Ranexa 375 mg retard tabletta alkalmazási előírás

Ranexa 375 mg retard tabletta

375 mg ranolazint tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta Ovális alakú, halványkék tabletta, egyik oldalán 375 bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ranexa kiegészítő kezelésként javallott felnőtteknél a nem megfelelően kontrollált, illetve az első vonalbeli antianginás kezelést (például béta-blokkolók és/vagy kalciumantagonisták) nem toleráló, stabil angina pectorisos betegek tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Ranexa 375 mg-os, 500 mg-os és 750 mg-os hatóanyagtartalmú retard tabletta formájában áll rendelkezésre. Felnőttek: A Ranexa javasolt bevezető adagja naponta kétszer 375 mg. 2-4 hét elteltével az adagot a beteg válaszreakciójától függően naponta kétszer 500 mg-ra, majd a javasolt maximális adagra, a napi kétszeri 750 mg-ra tovább kell emelni (lásd 5.1 pont). Ha a betegnél kezeléssel összefüggő mellékhatások jelentkeznek (pl. szédülés, émelygés vagy hányás), szükséges lehet a Ranexa adagját lecsökkenteni napi kétszer 500 vagy 375 mg-ra. Meg kell szakítani a kezelést, ha a tünetek a dóziscsökkentés ellenére sem szűnnek meg. CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal történő egyidejű kezelés: Óvatos dózistitrálás javasolt azoknál a betegeknél, akiket közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal (pl. diltiazem, flukonazol, eritromicin) vagy P-gp inhibitorokkal (pl. verapamil, ciklosporin) kezelnek (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek: Idős betegeknél a dózisemelést óvatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Időseknél fokozott ranolazin-expozíció jelentkezhet a veseműködés időskori csökkenése következtében (lásd 5.2 pont). A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága időseknél magasabb volt (lásd 4.8 pont).

Alacsony testsúly: A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága alacsony testsúly (≤ 60 kg) esetén magasabb volt. Alacsony testsúlyú betegek esetén óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Pangásos szívelégtelenség: Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti III.-IV. stádium) óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Ranexa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ranexa tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, félbe törni vagy szétrágni. A tabletta bevehető étellel vagy étkezés nélkül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont). Erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adás (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az amiodaron kivételével, az Ia. (pl. kinidin) vagy a III. osztályba sorolt (pl. dofetilid, szotalol) antiaritmiás szerekkel való együttes adása.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Óvatosság szükséges a ranolazin rendelésekor, illetve a dózis növelésekor az alábbi esetekben, ahol a betegnél fokozott expozíció várható:

•	Közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	P-gp inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	Enyhe fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).
•	Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (30–80 ml/perc kreatinin-clearance)

(lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

•	Időseknél (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Alacsony súlyú betegeknél (≤ 60 kg) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti

III.-IV. stádium) (lásd 4.2 és 5.2 pont) Azoknál a betegeknél, ahol a fentiek közül több is fennáll, további expozíciónövekedés várható. Dózisfüggő mellékhatások előfordulása valószínű. Ha a Ranexa-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a fentiek közül több is fennáll, a nemkívánatos eseményeket gyakrabban kell ellenőrizni, és ha szükséges, csökkenteni kell a dózist, illetve meg kell szakítani a kezelést. E különböző alcsoportokban a nemkívánatos eseményeket eredményező fokozott expozíció kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 aktivitás (gyenge metabolizálók, GM), mint azoknál, akiknél megfigyelhető a CYP2D6 metabolizáló képesség (extenzív metabolizálók, EM; lásd 5.2 pont). A fenti óvintézkedések a CYP2D6 GM betegek kockázatán alapulnak, és akkor szükségesek, ha nem ismert a beteg CYP2D6 státusa. Ha a beteg CYP2D6 EM státuszban van, akkor kevésbé szükséges az óvatosság. Amennyiben a beteg CYP2D6 státusát meghatározták (pl.

genotipizálással), vagy EM státusa már korábban ismert volt, a Ranexa óvatosan adható ezeknek a betegeknek, ha a fentebbi rizikófaktorokból több is fennáll náluk. QT megnyúlás: A ranolazin blokkolja az IKr-t, és dózisfüggő módon meghosszabbítja a QTc-intervallumot. Beteg és egészséges önkéntesek kombinált adatainak populációszintű analízise azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció-QTc görbe meredeksége 2,4 msec / 1000 ng/ml-nek becsülhető, ami megközelítőleg 2-7 msec közötti megnyúlást jelent a napi kétszer 500-1000 mg ranolazin adagnál mérhető plazmakoncentráció tartományban. Ennek megfelelően fokozott óvatosságot igényel azon betegek kezelése, akiknek az anamnézisben veleszületetten, vagy a családi anamnézisben szerepel hosszú QT-szindróma, olyan betegeknél, akiknél ismert a szerzett QT-intervallum megnyúlás, és azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek befolyásolják a QTcintervallumot (lásd 4.5 pont). Gyógyszerkölcsönhatások: CYP3A4 induktorokkal való együttes adás hatástalanságot eredményezhet. A Ranexa nem alkalmazható CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás: A kor előrehaladtával romlik a veseműködés, ezért fontos a veseműködés rendszeres ellenőrzése a ranolazin-kezelés során (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2 pont). Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek ranolazinra kifejtett hatásai CYP3A4 vagy P-gp inhibitorok: A ranolazin a citokróm CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4 inhibitorok növelik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az emelkedett plazmakoncentrációval együtt fokozódhat a dózisfüggő nemkívánatos esemény (pl. hányinger, szédülés) lehetősége. Napi kétszer 200 mg ketokonazol együttes adása a ranolazin-kezelés során 3,0-3,9-szeresére emelte a ranolazin AUCértékét. Erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A grépfrútlé is erős CYP3A4 inhibitor. A diltiazem (napi egyszer 180-360 mg) közepesen erős CYP3A4 inhibitor, dózistól függően 1,5– 2,4-szeresére növeli a ranolazin átlagos dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik diltiazem, vagy más közepesen erős CYP3A4 inhibitor (pl. eritromicin, flukonazol) kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). A ranolazin a P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (pl. ciklosporin, verapamil) növelik a ranolazin plazma szintjét. A verapamil (napi háromszor 120 mg) 2,2-szeresére növeli a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik P-gp inhibitor kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). CYP3A4 induktorok: A rifampicin (napi egyszer 600 mg) körülbelül 95%-kal csökkenti a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa-kezelés megkezdése kerülendő CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). CYP2D6 inhibitorok: A ranolazint részben a CYP2D6 metabolizálja, így ezen enzim inhibitorai növelhetik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az erős CYP2D6 inhibitor paroxetin, napi egyszer 20 mg-os adagban, átlagosan 1,2-szeresére növelte a napi kétszer adott 1000 mg ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. A napi kétszer 500 mg-os

adag mellett együtt adott erős CYP2D6 inhibitor körülbelül 62%-kal növelheti a ranolazin AUCértékét. A ranolazin egyéb gyógyszerekre kifejtett hatásai A ranolazin közepesen erős vagy erős P-gp inhibitor, és gyenge CYP3A4 inhibitor, és növelheti a Pgp, illetve a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-gp által szállított gyógyszer szöveti eloszlása megnőhet. Az érzékeny CYP3A4 szubsztrátok (pl. szimvasztatin, lovasztatin ) és a szűk terápiás tartománnyal rendelkező CYP3A4 szubsztrátok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz) esetében az adag módosítása válhat szükségessé, mivel a Ranexa megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját. A rendelkezésre álló adatok alapján a ranolazin gyenge CYP2D6 inhibitor. A naponta kétszer adagolt 750 mg-os Ranexa 1,8-szorosára növelte a metoprolol plazmakoncentrációját. Ezért a metoprolol és más CYP2D6 szubsztrátok (pl. propafenon és flekainid, vagy kisebb mértékben a triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok) expozíciója megnőhet Ranexával történő együttes adásakor, ezért e gyógyszerek kisebb dózisban történő adagolása válhat szükségessé. A CYP2B6 lehetséges gátlását nem vizsgálták. A CYP2B6 szubsztrátjaival (pl. bupropion, efavirenz, ciklofoszfamid) való együttes adása fokozott odafigyelést igényel. Digoxin: A Ranexa és a digoxin együttes adásakor a digoxin plazmakoncentráció átlagosan 1,5-szeres emelkedéséről számoltak be. Ezért a Ranexa-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor a digoxinszint ellenőrzése szükséges. Szimvasztatin: A szimvasztatin metabolizmusa és clearence-e erősen függ a CYP3A4-től. Naponta kétszer 1000 mg Ranexa adása közel 2-szeresére növelte a szimvasztatin-lakton és a szimvasztatin-sav plazmakoncentrációját. A rhabdomyolysis a szimvasztatin nagy dózisaival volt összefüggésben, és a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteket figyeltek meg azoknál a betgeknél is, akik Ranexát és szimvasztatint kaptak. A legnagyobb adható szimvasztatin adag napi egyszeri 20 mg azoknál a betegeknél, akik a Ranexa bármelyik adagját szedik. Atorvasztatin: Naponta kétszer 1000 mg Ranexa a napi egyszeri 80 mg atorvasztatin cmax-értékét 1,4-szeresére, AUC-értékét 1,3-szeresére növelte, az atorvasztatin metabolitok cmax- és AUC-értéke ugyanakkor kevesebb mint 35%-kal változott. A Ranexa szedésekor megfontolható az atorvasztatin adagjának korlátozása és a megfelelő klinikai monitorozás. A Ranexa szedésekor megfontolható az egyéb, a CYP3A4 enzimek által metabolizált sztatinok (pl. lovasztatin) adagjának korlátozása. Takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz: A takrolimusz (egy CYP3A4-szubsztrát) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg a betegeknél a ranolazin adása után. Ajánlatos a takrolimusz vérszintjének ellenőrzése a Ranexa és takrolimusz együttadásakor azért, hogy a takrolimusz adagolását megfelelően be lehessen állítani. Ez ajánlatos más szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrát esetében is (pl. ciklosporin, szirolimusz, everolimusz). A szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 – OCT2) által transzportált gyógyszerek: A metformin (naponta kétszer 1000 mg) plazma-expozíciója 1,4-szeresére nőtt, ha naponta kétszer 500 mg és 1,8-szorosára nőtt, ha naponta kétszer 1000 mg Ranexával adták egyidejűleg 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Egyéb OCT2 szubsztrátok, így például a pindolol és a vareniklin, de nem csak ezek esetében, az expozíció hasonló mértékben változhat. Elvileg kockázatos a ranolazin együttes adása olyan gyógyszerekkel, melyekről tudott, hogy megnyújtják a QTc intervallumot, fokozódhat a farmakodinámiás interakciók lehetősége, és növekedhet a kamrai aritmiák kockázata. Ilyen gyógyszerek például egyes antihisztaminok

(pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), egyes antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid), az eritromicin és a triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, doxepin, amitriptilin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: A ranolazin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek embriotoxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Ranexa-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás: Nem ismert, hogy a ranolazin kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás / toxikológiai vizsgálati adatok patkányok esetében azt mutatták, hogy a ranolazin kiválasztódik a tejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Nem zárható ki a szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat. Szoptatás alatt a Ranexa nem alkalmazható. Termékenység: Az állatoknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem jeleztek a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont). A ranolazin humán fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ranexának a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Ranexa szédülést, homályos látást, diplopiát, zavart állapotot koordinációs zavarokat és hallucinációt okozhat (lásd 4.8 pont), ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Ranexa-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesek, és gyakran a kezelés első két hetében jelentkeznek. Ezeket a klinikai kifejlesztési program III. fázisa során jelentették, melyben összesen 1030 krónikus anginás beteget kezeltek Ranexával. A kezeléssel feltehetőleg összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket az alábbi lista tartalmazza, szervrendszerenként, szervenként és abszolút gyakoriságuk alapján. A gyakoriságot az alábbiak szerint csoportosítjuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia, csökkent étvágy, kiszáradás. Ritka: hyponatremia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szorongás, álmatlanság, zavart állapot, hallucináció. Ritka: dezorientáció. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás. Nem gyakori: letargia, syncope, hypaesthesia, aluszékonyság, tremor, helyzetváltoztatáshoz kapcsolódó szédülés, paraesthesia. Ritka: amnézia, csökkent tudati szint, eszméletvesztés, koordinációs rendellenességek, járászavar, parosmia. Nem ismert: myoclonus. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás, látászavar, diplopia. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: szédülés, fülcsengés. Ritka: halláskárosodás. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hőhullám, hypotensio. Ritka: perifériás hidegség érzés, ortostaticus hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, köhögés, orrvérzés. Ritka: összeszoruló torok. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés, hányás, hányinger. Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, emésztési zavar, szélgörcs, hasi diszkomfort érzés. Ritka: hasnyálmirigy-gyulladás, erozív duodenitis, oralis hypaesthesia. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: pruritus, hyperhydrosis. Ritka: angiooedema, allergiás dermatitis, urticaria, hideg verejtékezés, kiütés. A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: végtagfájdalom, izomgörcs, ízületi duzzanat, izomgyengeség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: dysuria, haematuria, chromaturia. Ritka: akut veseelégtelenség, vizelet retentio. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: merevedési zavar. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: gyengeség. Nem gyakori: fáradékonyság, perifériás oedema. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett szérum kreatininszint, emelkedet szérum karbamidszint, megnyúlt QTc intervallum, emelkedett thrombocytaszám vagy fehérvérsejtszám, testsúlycsökkenés. Ritka: emelkedett májenzim értékek. A nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Ebben a hosszútávú vizsgálatban akut veseelégtelenséget is jelentettek a placebót kapó és a ranolazint kapó betegeknél egyaránt, kevesebb mint 1% előfordulási gyakorisággal. Azoknak a betegeknek a vizsgálata, akiknél az egyéb antianginás szerekkel történő kezelés miatt feltételezhetően nagyobb a nemkívánatos események kockázata, pl. cukorbetegek, NYHA szerinti I.-II. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek vagy obstruktív légúti betegségben szenvedők, azt bizonyította, hogy ezek a betegségek nem járnak együtt a nemkívánatos események gyakoriságának klinikailag jelentős mértékű fokozódásával. A nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték a ranolazinnal kezelt beteg körében a RIVER-PCI vizsgálatban (lásd 5.1 pont), ahol a betegek inkomplett revascularisatiós percutan coronaria intervenciót (PCI) követően placebót vagy legfeljebb naponta kétszeri 1000 mg adagban ranolazint kaptak, kb. 70 héten át. Ebben a vizsgálatban nagyobb volt a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos jelentések gyakorisága a ranolazin csoportban (2,2% vs placebo: 1,0%). Továbbá, az átmeneti ischaemiás roham (TIA) is gyakrabban fordult elő a naponta kétszeri 1000 mg ranolazin adaggal kezelt betegeknél a placebóhoz képest (1,0% vs. 0,2%); azonban a stroke előfordulása hasonló volt mindkét csoportban (ranolazin: 1,7% vs placebo: 1,5%).

Idősek, vesekárosodás, alacsony testsúly: Általában a nemkívánatos események gyakrabban jelentkeztek időseknél, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél; ugyanakkor a nemkívánatos események típusai ezeknél az alcsoportoknál hasonlók voltak az általános populációnál észleltekhez. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közül az alábbiak gyakrabban jelentkeztek Ranexa mellett (placebóval korrigált gyakoriság) időseknél (≥ 75 év), mint a fiatalabb (<75 év) betegeknél: székrekedés (8% vs. 5%), hányinger (6% vs. 3%), hypotensio (5% vs. 1%) és hányás (4% vs. 1%). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30– 80 ml/perc), a normális veseműködésűekhez képest (kreatinin-clearance > 80 ml/perc), a leggyakrabban jelentett mellékhatások és a placebóval korrigált gyakoriságuk a következők voltak: székrekedés (8% vs. 4%), szédülés (7% vs. 5%) és hányinger (4% vs. 2%). Általánosságban, az alacsony testsúlyú (≤ 60 kg) betegeknél jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a nagyobb testsúlyú (> 60 kg) betegeknél; az alábbi gyakori nemkívánatos események placebóval korrigált gyakorisága azonban magasabb volt az alacsony testsúlyú betegeknél, a magasabb testsúlyúakhoz képest: hányinger (14% vs. 2%), hányás (6% vs. 1%) és hypotensio (4% vs. 2%). Laboratóriumi leletek: Kismértékű, klinikailag jelentéktelen, reverzibilis szérum kreatininszint emelkedést figyeltek meg Ranexával kezelt egészséges alanyoknál és betegeknél. Vesetoxicitás nem kapcsolódott ezekhez a leletekhez. Egészséges önkénteseknél végzett vesefunkció vizsgálatok a kreatinin-clearance csökkenését mutatták a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változása nélkül, ami konzisztens a kreatinin vesetubulus szekréció gátlásával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy anginás betegeken végzett orális nagydózisú tolerálhatósági vizsgálat során a szédülés, a hányinger és a hányás előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. E nemkívánatos eseményeken kívül kettőslátás, letargia és syncope volt megfigyelhető az egészséges önkénteseknél végzett intravénás túladagolási vizsgálat során. Túladagolás esetén a beteg szoros monitorozása szükséges, tüneti és szupportív kezelés mellett. A ranolazin körülbelül 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a haemodialízissel a teljes kiürülés valószínűtlen. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során beszámoltak a Ranexa halálos kimenetelű, szándékos túladagolásáról, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB18 Hatásmechanizmus: A ranolazin hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A ranolazin a szívizomsejtekben a késői nátrium áram gátlásával fejthet ki bizonyos antianginás hatást. Ez csökkenti az intracelluláris nátrium felhalmozódást, és ennek következtében csökkenti az intracelluláris kalcium túlterhelést.

A ranolazin – a késői nátrium áramot csökkentő hatásával – valószínüleg ezeket az intracelluláris ion kiegyensúlyozatlanságokat csökkenti ischaemia során. A sejt kalcium többletének csökkentésével várhatóan javítja a szívizomzat elernyedését, és ezáltal csökkenti a balkamrai diastolés merevséget. Öt megnyúlt QT-szindrómás beteg (LQT3, SCN5A ∆KPQ gén mutáció) nyílt vizsgálata szolgáltatott klinikai bizonyítékot a késői nátrium áram ranolazin általi gátlására a QTc intervallum szignifikáns megrövidülése és a diastolés elernyedés javulása révén. Ezek a hatások függetlenek a szívritmusban, vérnyomásban, illetve vazodilatációban beállt változásoktól. Farmakodinámiás hatások Haemodinamikai hatások: Kontrollos vizsgálatokban minimálisan csökkent a szívfrekvencia átlaga (<2 ütés/perc) és a systolés középnyomás (<3 Hgmm) azoknál a betegeknél, akiket csak ranolazinnal, vagy más antianginás szerrel kombinációban kezeltek. Elektrokardiográfiai hatások: Ranexa-kezelés során dózis- és plazmakoncentráció-függő QTc intervallum növekedést (kb. 6 msec, napi kétszeri 1000 mg mellett), a T-hullám amplitúdójának csökkenését és néhány esetben csipkézett T-hullámot észleltek. A ranolazin felszíni EKG hatásai feltehetőleg a gyorsan helyreálló kálium áramlás gátlásának következménye, mely megnyújtja a kamrai akciós potenciált, valamint a késői nátrium áram gátlásának következménye, mely megrövidíti a kamrai akciós potenciált. Egy 1308 beteggel és egészséges önkéntessel végzett populációs analízis összevont adatai azt mutatták, hogy a QTc-nek az alapértékhez viszonyított átlagos növekedése 2,4 msec / 1000 ng/ml ranolazin plazmakoncentráció értéknek felel meg. Ez az érték összhangban van azokkal a kulcsfontosságú klinikai vizsgálati eredményekkel, ahol a napi kétszeri 500 és 750 mg adása után a QTcF (Fridericia-korrekció)-nak az alapértékhez viszonyított átlagos eltérése sorrendben 1,9 illetve 4,9 msec volt. A görbe meredeksége nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős mértékű májkárosodás áll fenn. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegnél nem volt különbség a Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87), illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%). Nem volt megfigyelhető proaritmiás hatás a 3162 Ranexával kezelt betegnél 7 napos Holter monitorozás során a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Szignifikánsan ritkábban fordult elő aritmia a Ranexával kezelt betegeknél (80%) a placebóhoz képest (87%), beleértve a ≥ 8 ütéses kamrai tachycardiát is (5% vs. 8%). Klinikai hatásosság és biztonságosság: A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy krónikus anginás betegek kezelésében a Ranexa hatásos és biztonságos volt, akár magában, akár más, szuboptimális antianginás szerekkel kombinációban alkalmazva. A CARISA kulcsfontosságú vizsgálatban Ranexa-t adtak kiegészítésként napi egyszer 50 mg atenolol, napi egyszer 5 mg amlodipin, vagy napi egyszer 180 mg diltiazem mellé. Nyolcszázhuszonhárom beteget (23% nő) randomizáltak 12 hetes napi kétszer 750 mg, napi kétszer 1000 mg Ranexakezelésre, vagy placebóra. A Ranexa, mint kiegészítő kezelés, mindkét vizsgált dózistartományban hatásosabbnak bizonyult a placebónál a terhelési idő megnyújtásában a mélypontnál, 12 hét után. A két dózis között azonban nem volt különbség a terhelés időtartamát illetően (24 másodperc a placebóhoz képest, p ≤ 0,03). A Ranexa jelentős mértékben csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát, és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást a placebóhoz képest. A ranolazinra nem alakult ki tolerancia a kezelés során, és a kezelés hirtelen megszakítása után nem jelentkezett rebound fokozódás az anginás események számában. A napi kétszer 1000 mg-os adag mellett a terhelési időszak javulása a nők esetében a férfiaknál észlelt javulás kb. 33%-a volt. Ugyanakkor mind a férfiaknál, mind a nőknél az

