Rapamune 1 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rapamune 1mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg szirolimuszt tartalmaz milliliterenként. 60mg szirolimuszt tartalmaz1 db 60ml-es palack.

Ismert hatású segédanyagok

Legfeljebb 25mgetanolt, körülbelül 350mg propilén-glikolt(E1520)és 20mg szójaolajat tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Világossárga-sárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rapamune a vesetranszplantációt követő szervkilökődés megelőzésére javallott, kis vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél. Eleinte a Rapamune-t 2-3hónapig ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombinációban javasolt adni. A Rapamune fenntartó terápiaként is alkalmazható kortikoszteroidokkal, de csak akkor, ha a ciklosporin-mikroemulzió alkalmazása fokozatosan megszüntethető (lásd 4.2 és 5.1pont).

A Rapamune asporadicus lymphangioleiomyomatosis közepesen súlyos tüdőelváltozássalvagy rosszabbodólégzésfunkcióval járó formájában szenvedő betegek kezelésére javallott(lásd 4.2és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szervkilökődés profilaxisa

A kezelést egy megfelelően képzett transzplantációs szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

Kezdő adagolás (2-3hónapig a transzplantáció után) A Rapamune szokásos adagolása egyszeri 6mg-os orális telítő dózis a transzplantáció után adva, amilyen hamar lehetséges, majd naponta egyszer 2mg, amíg a terápiás gyógyszerszint monitorozás eredményei rendelkezésre nem állnak (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). Ezt követően a Rapamune adagot az egyénre szabva kell beállítani, hogy a minmális teljesvér szint 4-12ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat). A Rapamune-kezelést egyre csökkenő szteroid és ciklosporin emulziós kezeléssel kell optimalizálni.A transzplantációt követő 2-3hónapban az ajánlott minimális ciklosporin-koncentráció 150–400ng/ml (monoklonális vizsgálat vagy azzal egyenértékű kimutatási módszer) (lásd 4.5pont).

A variabilitás minimalizálása érdekében a Rapamune-t a ciklosporin adáshoz képest mindig ugyanabban az időben, 4 órával a ciklosporin adagja után kell bevenni, és következetesen vagy mindig étkezés közben, vagy mindig attól függetlenül (lásd 5.2pont).

Fenntartó kezelés A ciklosporint 4–8hét alatt fokozatosan abba kell hagyni, és a Rapamune dózist úgy kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 12-20ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat; lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune-t kortikoszteroidokkal kell együtt adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin elhagyása sikertelen vagy nem kísérelhető meg, a ciklosporin-Rapamune kombináció a transzplantáció után 3hónapnál tovább nem folytatható. Azoknál a betegeknél, akiknél az klinikailag indokolt, a Rapamune-kezelést fel kell függeszteni, és más immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás A szirolimusz teljesvérszinteket a következő betegcsoportokban szigorúan ellenőrizni kell, mert ezeknél a betegcsoportoknál nagy valószínűséggel speciális dózisbeállításra lehet szükség:

(1)májkárosodásban szenvedő betegek, (2)CYP3A4-és/vagy P-glikoprotein-(P-gp)induktorok vagy inhibitorok együttes adása, illetve azok adagolásának felfüggesztése (lásd 4.5pont) és/vagy (3)a ciklosporin adag nagymértékű csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése.

Önmagában a terápiás gyógyszerszint monitorozás nem képezheti a szirolimusz-kezelés módosításának alapját. Gondosan figyelni kell a klinikai tünetekre, a szövetbiopsziákra, valamint a laboratóriumi paraméterekre.

A legtöbb olyan betegnél, aki a ciklosporin után 4 órával 2mg Rapamune-t kapott a szirolimusz minimális teljesvér szintje a 4-12ng/ml-es céltartományon belül van (kromatográfiás vizsgálati értékben kifejezve). Az optimális kezelés minden betegnél megköveteli a gyógyszer terápiás koncentrációjának a monitorozását.

Optimális esetben a Rapamune dózisának módosítása ne csak egyetlen, az előző adagmódosítás után több mint 5 nappal mért minimális vérszintalapján történjen.

A Rapamune belsőleges oldatról tablettára történő átállítást követően a betegeknek ugyanaz a dózis adható, mint korábban. A gyógyszerformák közötti vagy a tabletták hatáserősségei közötti váltás után 1–2 héttel javasolt megmérni a minimális teljesvérszintet, annak igazolása érdekében, hogy a minimális vérszint a javasolt céltartományon belül van.

A ciklosporin-kezelés befejezéseután a minimális teljesvérszintet javasolt egy 12–20ng/ml-es (kromatográfiás vizsgálattal mért) céltartományon belül tartani. A ciklosporin gátolja a szirolimusz metabolizmusát, ezért a ciklosporin adagolásának felfüggesztésekor a szirolimusz-szint csökkenni fog, hacsak a szirolimusz dózisát nem emelik. Átlagosan a szirolimusz dózis 4-szeresére való emelésére van szükség, egyrészt a farmakokinetikai interakció hiányának kompenzálására (2-szeres), másrészt a ciklosporin hiányában megnövekedett immunszuppresszív igény kielégítésére (2-szeres). A szirolimusz dózis növelésének aránya összhangban kell legyen a ciklosporin-elimináció arányával.

Amennyiben a fenntartó kezelés ideje alatt további dózisemelések szükségesek (a ciklosporin abbahagyását követően), akkor ez a dózismódosítás a legtöbb betegnél egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa=az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). Az új fenntartó dózis mellett egy telítő dózis adását is mérlegelni kell, ha arra a szirolimusz mélyponti koncentrációjának jelentős emeléséhez szükség van: Rapamune telítő dózis=3× (új fenntartó dózis –aktuális fenntartó dózis). A maximálisan adható Rapamune dózis egyetlen nap sem haladhatja meg a 40mg-ot. Ha a becsült napi dózis ahozzáadott telítő dózis miatt meghaladja a 40mg-ot, akkor a telítő dózist 2 nap alatt kell beadni. A szirolimusz mélyponti koncentrációit a telítő dózis(ok) után legalább 3 –4 nappal le kell ellenőrizni.

Szirolimusz esetében a javasolt 24órás mélyponti koncentráció-tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. A szirolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására különböző mérési módszereket alkalmaztak. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a szirolimusz teljesvér-koncentrációit kromatográfiás és immunoassay módszerekkel egyaránt mérik. Az ezzel a két, különböző módszerrel kapott koncentráció-értékek egymással nem felcserélhetők. Ebben az Alkalmazási előírásban szereplő minden szirolimusz-koncentráció vagy kromatográfiás módszerrel került meghatározásra, vagy a kromatográfiás módszernek megfelelő értékre lett átváltva. A céltartomány elérése érdekében végzett dózismódosításokat a szirolimusz mélyponti koncentrációjának meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszernek megfelelően kell végezni.Mivel az eredmények assay-és laboratóriumfüggők, és az eredmények idővel változhatnak, ezért a kívánt terápiás tartomány eléréséhez szükséges módosításokat az adott laboratórium által használt assay részletes ismeretében kell végezni.

A sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek

A kezelést egy megfelelően képzett szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

Az S-LAM-ban szenvedő betegek esetébena Rapamune kezdő adagja 2mg/nap. A szirolimusz teljesvér-koncentrációt10–20napon belül mérni kell,és az adagotúgy kell módosítani, hogy a szirolimusz teljesvér-koncentrációja 5-15ng/ml között maradjon.

A legtöbb betegnéla dózismódosítás egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa=az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). ARapamune dózisának a nemdinamikus egyensúlyi állapotú szirolimuszkoncentráción alapulógyakori módosításaa szirolimusz hosszú felezési ideje miatttúladagoláshoz vagy aluladagoláshoz vezethet. ARapamune fenntartó dózisának beállítását követően a betegeknek legalább 7–14napon át kell követniük az új fenntartó dózist, mielőtt a koncentráció monitorozása mellett további dózismódosításra kerülne sor. A stabil dózis elérése utána terápiás gyógyszerszint-monitorozást 3havonta legalább egyszer el kell végezni.

AzS-LAM-kezelést vizsgáló egy évnél hosszabb kontrollos vizsgálatok adatai jelenleg nem állnak rendelkezésre, ezért hosszú távú alkalmazás esetén a kezelés előnyeit újra kell értékelni.

Különleges betegcsoportok

Fekete bőrű populáció Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a transzplantáción átesett fekete bőrű (elsősorban afroamerikai) betegeknél nagyobb szirolimusz adagokra és magasabb minimális teljesvér szintekre lenne szükség ugyanolyan hatásosság eléréséhez, mint a nem fekete bőrű egyéneknél. A hatásosságra és gyógyszerbiztonságosságra vonatkozó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy az specifikus adagolási ajánlás kidolgozását tenné lehetővé fekete bőrű recipiensek esetén.

Idősek A Rapamune belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek esetében a szirolimusz clearence-e csökkenhet (lásd 5.2pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Rapamune fenntartó dózisának körülbelül a felére történő csökkentése javasolt.

Csökkent májfunkciójú betegek esetén javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szigorú monitorozása (lásd Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune telítő dózisának módosítására nincs szükség.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a monitorozást minden 5–7.napon el kell végezni mindaddig, amíg a dózismódosítás vagy a telítődózis után 3 egymást követő alkalommal mért minimális vérszint stabil szirolimusz-koncentrációt nem mutat, mivel a dinamikus egyensúlyi állapot elérésére a felezési idő megnyúlása miatt később kerül sor.

Gyermekekés serdülők

A Rapamune biztonságosságát éshatásosságátgyermekek és 18 évesnélfiatalabbserdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírásaa 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Rapamune csak szájon át történő alkalmazásra való.

A variabilitás minimálisra való csökkentése érdekében aRapamune-t következetesen vagy étellel, vagy a nélkül kell bevenni.

A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Rapamune belsőleges oldat szójaolajat tartalmaz. Azoknál a betegeknél, akik allergiásak a földimogyoróra vagy a szójára, nem szabad ezt a gyógyszert alkalmazni,

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapamune-t nem vizsgálták kellőképpen vesetranszplantált, magas immunológiai kockázatú betegek esetén,ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1pont).

Azoknál a vesetranszplantáltbetegeknél, akiknél késői graft működés áll fenn, a szirolimusz lassíthatja a veseműködés helyreállását.

Túlérzékenységi reakciók

A szirolimusz alkalmazásával túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat, angiooedemát, exfoliatív dermatitist, allergiás vasculitist hoztak összefüggésbe (lásd 4.8pont).

Egyidejű kezelés

Immunszuppresszív szerek(csak vesetranszplantált betegek esetében) A szirolimuszt klinikai vizsgálatokban a következő hatóanyagokkal adták együtt: takrolimusz, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát-mofetil, kortikoszteroidokés citotoxikus antitestek. A szirolimusz és más immunszuppresszívszerek kombinációját széles körben nem vizsgálták.

A Rapamune és a ciklosporin együttes alkalmazása alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell. Emelkedett szérum kreatininszintű betegeknél mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés megfelelő módosítását. Olyan szerek együttes alkalmazásakor, melyekről ismert, hogykárosítják a vesefunkciót, elővigyázatosság szükséges.

A ciklosporinnal és Rapamune-nal 3hónapnál tovább kezelt betegeknél a szérum kreatininszint magasabb és a számított glomerulus filtrációs ráta alacsonyabb volt, mint a ciklosporinnal és placebóval vagy azatioprinnal kezelt kontroll betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin-kezelést sikeresen leállították, a szérum kreatininszint alacsonyabb, a számított glomerulus filtrációs ráta magasabb, a malignitások előfordulási gyakorisága pedig kisebb volt, mint a továbbra is ciklosporin-kezelést kapó betegeknél. A ciklosporin és Rapamune fenntartó kezelésként történő tartós együttes alkalmazása nem javasolható.

A későbbi klinikai vizsgálatokból származó információk alapján denovovesetranszplantáció esetén a Rapamune, a mikofenolát-mofetil és a kortikoszteroidok használata IL-2-receptorantitest (IL2RAb) indukcióval kombinálva nem ajánlott (lásd 5.1pont).

