209. számú vizsgálat | (alapfázis; ITT) | |
| Paraméter | TIS naponta kétszer 300 mg N = 93 | Quinsair naponta kétszer 240 mg N = 189 | Kezelések közötti különbséga |
| ≥ 12 - < 18 év, n (%) | 9 (9,7) | 19 (10,1)* | |
| ≥ 18 év, n (%) | 84 (90,3) | 170 (89,9) | |
| Várt FEV1 százalékos érték Kiindulási átlag (SD) | 53,20 (15,700) | 54,78 (17,022) | |
| Elsődleges végpont: | |||
| A FEV1 érték változása a kiindulás és az 1. ciklus 28. napja között | N = 93 0,38 (1,262)b | N = 189 2,24 (1,019) b | LS átlag [95%-os CI]: 1,86 [-0,66, 4,39] c |
| Másodlagos végpontok: | |||
| A FEV1 érték változása a kiindulás és a 2. ciklus 28. napja között | N = 84 -0,62 (1,352)b | N = 170 2,35 (1,025) b | LS átlag [95%-os CI]: 2,96 [-0,03, 5,95] |
| A FEV1 érték változása a kiindulás és a 3. ciklus 28. napja között | N = 83 -0,09 (1,385)b | N = 166 1,98 (1,049) b | LS átlag [95%-os CI]: 2,07 [-1,01, 5,15] |
| Átdolgozott cyticus fibrosis kérdőív (CFQ-R) légzőrendszeri doménje Az érték változása a kiindulás és az 1. ciklus 28. napja között | N = 91 -1,31 (1,576)b | N = 186 1,88 (1,278) b | LS átlag [95% CI]: 3,19 [0,05, 6,32] P=0,046 e |
| Az anti-pseudomonas antibacterialis készítmények alkalmazásáig eltelt medián idő | N = 93 110 nap | N = 189 141 nap | Relatív hazárd [95%-os CI]d: 0,73 [0,53, 1,01] e P = 0,040 |
| A tüdőbetegség súlyosbodásáig eltelt medián idő | N = 93 90,5 nap | N = 189 131 nap | Relatív hazárd [95%-os CI] d: 0,78 [0,57, 1,07] P = 0,154 e |
| CI = Konfidencia-intervallum; FEV1 szerinti populáció (minden randomizált TIS = tobramycin inhalációs oldat. * Megjegyzés: Egy, a naponta kétszer vizsgálati készítményt. a A kezelések közötti különbség a Quinsair b Legkisebb négyzetek átlaga (SE). c A non-inferioritást az előre meghatározott, különbözet alapján vizsgálták. d A becslések kiszámításához a Cox-féle e A lograng próba segítségével megállapított | = erőltetett kilégzési térfogat beteg); P = p-érték; 240 mg Quinsair-ral esetében, mínusz az 1. ciklus 28. arányos hazárd regressziós p-érték. | 1 másodperc alatt; SD = standard deviáció; kezelt csoportba randomizált TIS, vagy relatív hazárd napján kapott, 4%-os modellt alkalmazták. | ITT = kezelési szándék SE = standard hiba; serdülő nem kapott a Quinsair/TIS esetében. fix non-inferioritási |
A 209. számú vizsgálatot (alapfázis) befejező betegek az opcionális kiterjesztett fázisban is részt vehettek 3 további ciklusban (például 28 napon keresztül naponta kétszer 240 mg Quinsair, amelyet 28 nap szünet követett). A 209. számú vizsgálat kiterjesztett fázisában összesen 88 beteg legalább 1 Quinsair dózist kapott, akik közül az alapfázisban 32 beteget TIS kezelésben, míg 56 Quinsair kezelésben részesült. A kiterjesztett fázisban a várt FEV1 százalékos érték LS átlaga 4,83-1,46% között mozgott a 3 további kezelési ciklusban. Azoknál a betegeknél, akik az alapfázisban TIS kezelésben, míg a kiterjesztett fázisban Quinsair kezelésben részesültek, a várt FEV1 százalékos érték javulása nagyobb mértékű volt a Quinsair csoportban, mint a TIS csoportban (a TIS esetében a várt FEV1 százalékos érték LS átlaga 0,97-3,60% között mozgott az 1-3. ciklusban, míg a Quinsair esetében 4,00-6,91% között mozgott a 4-6. ciklusban). Azoknál a betegeknél, akik az alapfázisban és a
kiterjesztett fázisban egyaránt (vagyis 1-6. ciklusban) Quinsair kezelésben részesültek, a várt FEV1 százalékos érték LS átlaga 3,6-4,6% között mozgott a 6. ciklus kivételével, amelyben megközelítette a kiindulási értéket (-0,15%). A 209. számú vizsgálat alapfázisában és kiterjesztett fázisában Quinsair kezelésben részesült betegek aránya, akiknél a P. aeruginosa izolátum legmagasabb levofloxacin MIC értéke meghaladta a 1 µg/ml-t, az alapfázisban a 1-3. ciklusában alkalmazott kezelés végén (76,6- 83,3%) és a kiterjesztett fázisban a 4-6. ciklusban alkalmazott kezelés végén (77,8-87,5%) hasonló volt.
