1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmtabletta Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta 150 mg aliszkirént (hemifumarát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. t

n

I ű

smert hatású segédanyagok: z 25 mg laktózt (monohidrát formájában) és 24,5 mg búzakeményítőt tartalmaz filmtablettánksént.

g

R e

asilez HCT 150 mg/25 mg filmtabletta

1 m

50 mg aliszkirént (hemifumarát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalma z filmtablettánként.

e

I ly

smert hatású segédanyagok: é 50 mg laktózt (monohidrát formájában) és 49 mg búzakeményítőt tartalmdaz filmtablettánként.

e

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta g 300 mg aliszkirént (hemifumarát formájában) és 12,5 mg hidroklornotiazidot tartalmaz

f e

ilmtablettánként. li

a

Ismert hatású segédanyagok: t

2 a

5 mg laktózt (monohidrát formájában) és 24,5 mg búzakeményítőt tartalmaz filmtablettánként.

o

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmtabletta h 300 mg aliszkirént (hemifumarát formájában) aés 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

b

Ismert hatású segédanyagok: m

5 o

0 mg laktózt (monohidrát formájábaln) és 49 mg búzakeményítőt tartalmaz filmtablettánként.

a

A g

segédanyagok teljes listáját lársd a 6.1 pontban.

r

3. GYÓGYSZERFeORMA

z

s

Filmtabletta. y

g

R ó

asilez HCyT 150 mg/12,5 mg filmtabletta Fehér, b igkonvex, ovális filmtabletta, az egyik oldalon „LCI”, a másikon „NVR” felirattal.

A

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmtabletta Halványsárga, bikonvex, ovális filmtabletta, az egyik oldalon „CLL”, a másikon „NVR” felirattal. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta Lilásfehér, bikonvex, ovális filmtabletta, az egyik oldalon „CVI”, a másikon „NVR” felirattal. Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmtabletta Világossárga, bikonvex, ovális filmtabletta, az egyik oldalon „CVV”, a másikon „NVR” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél. A Rasilez HCT olyan betegeknél javallott, akiknek a vérnyomása aliszkirén vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően. A Rasilez HCT helyettesítő kezelésként javallott olyan betegeknél, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg adott aliszkirénnel és hidroklorotiaziddal megfelelően vannak beállítva.

t

4.2 Adagolás és alkalmazás n

z

Adagolás s A Rasilez HCT ajánlott dózisa napi egy tabletta. g

e

vérnyomáscsökkentő hatás túlnyomóan 1 héten belül manifesztálódik, és a maxim ális hatás általában 4 héten belül észlelhető. e

A é

dagolás az aliszkirén vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem megfeldelően beállított betegeknél A fix kombinációra történő csere előtt ajánlott lehet a mindkét összeteveővel elvégzett, egyénre szabott dózistitrálás. A klinikailag arra alkalmas esetben a monoterápiáról fixg kombinációra történő közvetlen átváltás mérlegelhető. n

e

A Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg olyan betegeknek adható, aakiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 150 mg aliszkirénnel vagy 12,5 mg hidroklorotiaziddtal nincs megfelelően beállítva.

A a

Rasilez HCT 150 mg/25 mg olyan betegeknek adhaztó, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 150 mg aliszkirénnel vagy 25 mg hidroklorotioaziddal, illetve a Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg-mal nincs megfelelően beállítv ah. A Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg olyan betegeaknek adható, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg aliszkirénnel vagy 12,5 mg hidbroklorotiaziddal, illetve a Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg-mal nincs megfelelően mbeállítva.

A o

Rasilez HCT 300 mg/25 mg olyan lbetegeknek adható, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg aliszkirénnel vagy 25a mg hidroklorotiaziddal, illetve a Rasilez HCT

3 g

00 mg/12,5 mg-mal vagy Rasirlez HCT 150 mg/25 mg-mal nincs megfelelően beállítva.

H

a a vérnyomást 2–4 heters kezelés után sem sikerül beállítani, akkor a Rasilez HCT dózisa legfeljebb napi 300 mg/25 mg-izg emelhető. A dózist egyénre szabottan kell meghatározni, és a beteg klinikai válaszreakciója alapsján kell módosítani.

Adagolás helyegttesítő kezelés esetén z aliszkiryént és hidroklorotiazidot külön tablettákban kapó beteg kényelme érdekében váltani lehet az összete vgőket ugyanabban a dózisban tartalmazó fix kombinációjú Rasilez HCT-re.