A vizelettel történő fehérjeürítés rendszeres kvantitatív monitorozása ajánlott. Egy vizsgálatban, amely a kalcineurin-gátlókról a Rapamune fenntartó kezelésre történő átállást vizsgálta vesetranszplantált betegeknél, gyakran figyeltek meg a vizelettel történő fokozott fehérjekiválasztódást 6–24hónappal a Rapamune-ra történő váltást követően (lásd 5.1pont). A vizsgálatban résztvevő betegek 2%-ánál újonnan kialakuló nephrosist (nephrosis szindrómát) is jelentettek (lásd 4.8pont). Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatból származó információalapján,a kalcineurin-gátlótakrolimuszról a Rapamune-ra történő átállás fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében hatásossági előnynélküli kedvezőtlen biztonságossági profillal járt, ezért nem ajánlott(lásd 5.1pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia(HUS/TTP/TMA) kockázatát.

HMG-CoA-reduktázinhibitorok Klinikai vizsgálatokban a Rapamune és a HMG-CoA-reduktázinhibitorok és/vagy fibrátok együttes alkalmazása jól tolerálható volt. Akár ciklosporinA-val egyidejűleg alkalmazzák a Rapamune-t, akár a nélkül, a kezelés alatt a betegeknél ellenőrizni kell a lipidszintek emelkedését, és a HMG-CoAreduktázinhibitort és/vagy fibrátot kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomiolysis esetleges kialakulását, valaminta többi mellékhatást, ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásaiban leírtak szerint.

Citokróm-P450 izoenzimekés P-glikoprotein A szirolimusz erős CYP3A4-és/vagy multidrug-effluxpumpa-P-glikoprotein-(P-gp)inhibitorokkal (mint például ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) történő együttes alkalmazása növelheti a szirolimusz vérszintjét, ezért nem javasolt.

ErősCYP3A4-és/vagy P-gp-induktorokkal (mint például rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt.

Ha a CYP3A4-és/vagy P-gp-induktorok vagy inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, javasolt a szirolimusz mélyponti koncentrációinak monitorozása a teljes vérben, valamint a beteg klinikai állapotának monitorozása mindaddig, amíg ezeket a gyógyszereket a szirolimusszal egyidejűleg alkalmazzák, továbbá a kezelés abbahagyását követően is. Szükség lehet a szirolimusz dózisának módosítására (lásd 4.2 és 4.5pont).

Angiooedema A Rapamune és az angiotenzin-konvertáló enzim-(ACE)inhibitorok egyidejű alkalmazása angioneuroticus oedematípusú reakciókat eredményezett.A megemelkedett szirolimuszszint, például erős CYP3A4-inhibitorokkal történő kölcsönhatás miatt (ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásával vagy anélkül)elősegítheti az angiooedema kialakulását is (lásd 4.5pont).Néhány esetben a Rapamune elhagyását vagy adagjának csökkentését követően azangiooedema elmúlt.

A biopsziával igazolt akut kilökődés megnövekedett gyakoriságát figyelték megvesetranszplantált betegeknélszirolimusz és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 5.1pont). A szirolimuszt kapóbetegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, ha egyidejűleg ACE-inhibitort is szednek.

Védőoltások Az immunszuppresszánsok módosíthatják a védőoltásokra adott választ. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a Rapamune-nal végzett kezelés alatt a védőoltás hatásossága csökkenhet. A Rapamune-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák alkalmazását.

Malignitások

Az immunszuppresszió a fertőzésekkel szembeni fogékonyság növekedését, valamint lymphoma és főleg a bőrön, egyéb malignitások lehetséges kialakulását eredményezheti (lásd 4.8pont). Amint az a bőrrák fokozott veszélyének kitett személyeknél megszokott, védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő krém használatával kell korlátozni a napfény-, illetve az ultraibolya- (UV) fény-expozíciót.

Fertőzések

Az immunrendszer fokozott szuppressziója szintén növelheti a fertőzésekkel, köztük az opportunista fertőzésekkel (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális fertőzésekkel és a sepsissel szembeni fogékonyságot.

Vesetranszplantált betegeknél ezek közé a betegségek közé tartozik a BK-vírussal összefüggő nephropathia és a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnekössze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló vesefunkciójú vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre.

Antimikróbás profilaxisban nem részesülő vesetranszplantált betegekkel kapcsolatban Pneumocystis cariniiokozta pneumonia eseteket jelentettek. Ezért a transzplantációt követő első 12hónapban Pneumocystis cariniiokozta pneumonia elleni antimikróbás profilaxist kell alkalmazni.

A vesetranszplantációt követő első 3hónapban cytomegalovírus-(CMV) profilaxis javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV-betegség kockázata.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szirolimusz minimális teljesvérszintjének szoros monitorozása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearence miatt a fenntartó dózis felére történő csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont). Mivel ezeknél a betegeknél a felezési idő megnyúlik, a telítődózis vagy dózismódosítás után hosszabb időn keresztül szükséges a terápiás gyógyszerszint-monitorozás, mindaddig, míg a koncentrációk nem állandósulnak (lásd 4.2 és 5.2pont).

Tüdő-és májtranszplantált betegpopuláció

A Rapamune mint immunszuppresszív kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták májvagy tüdőtranszplantált betegek esetében, így ilyen irányú alkalmazása nem ajánlott.

Két, denovomájtranszplantált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz plusz ciklosporin vagy takrolimusz alkalmazása az arteria hepatica thrombosis előfordulásának emelkedésével járt, amely többnyire a graft elvesztéséhez vagy halálhoz vezetett.

Egy klinikai vizsgálatban a májtranszplantált betegeket random módon kalcineurin-gátló alapú kezelési sémáról szirolimusz alapú kezelési sémára állították át, illetve továbbra is folytatták a kalcineurin-gátló alapú kezelési sémát a májtranszplantációt követő 6–144hónapon keresztül. A vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a 12.hónapban a kiindulási értékre korrigált GFR jobb lett volna (sorrendben –4,45ml/min és –3,07ml/min). Ezen felül a vizsgálat azt sem tudta kimutatni, hogy a szirolimuszra átállított csoport a graft elvesztés, a hiányzó túlélési adat vagy a halálozás kombinált

végpont aránya tekintetében nem rosszabb (non-inferior), mint a kalcineurin-gátló kezelést folytató csoport. A halálozási arány a szirolimuszra átállított csoportban magasabb volt, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban, noha az arányok nem különböztek jelentősen. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának, az összes nemkívánatos esemény (és főként a fertőzéseké) előfordulásának és a bioszpiával igazolt akut májgraft kilökődésének az aránya a 12. hónapban lényegesen magasabb volt a szirolimuszra átállított csoportban, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban.

Többnyire halálos kimenetelű bronchus anastomosis szétválás eseteit jelentették denovo tüdőtranszplantált betegek körében, amikor az immunszuppresszív kezelés részeként szirolimuszt is alkalmaztak.

Szisztémás hatások

Rapamune-t kapó betegeknél sebgyógyulási zavart vagy elhúzódó sebgyógyulást jelentettek, beleértve a lymphokelét is a vesetranszplantált betegeknélés a seb szétválását. Szakirodalmi adatok szerint a 2 30kg/m -nél nagyobb testtömeg-indexű (BMI) betegeknél nagyobb lehet a sebgyógyulási zavar kockázata.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

A Rapamune alkalmazása a szérum koleszterin-és trigliceridszint emelkedéssel járt, ami kezelést igényelhet. A Rapamune-t kapó betegeket a hyperlipidaemia felismerése érdekében laboratóriumi vizsgálatokkal ellenőrizni, és hyperlipidaemia esetén a megfelelő kezelést, úgymint diétát, mozgást, lipidszintcsökkentő gyógyszerek szedését kell kezdeményezni. Igazoltan hyperlipidaemiában szenvedő betegek esetében az immunszuppresszív kezelés (beleértve a Rapamune-t is) megkezdése előtt mérlegelni kell a kockázat/előny-hányadost. Hasonlóképpen a súlyos, refrakter hyperlipidaemiás betegek esetében a folytatódó Rapamune-kezelés kockázat/előny-hányadosának újbóli értékelése szükséges.

Etanol

A Rapamune belsőleges oldat legfeljebb 3,17térfogat% etanolt (alkohol) tartalmaz. A 6mg-os telítő dózis legfeljebb 150mg alkoholt tartalmaz, ami 3,80ml sörnek vagy 1,58ml bornak megfelelő adag. Ez az adag alkoholbetegségben szenvedő betegek számára potenciálisan ártalmas lehet, valamint figyelembe kell venni terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas kockázati csoportba tartózó betegek (mint pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők) esetén.

A 4mg-os vagy annál kisebb fenntartó adagok kis mennyiségű (100mg vagy annál kevesebb) etanolt tartalmaznak, amely valószínűleg túl alacsony ahhoz, hogy ártalmas legyen.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aszirolimusz a bélfalban és a májban intenzív, a CYP3A4 izoenzim által katalizált metabolizmuson megy át. A szirolimusz egy, a vékonybélben található multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Ezért a szirolimusz felszívódását és a szirolimusz azt követő kiürülését az ezen fehérjékre hatással lévő anyagok befolyásolják. A CYP3A4-inhibitorok (mint például a ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) csökkentik a szirolimusz metabolizmusát, és növelik aszirolimusz szinteket. Szirolimusz és erős CYP3A4-inhibitorok vagy CYP3A4-induktorok együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Rifampicin (CYP3A4-induktor)

Többszöri rifampicin adag alkalmazása csökkentette az egyszeri 10mg-os Rapamune belsőleges oldat után mért szirolimusz teljesvér koncentrációt. A rifampicin a szirolimusz clearance-ét kb.

5,5-szeresére növelte, az AUC-értéket 82%-kal, a Cmax-értéket 71%-kal csökkentette. Szirolimusz és rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor)

Többszöri ketokonazol adag jelentősen befolyásolta a szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a Rapamune belsőleges oldatból, valamint a szirolimusz-expozíciót, amit a Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték1,4-szeresére, valamint az AUC-érték10,9-szeresére történő emelkedése tükröz. Szirolimusz és ketokonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Vorikonazol (CYP3A4-inhibitor)

Egészséges egyéneknél a szirolimusz együttadása (2mg egyszeri dózis) többszöri orális dózisban adott vorikonazollal (400mg 12óránként 1napig, majd 100mg 12óránként 8napig) a jelentések szerint a szirolimusz Cmax-értékénekés AUC-értékének átlagban 7-szeres, illetve 11-szeres emelkedését okozta. Szirolimusz és vorikonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Diltiazem (CYP3A4-inhibitor)

10mg Rapamune belsőleges oldat mellett 120mg diltiazem adása jelentősen befolyásolta a szirolimusz biohasznosulását. A Cmax-érték1,4-szeresére, a tmax-érték1,3-szeresére,az AUC-érték 1,6-szeresére növekedett. A szirolimusz sem a diltiazem, sem annak metabolitjai, a dezacetil-diltiazem és a dezmetil-diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolta. Diltiazem adásakor a szirolimusz vérszinteket monitorozni kell, és dózismódosítás válhat szükségessé.

Verapamil (CYP3A4-inhibitor)

Verapamil és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen befolyásolta mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-értéke 2,3-szeresére, a tmax-érték 1,1-szeresére és az AUC-érték2,2-szeresére emelkedett. Az S-(-)verapamil plazmában mért Cmax-értékés AUC-értéke egyaránt 1,5-szeresére emelkedett és a tmax-érték 24%-kal csökkent. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell,és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Eritromicin (CYP3A4-inhibitor)

Eritromicin és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen emelte mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét.A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére és az AUC-érték4,2-szeresére emelkedett. A plazma eritromicin Cmax-érték 1,6-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére és az AUC-érték1,7-szeresére emelkedett. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát)

A szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a ciklosporinA(CsA) jelentős mértékben növelte. CiklosporinA-val (300mg) egy időben (5mg), 2óra múlva (5mg), illetve 4óra múlva (10mg) adott szirolimusz sorrendben megközelítőleg 183%-kal, 141%-kal, illetve 80%-kal emelte a szirolimusz AUC-értéket. A CsA hatása a megnövekedett szirolimusz Cmax-értékbenés tmax-értékben is jelentkezett. A CsA előtt 2órával adva a szirolimusz Cmax-értékeiés AUC-értékei nem változtak. Az egyidejűleg vagy 4 óra különbséggel egészséges önkénteseknek, egyetlen dózisban beadott szirolimusz nem befolyásolta a ciklosporin (mikroemulzió) farmakokinetikáját. A Rapamune adása a ciklosporin (mikroemulzió) után 4órával javasolt.