anginás rohamok gyakorisága és a nitroglicerin-fogyasztás hasonló mértékben csökkent. Tekintettel a dózisfüggő mellékhatásokra és a napi kétszer 750 és 1000 mg-os adag hasonló hatásosságára, a javasolt maximális adag a napi kétszer 750 mg. Egy másik vizsgálatban, az ERICA-ban, Ranexa-t adtak napi egyszer 10 mg (maximális előírt adag) amlodipin-kezelés mellé. Ötszázhatvanöt beteget randomizáltak, akik 1 hétig a napi egyszer 10 mg amlodipin-kezelés mellé bevezető adagként napi kétszer 500 mg Ranexa-t, vagy placebót, majd 6 héten keresztül naponta kétszer 1000 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak. Továbbá, a vizsgálati populáció 45%-a még hosszúhatású nitrátot is kapott. A Ranexa szignifikánsan csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát (p = 0,028), és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást (p = 0,014) a placebóhoz képest. Mind az átlagos anginás események száma, mind a nitroglicerintablettafogyasztás mértéke körülbelül heti egyre csökkent. A fő dóziskereső vizsgálatban, a MARISA-ban, a ranolazint monoterápiában alkalmazták. Százkilencvenegy beteget randomizáltak, akik napi kétszer 500 mg Ranexa-t, napi kétszer 1000 mg Ranexa-t, napi kétszer 1500 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak, mindegyiket egy hétig, keresztezett vizsgálati formában. A Ranexa szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebóhoz képest a terhelési idő megnyúlásának vonatkozásában, az angináig eltelt idő, valamint az 1 mm-es ST-depresszió megjelenéséig eltelt idő vonatkozásában valamennyi vizsgált dózisnál, megfigyelhető dózisfüggő válasz mellett. A terhelhetőségi idő javulása statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz viszonyítva a ranolazin mindhárom adagjánál, a napi kétszer 500 mg melletti 24 másodperctől a napi kétszer 1500 mg melletti 46 másodpercig, dózisfüggő választ mutatva. Ebben a vizsgálatban a terhelhetőségi idő a leghosszabb az 1500 mg-os csoportnál volt, azonban a mellékhatások száma is aránytalanul megnőtt, így az 1500 mg-os dózist a továbbiakban nem vizsgálták. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegnél nem volt különbség Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87) illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%), ha azokat a szokásos gyógyszeres kezelés mellé adják (beleértve a béta-blokkolókat, kalciumcsatorna-blokkolókat, nitrátokat, thrombocyta aggregáció gátlókat, lipidszintcsökkentőket és ACE-inhibitorokat). Hozzávetőlegesen a MERLIN-TIMI 36 betegei felének volt anginás anamnézise. Az eredmények azt mutatták, hogy a terhelhetőségi idő a ranolazinnal kezelt betegeknél 31 másodperccel volt hosszabb, mint a placebót kapó betegeknél (p = 0,002). A Seattle-i Angina Kérdőív több dimenzió tekintetében szignifikáns hatásokat mutatott, beleértve az angina gyakoriságát (p < 0,001), a placebóval kezelt betegekkel összevetve. Csak kevés nem-kaukázusi beteg került be a kontrollos vizsgálatokba; ezért nem vonható le következtetés a nem-kaukázusi egyénekre vonatkozó hatásosság és biztonságosság tekintetében. A III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt RIVER-PCI vizsgálatban 2604,18 éves vagy idősebb beteg esetében, akiknek a kórtörténetében krónikus angina és percutan coronaria interventio (PCI) utáni inkomplett revascularisatio szerepelt, dózistitrálást végeztek naponta kétszeri 1000 mg-ig (ez az adag nem elfogadott a jelenlegi alkalmazási előírásban). Nem találtak szignifikáns különbséget az összetett elsődleges végpont (az ischaemia-vezérelt revascularisatio vagy az ischaemiavezérelt, revascularisatio nélküli hospitalizáció első előfordulási időpontja) tekintetében a ranolazin csoport (26,2%), és a placebocsoport (28,3%) között (relatív kockázat 0,95, 95%-os CI 0,82-1,10; p = 0,48). Az össz-mortalitás, a cardiovasculáris halálozás vagy a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és a szívelégtelenség okozta hospitalizáció kockázata hasonló volt a teljes populáció körében, a kezelt csoportokban; azonban MACE előfordulásáról gyakrabban számoltak be a 75 éves vagy idősebb, ranolazinnal kezelt betegek esetében, mint a placebocsoportban (17,0% vs. 11,3%); ráadásul a 75 éves vagy idősebb betegeknél az össz-mortalitás számszerű növekedése (9,2% vs. 5,1%, p = 0,074) volt kimutatható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Ranexa orális alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció (cmax) jellemzően 2-6 óra között figyelhető meg. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot általában napi kétszeri adás mellett 3 napon belül érhető el. Felszívódás: Az azonnal-felszabaduló ranolazin tabletta átlagos abszolút biológiai hasznosíthatósága orális alkalmazás után 35-50%, jelentős egyének közti variabilitással. A Ranexa-expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A dinamikus egyensúlyi állapot szerinti AUC-ben 2,5-3szoros növekedés mutatkozott, amint a dózis napi kétszer 500 mg-ról 1000 mg-ra növekedett. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotú cmax átlagosan körülbelül 1770 (SD 1040) ng/ml volt, és az egyensúlyi állapotú AUC0-12 átlagosan 13 700 (SD 8290) ng × h/ml volt, napi kétszer 500 mg adása után. Az étkezés nem befolyásolja sem a ranolazin felszívódásának mértékét, sem annak gyorsaságát. Megoszlás: A ranolazin hozzávetőleg 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az alfa-1 savas glikoproteinhez, és kevésbé az albuminhoz. Az átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss) körülbelül 180 l. Elimináció: A ranolazin nagyrészt metabolizálódik. Kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a 14 vizeletben és a székletben. Egészséges egyéneknél orálisan alkalmazott [ C]-ranolazin egyszeri 500 mg-os adagja után a radioaktivitás 73%-a volt mérhető a vizeletben és 25%-a a székletben. A ranolazin-clearance dózisfüggő, a dózis növelésével csökken. Eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2-3 óra intravénás adás után. Orális alkalmazás után a terminális felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 7 óra, a felszívódás mértékét korlátozó kiválasztódás következtében. Biotranszformáció: A ranolazin gyorsan és nagy mértékben metabolizálódik. Egészséges fiatal 14 felnőtteknél egyszeri 500 mg [ C]-ranolazin adása után a plazmában hozzávetőleg 13%-os radioaktivitás mérhető. Nagyszámú metabolit azonosítható a plazmában (47 metabolit), a vizeletben (>100 metabolit) és a székletben (25 metabolit). Tizennégy elsődleges lebomlási útvonalat azonosítottak, amelyek közül az O-demetiláció és az N-dealkiláció a legjelentősebbek. Humán máj mikroszomákat használó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ranolazin elsősorban a CYP3A4 által, valamint a CYP2D6 által metabolizálódik. Napi kétszer 500 mg adag mellett a CYP2D6 aktivitással nem bíró egyéneknél (gyenge metabolizálók, GM) 62%-kal magasabb az AUC, mint azoknál, akiknek megfelelő a CYP2D6 metabolizáló kapacitásuk (extenzív metabolizálók, EM). Napi kétszer 1000 mg esetén ez a különbség 25% volt. Különleges betegcsoportok A ranolazin farmakokinetikájára kifejtett különféle tényezők hatását vizsgálták egy populáció szintű farmakokinetikai vizsgálatban 928 anginás és egészséges személynél. Nem: A nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Idősek: A kornak magában nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Az időseknél azonban magasabb lehet a ranolazin-expozíció a korral összefüggő veseműködés-csökkenés következtében. Testsúly: A 40 kg-os egyéneknél – 70 kg-os egyénekkel összehasonlítva – az expozíció körülbelül 1,4-szer nagyobb volt. Krónikus szívelégtelenség: A NYHA szerint III.-IV. osztályba sorolt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció körülbelül 1,3-szer magasabb volt. Vesekárosodás: A veseműködésnek a ranolazin farmakokinetikáját befolyásoló hatását felmérő vizsgálatban a ranolazin AUC a normális vesefunkciójú egyénekhez képest átlagosan 1,7-2-szer magasabb volt azoknál az egyéneknél, akiknél enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos fokú

vesekárosodás állt fenn. A vesekárosodásban szenvedők között nagy volt az egyének közti variabilitás az AUC vonatkozásában. A veseműködés csökkenésével nőtt a metabolitok AUC-értéke. Egy farmakológiailag aktív ranolazin-metabolit AUC-értéke 5-ször volt magasabb a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél. A populációs farmakokinetikai analízisben a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 40 ml/perc) betegeknél a ranolazin-expozíció 1,2-szer magasabb volt. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc) betegeknél a becsült ranolazinexpozíció 1,3-1,8-szer volt magasabb. Nem vizsgálták a dialízis hatását a ranolazin farmakokinetikájára. Májkárosodás: A ranolazin farmakokinetikáját vizsgálták enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Enyhe fokú májkárosodás esetén a ranolazin AUC nem változott, azonban a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 1,8-szeresére emelkedett. Ezeknél a betegeknél a QT megnyúlás kifejezettebb volt. Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél (<18 év) a ranolazin farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatoknál nem észlelt, de a klinikai expozícióhoz hasonló szintű állatkísérletek során megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: a javasolt maximális klinikai dózist háromszorosan meghaladó plazmakoncentráció esetén a ranolazin adásakor konvulziók, és nagyobb mértékű halálozás volt megfigyelhető patkányoknál és kutyáknál. Patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok arra utalnak, hogy a kezelés során mellékvese elváltozások jelentkeztek az embereknél észlelthez képest kissé nagyobb expozíció mellett. Ez a hatás együtt jár a koleszterin plazmakoncentráció emelkedésével. Embereknél nem észleltek hasonló elváltozásokat. Embereknél nem számoltak be az adreno-cortikális tengelyre vonatkozó hatásról. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokban a ranolazint egereknek 50 mg/kg/nap-ig (150 2 2 mg/m /nap) és patkányoknak 150 mg/kg/nap (900 mg/m/nap) dózisban adva nem észlelték semmilyen tumortípus előfordulási gyakoriságának releváns növekedését. Ezek az adagok ezeknél a fajoknál a maximális tolerálható adagot jelentik, és a 0,1, illetve 0,8-szeresei a maximális 2 grammos 2 humán dózisnak, mg/m alapon számítva. A hím és nőstény patkányoknál a várható humán expozíció (AUC) 3,6 és 6,6-szeresének megfelelő dózisú, orálisan alkalmazott ranolazin nem volt hatással a termékenységre. Az embriofötális toxicitási vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végeztek: nyulak magzataiban nem tapasztaltak hatást, amikor az anyák plazma ranolazinszintjei (AUC) hasonlóak voltak a várt humán szintekhez. Patkányokban nem észleltek magzatokra gyakorolt hatást, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció (AUC) 2-szeresének voltak kitéve, míg 7,5-szeres expozíciónál csökkent a magzati súly és csökkent a csontképződés. Patkányokon az utódok postnatalis mortalitása nem volt észlelhető, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció 1,3-szeresének voltak kitéve, míg 3-szoros expozíciónál kimutatható volt a postnatalis mortalitás, és a ranolazin tejjel történő kiválasztódását is bizonyították. Az újszülött patkányokon nem figyeltek meg káros hatásokat a humán expozícióhoz hasonló szinteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Minden ranolazin retard tablettában megtalálható segédanyagok: karnauba viasz hipromellóz magnézium-sztearát metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) mikrokristályos cellulóz nátrium-hidroxid titán-dioxid További segédanyagok a 375 mg-os tablettában: makrogol poliszorbát 80 kék #2/Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 5 év Tartály csomagolás: 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás buborékcsomagolásonként 15 vagy 20 tabletta. Kartondobozonként 2, 3 vagy 5 buborékcsomagolás (30, 60 vagy 100 tabletta), vagy egy HDPEtartály, 60 tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/462/001 60 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/002 60 tabletta üvegben EU/1/08/462/007 30 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/008 100 tabletta buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ranexa 500 mg retard tabletta

500 mg ranolazint tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta Ovális alakú, világos narancssárga tabletta, egyik oldalán 500 bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ranexa kiegészítő kezelésként javasolt felnőtteknél a nem megfelelően kontrollált, illetve az első vonalbeli antianginás kezelést (például béta-blokkolók és/vagy kalciumantagonisták) nem toleráló stabil angina pectorisos betegek tüneti kezelésében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Ranexa 375 mg-os, 500 mg-os és 750 mg-os hatóanyagtartalmú retard tabletta formájában áll rendelkezésre. Felnőttek: A Ranexa javasolt bevezető adagja naponta kétszer 375 mg. 2-4 hét elteltével az adagot a beteg válaszreakciójától függően naponta kétszer 500 mg-ra, majd a javasolt maximális adagra, a napi kétszeri 750 mg-ra tovább kell emelni (lásd 5.1 pont). Ha a betegnél kezeléssel összefüggő mellékhatások jelentkeznek (pl. szédülés, émelygés vagy hányás), szükséges lehet a Ranexa adagját lecsökkenteni napi kétszer 500 vagy 375 mg-ra. Meg kell szakítani a kezelést, ha a tünetek a dóziscsökkentés ellenére sem szűnnek meg. CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal történő egyidejű kezelés: Óvatos dózistitrálás javasolt azoknál a betegeknél, akiket közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal (pl. diltiazem, flukonazol, eritromicin) vagy P-gp inhibitorokkal (pl. verapamil, ciklosporin) kezelnek (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek: Idős betegeknél a dózisemelést óvatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Időseknél fokozott ranolazin-expozíció jelentkezhet a veseműködés időskori csökkenése következtében (lásd 5.2 pont). A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága időseknél magasabb volt (lásd 4.8 pont).

Alacsony testsúly: A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága alacsony testsúly (≤ 60 kg) esetén magasabb volt. Alacsony testsúlyú betegek esetén óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Pangásos szívelégtelenség: Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti III.-IV. stádium) óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Ranexa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ranexa tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, félbe törni vagy szétrágni. A tabletta bevehető étellel vagy étkezés nélkül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont). Erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adás (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az amiodaron kivételével, az Ia. (pl. kinidin) vagy a III. osztályba sorolt (pl. dofetilid, szotalol) antiaritmiás szerekkel való együttes adása.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Óvatosság szükséges a ranolazin rendelésekor, illetve a dózis növelésekor az alábbi esetekben, ahol a betegnél fokozott expozíció várható:

•	Közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	P-gp inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	Enyhe fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).
•	Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (30–80 ml/perc kreatinin-clearance)

(lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

•	Időseknél (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Alacsony súlyú betegeknél (≤ 60 kg) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti

III.-IV. stádium) (lásd 4.2 és 5.2 pont) Azoknál a betegeknél, ahol a fentiek közül több is fennáll, további expozíciónövekedés várható. Dózisfüggő mellékhatások előfordulása valószínű. Ha a Ranexa-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a fentiek közül több is fennáll, a nemkívánatos eseményeket gyakrabban kell ellenőrizni, és ha szükséges, csökkenteni kell a dózist, illetve meg kell szakítani a kezelést. E különböző alcsoportokban a nemkívánatos eseményeket eredményező fokozott expozíció kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 aktivitás (gyenge metabolizálók, GM), mint azoknál, akiknél megfigyelhető a CYP2D6 metabolizáló képesség (extenzív metabolizálók, EM; lásd 5.2 pont). A fenti óvintézkedések a CYP2D6 GM betegek kockázatán alapulnak, és akkor szükségesek, ha nem ismert a beteg CYP2D6 státusa. Ha a beteg CYP2D6 EM státuszban van, akkor kevésbé szükséges az óvatosság. Amennyiben a beteg CYP2D6 státusát meghatározták (pl. genotipizálással), vagy EM státusa már korábban ismert volt, a Ranexa óvatosan adható ezeknek a betegeknek, ha a fentebbi rizikófaktorokból több is fennáll náluk.