A

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A hidroklorotiazid összetevő miatt a Rasilez HCT alkalmazása az anuriában szenvedő betegeknél és a 2 súlyos vesekárosodásban (glomerulus filtrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél ellenjavallt. Vesekárodásban szenvedő betegek esetében – legyen az enyhe vagy mérsékelt fokú –, nincs szükség a kezdő dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Rasilez HCT alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt és alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő

betegeknél vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél. Az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kezdő dózis módosítására (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Idősek (65 év felettiek) Idős betegek esetében az aliszkirén javasolt kezdő dózisa 150 mg. A dózis 300 mg-ra történő emelésekor az idős betegek többségénél nem figyelhető meg további, klinikailag jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés. Gyermekek és serdülők A Rasilez HCT biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

t

A Rasilez HCT alkalmazása ellenjavallt gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorign. A

R ű

asilez HCT az aliszkirén potenciális, fokozott expozíciója miatti biztonságossági aggályokraz való tekintettel 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható s(lásd 4.3, 4.4, 5.2 és 5.3 pont) A Rasilez HCT biztonságosságát és hatásosságát 6–17 éves gyermekegk esetében

n e

em igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Rasilez HCT alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott.

e

z alkalmazás módja é Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, kevés vízzel kell lendyelni. A Rasilez HCT-t naponta egyszer, mindig étkezés közben vagy mindig attól függetlenül,e lehetőség szerint mindennap azonos időpontban kell bevenni. A betegeknek megfelelő napirendet gkell kialakítaniuk a gyógyszer bevételére, és állandó időbeli kapcsolatot kell fenntartaniuk a bevéntel és az étkezések között.

G e

yümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó italoklkial (beleértve a gyógynövény teákat is) való egyidejű bevételét kerülni kell (lásd 4.5 pont). a

t

.3 Ellenjavallatok z

o

− A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 p ohntban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb szulfonamid-származékú hatóanyaggal aszembeni túlérzékenység.

− b

Kórtörténetben szereplő, aliszkirénnel szemben kialakuló angiooedema. − Veleszületett vagy idiopátiás angimooedema.

− lo

A terhesség második és harmaadik harmada (lásd 4.6 pont). − Anuria. g r 2) − Súlyos fokú vesekárosoodás (GFR < 30 ml/perc/1,73 m . − Hyponatraemia, hyp efrcalcaemia, tüneteket okozó hyperuricaemia és refrakter hypokalaemia.

− r

Súlyos májkároseodás. − Az aliszkirén ezgyidejű alkalmazása a két nagyon erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitor

c s

iklosporinynal és itrakonazollal, valamint egyéb erős P-glikoprotein inhibitorokkal (pl. kinidin) ellenjavagllt (lásd 4.5 pont). − A Rasóilez HCT egyidejű alkalmazása angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal vagy

a y

nggiotenzin-II receptor blokkolókkal (ARB) ellenjavallt diabetes2 mellitusban szenvedő vagy k árosodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

− A

Gyermekek a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig (lásd 4.2 és 5.3 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen

ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UVsugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Általános tudnivalók Súlyos és tartós hasmenés esetén a Rasilez HCT-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) A hypotonia, syncope, stroke, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenség) t előfordulását jelentették az ezekre hajlamos egyéneknél, különösen, ha az erre a rendszerre ható n

g ű

yógyszereket kombinálták (lásd 5.1 pont). A RAAS aliszkirén és ACE-gátló vagy ARB komzbinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt. Ha a kettős-blokád kezelést abszoslút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és ga vérnyomás

g e

yakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

m

Szívelégtelenség e z aliszkirént óvatosan kell alkalmazni súlyos pangásos szívelégtelenségbeén (NYHA III.-IV. funkcionális stádium) szenvedő betegek esetében (lásd 5.1 pont). A korládtozott klinikai hatásossági és biztonságossági adatok miatt a Rasilez HCT-t a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. g

n

A e

z aliszkirént a furoszemiddel vagy a toraszemiddel kezelt, slziívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). a

t

T a

ünetekkel kísért hypotonia kockázata z A Rasilez HCT-kezelés megkezdése után tünetekkeol kísért hypotonia fordulhat elő az alábbi esetekben: h

• a kifejezett volumenhiánnyal bíró betegaeknél vagy a sóhiánnyal bíró betegeknél (pl. akik nagy

d b

ózisban kapnak diuretikumot) vagy

• az aliszkirén kombinált alkalmazámsakor a RAAS-ra ható egyéb szerekkel.