Kannabidiol (P-gp-inhibitor)

Kannabidiol egyidejű alkalmazása során a szirolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Egy

egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a kannabidiolnak egymásikorális mTORinhibitorral történő együttes alkalmazása körülbelül 2,5-szeresére növelte az mTOR-inhibitor expozícióját, mind a Cmax, mind az AUC tekintetében, mivel a kannabidiol gátolja az intestinalis P-gpeffluxot. Óvatosság és a mellékhatások szoros monitorozása szükséges a kannabidiol és a Rapamune együttes alkalmazásakor.Monitorozni kell a szirolimusz vérszintjét,és szükség esetén módosítani kell a dózist (lásd 4.2 és 4.4pont).

Orális fogamzásgátlók

A Rapamune belősleges oldat és 0,3mg norgesztrel/0,03mg etinilösztradiol együttadásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Habár egy orális fogamzásgátlóval végzett egyszeri dózisú interakciós vizsgálat eredményei nem utaltak farmakokinetikai interakcióra, az eredmények nem zárják ki a farmakokinetikai változások lehetőségét, mely hosszútávú Rapamune-kezelés alatt befolyásolhatná az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Egyéb lehetséges interakciók

ACYP3A4-gátlók csökkenthetik a szirolimusz metabolizmusát és emelhetik annak vérszintjét.Ilyen inhibitorok közé tartoznakbizonyos gombaellenes készítmények (pl. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bizonyos proteáz gátlók (pl. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir),a nikardipin, a bromokriptin, a cimetidin,a danazolés a letermovir.

A CYP3A4-induktorok (pl. közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) fokozhatják a szirolimusz metabolizmusát és csökkenthetik annak vérszintjét.

Bár a szirolimusz invitrogátolja a humán máj mikroszomális citokróm P450CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 enzimeket, a hatóanyag invivovárhatóan nem gátolja ezen izoenzimek hatásosságát, mivel az enzimgátló hatáshoz szükséges szirolimusz-koncentráció jóval magasabb, mint a terápiás Rapamune-dózistkapó betegek esetében mért koncentráció. A P-gp-inhibitorok csökkenthetik a szirolimusz kiáramlását a bélsejtekből, és emelhetik a szirolimusz-szinteket.

A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4-mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

Farmakokinetikai kölcsönhatás léphet fel a tápcsatornára ható prokinetikus szerekkel, mint amilyen a cizaprid és a metoklopramid.

Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a szirolimusz és az alábbi hatóanyagok egyike esetén sem: aciklovir, atorvasztatin, digoxin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon, valamint trimetoprim/szulfametoxazol.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12hétig azt követően (lásd 4.5pont).

Terhesség A szirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem,vagy csak korlátozott mennyiségbenállrendelkezésreinformáció. Az állatokkalvégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Embernéla potenciális veszély nem ismert. A Rapamune-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Fogamzóképes nőknek

hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12hétig a Rapamunekezelést követően.

Szoptatás

Radioaktívan jelzett szirolimusz adása után szoptató patkány anyatejében radioaktivitást mértek. Nem ismert, hogy aszirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe.A szoptatott csecsemőnél fellépő, szirolimusz okozta mellékhatások lehetősége miatt a Rapamune-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak (lásd5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rapamune-nak nincs a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló ismert hatása. A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szervkilökődés profilaxisakor megfigyelt nemkívánatos hatások vesetranszplantáció esetén

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több,mint 10%-ánál fordult elő): thrombocytopenia, anaemia, láz, hypertonia, hypokalaemia, hypophosphataemia, húgyúti fertőzések, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia, hasi fájdalom, lymphocele, perifériás ödéma, arthralgia, acne, diarrhoea, fájdalom, székrekedés, hányinger, fejfájás, a vér emelkedett kreatininszintje és emelkedett laktát-dehidrogenáz-(LDH) aktivitás a vérben.

Bármely mellékhatás incidenciája a szirolimusz minimális teljesvér szintjének növekedése nyomán emelkedhet.

A mellékhatások következő felsorolása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva (a mellékhatást várhatóan észlelő betegek száma), a következő kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A betegek többsége immunszuppresszív gyógyszereket kapott, beleértve a Rapamune más immunszuppresszív szerekkel való egyidejű alkalmazását is.

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző	Tüdőgyulladás	Sepsis	Clostridium
betegségek	Gombafertőzés	Pyelonephritis	difficilecolitis
és parazita-	Vírusfertőzés	Cytomegalovirus	Mycobacterium

fertőzések Baktériumfertőzés fertőzés fertőzések Herpes simplex Varicella zoster vírus (beleértve a fertőzés okozta herpes zoster tuberculosistis) Húgyúti Epstein–Barrfertőzések vírusfertőzés

Jó-, Nem melanoma Lymphoma* / Neurorosszindula eredetű bőrrák* Melanoma endokrin tú és nem malignum*; bőrcarcinoma meghatároz transzplantáció *

ott	utáni
daganatok	lymphoproliferatív
(beleértve a	kórkép

cisztákat és

polipokat

is)

Vérképzősz Thrombocytopeni Haemolyticus Pancytopenia ervi és a uraemiás szindróma Thromboticus nyirokrend Anaemia Neutropenia thrombocytopeniás szeri Leukopenia purpura

betegségek

és tünetek

Immun-	Túlérzékenység
rendszeri	(beleértve az
betegségek	angiooedemát, az
és tünetek	anaphylaxiás

reakciókat és az anaphylactoid reakciókatis) Anyagcsere Hypokalaemia -és Hypophosphatae

táplálkozási mia

betegségek Hyperlipidaemia és tünetek (beleértve a hypercholesterina emiát is) Hyperglykaemia Hypertriglycerida emia Diabetes mellitus

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

adatokból

nem

állapítható

meg)

Idegrendsze Fejfájás	Posterior
ri	reverzíbilis
betegségek	ence-
és tünetek	phalopathia

szindróma Szívbetegsé Tachycardia Pericardialis gek és a folyadékgyülem

szívvel

kapcsolatos

tünetek

Érbetegsége Lymphocele Vénás thrombosis Lymphoedema k és tünetek Hypertonia (beleértve a mélyvénás thrombosist is) Légzőrends Tüdőembolia Tüdővérzés Alveolaris zeri, Pneumonitis* proteinosis

mellkasi és	Pleuralis
mediastinal	folyadékgyülem
is	Orrvérzés

betegségek

és tünetek

Emésztő-	Hasi fájdalom	Pancreatitis
rendszeri	Diarrhoea	Stomatitis
betegségek	Székrekedés	Ascites

és tünetek Hányinger

Máj-és Kóros Májelégtelenség*

epebetegség	májfunkciós
ek,illetve	vizsgálati
tünetek	eredmények

(beleértve a megemelkedett glutamát-piruváttranszamináz- [alaninaminotranszferáz] szintet és a megemelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz- [aszpartátaminotranszferáz] szintet is) A bőr és a Kiütés Exfoliatív Allergiás bőralatti Acne dermatitis vasculitis

szövet

betegségei

és tünetei

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

adatokból

nem

állapítható

meg)

A csont-és Arthralgia Osteonecrosis

izomrendsz

er, valamint

a

kötőszövet

betegségei

és tünetei

Vese-és Proteinuria Nephrosis-

húgyúti	szindróma (lásd
betegségek	4.4pont)
és tünetek	Focalis segmentalis

glomerulosclerosis* A nemi Menstruációs Petefészek-ciszták

szervekkel	zavarok (köztük
és az	az amenorrhoea és
emlőkkel	a menorrhagia)

kapcsolatos

betegségek

és tünetek

Általános	Oedema
tünetek, az	Perifériás oedema
alkalmazás	Láz
helyén	Fájdalom
fellépő	Elhúzódó
reakciók	sebgyógyulás*
Laboratóri	LDH-
umi és	szintemelkedés a
egyéb	vérben
vizsgálatok	Kreatininszint-
eredményei	emelkedés a

vérben *Lásd az alábbi szakaszt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Az immunszuppresszió növeli a lymphoma és más, főként a bőrön jelentkező malignus elváltozások kialakulására való hajlamot (lásd 4.4pont).

Az immunszuppresszánsokkal, köztük Rapamune-nal kezelt betegeknél BK-vírussal összefüggő nephropathia, valamint JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek.

Májkárosító hatásról beszámoltak. Ennek kockázata a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Ritka esetekben a szirolimusz minimumszintjének megemelkedett értékeinél halálos kimenetelű májnecrosisról számoltak be.

Az immunszuppresszív gyógyszereket –köztük Rapamune-t –kapó betegekben előfordult interstitialis

tüdőbetegség (többek között pneumonitis és ritkán bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával (BOOP), valamint tüdőfibrosis), mely esetenként halálos kimenetelű volt, azonosítható fertőző kórok nélkül. Egyes esetekben az interstitialis tüdőbetegség a Rapamune elhagyásakor vagy adagjának csökkentésekor megszűnt. A kockázat a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet.

Transzplantációs műtétet követően elhúzódó sebgyógyulásról számoltak be, köztük fascia szétválást, hegsérvet és anastomosis szétválást (pl.seb, ér, légúti, ureter, epeút).

A késlekedő graft-működésű betegeknél a szirolimusz hátráltathatja a veseműködés helyreállását.

A Rapamune kalcineurin-inhibitorokkal történő együttadása növelheti a kalcineurin inhibitorokokozta haemolyticus uraemiás szindróma/a thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia(HUS/TTP/TMA) kockázatát.

Focalis segmentalis glomerulosclerosist jelentettek.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadékfelhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

Egy vesetranszplantált betegekkel végzett, a kalcineurin-gátlókról szirolimuszra (elérendő szintek 12– 20ng/ml) történő váltás biztonságosságát és hatásosságát elemző vizsgálatba történő bevonást az olyan betegek egy részénél (n = 90), akiknek a kiindulási glomerulus filtrációs rátája 40ml/perc alatti volt, leállították (lásd 5.1pont). A vizsgálatnak ezen a szirolimusz-kezelést kapó karján a súlyos nemkívánatos események, mint a pneumonia, akut kilökődés, graftvesztés és halál aránya nagyobb volt (n = 60, 36hónapos középidő a transzplantáció után).

Petefészekciszták kialakulását és menstruációs zavarokat (köztük amenorrhoeát és menorrhagiát) jelentettek.Tüneteket okozópetefészek ciszták esetén a betegeket további vizsgálatra kell küldeni. A petefészek ciszták incidenciája magasabb lehet a premenopauzában lévő nőknél, minta posztmeonpauzában lévő nőknél. Néhány esetben a petefészek ciszták és ezek a menstruációs zavarok megszűntek a Rapamun-kezelés abbahagyásakor.

Gyermekek

A Rapamune jelenlegi indikációjában felnőttek esetén történő alkalmazásához hasonló adagolással kontrollos klinikai vizsgálatokat gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) körében nem végeztek.

A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt (lásd 5.1pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt. A vizsgált terápiás rezsim (a Rapamune folyamatos alkalmazása kalcineurin inhibitorral kombinálva) nem javallt sem felnőtteknél, sem gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.1pont).

poszt-transzplantációs lymphoproliferativ kórkép („post-transplant lymphoproliferative disorder” – PTLD) kialakulásáról. A transzplantáció előtt tudottan Epstein–Barr-vírus-(EBV) szeronegatív 89 beteg közül 13-nál (15,6%) számoltak be PTLD kialakulásáról. Az összes olyanbeteg, akinél PTLD alakult ki, 18 évnél fiatalabb volt.

