Quviviq 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

QUVIVIQ 25 mg filmtabletta QUVIVIQ 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

QUVIVIQ 25 mg filmtabletta 25 mg daridorexantnak megfelelő daridorexant-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. QUVIVIQ 50 mg filmtabletta 50 mg daridorexantnak megfelelő daridorexant-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). QUVIVIQ 25 mg filmtabletta Világoslila, ívelt oldalú háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „25”, másik oldalán „i” mélynyomású jelöléssel ellátva. QUVIVIQ 50 mg filmtabletta Világos-narancssárga, ívelt oldalú háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „50”, másik oldalán „i” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A QUVIVIQ olyan insomniában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a tünetek legalább 3 hónapja fennállnak, és jelentős hatást gyakorolnak a nappali funkcióképességre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőtteknek a javasolt dózis éjszakánként egy darab 50 mg-os tabletta szájon át este, a lefekvés előtti 30 percben bevéve. A klinikai kép alapján egyes betegeket éjszakánként egyszer 25 mg-mal lehet kezelni (lásd 4.4 és 4.5 pont). A maximális napi dózis 50 mg.

A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A folyamatos kezelést 3 hónapon belül, majd azt követően rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Klinikai adatok legfeljebb 12 hónapos folyamatos kezelésre vonatkozóan állnak rendelkezésre. A kezelés dóziscsökkentés nélkül leállítható. Kihagyott dózis Ha a beteg lefekvéskor elfelejti bevenni a QUVIVIQ filmtablettát, akkor azt a dózist már ne vegye be az éjszaka folyamán. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózist nem szükséges módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózis éjszakánként egy 25 mg-os tabletta (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a daridorexant alkalmazását nem vizsgálták, ezért az nem javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A dózis módosítására (akár súlyos) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség (lásd 5.2 pont). Egyidejű alkalmazás közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal A javasolt dózis közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén éjszakánként egy 25 mg-os tabletta (lásd 4.5 pont). Grépfrút, illetve grépfrútlé fogyasztását az esti órákban kerülni kell. Egyidejű alkalmazása központi idegrendszeri (KIR) depresszánsokkal Központi idegrendszeri depresszánsokkal történő egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet a QUVIVIQ és/vagy a másik gyógyszer dózisának módosítására a klinikai kép alapján a potenciálisan fellépő additív hatások miatt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Időseknél (> 65 év) nincs szükség a dózis módosítására. 75 évnél idősebb betegeknél adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. 85 évnél idősebb betegeknél adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A daridorexant biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A QUVIVIQ bevehető étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül. Ha azonban a QUVIVIQ filmtablettát röviddel egy nagyobb étkezés után veszik be, az befolyásolhatja az altató hatás kezdetének idejét (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Narcolepsia.
• Erős CYP3A4-gátlókkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Idősek Az elesés általános kockázata miatt időseknél a daridorexantot elővigyázatossággal kell alkalmazni annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott az elesések fokozott előfordulási gyakorisága a daridorexant alkalmazásakor a placebóhoz képest. A QUVIVIQ-et 75 évesnél idősebb betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel ebben a populációban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok korlátozottak. Központi idegrendszeri depresszáns hatások Mivel a daridorexant az éberség csökkentésén keresztül hat, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kizárólag akkor végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységet, vezessenek vagy kezeljenek nehézgépeket, ha teljes mértékben éberek, különösen a kezelés első néhány napján (lásd 4.7 pont). A QUVIVIQ központi idegrendszeri depresszánssal együtt történő felírásánál elővigyázatossággal kell eljárni a potenciálisan additív hatások miatt, és megfontolandó a QUVIVIQ vagy az egyidejűleg alkalmazott központi idegrendszeri depresszáns dózisának módosítása. A betegek figyelmét fel kell hívni az alkoholfogyasztás QUVIVIQ-kezelés alatti kerülésére (lásd 4.5 pont). Alvási paralízis, hallucinációk és kataplexia-szerű tünetek A daridorexant szedése alatt, főként a kezelés első heteiben alvási paralízis, az alvás-ébrenlét átmenet idején jelentkező, több percen keresztül fennálló mozgási vagy beszédképtelenség, illetve akár élénk és zavaró érzékelésekkel járó hypnagog/hypnopomp hallucinációk fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A kettős orexin-receptor-antagonisták alkalmazásakor enyhe kataplexiához hasonló tünetekről számoltak be. A QUVIVIQ felírásakor az orvosnak el kell magyaráznia ezen eseményeket a betegnek. Amennyiben ilyen esemény bekövetkezik, akkor a beteg további kivizsgálása szükséges, és az esemény típusától és súlyosságától függően meg kell fontolni a kezelés leállítását. A depresszió súlyosbodása és öngyilkossági gondolatok Hipnotikummal kezelt primer depresszióban szenvedő betegeknél a depresszió súlyosbodásáról, öngyilkossági gondolatokról és cselekedetekről számoltak be. A többi hipnotikumhoz hasonlóan a QUVIVIQ filmtablettát is elővigyázatossággal kell alkalmazni depresszió tüneteit mutató betegeknél. III. fázisú klinikai vizsgálatokban elszigetelt esetekben az összes kezelési csoportban, a placebo mellett is előforduló öngyilkossági gondolatokról számoltak be olyan betegeknél, akiknél már meglévő pszichiátriai állapotok és/vagy stresszes életkörülmények álltak fenn. A depressziós betegeknél jelen lehet az öngyilkos hajlam, és szükség lehet védőintézkedésekre. Pszichiátriai társbetegségben szenvedő betegek A QUVIVIQ-et elővigyázatossággal kell alkalmazni pszichiátriai társbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban korlátozottak.