A lo

volumen- vagy sóhiányt a Rasileaz HCT alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell meggkezdeni.

r

A o

z elektrolit-egyensúly fel bforulása A Rasilez HCT-kezelést crsak a hypokalaemia és minden, egyidejűleg fennálló hypomagnesaemia korrekciója után szabade elkezdeni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hypokalaemiát válthatnak i, vagy súlyosbíthastják a már meglévő hypokalaemiát. A tiazid diuretikumokat óvatosan kell alkalmazni az oglyan betegeknél, akiknek fokozott káliumvesztéssel járó betegségük van, mint amilyen a sóvesztő neóphropathia vagy a prerenális (kardiogén eredetű) vesefunkció-károsodás. Ha a hidrokloroytiazid-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, akkor a Rasilez HCT adását a kálium egyensúly stabil h eglyreállításáig abba kell hagyni. Bár a tiazid-diuretikumok alkalmazása mellett hypokalaemia alakuAlhat ki, az egyidejű aliszkirén-kezelés csökkentheti a diuretikum-indukálta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata nagyobb a májcirrózisos betegeknél, a heves diurézist tapasztaló betegeknél, azoknál a betegeknél, akiknél a per os elektrolit-bevitel nem megfelelő és azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kortikoszteroid- vagy adrenokortikotrop-hormon (ACTH) -kezelést kapnak (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ezzel szemben a forgalomba hozatalt követően az aliszkirén szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása. Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hyponatraemiát. Neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát észleltek. A hidroklorotiazid-kezelést csak a már meglévő hyponatraemia korrekciója után szabad elkezdeni. A Rasilez HCT-kezelés alatti súlyos vagy gyorsan kialakuló hyponatraemia esetén a kezelést a nátriumszint rendeződéséig abba kell hagyni. Nincs arra bizonyíték, hogy a Rasilez HCT csökkentené vagy megelőzné a diuretikum-indukálta hyponatraemiát. A klorid-hiány rendszerint enyhe, és általában nem igényel kezelést. Minden, tiazid diuretikumot kapó betegnél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az elektrolitok, különösen a kálium, nátrium és magnézium egyensúlyzavarát. A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavatr nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. A Rasilez HCT n

e ű

llenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és minden, már fennálló hypercalcaemia z korrigálása után szabad csak alkalmazni. A Rasilez HCT adását abba kell hagyni, ha a kezelsés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres igdőközönként

e e

llenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagy ni.

e

V ly

esekárosodás és vesetranszplantáció é A tiazid diuretikumok a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél adzotaemiát válthatnak ki. Ha a Rasilez HCT-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, akekor a szérum elektrolitok, köztük a kálium-, valamint a kreatinin- és húgysav szérumszintjénekg rendszeres időközönkénti ellenőrzése javallt. A Rasilez HCT a súlyos vesekárosodásban szeenvedő vagy az anuriában szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). li A nemrégiben vesetranszplantáción átesett betegek esetén naincs a Rasilez HCT alkalmazásával összefüggő tapasztalat. A Rasilez HCT-t a klinikai hatásostsági és biztonságossági adatok korlátozott

m a

ennyisége miatt óvatosan kell alkalmazni olyan betezgeknél, akik a közelmúltban vesetranszplantáción estek át. o

h

Az aliszkirén alkalmazásakor is óvatosságra van szükség olyan betegek kezelésekor, akik veseműködési zavar kialakulására hajlamosbító betegségben, például hypovolaemiában (pl. vérveszteség, súlyos vagy elhúzódó hasmenés, elhúzódó hányás, stb. miatt), szívbetegségben,

m o

ájbetegségben, diabetes mellitusbanl vagy vesebetegségben szenvednek. A forgalomba hozatalt követően aliszkirént kapó, veszélyeaztetett betegek esetében beszámoltak akut veseelégtelenségről, ami

a g

kezelés felfüggesztésekor revrerzíbilis volt. Amennyiben a veseelégtelenség bármilyen jele fellép, az aliszkirén-kezelést azonnal ffeol kell függeszteni.

r

Májkárosodás e

N z

em áll rendelkezéssre adat a Rasilez HCT alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Rasilez HCT aylkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, és óvatosan kell alkalmaznig az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben

s ó

zenvedő byetegeknél. Enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő d ógzis módosítására (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A

Aorta- és mitrális-billentyű stenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Különös elővigyázatosság indokolt az aorta- és mitrális stenosisban vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél. A veseartéria szűkülete és renovascularis hypertonia Nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok a Rasilez HCT alkalmazásáról egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve a szoliter vese artériájának szűkületében szenvedő betegek esetén. Mindazonáltal fokozott a vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget) kockázata, ha a veseartéria szűkületben szenvedő betegeket aliszkirénnel kezelik. Ezért óvatosság szükséges ezen betegek esetében. Amennyiben veseelégtelenség alakul ki, a kezelést fel kell függeszteni.