Gyermekek és serdülők esetén nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat a Rapamune alkalmazásának ajánlásához (lásd 4.2pont).

AzS-LAM-ban szenvedő betegeknélmegfigyelt nemkívánatos hatások

A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe89,LAM-ban szenvedő beteget vontak be, ebből 81 betegnek volt S-LAM-ja és 42 részesültRapamune-kezelésben (lásd5.1pont). Az S-LAM betegek körébenmegfigyelt gyógyszermellékhatások megfeleltek a gyógyszer ismert biztonságossági profiljának a vesetranszplantációt követő szervkilökődés profilaxisáravonatkozójavallata tekintetében, kiegészítve a testsúlycsökkenéssel, amelyet a Rapamune esetében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a placebo kapcsán megfigyelt gyakorisághoz képest(gyakori:9,5% vs.gyakori:2,6%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékbe a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelenleg a túladagolásra vonatkozóan minimális tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg esetében 150mg Rapamune bevétele után pitvarfibrilláció lépett fel. Általában a túladagolás okozta mellékhatások azonosak a 4.8pontban felsoroltakkal. Túladagoláskor minden esetben az általános szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Gyenge vízoldékonysága, valamint a vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való erős kötődése miatt a Rapamune várhatóan nem dializálható jelentős mértékben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, ATC-kód:L04AH01.

A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt-aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimusz és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az FKPB12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az FKPB12-szirolimusz komplex gátolja a „Mammalian Target Of Rapamycin”-t(mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg.

Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T-és a B-sejt-aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograft kilökődést.

A LAM során a tüdőszövetbe olyan simaizomszerű sejtekinfiltrálódnak, amelyek a sclerosis tuberosa complex(TSC) betegség génjének inaktiváló mutációját hordozzák(LAM-sejtek). ATSC gén

funkcióvesztése aktiválja azmTOR jelátviteli útvonalat, ami sejtproliferációhoz és lymphangiogén növekedési faktorok kibocsátásához vezet. A szirolimusz gátolja az aktiváltmTOR útvonalat, így a LAM-sejtek proliferációját.

Klinikai vizsgálatok

A szervkilökődés profilaxisa

A ciklosporin eliminációját ésa Rapamune-kezelés fenntartását elemző III. fázisú vizsgálatokban kis ésközepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamint olyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott.

A 12., 24. és 36.hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48.hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelésjavárastatisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12.hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.

Az átlagos számított glomeruláris filtrációs ráta(GFR) a 12., 24., 36., 48. és 60.hónapban szignifikánsan nagyobb volt a Rapamune-t ciklosporin eliminációt követően kapó, mint a Rapamune-t ciklosporin-kezeléssel együtt kapó betegek csoportjában. A 36.havi és ennél hosszabb időtartamú adatok elemzése alapján, amikor fokozódó különbséget mutattak ki a graftok túlélésében és a vesefunkcióban, továbbá a ciklosporin eliminációs csoportban lényegesen alacsonyabb vérnyomásértéket tapasztaltak, úgy döntöttek, hogy a Rapamune-t ciklosporinnal együtt alkalmazó csoportban nem folytatják a vizsgálatot. A 60.hónapban a nem bőreredetű rosszindulatú daganatok incidenciája lényegesen magasabb volt a ciklosporin-kezelést folytató, mint a ciklosporin-kezelést felfüggesztő kohorszban (8,4% vs. 3,8%, a fenti sorrendben). A bőrrák első megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke jelentősen kitolódott.

A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6–120hónappal a transzplantációt követően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20–40ml/perc vs40ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott amikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a40ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8pont).

A vizsgálat megkezdésekor a40ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2.év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a40ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24.hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8pont).

A 2.évben a nemmelanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat

megkezdésekor40ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2.évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában.

Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeketvizsgáltak, akiketa transzplantáció után 3-5hónappalvagyátállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagyfolytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos eseményekszáma(99,2% vs 91,1%, p=0.002*),és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*)a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p=0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11;8,4%)összehasonlítvaa takrolimusz csoporttal(2;1,6%) a 2év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azoka betegek, akiknélugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek1-1esetként. A szirolimuszra átállított betegeknélnagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagylegalább 25napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően, ≥126mg/dl éhomi vagy ≥200mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálásután (18,3%vs.5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs.4,9%). *Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen.

Két multicentrikus klinikai vizsgálatban a szirolimusszal, mikofenolát-mofetillel (MMF-fel), kortikoszteroidokkal és egy IL-2receptor-antagonistával kezelt denovovesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint a kalcineurin-gátlóval, MMF-el, kortikoszteroidokkal és egy IL-2receptor-antagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli denovoszirolimusz-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak.

Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p=0,073]. A kezdetben 10mg ramiprillel kezelt betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következett be,és enyhe súlyosságú volt. Avizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4pont).

Sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek

ARapamuneS-LAM-kezelése során mutatott biztonságosságátés hatásosságát egy randomizált, kettős vak,multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálat egy 12hónapos kezelési időszakban, majd egy azt követő 12hónapos megfigyelési időszakban hasonlította össze a Rapamune-t(5-15ng/ml koncentrációt biztosító adagban) aplacebóvalolyan betegeknél,akik TSC-LAM-ban vagy S-LAM-ban szenvedtek. Nyolcvankilenc(89) beteget vontak be összesen 13vizsgálóhelyen az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban,ebből81betegnekvolt S-LAM-ja, közülük 39beteg került a randomizálás során aplacebót kapó,és42beteg aRapamune-t kapó csoportba. A fő beválasztási kritérium a hörgőtágító-kezelést követő erőltetett kilégzési másodperctérfogat(FEV1) ≤70%értéke a kiindulási vizit előrejelzettértékéhez képest. Az S-LAM-ban szenvedőbeválasztott betegek közepesen előrehaladott tüdőbetegséggel rendelkeztek, a kiindulásiFEV1értékaz előrejelzetthez képest49,2±13,6% (átlag±szórás)volt. Az elsődleges végpont az FEV1változásának rátájában (meredekség) bekövetkező változás különbsége a két csoportban. A kezelési időszakban az S-LAM-betegek körében az FEV1 meredeksége (átlag ±szórás)

havonta –12±2ml volt a placebo csoportban,és0,3±2ml aRapamune csoportban(p<0,001). Az FEV1átlagos változásának csoportok közötti abszolút különbsége 152ml,vagyis az FEV1 beválasztáskori átlagértékének körülbelül11%-a.

A placebo-csoporttalösszevetve aszirolimusz-csoportban a kiindulástól a 12.hónapig javult az erőltetett kilégzési vitálkapacitás (sorrendben –12±3 vs.7±3mlhavonta, p<0.001), a szérum vaszkuláris endoteliális növekedési faktorDszintje(VEGF-D;sorrendben–8,6±15,2 vs.– 85,3±14,2pg/ml havonta, p<0,001),az életminőség(vizuális analóg skála–életminőség [VAS-QOL] eredményesorrendben: –0,3±0,2 vs.0,4±0,2 havonta, p=0,022) és a funkcionális teljesítmény(–0,009±0,005vs.0,004±0,004 havonta, p=0,044)az S-LAM-ban szenvedő betegeknél. Ebben az időintervallumban nem volt szignifikáns a funkcionális reziduális kapacitásban, a 6perces sétatávolságban, a tüdő szén-monoxid-diffúziós kapacitásában és az általános jóllét eredményébenmegmutatkozó,csoportok közötti különbség az S-LAM-ban szenvedőknél.

Gyermekek

A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak (a szirolimusz-célkoncentráció 5–15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagyhalálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8pont).

A PTLD elfogadhatatlanul magas gyakoriságát észlelték egy gyermekgyógyászati beteganyagon végzett transzplantációs klinikai vizsgálatban, amelyben a Rapamune-t teljes dózisban adták gyermekeknek és serdülőknek a baziliximabbal és kortikoszteroidokkal együtt teljes dózisban adott kalcineurin inhibitorok mellett (lásd 4.8pont).

Egy retrospektív elemzés során az olyan, hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Belsőleges oldat

A Rapamune belsőleges oldat alkalmazása után a szirolimusz gyorsan felszívódik. Egészséges egyéneknél egyszeri adag után a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő 1óra, míg ismételt adagokat kapó, egészséges allografttal rendelkező betegek esetén 2óra. A szirolimusz szisztémás biohasznosulása egyidejűleg adagolt ciklosporin (Sandimune) mellett megközelítőleg 14%. Többszöri beadás után a szirolimusz átlagos koncentrációja a vérben megközelítőleg a 3-szorosára emelkedik. Stabil állapotú vesetranszplantált betegek esetében, többszöri orális adag után a terminális felezési idő 6216óra. Az effektív felezési idő azonban rövidebb és az átlagos egyensúlyi koncentrációk 5-7nap múlva alakultak ki. A 36-os vér-plazma(B/P) arány arra enged következtetni, hogy a szirolimusz jelentős mennyiségben particionálódik a vér alakos elemeiben.

14 90%-áért felelős. Egyszeri [ C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető (91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendőszámú65évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérőenreagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65év közötti felnőtt populációban mértekkel.

Öt és 11év közötti illetve 12és 18év közötti dializált (30–50%-os glomerulusfiltrációs rátacsökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287ml/h/ttkg) nagyobb volt a fiatalabb (580ml/h/ttkg), mint az idősebb (450ml/h/ttkg) gyermekeknél. Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás.

A szirolimusz-koncentrációkat olyan, gyermekgyógyászati vesetranszplantált betegekkel végzett koncentráció-kontrollos vizsgálatokban mérték, ahol a betegek még ciklosporint és kortikoszteroidokat is kaptak. Az elérendő minimális koncentráció 10-20 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban 8, 6–11 éves 2 gyermek átlagosan SD 1,75 0,71 mg/nap (0,064 0,018mg/kg, 1,65 0,43 mg/m) dózisokat, míg 14, 12–18 éves serdülő átlagosan SD 2,79 1,25 mg/nap (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86  2 0,61mg/m ) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214ml/h/ttkg), mint a serdülőknél (136ml/h/ttkg). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség.

Enyhe-és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/243%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– PughC stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt.

Lymphangioleiomyomatosis(LAM)

Egy LAM-ban szenvedő betegek bevonásával végzettklinikai vizsgálatban a szirolimusz teljesvér mélyponti koncentrációjának mediánja egy3hetes,szirolimusztablettákkal folytatott,napi 2mg adagolású kezelést követően 6,8ng/ml(interkvartilis tartomány:4,6–9,0ng/ml; n=37). A koncentráció kontrollálásával(céltartomány:5-15ng/ml)a szirolimuszkoncentráció mediánja a 12hónapos kezelési időszak végén6,8ng/ml(interkvartilis tartomány:5,9–8,9ng/ml; n=37).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletekben az emberben alkalmazotthoz hasonló dózisoknál jelentkeztek, és amelyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: vacuolum-képződés a pancreas szigetsejtekben, testicularis tubularis degeneráció, gastrointestinalis fekélyképződés, csonttörés és callus-képződés, hepaticus haemopoiesis és pulmonalis phospholipidosis.

A szirolimusz invitroa bakteriális reverz mutációs vizsgálatok, a kínai hörcsög ovariumsejt kromoszóma aberrációs vizsgálat, az egér lymphoma sejt korai mutációs vizsgálat vagy az invivoegér micronucleus vizsgálat egyikében sem bizonyult mutagénnek.