Csökkent légzésfunkciójú betegek A daridorexant enyhe vagy közepesen súlyos (5–30 esemény alvásóránként) vagy súlyos (több mint 30 esemény alvásóránként) obstruktív alvási apnoében (obstructive sleep apnoea, OSA) szenvedő betegek körében nem fokozta az apnoés/hypopnoés események gyakoriságát, és nem okozta az oxigénszaturáció csökkenését; valamint közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek körében nem okozta az oxigénszaturáció csökkenését. A daridorexant alkalmazását súlyos COPD-ben (FEV1 az előre jelzett érték < 40%-a) szenvedő betegek körében nem vizsgálták. A QUVIVIQ súlyos COPD-ben szenvedő betegeknek történő felírásakor körültekintéssel kell eljárni. Abúzus és függőség kialakulásának lehetősége A daridorexanttal insomniás betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés leállításakor nem volt megfigyelhető abúzusra utaló jel, illetve fizikai függőségre utaló megvonási tünetek sem. Egy (50, 100 és 150 mg) daridorexanttal végzett abúzuskialakulási vizsgálatban, amelyet nem insomniás, rekreációs kábítószereket használó személyek (n = 72) körében végeztek, a daridorexant (100 és 150 mg) a „gyógyszerkedvelésre” vonatkozóan hasonló értékeléseket kapott, mint a zolpidem (30 mg). Mivel azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében már szerepel alkohollal vagy más szerekkel történő visszaélés vagy azok iránti függőség, fokozott lehet a QUVIVIQ-abúzus kockázata, ezért ők gondos követést igényelnek. Májkárosodás A készítmény alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a daridorexant farmakokinetikájára CYP3A4-inhibitorok Egészséges vizsgálati alanyoknál a 25 mg daridorexant és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor diltiazem (240 mg naponta egyszer) egyidejű alkalmazása növelte a daridorexant expozíciós paramétereit: az AUC-értéket 2,4-szeresére, a Cmax-értéket pedig 1,4-szeresére. A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat (pl. eritromicint, ciprofloxacint, ciklosporint) szedő betegeknél a QUVIVIQ javasolt dózisa 25 mg. Erős CYP3A4-inhibitorral nem végeztek klinikai vizsgálatot. A QUVIVIQ erős CYP3A4inhibitorokkal (pl. itrakonazollal, klaritromicinnel, ritonavirral) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Grépfrút, illetve grépfrútlé fogyasztását az esti órákban kerülni kell. CYP3A4-induktorok Egészséges vizsgálati alanyoknál egy közepesen erős CYP3A4-induktorral, az efavirenzzel (600 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazás esetén a daridorexant expozíciós paraméterei csökkentek: az AUC-érték 61%-kal, a Cmax-érték pedig 35%-kal csökkent.