Anaphylaxiás reakciók és angiooedema Az aliszkirén-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követően anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az aliszkirénnel kezelt betegeknél angiooedemáról vagy angiooedemára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) számoltak be. Számos ilyen beteg anamnaesisben angiooedema vagy angiooedemára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyek angiooedemát tudnak okozni, beleértve a RAAS-blokkolókat is (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzin-receptor blokkolók) (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően angiooedemáról vagy angiooedema-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirént ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg t (lásd 4.8 pont). n

z

Egy, az engedélyezést követő obszervációs vizsgálatban az aliszkirén ACE-gátlókkal vagy s angiotenzin-receptor blokkolókkal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema fokozottg

k e

ockázatával járt. Ennek a hatásnak a mechanizmusát nem állapították meg. Általánosságban a RAAS liszkirén és ACE-gátló vagy ARB kombinált alkalmazásával történő kettős blokád ja nem javasolt (lásd feljebb az „A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAeS)” című pontot,

v ly

alamint a 4.5 és 4.8 pontot is). é

d

A túlérzékenységre hajlamos betegeknél fokozott elővigyázatosság szüekséges.

g

Az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisben angiooedema szernepel, az aliszkirén-kezelés alatt

m e

agasabb lehet az angiooedema kialakulásának a kockázata (lliásd 4.3 és 4.8 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegeknek rendelneka aliszkirént, akiknek az anamnaesisében angiooedema szerepel, és az ilyen betegeket a kezelés alattt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont), ülönösen a kezelés elején. z

o

Ha anaphylaxiás reakció vagy angiooedema alak uhl ki, akkor a Rasilez HCT adását azonnal fel kell függeszteni, megfelelő kezelést kell kezdeni, éas a beteget a kialakult panaszok és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. A betbegeknek meg kell mondani, hogy jelentsenek az orvosuknak minden, allergiás reakcióra umtaló tünetet, különösen a nehézlégzést vagy nehezített

n o

yelést, az arc, a végtagok, a szemek,l az ajkak vagy a nyelv feldagadását. Ha a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, akkor adrenalint kelal adni. Emellett a légutak átjárhatóságának fenntartásához

s g

zükséges intézkedéseket is merg kell tenni.

S

ystemás lupus erythemartosus Beszámoltak arról, hogey a többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is súlyosbíthatja

v z

agy aktiválhatja as systemás lupus erythematosust. Szisztémás lupus erythematosus (SLE) bármilyen jele vagy klinikaiy gyanúja esetén a Rasilez HCT adagolását azonnal abba kell hagyni, és a panaszok és tünetek teljes égs tartós megszűnéséig megfelelő kezelésről és ellenőrzésről kell gondoskodni.

Metabo lgikus és endokrin hatások A töbAbi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is megváltoztathatja a glükóz toleranciát és növelheti a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabetesben szenvedő betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikum dózisának módosítására. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Rasilez HCT tünetekkel járó hyperuricaemiában ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A hidroklorotiazid a csökkent húgysav-clearance miatt emelheti a szérum húgysavszintet, és hyperuricaemiát okozhat vagy súlyosbíthatja azt, valamint az arra fogékony betegeknél köszvényt válthat ki. A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. A Rasilez HCT ellenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és minden, már fennálló hypercalcaemia

korrigálása után szabad csak alkalmazni. A Rasilez HCT adását abba kell hagyni, ha a kezelés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a Rasilez HCT-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A t

szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, n amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zártzugú glaucomát ű

e z

redményezhet.. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és eszek jellemző módon a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után órákon – heteken belül jelgentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyóg ymszeres vagy műtéti kezelések mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad.e Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisbenl syzereplő szulfonamid – vagy penicillin-allergia. é

d

Á e

ltalános információk g Az ischaemiás cardiopathiás vagy ischaemiás cardiovascularis betengségben szenvedő betegeknél a vérnyomás túlzott csökkenése myocardialis infarctust vagy strio ke-ot okozhat.