Az egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatok a lymphomák (hím és nőstény egér), hepatocelluláris adenoma és carcinoma (hím egér) és granulocitás leukaemia (nőstény egér) nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták. Ismert, hogy az immunszuppresszív szerek tartós alkalmazásának következtében malignitás (lymphoma) fordulhat elő, és ritkán jelentettek ilyen eseteket. Egérben a krónikus bőrfekélyek előfordulása növekedett. A változásnak köze lehet a krónikus immunszuppresszióhoz. A patkányban előforduló testicularis intersticialis sejt adenoma valószínűleg egy, a luteinizáló hormonszintre adott fajspecifikus válasz, amit rendszerint csekély klinikai jelentőségűnek tekintenek.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban hím patkányokban a fertilitás csökkenését tapasztalták. A patkányokon végzett 13hetes vizsgálatban a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenéséről számoltak be. Patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban a here tömegének csökkenését és hisztológiai elváltozásokat (tubularis atrophia és tubularis óriássejtek) tapasztaltak. Patkányban a szirolimusz embrio/foetotoxikus volt, ami mortalitásban vagy csökkent foetalis testtömegben (és a csontváz ezzel együtt jelentkező, késői csontosodásában) nyilvánult meg (lásd 4.6pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát80 (E433)

Phosal50PG (foszfatidilkolin, propilénglikol[E1520], mono-és digliceridek, etanol, szója zsírsavak, aszkorbil-palmitát).

6.2 Inkompatibilitások

A Rapamune-oldatot vízen és a narancsleven kívül tilos bármilyen más folyadékkal vagy grépfrútlével hígítani (lásd6.6pont).

A Rapamune belsőleges oldat poliszorbát 80-at tartalmaz, ami köztudottan fokozza a di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) kioldódását polivinil kloridból (PVC). Fontos a Rapamune belsőleges oldat azonnali, egyszerre történő bevételére vonatkozóutasítás betartása, ha a feloldásra és/vagy a beadásra műanyag tartályt alkalmaztak (lásd 6.6pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

Felbontott palack esetén30nap.

Adagoló fecskendőben 24óra (25°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten).

Hígítást követően (lásd6.6pont) a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti palackban tárolandó.

Ha szükséges, a beteg rövid ideig (24óra) tárolhatja a palackokat 25°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten is.

A gyógyszer hígításutáni tárolására vonatkozó előírásokatlásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tartalom dobozonként: 1db, 60ml Rapamune-oldatot tartalmazópalack (borostyánszínű üveg), 1db fecskendő adapter, 30db adagolófecskendő (borostyánszínű polipropilén) és egy hordtáska a fecskendő számára.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások:

A Rapamune előírt mennyiségének a palackból történő kivételéhez adagolófecskendőt kell használni. Ürítse a Rapamune megfelelő mennyiségét az adagolófecskendőből egy legalább 60ml térfogatú vizet vagy narancslevet tartalmazó üveg vagy műanyag pohárba. A hígításhoz semmilyenmás folyadék nem használható, ideértve a grépfrútlevet is. Alapos elkeverés után a pohár teljes tartalmát egyszerre kell meginni. Ezt követően a pohárba ismét (minimum 120ml) vizet vagy narancslevet kell önteni, majd alaposan elkeverni és egyszerre meginni.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(i)

EU/01/171/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2011. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu.) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rapamune 0,5mg bevont tabletta Rapamune 1mg bevont tabletta Rapamune 2mg bevont tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rapamune 0,5mg bevont tabletta 0,5mg szirolimuszt tartalmazbevont tablettánként.

Rapamune 1mg bevont tabletta 1mg szirolimuszt tartalmazbevont tablettánként.

Rapamune 2mg bevont tabletta 2mg szirolimuszt tartalmazbevont tablettánként.

Ismerthatású segédanyagok

Rapamune 0,5mg bevont tabletta 86,4mg laktóz-monohidrátotés 215,7mg szacharózt tartalmaztablettánként.

Rapamune 1mg bevont tabletta 86,4mg laktóz-monohidrátotés 215,8mg szacharózt tartalmaztablettánként.

Rapamune 2mg bevont tabletta 86,4mg laktóz-monohidrátotés 214,4mg szacharózt tartalmaztablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont tabletta (tabletta).

Rapamune 0,5mg bevont tabletta Sárgásbarna színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 0,5mg” jelzéssel.

Rapamune 1mg bevont tabletta Fehér színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 1mg” jelzéssel.

Rapamune 2mg bevont tabletta Sárgavagybézs színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 2mg” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rapamune a vesetranszplantációt követő szervkilökődés megelőzésére javallott, alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél. Eleinte a Rapamune-t 2-3hónapig ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombinációban javasolt adni. A Rapamune fenntartó terápiaként is alkalmazható kortikoszteroidokkal, de csak akkor, ha a ciklosporin-mikroemulzió alkalmazása fokozatosan megszüntethető (lásd 4.2 és 5.1pont).

A Rapamune a sporadikuslymphangioleiomyomatosis közepesen súlyos tüdőelváltozássalvagy rosszabbodólégzésfunkcióval járó formájában szenvedő betegek kezelésére javallott(lásd 4.2 és 5.1).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szervkilökődés profilaxisa

A kezelést egy megfelelően képzett transzplantációs szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

Kezdő adagolás (2-3hónapig a transzplantáció után) A Rapamune szokásos adagolása egyszeri 6mg-os orális telítő dózis a transzplantáció után adva, amilyen hamar lehetséges, majd naponta egyszer 2mg, amíg a terápiás gyógyszerszint monitorozás eredményei rendelkezésre nem állnak (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). Ezt követően a Rapamune adagot az egyénre szabva kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 4– 12ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat). A Rapamune-kezelést egyre csökkenő szteroid és ciklosporin emulziós kezeléssel kell optimalizálni. A transzplantációt követő 2-3hónapban az ajánlott minimális ciklosporin-koncentráció 150–400ng/ml (monoklonális vizsgálat vagy azzal egyenértékű kimutatási módszer) (lásd 4.5pont).

Fenntartó kezelés A ciklosporint 4-8hét alatt fokozatosan abba kell hagyni, és a Rapamune-dózist úgy kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 12–20ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat; lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune-t kortikoszteroidokkal kell együtt adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin elhagyása sikertelen vagy nem kísérelhető meg, a ciklosporin-Rapamune kombináció a transzplantáció után 3hónapnál tovább nem folytatható. Azoknál a betegeknél, akiknél az klinikailag indokolt, a Rapamune-kezelést fel kell függeszteni, és más immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás A szirolimusz teljesvérszintet az alábbi betegcsoportokban gondosan monitorozni kell:

(1) májkárosodásban szenvedő betegek, (2) CYP3A4--és/vagy P-glikoprotein-(P-gp)induktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazásakor és azok adásának befejezésekor (lásd 4.5pont) és/vagy (3) a ciklosporin adagjának jelentős csökkentésekor vagy annak elhagyásakor, mivel ezeknél a betegcsoportoknál nagy valószínűséggelspeciális adagolásra van szükség.

Önmagában a terápiás gyógyszerszint-monitorozás nem képezheti a szirolimusz-kezelés módosításának alapját. Gondosan figyelni kell a panaszokat/klinikai tüneteket, a szövetbiopsziákat és a laboratóriumi paramétereket.

A legtöbb olyan betegnél, aki a ciklosporin után 4 órával 2mg Rapamune-t kapott a szirolimusz minimális teljesvér szintje a 4–12ng/ml-es céltartományon belül van (kromatográfiás vizsgálati értékben kifejezve). Az optimális kezelés minden betegnél megköveteli a gyógyszer terápiás koncentrációjának a monitorozását.

Optimális esetben a Rapamune dózisának módosítása ne csak egyetlen, az előző adagmódosítás után több mint 5 nappal mért minimális vérszintalapján történjen.

A ciklosporin-kezelés befejezése után a minimális teljesvérszintet javasolt egy 12–20ng/ml-es (kromatográfiás vizsgálattal mért) céltartományon belül tartani.Aciklosporin gátolja a szirolimusz metabolizmusát, és ennek következtében a ciklosporin adagolásának felfüggesztésekor a szirolimusz-szint csökkenni fog, hacsak a szirolimusz dózisát nem emelik. A szirolimusz adagját átlagosan a 4-szeresére kell majd emelni, hogy kiegyenlítse a farmakokinetikai kölcsönhatások hiányát (2-szeres emelés) és a ciklosporin hiánya miatt megnövekedett immunszuppresszív igényt (2-szeres emelés). A szirolimusz adag emelésének sebessége azonos kell legyen a ciklosporin elimináció sebességével.

Amennyiben a fenntartó kezelés ideje alatt további dózisemelések szükségesek (a ciklosporin abbahagyását követően), akkor ez a dózismódosítás a legtöbb betegnél egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa=az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). Az új fenntartó dózis mellett egy telítő dózis adását is mérlegelni kell, ha arra a szirolimusz mélyponti koncentrációjának jelentős emeléséhez szükség van: Rapamune telítő dózis=3× (új fenntartó dózis –aktuális fenntartó dózis). A maximálisan adható Rapamune dózis egyetlen nap sem haladhatja meg a 40mg-ot. Ha a becsült napi dózis a hozzáadott telítő dózis miatt meghaladja a 40mg-ot, akkor a telítő dózist 2 nap alatt kell beadni. A szirolimusz mélyponti koncentrációit a telítő dózis(ok) után legalább 3–4 nappal le kell ellenőrizni.

Szirolimusz esetében a javasolt 24-órás mélyponti koncentráció-tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. A szirolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására különböző mérési módszereket alkalmaztak. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a szirolimusz teljesvér-koncentrációt kromatográfiás és immunoassay módszerekkel egyaránt mérik. Az ezzel a két, különböző módszerrel kapott koncentráció-értékek egymással nem felcserélhetők. Ebben az Alkalmazási előírásban szereplő minden szirolimusz-koncentráció vagy kromatográfiás módszerrel került meghatározásra, vagy a kromatográfiás módszernek megfelelő értékre lett átváltva. A céltartomány elérése érdekében végzett dózismódosításokat a szirolimusz mélyponti koncentrációjának meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszernek megfelelően kell végezni. Mivel az eredmények assay-és laboratóriumfüggők, és az eredmények idővel változhatnak, ezért a kívánt terápiás tartomány eléréséhez szükséges módosításokat az adott laboratórium által használt assay részletes ismeretében kell végezni. Ezért a helyi laboratórium felelős képviselőjének folyamatosan tájékoztatnia kell az orvost a szirolimuszkoncentráció meghatározásához helyileg használt módszerről.

Asporadicuslymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek

A kezelést egy megfelelően képzett szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

AzS-LAM-ban szenvedő betegeknéla Rapamune kezdő adagja 2mg/nap. A szirolimusz teljesvérkoncentrációt10-20napon belül mérni kell, és az adagot úgy kell módosítani, hogy a szirolimusz teljesvér-koncentrációja 5–15ng/ml között maradjon.

A legtöbb beteg esetében a dózismódosítás egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa=az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). A Rapamune dózisának a nemdinamikus egyensúlyi állapotú szirolimuszkoncentráción alapulógyakori módosítása a szirolimusz hosszú féléletideje miatttúladagoláshoz vagyaluladagoláshoz vezethet. A Rapamune fenntartó dózisának beállítását követően a betegeknek legalább 7–14napon át kell követniük az új fenntartó dózist, mielőtt a koncentráció monitorozásával további dózisbeállításra kerülne sor. A stabil dózis elérése után a terápiás gyógyszerszint-monitorozást 3havonta legalább egyszer el kell végezni.

Különleges betegcsoportok

Fekete bőrű populáció Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a transzplantáción átesett fekete bőrű (elsősorban afroamerikai) betegeknél nagyobb szirolimusz adagokra és magasabb minimális teljesvér szintekre lenne szükség ugyanolyan hatásosság eléréséhez, mint a nem fekete bőrű egyéneknél. A hatásosságra és gyógyszerbiztonságosságra vonatkozó adatok jelenleg túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy az specifikus adagolási ajánlás kidolgozását tenné lehetővé fekete bőrű recipiensek esetén.

Vesekárosodás Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2pont).

Csökkent májfunkciójú betegek esetén javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szigorú monitorozása (lásd Terápiás gyógyszerszint-monitorozásés dózismódosítás). A Rapamune telítő dózisának módosítására nincs szükség.