A fentiekben leírt klinikai vizsgálatokban Zirela porlasztó rendszert használtak a Quinsair alkalmazásához. A Zirela porlasztó rendszerrel belélegzett Quinsair-ral végzett in vitro vizsgálatok a következő gyógyszer-bejuttatási jellemzőket mutatták ki: tömegfelező aerodinamikai átmérő (cseppméret elosztás): 3,56 mikrométer (1,51 geometriai standard deviáció); gyógyszer-bejuttatási ráta: 24,86 mg/perc (4,05 standard deviáció, SD) és összesen bejuttatott gyógyszermennyiség: 236,1 mg (7,1 SD).
Gyermekek és serdülők
| A 204., 207. és 209. számú 1. ciklusban alkalmazott kezelés 240 mg Quinsair-ral kezelt felnőtteknél megfigyelthez. szenvedő gyermeknél (≥ 6 (≥ 12 - < 17 éves). Az Európai Gyógyszerügynökség vizsgálati eredményeinek gyermekgyógyászati alkalmazásra 5.2 Farmakokinetikai Felszívódás | vizsgálatokban a várt FEV1 vége közötti változása serdülőnél (≥ 12 - < 18 év, A hatékonyságot nem értékelték - < 12 éves) és a 13, CF-ben a gyermekek esetén benyújtási kötelezettségétől vonatkozó információk). tulajdonságok | százalékos értéknek a az 51 CF-ben szenvedő, testtömeg≥ 30 kg) hasonló a 206. vizsgálatban szenvedő gyermeknél minden korosztálynál eltekint cysticus fibrosisban (lásd | kiindulás és az naponta kétszer nagyságrendű volt a résztvevő 14, CF-ben és serdülőnél a Quinsair 4.2 pont, |
| A levofloxacin maximális alkalmazásától számított körülbelül A naponta kétszer 240 mg expozíciója mintegy 50%-kal (lásd 3. táblázat). Mindemellett inhalációja után a levofloxacin esetén megfigyelt tartományba 3. táblázat: Az ismételt összehasonlítása a Quinsair valamint a levofloxacin alkalmazása után | plazma-koncentrációját (Cmax) 0,5-1 órában érte Quinsair ismételt inhalációs alacsonyabb, mint a hasonló a szisztémás expozíció szérum-koncentrációja esik. levofloxacin dózisok farmakokinetikai CF-ben szenvedő betegeknek egészséges felnőtt önkénteseknek | inhalációs alkalmazást el. adagolása esetén a levofloxacin dózisok szisztémás variációt mutat, ami azt néha a hasonló dózisok paraméterei inhaláció útján orálisan, illetve | követően a dózis szisztémás alkalmazása esetén jelenti, hogy a Quinsair szisztémás alkalmazása átlagának (SD) történő alkalmazása, intravénásan történő |
| Farmakokinetikai | Quinsair | Szisztémás levofloxacin | |
| paraméter | 240 mg inhaláció BID | 500 mg orális QD* | 500 mg iv. QD* |
| Cmax (μg/ml) | 2,4 (1,0) | 5,7 (1,4) | 6,4 (0,8) |
| AUC(0-24) (µg•h/ml) | 20,9 (12,5) | 47,5 (6,7) | 54,6 (11,1) |
| iv. = intravénás; QD = quaque * A CF-ben szenvedő betegeken ** 18-53 éves egészséges férfiak | die (naponta egyszer); BID végzett farmakokinetikai | = bis in die (naponta kétszer) analízis alapján előre jelzett | érték |
CF-ben szenvedő betegeknél a 240 mg Quinsair naponta kétszer történő alkalmazása után a köpetben magas levofloxacin koncentrációk figyelhetők meg. Az alkalmazást követően a köpetben kimutatható átlagos koncentráció körülbelül 500-1900 µg/ml között mozgott, és mintegy 400-1700-szor magasabb volt, mint a szérumban mért érték.
Eloszlás
A levofloxacin kb. 30-40%-a kötődik a plazmafehérjékhez. 240 mg Quinsair napi kétszeri alkalmazását követően a levofloxacin átlagos látszólagos eloszlási térfogata kb. 250 liter.
Biotranszformáció
A levofloxacin nagyon kis mértékben metabolizálódik. E metabolitok a dezmetil-levofloxacin és a levofloxacin N-oxid, melyek a szisztémásan alkalmazott adag < 5%-át teszik ki, és a vizeletben választódnak ki. A levofloxacin sztereokémiailag stabil, és nem szenved királis átalakulást.