QT megnyúlás: A ranolazin blokkolja az IKr-t, és dózisfüggő módon meghosszabbítja a QTc-intervallumot. Beteg és egészséges önkéntesek kombinált adatainak populációszintű analízise azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció-QTc görbe meredeksége 2,4 msec / 1000 ng/ml-nek becsülhető, ami megközelitőleg 2-7 msec közötti megnyúlást jelent a napi kétszer 500-1000 mg ranolazin adagnál mérhető plazmakoncentráció tartományban. Ennek megfelelően fokozott óvatosságot igényel azon betegek kezelése, akiknek az anamnézisben veleszületetten, vagy a családi anamnézisben szerepel hosszú QT-szindróma, olyan betegeknél, akiknél ismert a szerzett QT-intervallum megnyúlás, és azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek befolyásolják a QTcintervallumot (lásd 4.5 pont). Gyógyszerkölcsönhatások: CYP3A4 induktorokkal való együttes adás hatástalanságot eredményezhet. A Ranexa nem alkalmazható CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás: A kor előrehaladtával romlik a veseműködés, ezért fontos a veseműködés rendszeres ellenőrzése a ranolazin-kezelés során (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2 pont). Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek ranolazinra kifejtett hatásai CYP3A4 vagy P-gp inhibitorok: A ranolazin a citokróm CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4 inhibitorok növelik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az emelkedett plazmakoncentrációval együtt fokozódhat a dózisfüggő nemkívánatos esemény (pl. hányinger, szédülés) lehetősége. Napi kétszer 200 mg ketokonazol együttes adása a ranolazin-kezelés során 3,0-3,9-szeresére emelte a ranolazin AUCértékét. Erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A grépfrútlé is erős CYP3A4 inhibitor. A diltiazem (napi egyszer 180-360 mg) közepesen erős CYP3A4 inhibitor, dózistól függően 1,5 – 2,4-szeresére növeli a ranolazin átlagos dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik diltiazem, vagy más közepesen erős CYP3A4 inhibitor (pl. eritromicin, flukonazol) kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). A ranolazin a P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (pl. ciklosporin, verapamil) növelik a ranolazin plazma szintjét. A verapamil (napi háromszor 120 mg) 2,2-szeresére növeli a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik P-gp inhibitor kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). CYP3A4 induktorok: A rifampicin (napi egyszer 600 mg) körülbelül 95%-kal csökkenti a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa-kezelés megkezdése kerülendő CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). CYP2D6 inhibitorok: A ranolazint részben a CYP2D6 metabolizálja, így ezen enzim inhibitorai növelhetik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az erős CYP2D6 inhibitor paroxetin, napi egyszer 20 mg-os adagban, átlagosan 1,2-szeresére növelte a napi kétszer adott 1000 mg ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. A napi kétszer 500 mg-os adag mellett együtt adott erős CYP2D6 inhibitor körülbelül 62%-kal növelheti a ranolazin AUCértékét.

A ranolazin egyéb gyógyszerekre kifejtett hatásai A ranolazin közepesen erős vagy erős P-gp inhibitor, és gyenge CYP3A4 inhibitor, és növelheti a Pgp, illetve a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-gp által szállított gyógyszer szöveti eloszlása megnőhet. Az érzékeny CYP3A4 szubsztrátok (pl. szimvasztatin, lovasztatin ) és a keskeny terápiás tartománnyal rendelkező CYP3A4 szubsztrátok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz) esetében az adagolás módosítása válhat szükségessé, mivel a Ranexa megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját. A rendelkezésre álló adatok alapján a ranolazin gyenge CYP2D6 inhibitor. A naponta kétszer adagolt 750 mg-os Ranexa 1,8-szorosára növelte a metoprolol plazmakoncentrációját. Ezért a metoprolol és más CYP2D6 szubsztrátok (pl. pl. propafenon és flekainid, vagy kisebb mértékben a triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok) expozíciója megnőhet Ranexával történő együttes adásakor, ezért e gyógyszerek kisebb dózisban történő adagolása válhat szükségessé. A CYP2B6 lehetséges gátlását nem vizsgálták. A CYP2B6 szubsztrátjaival (pl. bupropion, efavirenz, ciklofoszfamid) való együttes adása fokozott odafigyelést igényel. Digoxin: A Ranexa és a digoxin együttes adásakor a digoxin plazmakoncentráció átlagosan 1,5-szeres emelkedéséről számoltak be. Ezért a Ranexa-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor a digoxinszint ellenőrzése szükséges. Szimvasztatin: A szimvasztatin metabolizmusa és clearence-e erősen függ a CYP3A4-től. Naponta kétszer 1000 mg Ranexa adása közel 2-szeresére növelte a szimvasztatin-lakton és a szimvasztatin-sav plazmakoncentrációját.A rhabdomyolysis a szimvasztatin nagy dózisaival volt összefüggésben, és a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteket figeltek meg azoknál a betgeknél is, akik Ranexa-t és szimvasztatint kaptak. A legnagyobb adható szimvasztatin adag napi egyszeri 20 mg azoknál a betegeknél, akik a Ranexa bármelyik adagját szedik. Atorvasztatin: Naponta kétszer 1000 mg dózisban adott Ranexa a napi egyszer 80 mg-ban alkalmazott atorvasztatin cmax értékét 1,4 –szeresére, AUC-értékét 1,3 –szeresére növelte, az atorvasztatin metabolitok cmax és AUC-értéke ugyanakkor kevesebb mint 35%-kal változott. Ajánlatos megfontolni az atorvasztatin adagjának korlátozását és a megfelelő klinikai monitorozást a Ranexát szedő betegek esetében. Az egyéb, a CYP3A4 enzimek által metabolizált sztatinok (pl. lovasztatin) adagjának korlátozását ajánlatos megfontolni a Ranexát szedő betegek esetében. Takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz: A takrolimusz (egy CYP 3A4-szubsztrát) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg a betegeknél a ranolazin adása után. Ajánlatos a takrolimusz vérszintjének ellenőrzése a Ranexa és takrolimusz együttadásakor azért, hogy a takrolimusz adagolását megfelelően be lehessen állítani. Ez ajánlatos más szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrát esetében is (pl. ciklosporin, szirolimusz, everolimusz). A szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 - OCT2) által transzportált gyógyszerek: A metformin (naponta kétszer 1000 mg) plazma-expozíciója sorrendben 1,4-szeresére nőtt, ha naponta kétszer 500 mg és 1,8-szorosára nőtt, ha naponta kétszer 1000 mg Ranexával adták egyidejűleg 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Egyéb OCT2 szubsztrátok, így például a pindolol és a vareniklin esetében az expozíció hasonló mértékben változhat. Elvileg kockázatos a ranolazin együttes adása olyan gyógyszerekkel, melyekről tudott, hogy megnyújtják a QTc intervallumot, fokozódhat a farmakodinámiás interakciók lehetősége, és növekedhet a kamrai aritmiák kockázata. Ilyen gyógyszerek például egyes antihisztaminok (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), egyes antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid), az eritromicin és a triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, doxepin, amitriptilin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: A ranolazin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek embriotoxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Ranexa-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás: Nem ismert, hogy a ranolazin kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás / toxikológiai vizsgálati adatok patkányok esetében azt mutatták, hogy a ranolazin kiválasztódik az anyatejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Nem zárható ki a szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat. Szoptatás alatt a Ranexa nem alkalmazható. Termékenység: Az állatoknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem jeleztek a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont). A ranolazin humán fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ranexának a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Ranexa szédülést, homályos látást, diplopiát, zavart állapotot, koordinációs zavarokat és hallucinációt okozhat (lásd 4.8 pont), ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Ranexa-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesek, és gyakran a kezelés első két hetében jelentkeznek. Ezeket a klinikai kifejlesztési program III. fázisa során jelentették, melyben összesen 1030 krónikus anginás beteget kezeltek Ranexával. A kezeléssel feltehetőleg összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket az alábbi lista tartalmazza, szervrendszerenként, szervenként és abszolút gyakoriságuk alapján. A gyakoriságot az alábbiak szerint csoportosítjuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia, csökkent étvágy, kiszáradás. Ritka: hyponatremia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szorongás, álmatlanság, zavart állapot, hallucináció. Ritka: dezorientáció. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás. Nem gyakori: letargia, syncope, hypaesthesia, aluszékonyság, tremor, helyzetváltoztatáshoz kapcsolódó szédülés, paresthesia. Ritka: amnézia, csökkent tudati szint, eszméletvesztés, koordinációs rendellenességek, járás-zavar, parosmia. Nem ismert: myoclonus. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás, látászavar, diplopia. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: szédülés, fülcsengés.

Ritka: halláskárosodás. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hőhullám, hypotensio. Ritka: perifériás hidegség érzés, ortostaticus hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, köhögés, orrvérzés. Ritka:összeszoruló torok. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés, hányás, hányinger. Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, emésztési zavar, szélgörcs, hasi diszkomfort érzés. Ritka: hasnyálmirigy-gyulladás, erozív duodenitis, oralis hypaesthesia. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: pruritus, hyperhydrosis. Ritka: angiooedema, allergiás dermatitis, urticaria, hideg verejtékezés, kiütés. A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: végtagfájdalom, izomgörcs, ízületi duzzanat, izomgyengeség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: dysuria, haematuria, chromaturia. Ritka: akut veseelégtelenség, vizelet retentio. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: merevedési zavar. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: gyengeség. Nem gyakori: fáradékonyság, perifériás oedema. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett szérum kreatininszint, emelkedet szérum karbamidszint, megnyúlt QTc intervallum, emelkedett thrombocyta-szám vagy fehérvérsejt-szám, testsúlycsökkenés. Ritka: emelkedett májenzim értékek. A nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Ebben a hosszútávú vizsgálatban akut veseelégtelenséget is jelentettek a placebót kapó és a ranolazint kapó betegeknél egyaránt, kevesebb mint 1% előfordulási gyakorisággal. Azoknak a betegeknek a vizsgálata, akiknél az egyéb antianginás szerekkel történő kezelés miatt feltételezhetően nagyobb a nemkívánatos események kockázata, pl. cukorbetegek, NYHA szerinti I.-II. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek vagy obstruktív légúti betegségben szenvedők, azt bizonyította, hogy ezek a betegségek nem járnak együtt a nemkívánatos események gyakoriságának klinikailag jelentősebb mértékű fokozódásával. A nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték a ranolazinnal kezelt beteg körében a RIVER-PCI vizsgálatban (lásd 5.1 pont), ahol a betegek inkomplett revascularisatiós percutan coronaria intervenciót (PCI) követően placebót vagy legfeljebb naponta kétszeri 1000 mg adagban ranolazint kaptak, kb. 70 héten át. Ebben a vizsgálatban nagyobb volt a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos jelentések gyakorisága a ranolazin csoportban (2,2% vs placebo: 1,0%). Továbbá, az átmeneti ischaemiás roham (TIA) is gyakrabban fordult elő a naponta kétszeri 1000 mg ranolazin adaggal kezelt betegeknél a placebóhoz képest (1,0% vs. 0,2%); azonban a stroke előfordulása hasonló volt mindkét csoportban (ranolazin: 1,7% vs placebo: 1,5%).

Idősek, vesekárosodás, alacsony testsúly: Általában a nemkívánatos események gyakrabban jelentkeztek időseknél, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél; ugyanakkor a nemkívánatos események típusai ezeknél az alcsoportoknál hasonlók voltak az általános populációnál észleltekhez. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közül az alábbiak gyakrabban jelentkeztek Ranexa mellett (placebóval korrigált gyakoriság) időseknél (≥ 75 év), mint a fiatalabb (<75 év) betegeknél: székrekedés (8% vs. 5%), hányinger (6% vs. 3%), hypotensio (5% vs. 1%) és hányás (4% vs. 1%). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 30– 80 ml/perc), a normális veseműködésűekhez képest (kreatinin-clearance > 80 ml/perc), a leggyakrabban jelentett mellékhatások és a placebóval korrigált gyakoriságuk a következők voltak: székrekedés (8% vs. 4%), szédülés (7% vs. 5%) és hányinger (4% vs. 2%). Általánosságban, az alacsony testsúlyú (≤ 60 kg) betegeknél jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a nagyobb testsúlyú (> 60 kg) betegeknél; az alábbi gyakori nemkívánatos események placebóval korrigált gyakorisága azonban magasabb volt az alacsony testsúlyú betegeknél, a magasabb testsúlyúakhoz képest: hányinger (14% vs. 2%), hányás (6% vs. 1%) és hypotensio (4% vs. 2%). Laboratóriumi leletek: Kismértékű, klinikailag jelentéktelen, reverzibilis szérum kreatininszint emelkedést figyeltek meg Ranexával kezelt egészséges alanyoknál és betegeknél. Vesetoxicitás nem kapcsolódott ezekhez a leletekhez. Egészséges önkénteseknél végzett vesefunkció vizsgálatok a kreatinin-clearance csökkenését mutatták a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változása nélküli, ami konzisztens a kreatinin vesetubulus szekréció gátlásával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy anginás betegeken végzett orális nagydózisú tolerálhatósági vizsgálat során a szédülés, a hányinger és a hányás előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. E nemkívánatos eseményeken kívül kettőslátás, letargia és syncope volt megfigyelhető az egészséges önkénteseknél végzett intravénás túladagolási vizsgálat során. Túladagolás esetén a beteg szoros monitorozása szükséges, tüneti és szupportív kezelés mellett. A ranolazin körülbelül 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a haemodialízissel a teljes kiürülés valószínűtlen. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során beszámoltak a Ranexa halálos kimenetelű, szándékos túladagolásáról, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB18 Hatásmechanizmus: A ranolazin hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A ranolazin a szívizomsejtekben a késői nátrium áram gátlásával fejthet ki bizonyos antianginás hatást. Ez csökkenti az intracelluláris nátrium felhalmozódást, és ennek következtében csökkenti az intracelluláris kalcium túlterhelést. A ranolazin – a késői nátrium áramot csökkentő hatásával – valószínüleg ezeket az intracelluláris ion kiegyensúlyozatlanságokat csökkenti ischaemia során. A sejt