Gyermekekés serdülők

A Rapamune biztonságosságát éshatásosságátgyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírásaa 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Rapamune csak szájon át történő alkalmazásra való.

A tabletta összetörése, összerágása vagy kettétörése nem javasolt, mivel biohasznosulását ilyen esetekben nem határozták meg.

A variabilitás minimálisra való csökkentése érdekében a Rapamune-t következetesen vagy étellel, vagy a nélkül kell bevenni.

A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5pont).

Az 1mg-os vagy más hatáserősségű tablettát nem szabad több darab 0,5mg-os tablettával helyettesíteni (lásd 5.2pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapamune-t nem vizsgálták kellőképpen vesetranszplantált,magas immunológiai kockázatú betegek esetén, ezért alkalmazása ebbena betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1pont).

Azoknál a vesetranszplantáltbetegeknél, akiknél késői graft működés áll fenn, a szirolimusz lassíthatja a veseműködés helyreállását.

Túlérzékenységi reakciók

Egyidejű kezelés

Immunszuppresszív szerek(csak vesetranszplantált betegek esetében) A szirolimuszt klinikai vizsgálatokban a következő hatóanyagokkal adták együtt: takrolimusz, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát-mofetil, kortikoszteroidokés citotoxikus antitestek. A szirolimusz és más immunszuppresszív szerek kombinációját széles körben nem vizsgálták.

A Rapamune és a ciklosporin együttes alkalmazása alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell. Emelkedett szérum kreatininszintű betegeknél mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés megfelelő módosítását. Olyan szerek együttes alkalmazásakor, melyekről ismert, hogy károsítják a vesefunkciót, elővigyázatosság szükséges.

A későbbi klinikai vizsgálatokból származó információk alapján denovovesetranszplantáció esetén a Rapamune, a mikofenolát-mofetil és a kortikoszteroidok használata IL-2receptor antitest (IL2RAb) indukcióval kombinálva nem ajánlott (lásd 5.1pont).

A vizelettel történő fehérjeürítés rendszeres kvantitatív monitorozása ajánlott. Egy vizsgálatban, amely a kalcineurin-gátlókról a Rapamune fenntartó kezelésre történő átállást vizsgálta vesetranszplantált betegeknél, gyakran figyeltek meg a vizelettel történő fokozott fehérje-kiválasztódást 6-24hónappal a Rapamune-ra történő váltást követően (lásd 5.1pont). A vizsgálatban résztvevő betegek 2%-ánál újonnan kialakuló nephrosist (nephrosis szindrómát) is jelentettek (lásd 4.8pont). Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatból származó információalapján, a kalcineurin-gátló takrolimuszról a Rapamune-ra történő átállás fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében hatásossági előny nélküli kedvezőtlen biztonságossági profillal járt, ezért nem ajánlott (lásd 5.1pont). A kalcineurin-gátlókról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatásosságát vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során nem igazolták.

A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia(HUS/TTP/TMA) kockázatát.

HMG-CoA reduktáz inhibitorok Klinikai vizsgálatokban a Rapamune és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és/vagy fibrátok együttes alkalmazása jól tolerálható volt.Akár ciklosporinA-val egyidejűleg alkalmazzák a Rapamune-t, akár a

nélkül, a kezelés alatt a betegeknél ellenőrizni kell a lipidszintek emelkedését, és a HMG-CoA reduktáz inhibitort és/vagy fibrátot kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomiolysis esetleges kialakulását, valamint a többi mellékhatást, ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásaiban leírtak szerint.

Citokróm-P450 izoenzimekés P-glikoprotein A szirolimusz erős CYP3A4--és/vagy multidrog-effluxpumpa P-glikoprotein-(P-gp)inhibitorokkal (mint például ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) történő együttes alkalmazása növelheti a szirolimusz vérszintjét, ezért nem javasolt.

ErősCYP3A4-és/vagy P-gp-induktorokkal (mint például rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt.

Angiooedema A Rapamune és az angiotenzin-konvertáló enzim-(ACE) inhibitorok egyidejű alkalmazása angioneuroticus oedema-típusú reakciókat eredményezett.A megemelkedett szirolimuszszint, például erős CYP3A4-inhibitorokkal történő kölcsönhatás miatt (ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásával vagy anélkül) elősegítheti az angiooedema kialakulását is (lásd 4.5pont). Néhány esetben a Rapamune elhagyását vagy adagjának csökkentését követően az angiooedema elmúlt.

Malignitások

Az immunszuppresszióa fertőzésekkel szembeni fogékonyság növekedését, valamint lymphoma és főleg a bőrön, egyéb malignitások lehetséges kialakulását eredményezheti (lásd 4.8pont). Amint az a bőrrák fokozott veszélyének kitett személyeknél megszokott, védelmet nyújtó ruházatviselésével és magas faktorszámú fényvédő krém használatával kell korlátozni a napfény-, illetve az ultraibolya- (UV) fény-expozíciót.

Fertőzések

Vesetranszplantáltbetegeknél ezek közé a betegségek közé tartozik a BK-vírussal összefüggő nephropathia és a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran az erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló vesefunkciójú vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre.

Pneumocystis cariniiokozta pneumonia elleni antimikróbás profilaxist kell alkalmazni.

A vesetranszplantációt követő első 3hónapban cytomegalovírus-(CMV) profilaxis javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV-betegség kockázata.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szoros monitorozása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearence miatt a fenntartó dózis felére történő csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont). Mivel ezeknél a betegeknél a felezési idő megnyúlik, a telítődózis vagy dózismódosítás után hosszabb időn keresztül szükséges a terápiás gyógyszerszint-monitorozás, mindaddig, míg a koncentrációk nem állandósulnak (lásd 4.2 és 5.2pont).

Tüdő-és májtranszplantált betegpopuláció

A Rapamune mint immunszuppresszív kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazoltákmájvagy tüdőtranszplantált betegek esetében, így ilyen irányú alkalmazása nem javasolt.

Egy klinikai vizsgálatban a májtranszplantált betegeket random módon egy kalcineurin-gátló alapú kezelési sémáról szirolimusz alapú kezelési sémára állították át, illetve továbbra is folytatták a kalcineurin-gátló alapú kezelési sémát a májtranszplantációt követő 6–144hónapon keresztül. A vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a 12.hónapban a kiindulási értékre korrigált GFR jobb lett volna (sorrendben –4,45ml/min és –3,07ml/min). Ezen felül a vizsgálat azt sem tudta kimutatni, hogy a szirolimuszra átállított csoport a graft elvesztés, a hiányzó túlélési adat vagy a halálozás kombináltaránya tekintetében nem rosszabb (non-inferior), mint a kalcineurin-gátló kezelést folytató csoport. A halálozási arány a szirolimuszra átállított csoportban magasabb volt, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban, noha az arányok nem különböztek jelentősen. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának, az összes nemkívánatos esemény (és főként a fertőzéseké) előfordulásának és a bioszpiával igazolt akut májgraft kilökődésének az aránya a 12. hónapban lényegesen magasabb volt a szirolimuszra átállított csoportban, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban.

Többnyire halálos kimenetelű bronchus anastomosis szétválás eseteit jelentették a de novo tüdőtranszplantált betegek körében, amikor az immunszuppresszív kezelés részeként szirolimuszt is alkalmaztak.

Szisztémás hatások

Rapamune-t kapó betegeknél sebgyógyulási zavart vagy elhúzódó sebgyógyulást jelentettek, beleértve a lymphokelét is a vesetranszplantáltbetegeknélés a seb szétválását. Szakirodalmi adatok szerint a 2 30kg/m -nél nagyobb testtömeg-indexű (BMI) betegeknél nagyobb lehet a sebgyógyulási zavar kockázata.

előtt mérlegelni kell a kockázat/előny-hányadost. Hasonlóképpen a súlyos, refrakter hyperlipidaemiás betegek esetében a folytatódó Rapamune-kezelés kockázat/előny-hányadosának újbóli értékelése szükséges.

Szacharóz és laktóz

Szacharóz Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz–galaktóz-malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz–galaktózmalabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokés egyéb interakciók

A szirolimusz a bélfalban és a májban intenzív, a CYP3A4 izoenzim által katalizált metabolizmuson megy át. A szirolimusz egy, a vékonybélben található multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Ezért a szirolimusz felszívódását és a szirolimusz azt követő kiürülését az ezen fehérjékre hatással lévő anyagok befolyásolják. A CYP3A4-inhibitorok (mint például a ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) csökkentik a szirolimusz metabolizmusát és növelik a szirolimusz szinteket. Szirolimusz és erős CYP3A4-inhibitorok vagy CYP3A4-induktorok együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Rifampicin (CYP3A4-induktor)

Többszöri rifampicin adag alkalmazása csökkentette az egyszeri 10mg-os Rapamune belsőleges oldat után mért szirolimusz teljesvér koncentrációt. A rifampicin a szirolimusz clearance-ét kb. 5,5-szeresére növelte, az AUC-értéket 82%-kal, a Cmax-értéket 71%-kal csökkentette. Szirolimusz és rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor)

Többszöri ketokonazol adag jelentősen befolyásolta a szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a Rapamune belősleges oldatból, valamint a szirolimusz-expozíciót, amit a Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték1,4-szeresére, valamint az AUC-érték10,9-szeresére történő emelkedése tükröz. Szirolimusz és ketokonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Vorikonazol (CYP3A4-inhibitor)

Diltiazem (CYP3A4-inhibitor)

10mg Rapamune belsőleges oldat mellett 120mg diltiazem adása jelentősen befolyásolta a szirolimusz biohasznosulását. A Cmax-érték1,4-szeresére, a tmax-érték1,3-szeresére, az AUC-érték 1,6-szeresére növekedett. A szirolimusz sem a diltiazem, sem annak metabolitjai, a dezacetil-diltiazem és a dezmetil-diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolta. Diltiazem adásakor a szirolimusz vérszinteket monitorozni kell, és dózismódosítás válhat szükségessé.

Verapamil (CYP3A4-inhibitor)

mért Cmax-értéke 2,3-szeresére, a tmax-érték 1,1-szeresére és az AUC-érték2,2-szeresére emelkedett. Az S-(-)verapamil plazmában mért Cmax-értékeés AUC-értéke egyaránt 1,5-szeresére emelkedett és a tmax-érték 24%-kal csökkent. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Eritromicin (CYP3A4-inhibitor)

Eritromicin és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen emelte mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmaxérték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére és az AUC-érték4,2-szeresére emelkedett. A plazma eritromicin Cmax-érték 1,6-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére és az AUC-érték1,7-szeresére emelkedett. Aszirolimusz-szinteket monitorozni kell és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Ciklosporin (CYP3A4-szubsztrát)

Kannabidiol (P-gp-inhibitor)

Kannabidiol egyidejű alkalmazása során a szirolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a kannabidiolnak egymásikorális mTORinhibitorral történő együttes alkalmazása körülbelül 2,5-szeresére növelte az mTOR-inhibitor expozícióját, mind a Cmax, mind az AUC tekintetében, mivel a kannabidiol gátolja az intestinalis P-gp effluxot. Óvatosság és a mellékhatások szoros monitorozása szükséges a kannabidiol és a Rapamune együttes alkalmazásakor.Monitorozni kell a szirolimusz vérszintjét és szükség esetén módosítani kell a dózist (lásd 4.2 és 4.4pont).

Orális fogamzásgátlók

Szirolimusz és 0,3mg norgesztrel/0,03mg etinilösztradiol együttadásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Habár egy orális fogamzásgátlóval végzett egyszeri dózisú interakciós vizsgálat eredményei nem utaltak farmakokinetikai interakcióra, az eredmények nem zárják ki a farmakokinetikai változások lehetőségét, mely hosszútávú Rapamune-kezelés alatt befolyásolhatná az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Egyéb lehetséges interakciók

ACYP3A4-gátlókcsökkenthetik a szirolimusz metabolizmusát és emelhetik annak vérszintjét.Ilyen inhibitorok közé tartoznakbizonyos gombaellenes készítmények (pl. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bizonyos proteáz gátlók (pl. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir),a nikardipin, a bromokriptin, a cimetidin,a danazolés a letermovir.

a terápiás Rapamune dózist kapó betegek esetében mért koncentráció. A P-gp inhibitorok csökkenthetik a szirolimusz kiáramlását a bélsejtekből, és emelhetik a szirolimusz-szinteket.