Elimináció
A levofloxacin szisztémásan szívódik fel a Quinsair inhalálása után, illetve szisztémás alkalmazást követően a Quinsair kiürülése a levofloxacinéhoz hasonló. A levofloxacin orális és intravénás alkalmazását követően viszonylag lassan eliminálódik a plazmából (t½: 6 -8 h). A levofloxacin felezési ideje a Quinsair inhalálása után kb. 5-7 óra. A kiválasztás elsődlegesen a veséken át történik (az orálisan vagy intravénásan beadott adag több mint 85%-a). A levofloxacin teljes testre vonatkozó látszólagos clearance 500 mg egyszeri dózis szisztémás alkalmazása esetén 175+/-29,2 ml/perc volt. A levofloxacin látszólagos clearance-e (CL/F) a 240 mg Quinsair naponta kétszeri inhalálása után 31,8 +/- 22,4 l/óra.
Linearitás
Szisztémás alkalmazás esetén a levofloxacin az 50-1000 mg közötti tartományban lineáris farmakokinetikát követ.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A vesekárosodásnak az inhaláció útján alkalmazott levofloxacin farmakokinetikájára kifejtett hatását egyelőre nem vizsgálták. Mindazonáltal a Quinsair-ral végzett klinikai vizsgálatban nem alkalmaztak dózismódosítást, és megengedték az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek beválasztását (becsült kreatinin-clearance ≥ 20 ml/min a Cockcroft-Gault képlet alapján felnőtteknél, illetve ≥ 20 ml/min/1,73 m2 a Bedside Schwartz képlet alapján a < 18 éves betegeknél). A levofloxacin szisztémás alkalmazásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vesekárosodás befolyásolja a levofloxacin farmakokinetikáját. A vesefunkció csökkenésével (becsült kreatinin clearance < 50 ml/min) a renalis elimináció és a clearance is csökken, az eliminációs felezési idő pedig emelkedik.
Ezért a Quinsair dózisát nem kell módosítani enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Mindemellett a Quinsair nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ˂ 20 ml/min, lásd 4.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A Quinsair-ra vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek májkárosodásban szenvedő betegeken. Mivel a levofloxacin a májban csekély mértékben metabolizálódik, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a levofloxacin farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A Quinsair biztonságosságát és hatásosságát ˂ 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont).
A 240 mg Quinsair naponta kétszeri inhalálása után a levofloxacin farmakokinetikai tulajdonságait legalább 12 éves és ≥ 30 kg testtömegű, CF-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. A ritka mintavételű népességi FK modell megállapította, hogy a levofloxacin szérum-koncentrációja 28 napos kezelés után a gyermekeknél, serdülőknél és a felnőtteknél hasonló. A 207. számú vizsgálatban a köpet-koncentráció nagyobb volt a felnőtteknél, mint a gyermekeknél és serdülőknél; a 209. számú vizsgálatban a felnőtteknél, valamint a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt köpet koncentráció hasonló volt.
Ezen kívül a 206. számú vizsgálatban a testtömeg alapján meghatározott dózisok 14 napon keresztül naponta egyszer történő inhalálása után a levofloxacin farmakokinetikai tulajdonságait CF-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél értékelték (≥ 6 - < 12 éves, n = 14 és ≥ 12 - < 17 éves, n = 13). A 22-30 kg-os testtömegű betegek naponta 180 mg levofloxacint, míg a ˃ 30 kg-os testtömegű betegek naponta 240 mg kaptak. A testtömegen alapuló adagolás következetes szérum és köpet FK expozícióhoz vezetett a különböző kor- (7-16 éves) és testsúlycsoportokban (22-61 kg) a vizsgálatban. A testtömegen alapuló adagolásban részesülő gyermekeknél és serdülőknél a szérum FK expozíció hasonló volt a naponta egyszer 240 mg Quinsair-ral kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A 7-16 éves gyermekeknél és serdülőknél a köpet FK expozíció a felnőttek expozíciójának körülbelül egyharmada volt.
Idősek (legalább 65 évesek)
Az inhaláció útján alkalmazott levofloxacin farmakokinetikáját időseknél nem vizsgálták. Szisztémás alkalmazás után a fiatal és az idős betegek között nem volt jelentős különbség a levofloxacin farmakokinetikáját illetően, kivéve a kreatinin clearance korral összefüggő csökkenését.
Nem
A populáción végzett farmakokinetikai analízis eredményei szerint a levofloxacin szisztémás expozíciója tekintetében nincs különbség a nemek között a Quinsair alkalmazását követően.