A fenti eredmények alapján a közepesen erős, illetve az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a daridorexant expozícióját, ami csökkentheti a hatásosságát. A gyomor pH-értékét módosító készítmények A daridorexant oldhatósága pH-függő. Egészséges vizsgálati alanyoknál a (40 mg-os) gyomorsavszekréció-gátló famotidinnel történő egyidejű alkalmazás 39%-kal csökkentette a daridorexant Cmax-értékét, míg az AUC-érték változatlan maradt. A gyomor savasságát csökkentő kezelések egyidejű alkalmazásakor nincs szükség a QUVIVIQ dózisának módosítására. Citaloprám Egészséges vizsgálati alanyoknál a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI) citaloprám 20 mg-os dózisának egyidejű alkalmazásakor az 50 mg daridorexant farmakokinetikájára gyakorolt semmilyen klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető. A daridorexant hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára CYP3A4 szubsztrátjai Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol a daridorexantot midazolámmal, egy érzékeny CYP3A4-szubsztráttal együtt alkalmazták, a daridorexant 25 mg-os dózisban nem befolyásolta a midazolám farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy ebben a dózisban nincs CYP3A4induktor vagy -inhibitor hatása. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol 50 mg daridorexantot midazolámmal együtt alkalmaztak, a midazolám expozíciója (AUC-értéke) 42%-kal nőtt, ami enyhe CYP3A4-inhibitor hatásra utal. 50 mg QUVIVIQ és alacsony terápiás indexű érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. nagy dózisú szimvasztatin, takrolimusz) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ugyanebben a vizsgálatban 50 mg daridorexant 7 napon át történő alkalmazása nem indukálta a CYP3A4-et, tehát a QUVIVIQ fogamzásgátlókkal együtt alkalmazható. CYP2C9 szubsztrátjai Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol a daridorexantot warfarinnal, egy érzékeny CYP2C9-szubsztráttal együtt alkalmazták, a daridorexant 50 mg-os dózisban nem befolyásolta a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját, ami arra utal, hogy nincs a CYP2C9re gyakorolt hatása. A QUVIVIQ dózismódosítás nélkül alkalmazható CYP2C9-szubsztrátokkal. BCRP és P-gp transzporterek szubsztrátjai Egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokban, ahol 25 mg és 50 mg daridorexantot alkalmaztak együtt rozuvasztatinnal, egy BCRP-szubsztráttal, a daridorexant nem befolyásolta a rozuvasztatin farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy nincs BCRP-inhibitor hatása. A QUVIVIQ dózismódosítás nélkül alkalmazható BCRP-szubsztrátokkal. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol 50 mg daridorexantot dabigatránetexiláttal, egy érzékeny P-gp-szubsztráttal együtt alkalmaztak, a dabigatrán AUC-értéke 42%-kal, Cmax-értéke pedig 29%-kal nőtt, ami enyhe P-gp-inhibitor hatásra utal. A QUVIVIQ és alacsony terápiás indexű érzékeny P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Alkohol Egészséges vizsgálati alanyoknál az alkohollal egyidejű bevétel a daridorexant felszívódásának meghosszabbodásához vezetett (a tmax 1,25 órával nőtt). A daridorexant-expozíció (Cmax és AUC) és a t½ nem változott. Citaloprám Egészséges vizsgálati alanyoknál az 50 mg daridorexant egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a citaloprám dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikáját.

Farmakodinámiás interakciók Alkohol 50 mg daridorexant és alkohol egyidejű alkalmazása additív hatást fejtett ki a pszichomotoros teljesítményre. Citaloprám Egészséges vizsgálati alanyoknál dinamikus egyensúlyi állapotban 20 mg citaloprám és 50 mg daridorexant egyidejű alkalmazásakor nem volt megfigyelhető a pszichomotoros teljesítményre gyakorolt releváns interakció. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A daridorexant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek adatok. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően a QUVIVIQ terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a daridorexant-kezelést. Szoptatás 10 egészséges, 50 mg daridorexantot kapó szoptató nő bevonásával végzett szoptatási vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a daridorexant kismértékben van jelen az anyatejben: az anyai dózis 0,02%-a választódik ki az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemő fokozott somnolentiájának kockázata nem zárható ki. Az QUVIVIQ alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A daridorexant-expozíció humán termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem jeleztek a férfi, illetve a női termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A hipnotikumok nagymértékben befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A daridorexant éjszakai alkalmazásának másnap reggeli vezetési teljesítményre gyakorolt hatásait egy randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték egy vezetésszimulátor használatával a bevételt követően 9 órával nem insomniás, egészséges, 50- 79 éves alanyok körében. A tesztelést 50 mg daridorexant 1 éjszakai (első adagolása), és 4 egymást követő éjszakai adagolása után végezték el. Aktív összehasonlító készítményként 7,5 mg zopiklont alkalmaztak. Az első dózis alkalmazása utáni reggelen a daridorexant csökkentette a szimulált vezetési képességet a Standard Deviation of the Lateral Position (SDLP) alapján. A 4 egymást követő éjszakai alkalmazás