l

H a

idroklorotiazidra adott túlérzékenységi reakciók fordulhattnak elő, bár nagyobb a valószínűsége az allergiás és az asztmás betegeknél. a

z

S o

egédanyagok h A Rasilez HCT laktózt tartalmaz. Ritkán előfoarduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

m

A Rasilez HCT búzakeményítőt tartallmoaz. A gyógyszerben található búzakeményítő gluténszintje nagyon alacsony (100 ppm alatti), éas nem valószínű, hogy problémát okoz, ha lisztérzékeny (cöliákiája van). Egy adagolási egység legfregljebb 100 mikrogramm glutént tartalmaz. Ha búzaallergiája van (ami eltér a lisztérzékenységtől), faokkor ezt a gyógyszert nem szabad szednie. A gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosávarl.

e

Gyermekek és serdülzők

A s

z aliszkirén egyy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, és az éretlen P-gp gyógyszer-transzporter rendszerrel rengdelkező gyermekeknél fennáll az aliszkirén fokozott expozíciójának lehetősége. Az az életkor, amikóor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg (lásd 5.2 és 5.3 pont). Ezért

a y

Rasilezg HCT gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalma zható 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az

a A

liszkirén biztonságosságát és hatásosságát 6–17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Rasilez HCT gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozó információk A szérum káliumszintre ható gyógyszerek A hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását az aliszkirén kálium-megtakarító hatása csökkenti. Azonban a hidroklorotiazidnak ezt, a szérum káliumszintre gyakorolt hatását egyéb, káliumcsökkenéssel és hypokalaemiával járó gyógyszerek (pl. egyéb kaliuretikus vízhajtók,

kortikoszteroidok, laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav-származékok) várhatóan potencírozzák. Ezzel szemben a RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy a szérum káliumszintet növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók, heparin) történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a szérum káliumszintet befolyásoló más szerrel történő egyidejű adagolást nélkülözhetetlennek tartják, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szérum káliumszint-zavarok által befolyásolt gyógyszerek A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javallt, ha a Rasilez HCT-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekre hatással vannak a szérum káliumszint-zavarok (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmiás szerek).

t

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 n

i ű

nhibitorokat (COX-2 gátlók), acetilszalicilsavat és a nem szelektív NSAID készítményeket z Az NSAID-ok csökkenthetik az aliszkirén vérnyomáscsökkentő hatását. Az NSAID-ok a s hidroklorotiazid diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását is csökkenthetik. g

e

E m

gyes, vesekárosodásban szenvedő betegeknél (dehidrált vagy idős betegek) az NS AID-okkal egyidejűleg adott aliszkirén és hidroklorotiazid a veseműködés további romlásáyt eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget, ami rendszerint reverzíbilis. Ezlért a Rasilez HCT és

e é

gy NSAID együttes alkalmazása elővigyázatosságot igényel, különösen didős betegeknél.

e

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: A Rasilez HCT vérnyomásgcsökkentő hatása egyéb vérnyomáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. nEzért óvatosan kell eljárni, ha

b e

ármilyen más hypertonia elleni szerrel együtt alkalmazzák. li

a

Az aliszkirén gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozó kiegétszítő információk

E a

llenjavallt (lásd 4.3 pont) z Erős P-gp inhibitorok o Egy egészséges egyéneken végzett, egyadagos g yhógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin (200 és 600 mg) 75 mg aliszkirén aCmax-át körülbelül 2,5-szeresére és az AUC-jét körülbelül 5-szörösére emelte. Az emelkedébs mértéke nagyobb aliszkirén dózisok alkalmazása esetén magasabb lehet. Egészséges egyéneknélm az itrakonazol (100 mg) az aliszkirén (150 mg) AUC-jét

6 o

,5-szeresére, Cmax-át 5,8-szeresére elmelte. Ezért az aliszkirén és az erős P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 paont).

Nem javasolt (lásd 4.2 pont)f o

G

yümölcslé és növényi kirvonatokat tartalmazó italok A gyümölcslevek aliszkeirénnel történő együttadása az aliszkirén AUC- és Cm -értékének csökkenését z ax eredményezte. A grsépfrútlé 150 mg aliszkirénnel történő együttadása az aliszkirén AUC-értékének 61%-os csökkenéysét, 300 mg aliszkirénnel történő együttadás az aliszkirén AUC-értékének 38%-os csökkenését eregdményezte. A narancs- vagy az almalé 150 mg aliszkirénnel történő együttadása az