kalcium többletének csökkentésével várhatóan javítja a szívizomzat elernyedését, és ezáltal csökkenti a balkamrai diastolés merevséget. Öt megnyúlt QT-szindrómás beteg (LQT3, SCN5A ∆KPQ gén mutáció) nyílt vizsgálata szolgáltatott klinikai bizonyítékot a késői nátrium áramlás ranolazin általi gátlására a QTc intervallum szignifikáns megrövidülése és a diastolés elernyedés javulása révén. Ezek a hatások függetlenek a szívritmusban, vérnyomásban, illetve vazodilatációban beállt változásoktól. Farmakodinámiás hatások Haemodinamikai hatások: Kontrollos vizsgálatokban minimálisan csökkent a szívfrekvencia átlaga (<2 ütés/perc) és a systolés középnyomás (<3 Hgmm) azoknál a betegeknél, akiket csak ranolazinnal, vagy más antianginás szerrel kombinációban kezeltek. Elektrokardiográfiai hatások: Ranexa-kezelés során dózis- és plazmakoncentráció-függő QTc intervallumnövekedést (kb. 6 msec, napi kétszeri 1000 mg mellett), a T-hullám amplitúdójának csökkenését és néhány esetben csipkézett T-hullámot észleltek. A ranolazin felszíni EKG hatásai feltehetőleg a gyorsan helyreálló kálium áramlás gátlásának következménye, mely megnyújtja a kamrai akciós potenciált, valamint a késői nátrium áramlás gátlásának következménye, mely megrövidíti a kamrai akciós potenciált. Egy 1308 beteggel és egészséges önkéntessel végzett populációs analízis összevont adatai azt mutatták, hogy a QTc-nek az alapértékhez viszonyított átlagos növekedése 2,4 msec / 1000 ng/ml ranolazin plazmakoncentráció változás értéknek felel meg. Ez az érték összhangban van azokkal a kulcsfontosságú klinikai vizsgálati eredményekkel, ahol a napi kétszeri 500 és 750 mg adása után a QTcF (Fridericia-korrekció)-nak az alapértékhez viszonyított átlagos eltérése sorrendben 1,9, illetve 4,9 msec volt. A görbe meredeksége nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős mértékű májkárosodás áll fenn. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegnél nem volt különbség a Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87), illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%). Nem volt megfigyelhető proaritmiás hatás a 3162 Ranexával kezelt betegnél 7 napos Holter monitorozás során a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Szignifikánsan ritkábban fordult elő aritmia a Ranexával kezelt betegeknél (80%) a placebóhoz képest (87%), beleértve a ≥ 8 ütéses kamrai tachycardiát is (5% vs. 8%). Klinikai hatásosság és biztonságosság: A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy krónikus anginás betegek kezelésében a Ranexa hatásos és biztonságos volt, akár magában, akár más, szuboptimális antianginás szerekkel kombinációban alkalmazva. A CARISA kulcsfontosságú vizsgálatban Ranexa-t adtak kiegészítésként napi egyszer 50 mg atenolol, napi egyszer 5 mg amlodipin, vagy napi egyszer 180 mg diltiazem mellé. Nyolcszázhuszonhárom beteget (23% nő) randomizáltak 12 hetes napi kétszer 750 mg, napi kétszer 1000 mg Ranexakezelésre, vagy placebóra. A Ranexa, mint kiegészítő kezelés, mindkét vizsgált dózistartományban hatásosabbnak bizonyult a placebónál a terhelési idő megnyújtásában a mélypontnál, 12 hét után. A két dózis között azonban nem volt különbség a terhelés időtartamát illetően (24 másodperc a placebóhoz képest, p ≤ 0,03). A Ranexa jelentős mértékben csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát, és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást a placebóhoz képest. A ranolazinra nem alakult ki tolerancia a kezelés során, és a kezelés hirtelen megszakítása után nem jelentkezett rebound fokozódás az anginás események számában. A napi kétszer 1000 mg-os adag mellett a terhelési időszak javulása a nők esetében a férfiaknál észlelt javulás kb. 33%-a volt. Ugyanakkor mind a férfiaknál, mind a nőknél az anginás rohamok gyakorisága és a nitroglicerin-fogyasztás mértéke hasonló mértékben csökkent.

Tekintettel a dózisfüggő mellékhatásokra és a napi kétszer 750 és 1000 mg-os adag hasonló hatásosságára, a javasolt maximális adag a napi kétszer 750 mg. Egy másik vizsgálatban, az ERICA-ban, Ranexa-t adtak napi egyszer 10 mg (maximális előírt adag) amlodipin-kezelés mellé. Ötszázhatvanöt beteget randomizáltak, akik 1 hétig a napi egyszer 10 mg amlodipin-kezelés mellé bevezető adagként napi kétszer 500 mg Ranexa-t, vagy placebót, majd 6 héten keresztül naponta kétszer 1000 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak. Továbbá, a vizsgálati populáció 45%-a még hosszúhatású nitrátot is kapott. A Ranexa szignifikánsan csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát (p = 0,028), és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást (p = 0,014) a placebóhoz képest. Mind az átlagos anginás események száma, mind a nitroglicerintablettafogyasztás mértéke körülbelül heti egyre csökkent. A fő dóziskereső vizsgálatban, a MARISA-ban, a ranolazint monoterápiában alkalmazták. Százkilencvenegy beteget randomizáltak, akik napi kétszer 500 mg Ranexa-t, napi kétszer 1000 mg Ranexa-t, napi kétszer 1500 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak, mindegyiket egy hétig, keresztezett vizsgálati formában. A Ranexa szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebóhoz képest a terhelési idő megnyúlásának vonatkozásában, az angináig eltelt idő, valamint az 1 mm-es ST-depresszió megjelenéséig eltelt idő vonatkozásában valamennyi vizsgált dózisnál, megfigyelhető dózisfüggő válasz mellett. A terhelhetőségi idő javulása statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz viszonyítva a ranolazin mindhárom adagjánál, a napi kétszer 500 mg melletti 24 másodperctől a napi kétszer 1500 mg melletti 46 másodpercig, dózisfüggő választ mutatva. Ebben a vizsgálatban a terhelhetőségi idő a leghosszabb az 1500 mg-os csoportnál volt, azonban a mellékhatások száma is aránytalanul megnőtt, így az 1500 mg-os dózist a továbbiakban nem vizsgálták. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegeknél nem volt különbség Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87) illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%), ha azokat a szokásos gyógyszeres kezelés mellé adják (beleértve a béta-blokkolókat, kalciumcsatorna-blokkolókat, nitrátokat, thrombocyta aggregáció gátlókat, lipidszintcsökkentőket és ACE-inhibitorokat). Hozzávetőlegesen a MERLIN-TIMI 36 betegei felének volt anginás anamnézise. Az eredmények azt mutatták, hogy a terhelhetőségi idő a ranolazinnal kezelt betegeknél 31 másodperccel volt hosszabb, mint a placebót kapó betegeknél (p = 0,002). A Seattle-i Angina Kérdőív több dimenzió tekintetében szignifikáns hatásokat mutatott, beleértve az angina gyakoriságát (p < 0,001), a placebóval kezelt betegekkel összevetve. Csak kevés nem-kaukázusi beteg került be a kontrollos vizsgálatokba; ezért nem vonható le következtetés a nem-kaukázusi egyénekre vonatkozó hatásosság és biztonságosság tekintetében. A III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt RIVER-PCI vizsgálatban 2604,18 éves vagy idősebb beteg esetében, akiknek a kórtörténetében krónikus angina és percutan coronaria interventio (PCI) utáni inkomplett revascularisatio szerepelt, dózistitrálást végeztek naponta legfeljebb kétszeri 1000 mg-ig (ez az adag nem elfogadott a jelenlegi alkalmazási előírásban). Nem találtak szignifikáns különbséget az összetett elsődleges végpont (az ischaemia-vezérelt revascularisatio vagy az ischaemia-vezérelt, revascularisatio nélküli hospitalizáció első előfordulási időpontja) tekintetében a ranolazin csoport (26,2%), és a placebo-csoport (28,3%) között (relatív kockázati 0,95, 95%-os CI 0,82-1,10; p = 0,48). Az össz-mortalitás, a cardiovasculáris halálozás vagy a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és a szívelégtelenség okozta hospitalizáció kockázata hasonló volt a teljes populáció körében, a kezelt csoportokban; azonban, MACE előfordulásáról gyakrabban számoltak be a 75 éves vagy idősebb ranolazinnal kezelt betegek esetében, mint a placebo csoportban (17,0% vs. 11,3%); ráadásul a 75 éves vagy idősebb betegeknél az össz-mortalitás számszerű növekedése (9,2% vs. 5,1%, p = 0,074) volt kimutatható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Ranexa orális alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció (cmax) jellemzően 2-6 óra között figyelhető meg. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot általában napi kétszeri adás mellett 3 napon belül érhető el. Felszívódás: Az azonnal-felszabaduló ranolazin tabletta átlagos abszolút biológiai hasznosíthatósága orális alkalmazás után 35-50%, jelentős egyének közti variabilitással. A Ranexa-expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A dinamikus egyensúlyi állapot szerinti AUC-ben 2,5-3szoros növekedés mutatkozott, amint a dózis napi kétszer 500 mg-ról 1000 mg-ra növekedett. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotú cmax átlagosan körülbelül 1770 (SD 1040) ng/ml volt, és az egyensúlyi állapotú AUC0-12 átlagosan 13 700 (SD 8290) ng × h/ml volt, napi kétszer 500 mg adása után. Az étkezés nem befolyásolja sem a ranolazin felszívódásának mértékét, sem annak gyorsaságát. Megoszlás: A ranolazin hozzávetőleg 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az alfa-1 savas glikoproteinhez, és kevésbé az albuminhoz. Az átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss) körülbelül 180 l. Elimináció: A ranolazin nagyrészt metabolizálódik. Kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a 14 vizeletben és a székletben. Egészséges egyéneknél orálisan alkalmazott [ C]-ranolazin egyszeri 500 mg-os adagja után a radioaktivitás 73%-a volt mérhető a vizeletben és 25%-a a székletben. A ranolazin-clearance dózisfüggő, a dózis növelésével csökken. Eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2-3 óra intravénás adás után. Orális alkalmazás után a terminális felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 7 óra, a felszívódás mértékét korlátozó kiválasztódás következtében. Biotranszformáció: A ranolazin gyorsan és nagy mértékben metabolizálódik. Egészséges fiatal 14 felnőtteknél egyszeri 500 mg [ C]-ranolazin adása után a plazmában hozzávetőleg 13%-os radioaktivitás mérhető. Nagyszámú metabolit azonosítható a plazmában (47 metabolit), a vizeletben (>100 metabolit) és a székletben (25 metabolit). Tizennégy elsődleges lebomlási útvonalat azonosítottak, amelyek közül az O-demetiláció és az N-dealkiláció a legjelentősebbek. Humán máj mikroszomákat használó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ranolazin elsősorban a CYP3A4 által, valamint a CYP2D6 által metabolizálódik. Napi kétszer 500 mg adag mellett a CYP2D6 aktivitással nem bíró egyéneknél (gyenge metabolizálók, GM) 62%-kal magasabb az AUC, mint azoknál, akiknek megfelelő a CYP2D6 metabolizáló kapacitásuk (extenzív metabolizálók, EM). Napi kétszer 1000 mg esetén ez a különbség 25% volt. Különleges betegcsoportok A ranolazin farmakokinetikájára kifejtett különféle tényezők hatását vizsgálták egy populáció szintű farmakokinetikai vizsgálatban 928 anginás és egészséges személynél. Nemi hatások: A nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Idősek: A kornak magában nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Az időseknél azonban magasabb lehet a ranolazin-expozíció a korral összefüggő veseműködés csökkenés következtében. Testsúly: A 40 kg-os egyéneknél – 70 kg-os egyénekkel összehasonlítva – az expozíció körülbelül 1,4-szer nagyobb volt. Krónikus szívelégtelenség: A NYHA szerint III-IV osztályba sorolt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció körülbelül 1,3-szer magasabb volt. Vesekárosodás: A veseműködésnek a ranolazin farmakokinetikáját befolyásoló hatását felmérő vizsgálatban a ranolazin AUC a normális vesefunkciójú egyénekhez képest átlagosan 1,7-2-szer magasabb volt azoknál az egyéneknél, akiknél enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos fokú