után nem volt kimutatható a vezetési képességre gyakorolt hatás. A zopiklon mindkét időpontban jelentősen csökkentette a szimulált vezetési képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kizárólag akkor végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységet, vezessenek vagy kezeljenek nehézgépeket, ha teljes mértékben éberek, különösen a kezelés első néhány napján (lásd 4.4 pont). A kockázat minimalizálása érdekében javasolt, hogy a QUVIVIQ bevétele és a vezetés, illetve gépek kezelése között körülbelül 9 óra legalább elteljen.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás és a somnolentia voltak. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága, illetve a készítmény dózisa között nem figyeltek meg összefüggést. A mellékhatásprofil időseknél összhangban volt a fiatalabb alanyoknál megfigyelhető profillal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. és a 2. vizsgálatban, illetve a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások az 1. táblázatban láthatók. A mellékhatások gyakorisága az alábbi definíciók szerint van megadva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. A daridorexant biztonságosságát három placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Összesen 1847 alany (akiknek körülbelül 40%-a volt idős [≥ 65 éves]) részesült 50 mg (n = 308); 25 mg (n = 618) vagy 10 mg (n = 306) daridorexanttal végzett kezelésben vagy kapott placebót (n = 615). Összesen 576 alany részesült legalább 6 hónapos, és 331 alany legalább 12 hónapos daridorexant-kezelésben.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység (beleértve a nem gyakori bőrkiütést, csalánkiütést) Pszichiátriai kórképek hallucináció nem gyakori szokatlan álmok, rémálmok nem gyakori somnambulismus nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori

somnolentia	gyakori
szédülés	gyakori
alvási paralízis	nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő kimerültség gyakori reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Somnolentia A 25 mg daridorexanttal kezelt alanyok 3%-ánál, az 50 mg-mal kezelt alanyok 2%-ánál fordult elő somnolentia. Ugyanez az arány a placebocsoportban 2% volt.

Alvási paralízis és hallucinációk A 25 mg daridorexanttal kezelt betegek 0,5%-ánál, az 50 mg-mal kezelt betegek 0,3%-ánál fordult elő alvási paralízis, a placebocsoport betegei körében ilyen esetről nem számoltak be. Hypnagog és hypnopomp hallucinációkról a 25 mg daridorexanttal kezelt betegek 0,6%-ánál számoltak be, az 50 mg daridorexant csoport, illetve a placebocsoport betegeinél nem fordult elő. Alvási paralízis és hallucinációk főként a kezelés első heteiben fordulnak elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges alanyoknak adagoltak legfeljebb 200 mg-os egyszeri dózis daridorexantot (a javasolt dózis négyszeresét). A terápiásnál magasabb dózisoknál mellékhatásként somnolentiát, izomgyengeséget, figyelemzavart, kimerültséget, fejfájást és székrekedést figyeltek meg. A daridorexant túladagolására nem áll rendelkezésre specifikus antidótum. Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni, és a betegeket szorosan monitorozni kell. A dialízis nem valószínű, hogy hatásos, mivel a daridorexant nagymértékben kötődik a fehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, Orexin receptor antagonisták, ATC kód: N05CJ03 Hatásmechanizmus A daridorexant egy kettős orexin-receptor-antagonista, amely az orexin 1 és az orexin 2 receptorokon egyaránt, azonos mértékben hat. Az orexin neuropeptidek (orexin A és orexin B) az orexinreceptorokon fejtik ki éberségfokozó hatásukat. A daridorexant gátolja az orexin-receptorok orexin neuropeptidek általi aktiválódását és ennek megfelelően csökkenti az ébrenléti motivációt, lehetővé teszi az alvást az alvási fázisok arányának megváltoztatása nélkül (a rágcsálókon végzett elektroenkefalográfiás vizsgálat, illetve az insomniás betegekkel végzett poliszomnográfiás vizsgálat szerint). Klinikai hatásosság és biztonságosság A daridorexant hatásosságát két azonos elrendezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos III. fázisú vizsgálatban, az 1. és a 2. vizsgálatokban értékelték. Összesen 1854 insomniában szenvedő (legalább 3 hónapja elégtelen mennyiségű vagy minőségű alvást és klinikailag jelentős distresszt vagy a nappali funkciók károsodását tapasztaló) beteget randomizáltak a napi egyszeri, esténként alkalmazott daridorexant, illetve placebo csoportokba. A kezeléseket 3 hónapon keresztül végezték. Az 1. vizsgálatba 930 alanyt randomizáltak a daridorexant 50 mg (n = 310), 25 mg (n = 310), illetve a placebo (n = 310) csoportokba. A 2. vizsgálatba 924 alanyt randomizáltak, a daridorexant 25 mg (n = 309), 10 mg (n = 307), illetve a placebo (n = 308) csoportokba. Kiinduláskor a 8-14, 15-21 és 22-28 közötti insomnia súlyossági index (ISI) pontszámmal rendelkező alanyok aránya 12%, 58% és 30% volt.