a ó

liszkirén AyUC-értékének sorrendben 62%-os, illetve 63%-os csökkenését eredményezte. Ez a csökken égs valószínűleg annak a következménye, hogy a gyümölcslevek összetevői gátolják a tápcsAatornában az aliszkirén szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét. A kezelés sikertelenségének kockázata miatt ezért a Rasilez HCT bevételével egyidőben nem szabad gyümölcslevet fogyasztani. A növényi kivonatokat tartalmazó italoknak (beleértve a gyógynövény teákat is) az aliszkirén felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A gyümölcsökben, zöldségekben és sok egyéb növényi készítményben azonban széles körben megtalálhatók az aliszkirén szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét potenciálisan gátló vegyületek. Ezért a Rasilez HCT bevételével egyidőben nem szabad növényi kivonatokat tartalmazó italokat fogyasztani. A RAAS aliszkirénnel, ARB-kkal vagy ACE-gátlókkal történő kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, stroke-ot, hyperkalaemiát vagy vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget),

mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges P-gp interakciók Az aliszkirénnel végzett preklinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a fő efflux-rendszer, ami az aliszkirén tápcsatornából történő felszívódásában és epével való kiválasztásában közreműködik, az MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban a P-gp induktor rifampicin az aliszkirén biohasznosulását körülbelül 50%-kal csökkentette. Egyéb P-gp induktorok (közönséges orbáncfű) csökkenthetik az aliszkirén biohasznosulását. Bár az aliszkirén esetében ezt nem vizsgálták, de ismeretes, hogy a P-gp különféle szubsztrátok szöveti felvételét is szabályozza, és a P-gp inhibitorok növelhetik a szövet/plazma koncentráció-arányokat. Ezért a P-gp inhibitorok nagyobb mértékben emelhetik a szöveti, mint a plazmaszinteket. A P-gp helyen kialakuló t gyógyszerkölcsönhatások lehetősége vélhetően e transzporter gátlása mértékének a függvénye. n

z

Közepes erősségű P-gp inhibitorok s A ketokonazol (200 mg) vagy a verapamil (240 mg) aliszkirénnel (300 mg) történő egyidegjű lkalmazása az aliszkirén AUC-értékének sorrendben 76%-os vagy 97%-os emelkedését

e m

redményezte. Az aliszkirén plazmaszintjének ketokonazol vagy verapamil jelenlét ében történő megváltozása várhatóan abba a tartományba esik, amit az aliszkirén dózisának kéetszeresére történő

e ly

melésével lehetne elérni. A kontrollos klinikai vizsgálatok során az aliszkiérén legfeljebb 600 mg-os dózisig, vagy a legmagasabb javasolt terápiás dózis kétszereséig jól tolerádlhatónak bizonyult. Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkirén és a ketokonazoel egyidejű alkalmazása fokozza az aliszkirén tápcsatornából történő felszívódását, és csökkengti az epével történő kiválasztódását. Ezért óvatosság szükséges, ha az aliszkirént ketoknonazollal, verapamillal vagy egyéb

k e

özepes erősségű P-gp inhibitorral (klaritromicin, telitromicinl,i eritromicin, amiodaron) egyidejűleg alkalmazzák. a

t

A a

szérum káliumszintre ható gyógyszerek z A RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulloadáscsökkentőkkel vagy a szérum káliumszintet növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhaj tóhk, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók, heparin) történő egyidejű alkalmazása a széruam káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a szérum káliumszintet befolyásoló más szerrbel történő egyidejű gyógyszeres kezelést nélkülözhetetlennek tartják, a káliumszinmt rutin monitorozása ajánlott.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő sazerek (NSAID-ok)

A g

z NSAID-ok csökkenthetik azr aliszkirén vérnyomáscsökkentő hatását. Egyes, vesekárosodásban szenvedő betegeknél (dehidfráolt vagy idős betegek) az NSAID-okkal egyidejűleg adott aliszkirén a

v

eseműködés további romrlását eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzíbilis.e Ezért az aliszkirén és egy NSAID kombinációja elővigyázatosságot igényel, ülönösen idős betesgeknél.

Furoszemid és gtoraszemid z aliszkiryén és a furoszemid egyidejű per os alkalmazásának nem volt hatása az aliszkirén farmako gkinetikájára, de a furoszemid-expozíciót 20–30%-kal csökkentette (az aliszkirénnek az intraAmuscularisan vagy intravénásan alkalmazott furoszemidre gyakorolt hatását nem vizsgálták). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknek egyidejűleg adott furoszemid (60 mg/nap) és aliszkirén (300 mg/nap) többszöri dózisát követően az első 4 óra során a vizelettel történő nátrium kiválasztás 31%-kal, a vizelet térfogat 24%-kal csökkent az önmagában adott furoszemidhez képest. A furoszemiddel és 300 mg aliszkirénnel egyidejűleg kezelt betegek átlag testtömege (84,6 kg) nagyobb volt, mint a csak furoszemiddel kezelt betegek testtömege (83,4 kg). Napi 150 mg aliszkirén mellett kisebb változásokat észleltek a furoszemid farmakokinetikájában és hatásosságában. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem jelzik, hogy az aliszkirénnnel történt egyidejű alkalmazást követően magasabb toraszemid dózisokat alkalmaztak. Ismert, hogy a toraszemid renalis excretióját a szerves anion transzporterek (OAT-k) mediálják. Az aliszkirén minimális mértékben választódik ki a renalis útvonalon keresztül, és a szájon át történő alkalmazást követően az aliszkirén dózisnak csak a