vesekárosodás állt fenn. A vesekárosodásban szenvedők között nagy volt az egyének közti variabilitás az AUC vonatkozásában. A veseműködés csökkenésével nőtt a metabolitok AUC-értéke. Egy farmakológiailag aktív ranolazin-metabolit AUC-értéke 5-ször volt magasabb a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél. A populációs farmakokinetikai analízisben a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 40 ml/perc) betegeknél a ranolazin-expozíció 1,2-szer magasabb volt. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc) betegeknél a becsült ranolazinexpozíció 1,3-1,8-szer volt magasabb. Nem vizsgálták a dialízis hatását a ranolazin farmakokinetikájára. Májkárosodás: A ranolazin farmakokinetikáját vizsgálták enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Enyhe fokú májkárosodás esetén a ranolazin AUC nem változott, azonban a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 1,8-szeresére emelkedett. Ezeknél a betegeknél a QT megnyúlás kifejezettebb volt. Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél (<18 év) a ranolazin farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatoknál nem észlelt, de a klinikai expozícióhoz hasonló szintű állatkísérletek során megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: a javasolt maximális klinikai dózist háromszorosan meghaladó plazmakoncentráció esetén a ranolazin adásakor konvulziók, és nagyobb mértékű halálozás volt megfigyelhető patkányoknál és kutyáknál. Patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok arra utalnak, hogy a kezelés során mellékvese elváltozások jelentkeztek az embereknél észlelthez képest kissé nagyobb expozíció mellett. Ez a hatás együtt jár a koleszterin plazmakoncentráció emelkedésével. Embereknél nem észleltek hasonló elváltozásokat. Embereknél nem számoltak be az adreno-cortikális tengelyre vonatkozó hatásról. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokban a ranolazint egereknek 50 mg/kg/nap-ig (150 2 2 mg/m/nap) és patkányoknak 150 mg/kg/nap (900 mg/m/nap) dózisban adva nem észlelték semmilyen tumortípus előfordulási gyakoriságának releváns növekedését. Ezek az adagok ezeknél a fajoknál a maximális tolerálható adagot jelentik, és 0,1, illetve 0,8-szeresei a maximális 2 grammos humán 2 dózisnak, mg/m alapon számítva. A hím és nőstény patkányoknál a várható humán expozíció (AUC) 3,6 és 6,6-szeresének megfelelő dózisú, orálisan alkalmazott ranolazin nem volt hatással a termékenységre. Az embriofötális toxicitási vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végeztek: nyulak magzataiban nem tapasztaltak hatást, amikor az anyák plazma ranolazinszintjei (AUC) hasonlóak voltak a várt humán szintekhez. Patkányokban nem észleltek magzatokra gyakorolt hatást, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció (AUC) 2-szeresének voltak kitéve, míg 7,5-szeres expozíciónál csökkent a magzati súly és csökkent a csontképződés. Patkányokon az utódok postnatalis mortalitása nem volt észlelhető, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció 1,3-szeresének voltak kitéve, míg 3-szoros expozíciónál kimutatható volt a postnatalis mortalitás, és a ranolazin tejjel történő kiválasztódását is bizonyították. Az újszülött patkányokon nem figyeltek meg káros hatásokat a humán expozícióhoz hasonló szinteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Minden ranolazin retard tablettában megtalálható segédanyagok: karnauba viasz hipromellóz magnézium-sztearát metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) mikrokristályos cellulóz nátrium-hidroxid titán-dioxid További segédanyagok az 500 mg tablettában: makrogol poli(vinil-alkohol) - részlegesen hidrolizált sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 5 év Üvegcsomagolás: 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás, buborékcsomagolásonként 15 vagy 20 tabletta. Kartondobozonként 2, 3 vagy 5 buborékcsomagolás (30, 60 vagy 100 tabletta), vagy egy HDPE-üveg, 60 tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/462/003 60 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/004 60 tabletta üvegben EU/1/08/462/009 30 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/010 100 tabletta buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ranexa 750 mg retard tabletta

750 mg ranolazint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 0,04 mg E102 azo színezőanyagot és 12,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta Ovális alakú, halványzöld tabletta, egyik oldalán 750 bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ranexa kiegészítő kezelésként javasolt felnőtteknél a nem megfelelően kontrollált, illetve az első vonalbeli antianginás kezelést (például béta-blokkolók és/vagy kalciumantagonisták) nem toleráló stabil angina pectorisos betegek tüneti kezelésében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Ranexa 375 mg-os, 500 mg-os és 750 mg-os hatóanyagtartalmú retard tabletta formájában áll rendelkezésre. Felnőttek: A Ranexa javasolt bevezető adagja naponta kétszer 375 mg. 2-4 hét elteltével az adagot a beteg válaszreakciójától függően naponta kétszer 500 mg-ra, majd a javasolt maximális adagra, a napi kétszeri 750 mg-ra tovább kell emelni (lásd 5.1 pont). Ha a betegnél kezeléssel összefüggő mellékhatások jelentkeznek (pl. szédülés, émelygés vagy hányás), szükséges lehet a Ranexa adagját lecsökkenteni napi kétszer 500 vagy 375 mg-ra. Meg kell szakítani a kezelést, ha a tünetek a dóziscsökkentés ellenére sem szűnnek meg. CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal történő egyidejű kezelés: Óvatos dózistitrálás javasolt azoknál a betegeknél, akiket közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal (pl. diltiazem, flukonazol, eritromicin) vagy P-gp inhibitorokkal (pl. verapamil, ciklosporin) kezelnek (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek: Idős betegeknél a dózisemelést óvatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Időseknél fokozott ranolazin-expozíció jelentkezhet a veseműködés időskori csökkenése következtében (lásd 5.2 pont). A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága időseknél magasabb volt (lásd 4.8 pont). Alacsony testsúly: A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága alacsony testsúly (≤ 60 kg) esetén magasabb volt. Alacsony testsúlyú betegek esetén óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Pangásos szívelégtelenség: Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti III.-IV. stádium) óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekkorúak: A Ranexa nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Gyermekek és serdülők A Ranexa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ranexa tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, félbe törni vagy szétrágni. A tabletta bevehető étellel vagy étkezés nélkül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont). Erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adás (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az amiodaron kivételével, az Ia. (pl. kinidin) vagy a III. osztályba sorolt (pl. dofetilid, szotalol) antiaritmiás szerekkel való együttes adása.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Óvatosság szükséges a ranolazin rendelésekor, illetve a dózis növelésekor az alábbi esetekben, ahol a betegnél fokozott expozíció várható:

•	Közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	P-gp inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
•	Enyhe fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).
•	Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (30–80 ml/perc kreatinin-clearance)

(lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

•	Időseknél (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Alacsony súlyú betegeknél (≤ 60 kg) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
•	Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti

III.-IV. stádium) (lásd 4.2 és 5.2 pont) Azoknál a betegeknél, ahol a fentiek közül több is fennáll, további expozíciónövekedés várható. Dózisfüggő mellékhatások előfordulása valószínű. Ha a Ranexa-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a fentiek közül több is fennáll, a nemkívánatos eseményeket gyakrabban kell ellenőrizni, és ha szükséges, csökkenteni kell a dózist, illetve meg kell szakítani a kezelést. E különböző alcsoportokban a nemkívánatos eseményeket eredményező fokozott expozíció kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 aktivitás (gyenge metabolizálók, GM),

mint azoknál, akiknél megfigyelhető a CYP2D6 metabolizáló képesség (extenzív metabolizálók, EM; lásd 5.2 pont). A fenti óvintézkedések a CYP2D6 GM betegek kockázatán alapulnak, és akkor szükségesek, ha nem ismert a beteg CYP2D6 státusa. Ha a beteg CYP2D6 EM státuszban van, akkor kevésbé szükséges az óvatosság. Amennyiben a beteg CYP2D6 státusát meghatározták (pl. genotipizálással), vagy EM státusa már korábban ismert volt, a Ranexa óvatosan adható ezeknek a betegeknek, ha a fentebbi rizikófaktorokból több is fennáll náluk. QT megnyúlás: A ranolazin blokkolja az IKr-t, és dózisfüggő módon meghosszabbítja a QTc-intervallumot. Beteg és egészséges önkéntesek kombinált adatainak populációszintű analízise azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció-QTc görbe meredeksége 2,4 msec / 1000 ng/ml-nek becsülhető, ami megközelítőleg 2-7 msec közötti megnyúlást jelent a napi kétszer 500-1000 mg ranolazin adagnál mérhető plazmakoncentráció tartományban. Ennek megfelelően fokozott óvatosságot igényel azon betegek kezelése, akiknek az anamnézisben veleszületetten, vagy a családi anamnézisben szerepel hosszú QT-szindróma, olyan betegeknél, akiknél ismert a szerzett QT-intervallum megnyúlás, és azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek befolyásolják a QTcintervallumot (lásd 4.5 pont). Gyógyszerkölcsönhatások: CYP3A4 induktorokkal való együttes adás hatástalanságot eredményezhet. A Ranexa nem alkalmazható CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás: A kor előrehaladtával romlik a veseműködés, ezért fontos a veseműködés rendszeres ellenőrzése a ranolazin-kezelés során (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2 pont). Laktóz: A gyógyszer laktózt tartalmaz. Nem szedhetik a gyógyszert azok a betegek, akiknél örökletes galaktóz-intolerancia, Lapp laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar áll fenn. E102 azo színezőanyag: Ez a gyógyszer E102 azo színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek ranolazinra kifejtett hatásai CYP3A4 vagy P-gp inhibitorok: A ranolazin a citokróm CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4 inhibitorok növelik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az emelkedett plazmakoncentrációval együtt fokozódhat a dózisfüggő nemkívánatos esemény (pl. hányinger, szédülés) lehetősége. Napi kétszer 200 mg ketokonazol együttes adása a ranolazin-kezelés során 3,0-3,9-szeresére emelte a ranolazin AUCértékét. Erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A grépfrútlé is erős CYP3A4 inhibitor. A diltiazem (napi egyszer 180-360 mg) közepesen erős CYP3A4 inhibitor, dózistól függően 1,5 – 2,4-szeresére növeli a ranolazin átlagos dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik diltiazem, vagy más közepesen erős CYP3A4 inhibitor (pl. eritromicin, flukonazol) kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). A ranolazin a P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (pl. ciklosporin, verapamil) növelik a ranolazin plazma szintjét. A verapamil (napi háromszor 120 mg) 2,2-szeresére növeli a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik P-gp inhibitor kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

CYP3A4 induktorok: A rifampicin (napi egyszer 600 mg) körülbelül 95%-kal csökkenti a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa-kezelés megkezdése kerülendő CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). CYP2D6 inhibitorok: A ranolazint részben a CYP2D6 metabolizálja, így ezen enzim inhibitorai növelhetik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az erős CYP2D6 inhibitor paroxetin, napi egyszer 20 mg-os adagban, átlagosan 1,2-szeresére növelte a napi kétszer adott 1000 mg ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. A napi kétszer 500 mg-os adag mellett együtt adott erős CYP2D6 inhibitor körülbelül 62%-kal növelheti a ranolazin AUCértékét. A ranolazin egyéb gyógyszerekre kifejtett hatásai A ranolazin közepesen erős vagy erős P-gp inhibitor, és gyenge CYP3A4 inhibitor, és növelheti a Pgp, illetve a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-gp által szállított gyógyszer szöveti eloszlása megnőhet. Az érzékeny CYP3A4 szubsztrátok (pl. szimvasztatin, lovasztatin ) és a szűk terápiás tartománnyal rendelkező CYP3A4 szubsztrátok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz) esetében az adagolás módosítása válhat szükségessé, mivel a Ranexa megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját. A rendelkezésre álló adatok alapján a ranolazin gyenge CYP2D6 inhibitor. A naponta kétszer adagolt 750 mg-os Ranexa 1,8-szorosára növelte a metoprolol plazmakoncentrációját. Ezért a metoprolol és más CYP2D6 szubsztrátok (pl. propafenon és flekainid, vagy kisebb mértékben a triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok) expozíciója megnőhet Ranexával történő együttes adásakor, ezért e gyógyszerek kisebb dózisban történő adagolása válhat szükségessé. A CYP2B6 lehetséges gátlását nem vizsgálták. A CYP2B6 szubsztrátjaival (pl. bupropion, efavirenz, ciklofoszfamid) való együttes adása fokozott odafigyelést igényel. Digoxin: A Ranexa és a digoxin együttes adásakor a digoxin plazmakoncentráció átlagosan 1,5-szeres emelkedéséről számoltak be. Ezért a Ranexa-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor a digoxinszint ellenőrzése szükséges. Szimvasztatin: A szimvasztatin metabolizmusa és clearence-e erősen függ a CYP3A4-től. Naponta kétszer 1000 mg Ranexa adása közel 2-szeresére növelte a szimvasztatin-lakton és a szimvasztatin-sav plazmakoncentrációját. A rhabdomyolysis a szimvasztatin nagy dózisaival volt összefüggésben, és a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteket figeltek meg azoknál a betgeknél is, akik Ranexa-t és szimvasztatint kaptak. A legnagyobb adható szimvasztatin adag napi egyszeri 20 mg azoknál a betegeknél akik a Ranexa bármelyik adagját szedik. Atorvasztatin:Naponta kétszer 1000 mg dózisban adott Ranexa a napi egyszer 80 mg-ban alkalmazott atorvasztatin cmax értékét 1,4 –szeresére, AUC-értékét 1,3 –szeresére növelte, az atorvasztatin metabolitok cmax és AUC-értéke ugyanakkor kevesebb mint 35%-kal változott. Ajánlatos megfontolni az atorvasztatin adagjának korlátozását és a megfelelő klinikai monitorozást a Ranexát szedő betegek esetében. Az egyéb, a CYP3A4 enzimek által metabolizált sztatinok (lovasztatin) adagjának korlátozását ajánlatos megfontolni a Ranexát szedő betegek esetében. Takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz: A takrolimusz (egy CYP 3A4-szubsztrát) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg a betegeknél a ranolazin adása után. Ajánlatos a takrolimusz vérszintjének ellenőrzése a Ranexa és takrolimusz együttadásakor azért, hogy a takrolimusz adagolását megfelelően be lehessen állítani. Ez ajánlatos más szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrát esetében is (pl. ciklosporin, szirolimusz, everolimusz).

A szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 - OCT2) által transzportált gyógyszerek: A metformin (naponta kétszer 1000 mg) plazma-expozíciója 1,4-szeresére nőtt, ha naponta kétszer 500 mg és 1,8-szorosára nőtt, ha naponta kétszer 1000 mg Ranexával adták egyidejűleg 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Egyéb OCT2 szubsztrátok, így például a pindolol és a vareniklin esetében az expozíció hasonló mértékben változhat. Elvileg kockázatos a ranolazin együttes adása olyan gyógyszerekkel, melyekről tudott, hogy megnyújtják a QTc intervallumot, fokozódhat a farmakodinámiás interakciók lehetősége, és növekedhet a kamrai aritmiák kockázata. Ilyen gyógyszerek például egyes antihisztaminok (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), egyes antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid), az eritromicin és a triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, doxepin, amitriptilin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: A ranolazin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek embriotoxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Ranexa-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás: Nem ismert, hogy a ranolazin kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás / toxikológiai vizsgálati adatok patkányok esetében azt mutatták, hogy a ranolazin kiválasztódik a tejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Nem zárható ki a szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat. Szoptatás alatt a Ranexa nem alkalmazható. Termékenység: Az állatoknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem jeleztek a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont). A ranolazin humán fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ranexának a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Ranexa szédülést, homályos látást, diplopiát, zavart állapotot, koordinációs zavarokat és hallucinációt okozhat (lásd 4.8 pont), ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Ranexa-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesek, és gyakran a kezelés első két hetében jelentkeznek. Ezeket a klinikai kifejlesztési program III. fázisa során jelentették, melyben összesen 1030 krónikus anginás beteget kezeltek Ranexával. A kezeléssel feltehetőleg összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket az alábbi lista tartalmazza, szervrendszerenként, szervenként és abszolút gyakoriságuk alapján. A gyakoriságot az alábbiak szerint csoportosítjuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia, csökkent étvágy, kiszáradás. Ritka: hyponatremia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szorongás, álmatlanság, zavart állapot, hallucináció. Ritka: dezorientáció. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás.

Nem gyakori: letargia, syncope, hypaesthesia, aluszékonyság, tremor, helyzetváltoztatáshoz kapcsolódó szédülés, paresthesia. Ritka: amnézia, csökkent tudati szint, eszméletvesztés, koordinációs rendellenességek, járás-zavar, parosmia. Nem ismert: myoclonus. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás, látászavar, diplopia. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: szédülés, fülcsengés. Ritka: halláskárosodás. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hőhullám, hypotensio. Ritka: perifériás hidegség érzés, ortostaticus hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, köhögés, orrvérzés. Ritka:összeszoruló torok. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés, hányás, hányinger. Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, emésztési zavar, szélgörcs, hasi diszkomfort érzés. Ritka: hasnyálmirigy-gyulladás, erozív duodenitis, oralis hypaesthesia. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: pruritus, hyperhydrosis. Ritka: angiooedema, allergiás dermatitis, urticaria, hideg verejtékezés, kiütés. A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: végtagfájdalom, izomgörcs, ízületi duzzanat, izomgyengeség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: dysuria, haematuria, chromaturia. Ritka: akut veseelégtelenség, vizelet retentio. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: merevedési zavar. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: gyengeség. Nem gyakori: fáradékonyság, perifériás oedema. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett szérum kreatininszint, emelkedet szérum karbamidszint, megnyúlt QTc intervallum, emelkedett thrombocyta-szám vagy fehérvérsejt-szám, testsúlycsökkenés. Ritka: emelkedett májenzim értékek. A nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Ebben a hosszútávú vizsgálatban akut veseelégtelenséget is jelentettek a placebót kapó és a ranolazint kapó betegeknél egyaránt, kevesebb mint 1% előfordulási gyakorisággal. Azoknak a betegeknek a vizsgálata, akiknél az egyéb antianginás szerekkel történő kezelés miatt feltételezhetően nagyobb a nemkívánatos események kockázata, pl. cukorbetegek, NYHA szerinti I.-II. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek vagy obstruktív légúti betegségben szenvedők, azt bizonyította, hogy ezek a betegségek nem járnak együtt a nemkívánatos események gyakoriságának klinikailag jelentősebb mértékű fokozódásával.

A nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték a ranolazinnal kezelt beteg körében a RIVER-PCI vizsgálatban (lásd 5.1 pont), ahol a betegek inkomplett revascularisatiós percutan coronaria intervenciót (PCI) követően placebót vagy legfeljebb naponta kétszeri 1000 mg adagban ranolazint kaptak, kb. 70 héten át. Ebben a vizsgálatban nagyobb volt a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos jelentések gyakorisága a ranolazin csoportban (2,2% vs placebo: 1,0%). Továbbá, az átmeneti ischaemiás roham (TIA) is gyakrabban fordult elő a naponta kétszeri 1000 mg ranolazin adaggal kezelt betegeknél a placebóhoz képest (1,0% vs. 0,2%); azonban a stroke előfordulása hasonló volt mindkét csoportban (ranolazin: 1,7% vs placebo: 1,5%). Idősek, vesekárosodás, alacsony testsúly: Általában a nemkívánatos események gyakrabban jelentkeztek időseknél, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél; ugyanakkor a nemkívánatos események típusai ezeknél az alcsoportoknál hasonlók voltak az általános populációnál észleltekhez. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közül az alábbiak gyakrabban jelentkeztek Ranexa mellett (placebóval korrigált gyakoriság) időseknél (≥ 75 év), mint a fiatalabb (<75 év) betegeknél: székrekedés (8% vs. 5%), hányinger (6% vs. 3%), hypotensio (5% vs. 1%) és hányás (4% vs. 1%). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 30– 80 ml/perc), a normális veseműködésűekhez képest (kreatinin-clearance > 80 ml/perc), a leggyakrabban jelentett mellékhatások és a placebóval korrigált gyakoriságuk a következők voltak: székrekedés (8% vs. 4%), szédülés (7% vs. 5%) és hányinger (4% vs. 2%). Általánosságban, az alacsony testsúlyú (≤ 60 kg) betegeknél jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a nagyobb testsúlyú (> 60 kg) betegeknél; az alábbi gyakori nemkívánatos események placebóval korrigált gyakorisága azonban magasabb volt az alacsony testsúlyú betegeknél, a magasabb testsúlyúakhoz képest: hányinger (14% vs. 2%), hányás (6% vs. 1%) és hypotensio (4% vs. 2%). Laboratóriumi leletek: Kismértékű, klinikailag jelentéktelen, reverzibilis szérum kreatininszint emelkedést figyeltek meg Ranexával kezelt egészséges alanyoknál és betegeknél. Vesetoxicitás nem kapcsolódott ezekhez a leletekhez. Egészséges önkénteseknél végzett vesefunkció vizsgálatok a kreatinin-clearance csökkenését mutatták a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változása nélkül, ami konzisztens a kreatinin vesetubulus szekréció gátlásával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy anginás betegeken végzett orális nagydózisú tolerálhatósági vizsgálat során a szédülés, a hányinger és a hányás előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. E nemkívánatos eseményeken kívül kettőslátás, letargia és syncope volt megfigyelhető az egészséges önkénteseknél végzett intravénás túladagolási vizsgálat során. Túladagolás esetén a beteg szoros monitorozása szükséges, tüneti és szupportív kezelés mellett. A ranolazin körülbelül 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a haemodialízissel a teljes kiürülés valószínűtlen. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során beszámoltak a Ranexa halálos kimenetelű, szándékos túladagolásáról, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB18 Hatásmechanizmus: A ranolazin hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A ranolazinnak a szívizomsejtekben a késői nátrium áram gátlásával fejthet ki bizonyos antianginás hatást. Ez csökkenti az intracelluláris nátrium felhalmozódást, és ennek következtében csökkenti az intracelluláris kalcium túlterhelést. A ranolazin – a késői nátrium áramot csökkentő hatásával – valószínüleg ezeket az intracelluláris ion kiegyensúlyozatlanságokat csökkenti ischaemia során. A sejt kalcium többletének csökkentésével várhatóan javítja a szívizomzat elernyedését, és ezáltal csökkenti a balkamrai diastolés merevséget. Öt megnyúlt QT-szindrómás beteg (LQT3, SCN5A ∆KPQ gén mutáció) nyílt vizsgálata szolgáltatott klinikai bizonyítékot a késői nátrium áram ranolazin általi gátlására a QTc intervallum szignifikáns megrövidülése és a diastolés elernyedés javulása révén. Ezek a hatások függetlenek a szívritmusban, vérnyomásban, illetve vazodilatációban beállt változásoktól. Farmakodinámiás hatások Haemodinamikai hatások: Kontrollos vizsgálatokban minimálisan csökkent a szívfrekvencia átlaga (<2 ütés/perc) és a systolés középnyomás (<3 Hgmm) azoknál a betegeknél, akiket csak ranolazinnal, vagy más antianginás szerrel kombinációban kezeltek. Elektrokardiográfiai hatások: Ranexa-kezelés során dózis- és plazmakoncentráció-függő QTc intervallumnövekedést (kb. 6 msec, napi kétszeri 1000 mg mellett), a T-hullám amplitúdójának csökkenését és néhány esetben csipkézett T-hullámot észleltek. A ranolazin felszíni EKG hatásai feltehetőleg a gyorsan helyreálló kálium áramlás gátlásának következménye, mely megnyújtja a kamrai akciós potenciált, valamint a késői nátrium áramlás gátlásának következménye, mely megrövidíti a kamrai akciós potenciált. Egy 1308 beteggel és egészséges önkéntessel végzett populációs analízis összevont adatai azt mutatták, hogy a QTc-nek az alapértékhez viszonyított átlagos növekedése 2,4 msec / 1000 ng/ml ranolazin plazmakoncentráció változás értéknek felel meg. Ez az érték összhangban van azokkal a kulcsfontosságú klinikai vizsgálati eredményekkel, ahol a napi kétszeri 500 és 750 mg adása után a QTcF (Fridericia-korrekció)-nak az alapértékhez viszonyított átlagos eltérése sorrendben 1,9 , illetve 4,9 msec volt. A görbe meredeksége nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős mértékű májkárosodás áll fenn. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegnél nem volt különbség a Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87), illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%). Nem volt megfigyelhető proaritmiás hatás a 3.162 Ranexával kezelt betegnél 7 napos Holter monitorozás során a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Szignifikánsan ritkábban fordult elő aritmia a Ranexával kezelt betegeknél (80%) a placebóhoz képest (87%), beleértve a ≥ 8 ütéses kamrai tachycardiát is (5% vs. 8%). Klinikai hatásosság és biztonságosság: A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy krónikus anginás betegek kezelésében a Ranexa hatásos és biztonságos volt, akár magában, akár más, szuboptimális antianginás szerekkel kombinációban alkalmazva. A CARISA kulcsfontosságú vizsgálatban Ranexa-t adtak kiegészítésként napi egyszer 50 mg atenolol, napi egyszer 5 mg amlodipin, vagy napi egyszer 180 mg diltiazem mellé. Nyolcszázhuszonhárom beteget (23% nő) randomizáltak 12 hetes napi kétszer 750 mg, napi kétszer 1000 mg Ranexakezelésre, vagy placebóra. A Ranexa, mint kiegészítő kezelés, mindkét vizsgált dózistartományban hatásosabbnak bizonyult a placebónál a terhelési idő megnyújtásában a mélypontnál, 12 hét után. A