A 3 hónapos kezelési időszak végén mindkét megerősítő vizsgálatban alkalmaztak egy 7 napos placebós kifutási periódust, amelyek után az alanyok beléphettek a vizsgálat 9 hónapos kettős vak, placebokontrollos kiterjesztésébe (3. vizsgálat). Összesen 576 alany részesült legalább 6 hónapos daridorexant-kezelésben, közülük 331 legalább 12 hónapos kezelésben. Az 1. vizsgálatban az alanyok átlagéletkora 55,4 év volt (18 és 88 év között), az alanyok 39,1%-a volt 65 éves vagy idősebb, és közülük 5,8% 75 éves vagy idősebb volt. Az alanyok többsége (67,1%) volt nő. Az 2. vizsgálatban az alanyok átlagéletkora 56,7 év (19 és 85 év között) volt, az alanyok 39,3%-a volt 65 éves vagy idősebb, és közülük 6,1% 75 éves vagy idősebb. Az alanyok többsége (69,0%) volt nő. A két vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjai a folyamatos alvásig eltelt idő (Latency to Persistent Sleep, LPS), valamint az elalvás utáni felébredésig eltelt idő (Wake After Sleep Onset, WASO) kiindulástól az 1. és a 3. hónapra mért változása volt, alváslaborban, objektíven, poliszomnográfiával mérve. Az LPS az alvásindukció, a WASO az alvás tartósságnak mérésére szolgál. A statisztikai tesztelési hierarchiában az első fajú hiba kontrolljával vizsgált másodlagos végpontok az alábbiak voltak: a beteg által jelentett teljes alvásidő (subjective Total Sleep Time, sTST), amelyet a beteg otthonában értékelt reggelente egy alvási napló kérdőív (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) kitöltésével, valamint a beteg által jelentett nappali funkcionálás az insomnia nappali tünetei és hatásai (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) kérdőív álmosság doménjének minden esti otthoni kitöltése alapján. A nappali funkcionálás teljeskörű értékeléséhez a teljes IDSIQ pontszámot, az éberség/kogníció és a hangulat domén eredményeit is figyelembe vették. A daridorexant hatása az alvásra és a nappali funkcionálásra A két vizsgálatban a daridorexant hatásossága az objektív (LPS, WASO) és a szubjektív (sTST) alvásváltozók, valamint az IDSIQ pontszám alapján értékelt nappali funkcionálás alapján mind az 1., mind a 3. hónapra a dózissal párhuzamosan nőtt. Az 1. vizsgálatban az 50 mg-os dózis minden elsődleges és másodlagos végpont tekintetében statisztikailag szignifikánsan jobbnak (p < 0,001) bizonyult a placebónál. A 25 mg-os dózissal mindkét vizsgálatban következetesen kimutatható volt a statisztikai szignifikancia a WASO és az sTST tekintetében, illetve az 1. vizsgálatban az LPS tekintetében is. A 10 mg-os dózis nem volt hatásos. A daridorexant hatásossága hasonló volt az életkor, a nem, a rassz és a régió alapján létrehozott alcsoportokban.

2. táblázat: Az alvásváltozókra és a nappali funkcionálásra gyakorolt hatásosság az 1. vizsgálat

alapján

50 mg 25 mg Placebo

n = 310 n = 310 n = 310

WASO (wake after sleep onset, perc): az alvás tartóssága objektíven, PSG-vel mérve

Kiindulási érték Átlag (SD) 95 (38) 98 (39) 103 (41)

1. hónap Átlag (SD) 65 (35) 77 (42) 92 (42)

Változás a kiinduláshoz képest -29 -18 -6 LSM (95%-os CL) [-33, -25] [-22, -15] [-10, -2] Eltérés a placebóhoz képest -23 -12 LSM (95%-os CL) [-28, -18] [-17, -7]

1. hónap Átlag (SD) 65 (39) 73 (40) 87 (43)

Változás a kiinduláshoz képest -29 -23 -11 LSM (95%-os CL) [-33, -25] [-27, -19] [-15, -7] Eltérés a placebóhoz képest -18 -12 LSM (95%-os CL) [-24, -13] [-17, -6]