0,6%-a nyerhető vissza a vizeletből (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor mivel az aliszkirénről kimutatták, hogy a szerves anion transzporter polipeptid 1A2 (OATP1A2) szubsztrátja (lásd „A szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorokkal való kölcsönhatás” pontot alább), fennáll annak a lehetősége, hogy az aliszkirén a felszívódási folyamatra gyakorolt kölcsönhatással csökkenti a toraszemid plazma-expozíciót. Ezért az aliszkirénnel és per os furoszemiddel vagy toraszemiddel egyaránt kezelt betegeknél a furoszemid, a toraszemid vagy az aliszkirén-kezelés elkezdésekor vagy módosításakor az extracelluláris folyadék térfogatváltozásainak és a volumen-túlterheléssel járó állapotok lehetséges kialakulásának elkerülése érdekében a furoszemid vagy a toraszemid hatásainak monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Warfarin t Az aliszkirénnek a warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. n

z

Kölcsönhatások ételekkel s Bár az (alacsony vagy magas zsírtartalmú) ételek bizonyítottan számottevő mértékben csögkkentik az liszkirén felszívódását, az aliszkirén hatásossága hasonló volt könnyű étkezés közben vagy attól

f m

üggetlenül bevéve (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalna k a különböző típusú ételek és/vagy italok additív hatására, azonban az aliszkirén biohasznosuláesának ezen additív

h ly

atás miatt bekövetkező csökkenésének lehetőségét nem vizsgálták, ezért ezét nem lehet kizárni. Kerülni kell az aliszkirén egyidejű bevételét gyümölcslével és/vagy növéndyi kivonatokat tartalmazó italokkal, beleértve a gyógynövény teákat is. e

g

Farmakokinetikai kölcsönhatások más gyógyszerekkel n

- e

Klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban többek közötlti az alábbi vegyületeket tanulmányozták: acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, allopaurinol, izoszorbid-5-mononitrát és hidroklorotiazid. Kölcsönhatást nem mutattak ki. t

a

z

• Az aliszkirén egyidejű alkalmazása metformionnal (↓28%), amlodipinnel (↑29%) vagy

cimetidinnel (↑19%) az aliszkirén Cm – vahgy AUC-értékének 20–30%-os változását ax eredményezte. Az atorvasztatinnal egyiadejűleg alkalmazott aliszkirén dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC- és C -értékeb 50%-kal nőtt. Az egyidejűleg adott aliszkirén nem max befolyásolta jelentősen az atorvasmztatin, metformin vagy amlodipin farmakokinetikáját. Ebből

a o

dódóan egyidejű alkalmazás elsetén nem szükséges módosítani az aliszkirén vagy ezen gyógyszerek adagolását. a

• Az aliszkirén valamelfyoest csökkentheti a digoxin és a verapamil biohasznosulását.

r

• CYP450 interakceiók

z aliszkirén nem gsátolja a CYP450 izoenzimeket (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A). Az aliszkirén nem inyduktora a CYP3A4 enzimnek. Ezért az aliszkirén várhatóan nem befolyásolja az ezen enzimeket gátlóg, indukáló, illetve az ezen enzimek által metabolizált vegyületek szisztémás

e ó

xpozíciójáyt. Az aliszkirént minimálisan metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Ezért nem várható agk a CYP450 izoenzimek gátlása vagy indukálása révén létrejövő kölcsönhatások. Ugyanakkor a CYAP3A4 inhibitorok gyakran hatással vannak a P-gp-re is. Ezért a P-gp-t is gátló CYP3A4 inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén fokozott aliszkirén-expozíció várható (a P-gp-re vonatkozó egyéb hivatkozásokat lásd a 4.5 pontban).