Rassz
A rassznak az inhaláció útján alkalmazott levofloxacin farmakokinetikájára kifejtett hatását egyelőre nem vizsgálták. Szisztémás alkalmazás esetén a rassznak a levofloxacin farmakokinetikájára kifejtett hatását 72 beteg (48 fehér bőrű és 24 nem fehér bőrű) adatain végzett kovariancia analízis segítségével vizsgálták. A rassz nem befolyásolta a teljes testre vonatkozó látszólagos clearance-t és a látszólagos eloszlási térfogatot.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A fluorokinolonokról kimutatták, hogy arthropathiát okoz a fejletlen állatok teherviselő ízületeiben. Más fluorokinolonokhoz hasonlóan a levofloxacin patkányban és kutyában hatást gyakorolt a porcszövetre (vakuolum- és üregképződés), ami fiatal állatban jelentősebb mértékű volt.
A levofloxacin baktérium és emlős sejtekben nem okozott génmutációt, kínai hörcsög tüdő sejtjeiben azonban kromoszóma aberrációt váltott ki in vitro. Ezek a hatások a topoizomeráz II gátlásnak tulajdoníthatók. Az in vivo vizsgálatok (micronucleus, testvér kromatidák felcserélődése, soron kívüli DNS-szintézis, domináns letális vizsgálatok) nem utaltak genotoxikus hatásra. Egérben végzett vizsgálatok a levofloxacinnak csak nagyon nagy adagok esetén kialakuló fototoxikus hatására utaltak. A levofloxacin fotomutagenitási vizsgálatban semmilyen genotoxikus hatással nem rendelkezett, fotokarcinogenitási vizsgálatban pedig csökkentette a daganatfejlődést.
A levofloxacin patkányoknál nem vezetett a fertilitás vagy a reproduktív hatékonyság csökkenéséhez, a magzatra gyakorolt egyedüli hatása a késleltetett érés volt, ami az anyára gyakorolt toxikus hatás következménye.
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági (légzőszervi), egyszeri dózistoxicitási és ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokra alapuló, inhalált levofloxacinnal végzett nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
magnézium-klorid-hexahidrát injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
3 ml, alacsony sűrűségű polietilén ampulla.
A Quinsair 28 napos csomagolásban (ez 56 ampullát [14 darab tasakban, tasakonként 4 ampulla] tartalmazó belső kartondobozt tartalmaz) és 4 napos csomagolásban (8 ampullát tartalmaz [2 db tasakban, tasakonként 4 ampulla]) kapható. A külső kartondoboz egy Zirela porlasztót is tartalmaz, amely a saját kartondobozban található, a gyártó által mellékelt használati utasítással együtt.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Az ampulla felbontása után annak tartalmát azonnal fel kell használni. A fel nem használt készítményt ki kell dobni.
A Quinsair-t 5 percen keresztül kell inhalálni egy Quinsair-hoz illő speciális, az eBase vezérlőhöz vagy az eFlow rapid vezérlőegységhez csatlakoztatott Zirela porlasztó inhalátorral és Zirela aeroszol fejjel (lásd 4.2 pont). A Quinsair semmilyen egyéb típusú inhalátorral vagy porlasztóval sem használható.
Az alábbiakban egy rövidített használati utasítás olvasható, részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban és a gyártó által az eszközhöz mellékelt használati utasításban található.
Öntse az ampulla teljes tartalmát a Zirela porlasztó inhalátor gyógyszertartójába. A gyógyszersapka füleit igazítsa a tartón található nyílásokhoz, és zárja le a gyógyszertartót. Nyomja le a sapkát, és fordítsa el az óramutató járásával megegyező irányba, amennyire csak lehet. Ültesse le a beteget laza, függőleges testtartással. Az inhalátort tartsa vízszintesen, nyomja le, és néhány másodpercig tartsa lenyomva a vezérlőn található On/Off (be/ki) gombot. Ekkor egy sípoló hangjelzést fog hallani, és az állapotjelző fény zöldre vált. Néhány másodperc elteltével aeroszol-köd áramlik a Zirela porlasztó inhalátor porlasztókamrájába. Az inhalátort tartsa vízszintesen, helyezze a szájfeltétet a beteg szájába, és bizonyosodjon meg arról, hogy a beteg összeszorította az ajkait a szájfeltét körül. Kérje meg a beteget, hogy lélegezzen (be és ki) normálisan a szájfeltéten keresztül, amíg befejezi a kezelést. A kezelés befejezése után a vezérlő két sípoló hangot ad. Miután befejezte a kezelést, válassza le a vezérlőegységet, és a tisztításhoz és fertőtlenítéshez szedje szét a Zirela porlasztó inhalátort.
Ne használja a Zirela porlasztó inhalátort más gyógyszerrel.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/973/001 EU/1/14/973/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. február 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.