LPS (latency to persistent sleep, perc): elalvásig eltelt idő objektíven, PSG-vel mérve

Kiindulási érték Átlag (SD) 64 (37) 67 (39) 67 (40)

1. hónap Átlag (SD) 34 (27) 38 (32) 46 (36)

Változás a kiinduláshoz képest -31 -28 -20 LSM (95%-os CL) [-35, -28] [-32, -25] [-23, -17] Eltérés a placebóhoz képest -11 -8 LSM (95%-os CL) [-16, -7] [-13, -4]

1. hónap Átlag (SD) 30 (23) 36 (34) 43 (34)

Változás a kiinduláshoz képest -35 -31 -23 LSM (95%-os CL) [-38, -31] [-34, -27] [-26, -20] Eltérés a placebóhoz képest -12 -8 LSM (95%-os CL) [-16, -7] [-12, -3]

sTST (szubjektív teljes alvásidő, perc): a beteg által jelentett

Kiindulási érték Átlag (SD) 313 (58) 310 (60) 316 (53)

1. hónap Átlag (SD) 358 (74) 345 (66) 338 (65)

Változás a kiinduláshoz képest 44 34 22 LSM (95%-os CL) [38, 49] [29, 40] [16, 27] Eltérés a placebóhoz képest 22 13 LSM (95%-os CL) [14, 30] [5, 20]

1. hónap Átlag (SD) 372 (79) 358 (72) 354 (73)

Változás a kiinduláshoz képest 58 48 38 LSM (95%-os CL) [51, 64] [41, 54] [31, 44] Eltérés a placebóhoz képest 20 10 LSM (95%-os CL) [11, 29] [1, 19]

IDSIQ álmossági domén pontszám (nappali funkcionálás): a beteg által jelentett

Kiindulási érték Átlag (SD) 22,5 (7,2) 22,1 (6,9) 22,3 (6,9)

1. hónap Átlag (SD) 18,6 (7,8) 19,4 (7,1) 20,3 (6,9)

Változás a kiinduláshoz képest -3,8 -2,8 -2,0 LSM (95%-os CL) [-4,3, -3,2] [-3,3, -2,2] [-2,6, -1,5] Eltérés a placebóhoz képest -1,8 -0,8 LSM (95%-os CL) [-2,5, -1,0] [-1,5, 0,0]

1. hónap Átlag (SD) 16,5 (8,1) 17,3 (7,6) 18,5 (7,8)

Változás a kiinduláshoz képest -5,7 -4,8 -3,8 LSM (95%-os CL) [-6,4, -5,0] [-5,5, -4,1] [-4,5, -3,1] Eltérés a placebóhoz képest -1,9 -1,0 LSM (95%-os CL) [-2,9, -0,9] [-2,0, 0,0] CL = konfidenciaintervallum határai; IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (az insomnia nappali tünetei és hatásai kérdőív); LSM = legkisebb négyzetek átlaga; PSG = poliszomnográfia; SD = standard deviáció.

3. táblázat: Az alvásváltozókra és a nappali funkcionálásra gyakorolt hatásosság a 2. vizsgálat

alapján

25 mg Placebo

n = 309 n = 308

WASO (wake after sleep onset, perc): az alvás tartóssága objektíven, PSG-vel mérve

Kiindulási érték Átlag (SD) 106 (49) 108 (49)

1. hónap Átlag (SD) 80 (44) 93 (50)

Változás a kiinduláshoz képest -24 -13 LSM (95%-os CL) [-28, -20] [-17, -8] Eltérés a placebóhoz képest -12 LSM (95%-os CL) [-18, -6]

1. hónap Átlag (SD) 80 (49) 91 (47)

Változás a kiinduláshoz képest -24 -14 LSM (95%-os CL) [-29, -19] [-19, -9] Eltérés a placebóhoz képest -10 LSM (95%-os CL) [-17, -4]

LPS (latency to persistent sleep, perc): elalvásig eltelt idő objektíven, PSG-vel mérve

Kiindulási érték Átlag (SD) 69 (41) 72 (46)

1. hónap Átlag (SD) 42 (39) 50 (40)

Változás a kiinduláshoz képest -26 -20 LSM (95%-os CL) [-31, -22] [-24, -16] Eltérés a placebóhoz képest -6 LSM (95%-os CL) [-12, -1]

1. hónap Átlag (SD) 39 (37) 49 (46)