A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4-mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

Farmakokinetikai kölcsönhatás léphet fel a tápcsatornára ható prokinetikus szerekkel, mint amilyen a cizaprid és a metoklopramid.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12hétig azt követően (lásd 4.5pont).

Terhesség A szirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. Az állatokkalvégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Embernéla potenciális veszély nem ismert. ARapamune-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12hétig a Rapamunekezelést követően.

Szoptatás Radioaktívan jelzett szirolimusz adása után szoptató patkány anyatejében radioaktivitást mértek. Nem ismert, hogy a szirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe.A szoptatott csecsemőnél fellépő, szirolimusz okozta mellékhatások lehetősége miatt a Rapamune-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak (lásd5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szervkilökődés profilaxisakor megfigyelt nemkívánatos hatások vesetranszplantáció esetén

Bármely mellékhatás incidenciája a szirolimusz minimális teljesvér szintjének növekedése nyomán emelkedhet.

A mellékhatások következő felsorolása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A betegek többsége immunszuppresszív gyógyszereket kapott, beleértve a Rapamune más immunszuppresszív szerekkel való egyidejű alkalmazását is.

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

<1/1000) gyakoriság

a

rendelkezés

re álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző	Tüdőgyulladás	Sepsis	Clostridium
betegségek	Gombafertőzés	Pyelonephritis	difficilecolitis
és parazita-	Vírusfertőzés	Cytomegalovirus	Mycobacterium
fertőzések	Baktériumfertőzés	fertőzés	fertőzések

Herpes simplex Varicella zoster vírus (beleértve a fertőzés okozta herpes zoster tuberculosistis) Húgyúti fertőzések Epstein–Barrvírusfertőzés Jó-, Nem melanoma Lymphoma* / Neurorosszindula eredetű bőrrák* Melanoma endokrin tú és nem malignum*; bőrmeghatároz transzplantáció carcinoma*

ott	utáni
daganatok	lymphoproliferatív
(beleértve a	kórkép

cisztákat és

polipokat

is)

Vérképzősz Thrombocytopenia Haemolyticus Pancytopenia ervi és Anaemia uraemiás szindróma Thromboticus nyirokrend Leukopenia Neutropenia thrombocytopeniás szeri purpura

betegségek

és tünetek

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

<1/1000) gyakoriság

a

rendelkezés

re álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Immun-	Túlérzékenység
rendszeri	(beleértve az
betegségek	angiooedemát, az
és tünetek	anaphylaxiás

reakciókat és az anaphylactoid reakciókatis) Anyagcsere Hypokalaemia -és Hypophosphataemia táplálkozási Hyperlipidaemia betegségek (beleértve a és tünetek hypercholesterinaemiá t is) Hyperglykaemia Hypertriglyceridaemia Diabetes mellitus

Idegrendsze Fejfájás	Posterior
ri	reverzíbilis
betegségek	ence-
és tünetek	phalopathia

szindróma Szívbetegsé Tachycardia Pericardialis gek és a folyadékgyülem

szívvel

kapcsolatos

tünetek

mellkasi és	Pleuralis
mediastinal	folyadékgyülem
is	Orrvérzés

betegségek

és tünetek

Emésztő-	Hasi fájdalom	Pancreatitis
rendszeri	Diarrhoea	Stomatitis
betegségek	Székrekedés	Ascites

és tünetek Hányinger

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

<1/1000) gyakoriság

a

rendelkezés

re álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Máj-és Kóros májfunkciós Májelégtelenség*

epebetegség	vizsgálati eredmények
ek, illetve	(beleértve a
tünetek	megemelkedett

glutamát-piruváttranszamináz-[alaninaminotranszferáz] szintet és a megemelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz- [aszpartátaminotranszferáz] szintet is) A bőr és a Kiütés Exfoliatív Allergiás bőr alatti Acne dermatitis vasculitis

szövet

betegségei

és tünetei

A csont-és Arthralgia Osteonecrosis

izomrendsz

er, valamint

a

kötőszövet

betegségei

és tünetei

Vese-és Proteinuria Nephrosis-

húgyúti	szindróma (lásd
betegségek	4.4pont)
és tünetek	Focalis segmentalis

glomerulosclerosis* A nemi Menstruációs zavarok Petefészek-ciszták

szervekkel	(köztük az
és az	amenorrhoea és a
emlőkkel	menorrhagia)

kapcsolatos

betegségek

és tünetek

Általános	Oedema
tünetek, az	Perifériás oedema
alkalmazás	Láz
helyén	Fájdalom
fellépő	Elhúzódó
reakciók	sebgyógyulás*

Szervrends Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

zer (≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000–<1/100) (≥1/10000 – (a

<1/1000) gyakoriság

a

rendelkezés

re álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Laboratóri	LDH-szintemelkedés a
umi és	vérben
egyéb	Kreatininszint-
vizsgálatok	emelkedés a vérben

eredményei

*Lásd az alábbi szakaszt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Az immunszuppresszió növeli a lymphoma és más, főként a bőrön jelentkező malignus elváltozások kialakulására való hajlamot (lásd 4.4pont).

Májkárosító hatásról beszámoltak Ennek kockázata a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Ritka esetekben a szirolimusz minimumszintjének megemelkedett értékeinél halálos kimenetelű májnecrosisról számoltak be.

Az immunszuppresszív gyógyszereket –köztük Rapamune-t –kapó betegekben előfordult interstitialis tüdőbetegség (többek között pneumonitis és ritkán bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával (BOOP), valamint tüdőfibrosis), mely esetenként halálos kimenetelű volt, azonosítható fertőző kórok nélkül. Egyes esetekben az interstitialis tüdőbetegség a Rapamune elhagyásakor vagy adagjának csökkentésekor megszűnt. A kockázat a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet.

Transzplantációs műtétet követően elhúzódó sebgyógyulásról számoltak be, köztük fascia szétválást, hegsérvet és anastomosis szétválást (pl.seb, ér, légúti, ureter, epeút).

A késlekedő graft-működésű betegeknél a szirolimusz hátráltathatja a veseműködés helyreállását.

A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttadása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma / a thromboticus thrombocytopeniás purpura / thromboticus microangiopathia (HUS / TTP / TMA) kockázatát.

Focalis segmentalis glomerulosclerosist jelentettek.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük hemodinamikailag is jelentősfolyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

Egy vesetranszplantált betegekkel végzett, a kalcineurin gátlókról szirolimuszra (elérendő szintek 12-20ng/ml) történő váltás biztonságosságát és hatásosságát elemző vizsgálatba történő bevonást az

olyan betegek egy részénél (n = 90), akiknek a kiindulási glomerulus filtrációs rátája 40ml/perc alatti volt, leállították (lásd 5.1pont). A vizsgálatnak ezen a szirolimusz-kezelést kapó karján a súlyos nemkívánatos események, mint a pneumonia, akut kilökődés, graftvesztés és halál aránya nagyobb volt (n = 60, 36hónapos középidő a transzplantáció után).

Petefészek ciszták kialakulását és menstruációs zavarokat (köztük amenorrhoeát és menorrhagiát) jelentettek.Tüneteket okozó petefészek ciszták esetén a betegeket további vizsgálatra kell küldeni. A petefészek ciszták incidenciája magasabb lehet a premenopauzában lévő nőknél, minta posztmeonpauzában lévő nőknél. Néhány esetben a petefészek ciszták és ezek a menstruációs zavarok megszűntek a Rapamun-kezelés abbahagyásakor.

Gyermekek

Egy másik vizsgálatban, melybe 20 éves vagy annál fiatalabb vesetranszplantált betegeket vontak be, egy, a transzplantáció időpontjában kezdett, baziliximab indukció mellett Rapamune-nal és egy kalcineurin inhibitorral történő, teljes dózisú immunszuppressziót tartalmazó immunszuppresszív rezsimből történő progresszív kortikoszteroid elhagyás (a transzplantáció után 6 hónappal kezdve) biztonságosságát akarták felmérni, és a 274 beválogatott beteg közül 19-nél (6,9%)számoltak be poszt-transzplantációs lymphoproliferativ kórkép („post-transplant lymphoproliferative disorder” – PTLD) kialakulásáról. A transzplantáció előtt tudottan Epstein–Barr-vírus-(EBV) szeronegatív89 beteg közül 13-nál (15,6%) számoltak be PTLD kialakulásáról. Az összes olyan beteg, akinél PTLD alakult ki, 18 évnél fiatalabb volt.

Gyermekek és serdülők esetén nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat a Rapamune alkalmazásának ajánlásához (lásd 4.2pont).

AzS-LAM-ban szenvedő betegeknélmegfigyelt nemkívánatos hatások

A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe89LAM-ban szenvedő beteget vontak be, ebből 81 betegnek volt S-LAM-ja és 42 részesült Rapamune-kezelésben (lásd 5.1pont). Az S-LAM betegek körében megfigyelt gyógyszer-mellékhatások megfeleltek a gyógyszer ismert biztonságossági profiljának a vesetranszplantációt követő szervkilökődés profilaxisára vonatkozó javallata tekintetében, kiegészítve a testsúlycsökkenéssel, amelyet a Rapamune esetében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a placebo kapcsán megfigyelt gyakorisághoz képest (gyakori: 9,5% vs. gyakori: 2,6%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAITULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, ATC-kód:L04AH01.

A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt-aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimus és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az FKPB12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az FKPB12-szirolimusz komplex gátolja a „Mammalian Target Of Rapamycin”-t(mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg.

Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T-és a B-sejt-aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograftkilökődést.

A LAM során a tüdőszövetbe olyan simaizomszerű sejtek infiltrálódnak, amelyek a sclerosis tuberosa complex (TSC) betegség génjénekinaktiváló mutációját hordozzák(LAM-sejtek). A TSC gén funkcióvesztése aktiválja az mTOR jelátviteli útvonalat, ami sejtproliferációhoz és lymphangiogén növekedési faktorok kibocsátásához vezet. A szirolimusz gátolja az aktiváltmTOR útvonalat, így a LAM-sejtek proliferációját.

Klinikai vizsgálatok

A szervkilökődés profilaxisa

A ciklosporin eliminációját és a Rapamune-kezelés fenntartását elemző III. fázisú vizsgálatokban kis és közepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamintolyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott.

A12., 24. és 36.hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48.hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelésjavára statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12.hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.

A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6–120hónappal a transzplantációtkövetően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20–40ml/perc vs 40ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott a mikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a 40ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8pont).

A vizsgálat megkezdésekor a 40ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2.év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a 40ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24.hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8pont).

A 2.évben a nem-melanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat megkezdésekor40ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2.évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában.

Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeket vizsgáltak, akiket a transzplantáció után 3-5hónappalvagy átállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagy folytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos események száma (99,2% vs 91,1%, p=0.002*), és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*)a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p=0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11; 8,4%) összehasonlítva a takrolimusz csoporttal (2; 1,6%) a 2év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azok a betegek, akiknél ugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek 1-1esetként. A szirolimuszra átállított betegeknél nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagy legalább 25napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően, ≥126mg/dl éhomi vagy ≥200mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálás után (18,3% vs.5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs 4,9%). *Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen.

Két multicentikus klinikai vizsgálatban a Rapamune-nal, mikofenolát-mofetillel (MMF-el),

kortikoszteroidokkal és egy IL-2-receptorantagonistával kezelt denovovesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint akalcineurin-gátlóval, MMF-fel, kortikoszteroidokkal és egy IL-2-receptorantagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli denovoRapamune-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak.

Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p=0,073].A kezdetben 10mg ramiprillel kezelt betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következettbe,és enyhe súlyosságú volt. Avizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4pont).

Sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek

A Rapamune az S-LAM-kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak,multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálat egy 12hónapos kezelési időszakban, majd egy azt követő 12hónapos megfigyelési időszakban hasonlította össze a Rapamune-t (5–15ng/ml koncentrációt biztosítóadagban) a placebóval olyan betegeknél akik TSC- LAM-ban vagy S-LAM-ban szenvedtek. Nyolcvankilenc (89) beteget vontak be összesen 13vizsgálóhelyen az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban; ebből 81betegnek volt S-LAMja, közülük 39 beteg került a randomizálás során a placebót kapó és 42beteg a Rapamune-t kapó csoportba. A fő beválasztási kritérium a hörgőtágító-kezelést követő erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) ≤70% értéke a kiindulási vizit előrejelzett értékéhez képest. Az S-LAMban szenvedő beválasztott betegek közepesen előrehaladott tüdőbetegséggel rendelkeztek, a kiindulási FEV1 érték az előrejelzetthez képest 49,2±13,6% (átlag±szórás) volt.Az elsődleges végpont az FEV1 változásának rátájában (meredekség) bekövetkező változás különbsége a két csoportban. A kezelési időszakban az S-LAM-betegek körében az FEV1 meredeksége (átlag ±szórás) havonta –12±2ml volt a placebo-csoportban és 0,3±2ml a Rapamune-csoportban (p<0,001). Az FEV1 átlagos változásának csoportok közötti abszolút különbsége 152ml, vagyis az FEV1 beválasztáskori átlagértékének körülbelül 11%-a.

A placebo-csoporttal összevetve a szirolimusz-csoportban a kiindulástól a 12.hónapig javult az erőltetett kilégzési vitálkapacitás (sorrendben –12±3 vs. 7±3ml havonta, p<0.001), a szérum vaszkuláris endoteliális növekedési faktor D szintje (VEGF-D; sorrendben–8,6±15,2 vs. – 85,3±14,2pg/ml havonta, p<0,001), az életminőség (vizuális analóg skála –életminőség [VAS- QOL] eredménye sorrendben: -0,3±0,2 vs. 0,4±0,2havonta, p=0,022) és a funkcionális teljesítmény (–0,009±0,005 vs. 0,004±0,004 havonta, p=0,044) az S-LAM-ban szenvedő betegeknél. Ebben az időintervallumban nem volt szignifikáns a funkcionális reziduális kapacitásban, a 6perces sétatávolságban, atüdő szén-monoxid-diffúziós kapacitásában és az általános jóllét eredményében megmutatkozó, csoportok közötti különbség az S-LAM-ban szenvedőknél.

Gyermekek

A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak (a szirolimusz célkoncentráció 5–15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagy halálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8pont).

Egy retrospektív elemzés során az olyan hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az általános farmakokinetikai információk nagy részét a Rapamune belsőleges oldattal nyerték, ami elsőként került összefoglalásra. A kifejezetten a tabletta gyógyszerformára vonatkozó információk a Tablettapontban kerülnek összefoglalásra.

Belsőleges oldat

A szirolimusz mind a citokróm P450 IIIA4-nek (CYP3A4), mind a P-glikoproteinnek szubsztrátja. A szirolimusz O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén nagymértékben metabolizálódik. Hét fő metabolit –köztük hidroxil-, demetil-, hidroxidemetil-származékok –azonosíthatók a teljesvérben. A humán teljesvér fő komponense maga a szirolimusz, amely az immunszuppresszív aktivitás több mint 14 90%-áért felelős. Egyszeri [ C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető(91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendőszámú65évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogyaz ilyen betegeka fiatal betegektől eltérőenreagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65év közötti felnőtt populációban mértekkel.

Öt és 11év közötti illetve 12-18év közötti dializált (30-50%-os glomerulus filtrációs ráta csökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287ml/h/kg) nagyobb volt a fiatalabb (580ml/h/kg), mint az idősebb (450ml/h/kg) gyermekeknél. Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás.

2 gyermek átlagosan SD 1,75 0,71 mg/nap (0,064 0,018mg/kg, 1,65 0,43 mg/m) dózisokat, míg 14, 12–18 éves serdülő átlagosan SD 2,79 1,25 mg/nap (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86  2 0,61mg/m ) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214ml/h/kg), mint a serdülőknél (136ml/h/kg).Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség.

Enyhe-és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/243%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– PughC stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. Asúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt.

Tabletta

A Cmax-értékek összehasonlítása alapjána 0,5mg-os tabletta nem teljesen bioegyenértékű az 1mg-os, 2mg-os és 5mg-os tablettákkal. Ezért több darab 0,5mg-os tabletta nem helyettesítheti a más hateserősségű tablettákat.

Egészséges egyéneknél a szirolimusz biohasznosulásának átlagos mértéke a tabletta gyógyszerforma egyszeri dózisban való beadását követően mintegy 27%-kal nagyobb, mint a belsőleges oldat esetében. Az átlagos Cmax-érték35%-kal csökkent, az átlagos tmax-értékpedig 82%-kal nőtt. A biohasznosulásban kimutatható különbség steady-state adagolás mellett kevésbé volt jelentős a veseátültetésben részesült recipienseknél, és egy 477 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálatban kimutatták a két gyógyszerforma terápiás egyenértékűségét. A belsőleges oldat és tabletta gyógyszerforma közötti átváltáskor a betegeknek javasolt ugyanazt a dózist adni, majd annak igazolására, hogy az az ajánlott céltartományon belül marad, 1-2héttel később meghatározni a szirolimusz minimális koncentrációt. A minimális koncentráció ellenőrzése a tabletta különböző hatáserősségei közötti váltáskor is javasolt.

Huszonnégy egészséges önkéntesnél, akik egy magas zsírtartalmú étkezéssel együtt vették be a Rapamune tablettákat, a Cmax-érték65%-kal, a tmax-érték32%-kal és az AUC-érték23%-kal nőtt. A variabilitás minimálisra csökkentése érdekében a Rapamune tablettákat következetesen vagy étkezéssel együtt, vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni. A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

A Rapamune tabletták (5mg) egészséges önkénteseknek egyszeri dózisban való beadását követően a szirolimusz koncentrációk 5 és 40mg között dózisfüggőek.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e. A 12, 65évesnél idősebb vesetranszplantált betegnél alkalmazott Rapamunetabletta a 18-65éves felnőtt betegekéhez (n = 167) hasonló eredményeket adott.

A terápia megkezdése (2-3hónappal a transzplantáció után):A legtöbb betegnél, akik a Rapamune tablettákat 6mg-os telítődózist követően 2mg-os kezdeti fenntartó dózisban kapják, a teljesvérben mért minimális szirolimusz koncentrációk gyorsan elérték a javasolt céltartományon (4-12ng/ml, kromatográfiás meghatározás) belüli egyensúlyi koncentrációkat. A (Rapamune tabletták adása előtt 4órával beadott) ciklosporin-mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombináltan alkalmazott 2mg-os Rapamune tabletták napi adagjait követően 13, vesetranszplantált betegnél a szirolimusz farmakokinetikai paraméterei a transzplantáció után 1-3hónappal gyűjtött adatok alapján a következők voltak: Cmin,ss,7,392,18ng/ml, Cmax,ss,15,04,9ng/ml, tmax,ss,3,462,40óra, AUCτ,ss,23067ng·h/ml, clearance/testtömeg (CL/F/WT) 13963ml/h/kg (tandem tömegspektrometria [LC-MS/MS] vizsgálat eredményei alapján számított paraméterek). Ugyanebben a klinikai vizsgálatban a belsőleges oldattal kapott megfelelő eredmények a következők voltak: Cmin,ss,5,402,50ng/ml, Cmax,ss,14,45,3ng/ml, tmax,ss,2,120,84óra, AUCτ,ss,19478ng·h/ml, CL/F/WT17350ml/h/kg. A teljesvér LC/MS/MS eljárással mért szirolimusz platókoncentrációi kifejezett összefüggést mutattak (r²=0,85) az AUCτ,ss-értékkel.

A ciklosporinnal való egyidejű kezelés időszakában az összes betegen végzett monitorozás szerint az átlagos (10. és 90.percentilis) minimális koncentrációk (kromatográfiai vizsgálati értékben kifejezve) 8,63,0ng/ml(5,0–13ng/ml) és a napi adagok 2,10,70mg(1,5–2,7mg) voltak (lásd 4.2pont).

Fenntartó kezelés:A ciklosporin elhagyását követően a 3.hónaptól a 12.hónapig az átlagos (10., 90.percentilis) minimális koncentrációk (kromatográfiai vizsgálati értékben kifejezve) 194,1ng/ml(14–24ng/ml) és a napi adagok 8,24,2mg(3,6–13,6mg) voltak (lásd 4.2pont). Ezért a szirolimusz dózisa mintegy négyszer magasabb volt, amit mind a ciklosporinnal való farmakokinetikai kölcsönhatás hiánya (kétszeres emelkedés), mind pedig a ciklosporin hiányában megnövekedett immunszuppresszív igény (kétszeres emelkedés) magyaráz.

Lymphangioleiomyomatosis(LAM)

Egy LAM-ban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz teljesvér mélyponti koncentrációjának mediánja egy 3hetes, szirolimusztablettákkal folytatott napi 2mg adagolású kezelést követően 6,8ng/ml(interkvartilis tartomány: 4,6-9,0ng/ml; n=37). A koncentráció kontrollálásával (céltartomány: 5–15ng/ml) a szirolimuszkoncentráció mediánja a 12hónapos kezelési időszak végén 6,8ng/ml (interkvartilis tartomány: 5,9–8,9ng/ml; n=37).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletekben az emberben alkalmazotthoz hasonló dózisoknál jelentkeztek, és amelyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: vacuolumképződés a pancreas szigetsejtekben, testicularis tubularis degeneráció, gastrointestinalis fekélyképződés, csonttörés és callus-képződés, hepaticus haemopoiesis és pulmonalis phospholipidosis.

Az egéren éspatkányon végzett karcinogenitási vizsgálatok a lymphomák (hím és nőstény egér), hepatocelluláris adenoma és carcinoma (hím egér) és granulocitás leukaemia (nőstény egér) nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták. Ismert, hogy az immunszuppresszív szerektartós alkalmazásának következtében malignitás (lymphoma) fordulhat elő, és ritkán jelentettek ilyen eseteket. Egérben a krónikus bőrfekélyek előfordulása növekedett. A változásnak köze lehet a krónikus immunszuppresszióhoz. A patkányban előforduló testicularis intersticialis sejt adenoma valószínűleg

egy, a luteinizáló hormonszintre adott fajspecifikus válasz, amit rendszerint csekély klinikai jelentőségűnek tekintenek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát Makrogol Magnézium-sztearát Talkum

Tablettabevonat:

Rapamune 0,5mg bevont tabletta Makrogol Glicerin-monooleát Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz Titán-dioxid Poloxamer188 α-tokoferol Polividon Karnaubaviasz Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol[E1520], koncentrált ammóniaoldat, szimetikon)

Rapamune 1mg bevont tabletta Makrogol Glicerin-monooleát Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz Titán-dioxid Poloxamer188 α-tokoferol Polividon Karnaubaviasz Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol[E1520], koncentrált ammóniaoldat, szimetikon)

Rapamune2mg bevont tabletta Makrogol Glicerin-monooleát Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz Titán-dioxid Sárga vas-oxid (E172) Barna vas-oxid (E172) Poloxamer188 α-tokoferol Polividon Karnaubaviasz Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol[E1520], koncentrált ammóniaoldat, szimetikon)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Rapamune 0,5mg bevont tabletta 3év.

Rapamune 1mg bevont tabletta 3év.

Rapamune 2mg bevont tabletta 3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 100 bevont tabletta színtelen átlátszó tiszta polivinilklorid(PVC) / polietilén(PE)/ poliklorotrifluoroetilén(Aclar) alumínium buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rapamune 0,5mg bevont tabletta EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1mg bevont tabletta EU/1/01/171/007-8

Rapamune 2mg bevont tabletta EU/1/01/171/009-010

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2011. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu.) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.