két dózis között azonban nem volt különbség a terhelés időtartamát illetően (24 másodperc a placebóhoz képest, p ≤ 0,03). A Ranexa jelentős mértékben csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát, és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást a placebóhoz képest. A ranolazinra nem alakult ki tolerancia a kezelés során, és a kezelés hirtelen megszakítása után nem jelentkezett rebound fokozódás az anginás események számában. A napi kétszer 1000 mg-os adag mellett a terhelési időszak javulása a nők esetében a férfiaknál észlelt javulás kb. 33%-a volt. Ugyanakkor mind a férfiaknál, mind a nőknél az anginás rohamok gyakorisága és a nitroglicerin-fogyasztás mértéke hasonló mértékben csökkent. Tekintettel a dózisfüggő mellékhatásokra és a napi kétszer 750 és 1000 mg-os adag hasonló hatásosságára, a javasolt maximális adag a napi kétszer 750 mg. Egy másik vizsgálatban, az ERICA-ban, Ranexa-t adtak napi egyszer 10 mg (maximális előírt adag) amlodipin-kezelés mellé. Ötszázhatvanöt beteget randomizáltak, akik 1 hétig a napi egyszer 10 mg amlodipin-kezelés mellé bevezető adagként napi kétszer 500 mg Ranexa-t, vagy placebót, majd 6 héten keresztül naponta kétszer 1000 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak. Továbbá, a vizsgálati populáció 45%-a még hosszúhatású nitrátot is kapott. A Ranexa szignifikánsan csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát (p = 0,028), és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást (p = 0,014) a placebóhoz képest. Mind az átlagos anginás események száma, mind a nitroglicerintablettafogyasztás mértéke körülbelül heti egyre csökkent. A fő dóziskereső vizsgálatban, a MARISA-ban, a ranolazint monoterápiában alkalmazták. Százkilencvenegy beteget randomizáltak, akik napi kétszer 500 mg Ranexa-t, napi kétszer 1000 mg Ranexa-t, napi kétszer 1500 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak, mindegyiket egy hétig, keresztezett vizsgálati formában. A Ranexa szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebóhoz képest a terhelési idő megnyúlásának vonatkozásában, az angináig eltelt idő, valamint az 1 mm-es ST-depresszió megjelenéséig eltelt idő vonatkozásában valamennyi vizsgált dózisnál, egyértelműen megfigyelhető a dózisfüggő válasz mellett. A terhelhetőségi idő javulása statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz viszonyítva a ranolazin mindhárom adagjánál, a napi kétszer 500 mg melletti 24 másodperctől a napi kétszer 1500 mg melletti 46 másodpercig, dózisfüggő választ mutatva. Ebben a vizsgálatban a terhelhetőségi idő a leghosszabb az 1500 mg-os csoportnál volt, azonban a mellékhatások száma is aránytalanul megnőtt, így az 1500 mg-os dózist a továbbiakban nem vizsgálták. Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegeknél nem volt különbség Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87) illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%), ha azokat a szokásos gyógyszeres kezelés mellé adják (beleértve a béta-blokkolókat, kalciumcsatorna-blokkolókat, nitrátokat, thrombocyta aggregáció gátlókat, lipidszintcsökkentőket és ACE inhibitorokat). Hozzávetőlegesen a MERLIN-TIMI 36 betegei felének volt anginás anamnézise. Az eredmények azt mutatták, hogy a terhelhetőségi idő a ranolazinnal kezelt betegeknél 31 másodperccel volt hosszabb, mint a placebót kapó betegeknél (p = 0,002). A Seattle-i Angina Kérdőív több dimenzió tekintetében szignifikáns hatásokat mutatott, beleértve az angina gyakoriságát (p < 0,001), a placebóval kezelt betegekkel összevetve. Csak kevés nem-kaukázusi beteg került be a kontrollos vizsgálatokba; ezért nem vonható le következtetés a nem-kaukázusi egyénekre vonatkozó hatásosság és biztonságosság tekintetében. A III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt RIVER-PCI vizsgálatban 2604, 18 éves vagy idősebb beteg esetében, akiknek a kórtörténetében krónikus angina és percutan coronaria interventio (PCI) utáni inkomplett revascularisatio szerepelt, dózistitrálást végeztek naponta legfeljebb kétszeri 1000 mg-ig (ez az adag nem elfogadott a jelenlegi alkalmazási előírásában). Nem találtak szignifikáns különbséget az összetett elsődleges végpont (az ischaemia-vezérelt revascularisatio vagy az ischaemia-vezérelt, revascularisatio nélküli hospitalizáció első előfordulási időpontja) tekintetében a ranolazin csoport (26,2%), és a placebocsoport (28,3%) között (relatív kockázati 0,95, 95%-os CI

0,82-1,10; p = 0,48). Az össz-mortalitás, a cardiovasculáris halálozás vagy a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és a szívelégtelenség okozta hospitalizáció kockázata hasonló volt a teljes populáció körében, a kezelt csoportokban; azonban, MACE előfordulásáról gyakrabban számoltak be a 75 éves vagy idősebb ranolazinnal kezelt betegek esetében, mint a placebo csoportban (17,0% vs. 11,3%); ráadásul a 75 éves vagy idősebb betegeknél az össz-mortalitás számszerű növekedése (9,2% vs.5,1%, p = 0,074) volt kimutatható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Ranexa orális alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció (cmax) jellemzően 2-6 óra között figyelhető meg. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot általában napi kétszeri adás mellett 3 napon belül érhető el. Felszívódás: Az azonnal-felszabaduló ranolazin tabletta átlagos abszolút biológiai hasznosíthatósága orális alkalmazás után 35-50%, jelentős egyének közti variabilitással. A Ranexa-expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A dinamikus egyensúlyi állapot szerinti AUC-ben 2,5-3szoros növekedés mutatkozott, amint a dózis napi kétszer 500 mg-ról 1000 mg-ra növekedett. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a a dinamikus egyensúlyi állapotú cmax átlagosan körülbelül 1770 (SD 1040) ng/ml volt, és az egyensúlyi állapotú AUC0-12 átlagosan 13 700 (SD 8290) ng × h/ml volt, napi kétszer 500 mg adása után. Az étkezés nem befolyásolja sem a ranolazin felszívódásának mértékét, sem annak gyorsaságát. Megoszlás: A ranolazin hozzávetőleg 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az alfa-1 savas glikoproteinhez, és kevésbé az albuminhoz. Az átlagos dianmikus egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss) körülbelül 180 l. Elimináció: A ranolazin nagyrészt metabolizálódik. Kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a 14 vizeletben és a székletben. Egészséges egyéneknél orálisan alkalmazott [ C]-ranolazin egyszeri 500 mg-os adagja után a radioaktivitás 73%-a volt mérhető a vizeletben és 25%-a a székletben. A ranolazin-clearance dózisfüggő, a dózis növelésével csökken. Eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2-3 óra intravénás adás után. Orális alkalmazás után a terminális felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 7 óra, a felszívódás mértékét korlátozó kiválasztódás következtében. Biotranszformáció: A ranolazin gyorsan és nagy mértékben metabolizálódik. Egészséges fiatal 14 felnőtteknél egyszeri 500 mg [ C]-ranolazin adása után a plazmában hozzávetőleg 13%-os radioaktivitás mérhető. Nagyszámú metabolit azonosítható a plazmában (47 metabolit), a vizeletben (>100 metabolit) és a székletben (25 metabolit). Tizennégy elsődleges lebomlási útvonalat azonosítottak, amelyek közül az O-demetiláció és az N-dealkiláció a legjelentősebbek. Humán máj mikroszomákat használó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ranolazin elsősorban a CYP3A4 által, valamint a CYP2D6 által metabolizálódik. Napi kétszer 500 mg adag mellett a CYP2D6 aktivitással nem bíró egyéneknél (gyenge metabolizálók, GM) 62%-kal magasabb az AUC, mint azoknál, akiknek megfelelő a CYP2D6 metabolizáló kapacitásuk (extenzív metabolizálók, EM). Napi kétszer 1000 mg esetén ez a különbség 25% volt. Különleges betegcsoportok A ranolazin farmakokinetikájára kifejtett különféle tényezők hatását vizsgálták egy populáció szintű farmakokinetikai vizsgálatban 928 anginás és egészséges személynél. Nemi hatások: A nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Idősek: A kornak magában nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Az időseknél azonban magasabb lehet a ranolazin-expozíció a korral összefüggő veseműködés csökkenés következtében.

Testsúly: A 40 kg-os egyéneknél – 70 kg-os egyénekkel összehasonlítva – az expozíció körülbelül 1,4-szer nagyobb volt. Krónikus szívelégtelenség: A NYHA szerint III.-IV. osztályba sorolt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció körülbelül 1,3-szer magasabb volt. Vesekárosodás: A veseműködésnek a ranolazin farmakokinetikáját befolyásoló hatását felmérő vizsgálatban a ranolazin AUC a normális vesefunkciójú egyénekhez képest átlagosan 1,7-2-szer magasabb volt azoknál az egyéneknél, akiknél enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos fokú vesekárosodás állt fenn. A vesekárosodásban szenvedők között nagy volt az egyének közti variabilitás az AUC vonatkozásában. A veseműködés csökkenésével nőtt a metabolitok AUC-értéke. Egy farmakológiailag aktív ranolazin-metabolit AUC-értéke 5-ször volt magasabb a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél. A populációs farmakokinetikai analízisben a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 40 ml/perc) betegeknél a ranolazin-expozíció 1,2-szer magasabb volt. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc) betegeknél a becsült ranolazinexpozíció 1,3-1,8-szer volt magasabb. Nem vizsgálták a dialízis hatását a ranolazin farmakokinetikájára. Májkárosodás: A ranolazin farmakokinetikáját vizsgálták enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Enyhe fokú májkárosodás esetén a ranolazin AUC nem változott, azonban a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 1,8-szeresére emelkedett. Ezeknél a betegeknél a QT megnyúlás kifejezettebb volt. Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél (<18 év) a ranolazin farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatoknál nem észlelt, de a klinikai expozícióhoz hasonló szintű állatkísérletek során megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: a javasolt maximális klinikai dózist háromszorosan meghaladó plazmakoncentráció esetén a ranolazin adásakor konvulziók, és nagyobb mértékű halálozás volt megfigyelhető patkányoknál és kutyáknál. Patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok arra utalnak, hogy a kezelés során mellékvese elváltozások jelentkeztek az embereknél észlelthez képest kissé nagyobb expozíció mellett. Ez a hatás együtt jár a koleszterin plazmakoncentráció emelkedésével. Embereknél nem észleltek hasonló elváltozásokat. Embereknél nem számoltak be az adreno-cortikális tengelyre vonatkozó hatásról. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokban a ranolazint egereknek 50 mg/kg/nap-ig (150 2 2 mg/m/nap) és patkányoknak 150 mg/kg/nap (900 mg/m/nap) dózisban adva nem észlelték semmilyen tumortípus előfordulási gyakoriságának releváns növekedését. Ezek az adagok ezeknél a fajoknál a maximális tolerálható adagot jelentik, és a 0,1, illetve 0,8-szeresei a maximális 2 grammos humán 2 dózisnak, mg/m alapon számítva. A hím és nőstény patkányoknál a várható humán expozíció (AUC) 3,6 és 6,6-szeresének megfelelő dózisú, orálisan alkalmazott ranolazin nem volt hatással a termékenységre. Az embriofötális toxicitási vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végeztek: nyulak magzataiban nem tapasztaltak hatást, amikor az anyák plazma-ranolazin szintjei (AUC) hasonlóak voltak a várt humán szintekhez. Patkányokban nem észleltek magzatokra gyakorolt hatást, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció (AUC) 2-szeresének voltak kitéve, míg 7,5-szeres expozíciónál csökkent a magzati súly és csökkent a csontképződés. Patkányokon az utódok postnatalis mortalitása nem volt észlelhető, amikor az anyaállatok a várható humán expozíció (AUC) 1,3-szeresének voltak kitéve, míg 3-szoros

expozíciónál kimutatható volt a postnatalis mortalitás, és a ranolazin tejjel történő kiválasztódását is bizonyították. Az újszülött patkányokon nem figyeltek meg káros hatásokat a humán expozícióhoz hasonló szinteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Minden ranolazin retard tablettában megtalálható segédanyagok: karnauba viasz hipromellóz magnézium-sztearát metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) mikrokristályos cellulóz nátrium-hidroxid titán-dioxid További segédanyagok az 750 mg tablettában: glicerol triacetát laktóz-monohidrát kék #1/brillantkék FCF alumínium lakk (E133) és sárga #5/tartrazin alumínium lakk (E102)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 5 év Üvegcsomagolás: 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás, buborékcsomagolásonként 15 vagy 20 tabletta. Kartondobozonként 2, 3 vagy 5 buborékcsomagolás (30, 60 vagy 100 tabletta), vagy egy HDPE-üveg, 60 tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/462/005 60 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/006 60 tabletta üvegben EU/1/08/462/011 30 tabletta buborékcsomagolásban EU/1/08/462/012 100 tabletta buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.