Változás a kiinduláshoz képest -29 -20 LSM (95%-os CL) [-33, -24] [-24, -15] Eltérés a placebóhoz képest -9 LSM (95%-os CL) [-15, -3]

sTST (szubjektív teljes alvásidő, perc): a beteg által jelentett

Kiindulási érték Átlag (SD) 308 (53) 308 (52)

1. hónap Átlag (SD) 353 (67) 336 (63)

Változás a kiinduláshoz képest 44 28 LSM (95%-os CL) [38, 49] [22, 33] Eltérés a placebóhoz képest 16 LSM (95%-os CL) [8, 24]

1. hónap Átlag (SD) 365 (70) 347 (65)

Változás a kiinduláshoz képest 56 37 LSM (95%-os CL) [50, 63] [31, 43] Eltérés a placebóhoz képest 19 LSM (95%-os CL) [10, 28]

IDSIQ álmossági domén pontszám (nappali funkcionálás): a beteg által jelentett

Kiindulási érték Átlag (SD) 22,2 (6,2) 22,6 (5,8)

1. hónap Átlag (SD) 18,7 (6,5) 19,8 (6,3)

Változás a kiinduláshoz képest -3,5 -2,8 LSM (95%-os CL) [-4,1, -2,9] [-3,3, -2,2] Eltérés a placebóhoz képest -0,8 LSM (95%-os CL) [-1,6, 0,1]

1. hónap Átlag (SD) 17,0 (7,0) 18,4 (6,6)

Változás a kiinduláshoz képest -5,3 -4,0 LSM (95%-os CL) [-6,0, -4,6] [-4,7, -3,3] Eltérés a placebóhoz képest -1,3 LSM (95%-os CL) [-2,2, -0,3] CL = konfidenciaintervallum határai; IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (az insomnia nappali tünetei és hatásai kérdőív); LSM = legkisebb négyzetek átlaga; PSG = poliszomnográfia; SD = standard deviáció. Rebound insomnia A rebound insomnia lehetőségét az 1. és a 2. vizsgálatokban a 3 hónapos daridorexant-kezelés utáni placebós kifutási fázis során vizsgálták, a kiindulási LPS, WASO és sTST értékek és a kifutási fázis során kapott értékek összehasonlításával. A javasolt 50 mg-os dózis alkalmazásakor a kifutási periódusban mindhárom végpont átlagértékei javultak a kiinduláshoz képest (-15 az LPS, -3 a WASO és 43 perc az sTST esetén), ami arra utal, hogy a kezelés abbahagyása után nem voltak megfigyelhetők rebound insomnia jelei. Alvásmegszakítás és annak biztonsága A daridorexant hatását az alvásmegszakításra és annak biztonságára egy randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 18 egészséges felnőtt (< 65 év) és 18 egészséges idős (≥ 65 év) vizsgálati alany bevonásával. Az ébredés után körülbelül 5 perccel a test kilengésének mérésével mért testhelyzet-stabilitást a 25 vagy 50 mg daridorexant bevétele után 4 órával történő tervezett ébresztést követően értékelték. A hangingerre történő ébredés képességét és a kognitív funkciókat (memória) is értékelték.

Az egészséges felnőttek alcsoportjában (< 65 év) a daridorexant éjszakai adagolása a placebóhoz képest fokozottabb testkilengést okozott: a legkisebb négyzetek átlagának különbsége (95%-os CI) 64,8 mm (16,0, 113,7) volt a 25 mg-os dózis, valamint 97,3 mm (48,4, 146,1) volt az 50 mg-os dózis esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a daridorexant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően insomnia esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A daridorexant szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik, és a plazmacsúcskoncentráció 1–2 órán belül kialakul. Szájon át alkalmazott 100 mg-os dózisban a daridorexant abszolút biohasznosulása 62%-os. A daridorexant plazmaexpozíciója 25 és 50 mg között dózisarányos. Az étkezés hatása Egészséges vizsgálati alanyoknál az étkezés nem befolyásolta a teljes expozíciót. Az 50 mg daridorexant tmax-érték 1,3 órával nőtt, a Cmax-érték pedig 16%-kal csökkent magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés elfogyasztása után. Eloszlás A daridorexant eloszlási térfogata 31 liter. A daridorexant nagymértékben (99,7%) kötődik a plazmafehérjékhez, leginkább az albuminhoz és kisebb mértékben az alfa-1 savas glikoproteinhez. A vérben és a plazmában mérhető koncentrációk aránya 0,64. Biotranszformáció A daridorexant nagymértékben metabolizálódik, elsősorban a CYP3A4 (89%) által. Más CYP enzimeknek nincs klinikai relevanciája, és egyenként kevesebb, mint 3%-ban járulnak hozzá a metabolikus clearance-hez. A gyógyszer farmakológiai hatásához egyik fő humán metabolit (M1, M3 és M10) sem járul hozzá. A daridorexant számos CYP enzimet gátol in vitro. Legerősebben a CYP3A4-et gátolja, 4,6–4,8 mM Ki értékkel (lásd 4.5 pont). A CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 gátlása kevésbé volt kifejezett, az IC50értékek 8,2 és 19 µM között voltak. A daridorexant 2,3 µM EC50-értékkel indukálja a CYP3A4 mRNS expresszióját humán hepatocitákban, és kisebb mértékben a CYP2C9 és CYP2B6 expresszióját is. Valamennyi CYP enzim szintézisének fokozódása a PXR receptor aktiválásán keresztül történik, 3 µM EC50-értékkel. A daridorexant nem indukálja a CYP1A2-t. A daridorexant in vitro számos transzportert gátol, a legerősebb gátló hatást a BCRP-re fejti ki, 3,0 mM IC50 értékkel (lásd 4.5 pont). Más transzporterek, köztük az OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 és P-gp/MDR1 gátlása kevésbé volt kifejezett, az IC50 értékek 8,4-71 µM között mozogtak. Elimináció A készítmény elsősorban (körülbelül 57%-ban) a széklettel, illetve (körülbelül 28%-ban) a vizelettel választódik ki. A vizeletben és a székletben az alapvegyület csak nyomokban található meg. A daridorexant terminális felezési ideje körülbelül 8 óra.

A daridorexant több dózisának adagolása után a farmakokinetikai profil paraméterei hasonlóak voltak az egyetlen dózis beadása után megfigyelhető paraméterekhez. Akkumuláció nem volt megfigyelhető. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében A daridorexant farmakokinetikájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős eltérés az életkor, a nem, a rassz vagy a testméret alapján. 75 évnél idősebb betegeknél farmakokinetikai adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Májkárosodás Egyszeri 25 mg-os dózis daridorexant alkalmazása után az enyhe májkárosodásban (Child–Pughpontszám 5–6) szenvedő betegeknél a szabad daridorexant expozíciója hasonló volt az egészséges alanyoknál mérhető expozícióhoz. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám 7–9) szenvedő betegeknél a szabad daridorexant expozíciója (AUC-értéke) 1,6-szeresére, felezési ideje 2,1szeresére nőtt az egészséges alanyoknál mérhető szinthez képest. Ezen eredmények alapján a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám ≥ 10) a daridorexant alkalmazását nem vizsgálták, ezért az nem javasolt. Vesekárosodás Egyszeri 25 mg-os dózis daridorexant alkalmazása után a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a daridorexant farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak az egészséges alanyoknál mérhető paraméterekhez. Ezen eredmények alapján a daridorexant bármilyen mértékű vesekárosodásban szenvedő betegnek adható dózismódosítás nélkül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A daridorexant alkalmazásakor nem mutatkoztak az abúzuspotenciálra, illetve a fizikai függőségre utaló jelek sem. A maximális javasolt napi 50 mg-os dózishoz tartozó humán expozíció 72-szeresével patkányokon, illetve 14-szeresével kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során mellékhatásokat nem figyeltek meg. Játék közben pozitívan stimulált kutyáknál hirtelen fellépő, kataplexiára emlékeztető izomgyengeségepizódokat figyeltek meg a daridorexant túlzott farmakológiai hatásaként a 7. héttől, amelyek a kezelés abbahagyása után nem jelentkeztek. Az általános észlelhető hatást nem okozó szintet nőstényeknél a napi 50 mg-os humán dózis szabad frakciójának expozíciójának 45-szörösében, hímeknél 78-szorosában állapították meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mannit (E421)

mikrokristályos cellulóz (E460) povidon kroszkarmellóz-nátrium szilícium-dioxid magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz (E464) mikrokristályos cellulóz (E460) glicerin talkum (E553) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172; 50 mg-os tabletta) vörös vas-oxid (E172; 25 és 50 mg-os tabletta) fekete vas-oxid (E172; 25 és 50 mg-os tabletta)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poli(vinil-klorid) (PVC) filmmel laminált, poli(vinilidén-klorid) (PVdC) bevonatú PVC buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva, dobozba csomagolva.

10 db, 20 db vagy 30 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Idorsia Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1638/001 EU/1/22/1638/002 EU/1/22/1638/003

EU/1/22/1638/004 EU/1/22/1638/005 EU/1/22/1638/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.