• P-gp szubsztrátok vagy gyenge inhibitorok

Atenolollal, digoxinnal, amlodipinnel és cimetidinnel jelentős interakciót nem észleltek. Amikor atorvasztatinnal (80 mg) együtt alkalmazták, az aliszkirén (300 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je és Cmax-a 50%-kal megemelkedett. Kísérleti állatoknál kimutatták, hogy a P-gp jelentős mértékben meghatározza az aliszkirén biohasznosulását. Ennek megfelelően a P-gp induktorai (közönséges orbáncfű, rifampicin) csökkenthetik az aliszkirén biohasznosulását.

• Szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkirén a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok szubsztrátja lehet. Ezért együttadásuk esetén fennáll az OATP inhibitorok és az aliszkirén közötti kölcsönhatás lehetősége (lásd a fenti „Gyümölcslé és növényi kivonatokat tartalmazó italok” pontot). A hidroklorotiazid kölcsönhatásokra vonatkozó további információk Egyidejűleg alkalmazva az alábbi gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal: Lítium A tiazidok csökkentik a lítium renális clearance-ét, ezért a lítium-toxicitás kockázata a hidroklorotiazid mellett növekedhet. A lítium és a hidroklorotiazid együttes adása nem javasolt. Ha ez a kombináció elkerülhetetlennek mutatkozik, akkor az együttes alkalmazás ideje alatt a szérum t lítiumszint gondos monitorozása javasolt. n

z

Gyógyszerek, melyek torsades de pointes-t képesek indukálni s A hypokalaemia veszélye miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell az olyan gyógyszerekkegl együtt lkalmazni, amelyek torsades de pointes-t képesek előidézni, különösen az Ia és a III. osztályba

t m

artozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

e

szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek é A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egdyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, setb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javallt. g

n

P e

resszor aminok (pl. noradrenalin, adrenalin) li A hidroklorotiazid csökkentheti a presszor aminokra, példáaul a noradrenalinra adott választ. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegentdő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek

a a

lkalmazását z

o

Digoxin vagy egyéb digitálisz glikozidok h Nemkívánatos hatásként tiazid hypokalaemiáta vagy hypomagnesaemiát okozhat, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kibalakulásának.

m

D o

-vitamin és kalciumsó l A tiazid diuretikumok, köztük a hidaroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes

a g

lkalmazása elősegítheti a szérurm kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok egyidejű alkalmazása a hypercalcaemfioára predisponált betegeknél (pl. hyperparathyreosis, malignitás vagy

D

-vitamin mediált állapotrok) a tubuláris kalcium-reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet. e

z

s

Antidiabetikus szyerek (pl. inzulin és az orális antidiabetikumok) A tiazidok móegváltoztathatják a glükóz toleranciát (lásd 4.4 pont). Az antidiabetikus gyógyszer dózisának ymódosítása lehet szükséges. A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidrokl ogrotiazid-kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockAázata miatt. Béta-blokkolók és diazoxid A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását. A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek Az uricosuriás gyógyszerek dózisának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon dózisának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg szerek és a gyomor motilitására ható egyéb gyógyszerek Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid várhatóan csökkenthetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Amantadin A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát. Ioncserélő gyanták A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások t lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adagjának szétválasztásna

j ű

avasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követőenz 4– 6 órával kell alkalmazni. s

g

C e

ytotoxikus szerek tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklof oszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait. e

N é

em depolarizáló harántcsíkoltizom-relaxánsok d A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizeom-relaxánsok, mint például a kuráre-származékok hatásait. g

n

A e

lkohol, barbiturátok vagy narkotikumok li A tiazid diuretikumok olyan hatóanyagokkal történő egyideajű alkalmazása, amelyeknek szintén vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. csökkentik a központti idegrendszeri szimpatikus aktivitást vagy

d a

irekt vasodilatatorok), potenciálhatja az orthostaticusz hypotoniát.

o

Metildopa h Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról sazámoltak be a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor. b

m

J o

ódtartalmú kontrasztanyagok l Diuretikum által kiváltott dehydrataio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként

j g

ódkészítmények nagy dózisai ersetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

e

T z

erhesség s Terhes nőkön töryténő alkalmazásra nincs adat az aliszkirén tekintetében. Az aliszkirén nem bizonyult teratogénnek pgatkányoknál, illetve nyulaknál (lásd 5.3 pont). Közvetlenül a RAAS-ra ható egyéb

v ó

együleteky második és harmadik trimeszterben történő alkalmazása súlyos magzati malformációkkal és újszü lgöttkori halálozással járt. A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt törtéAnő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia. A hidroklorotiazid nem használható gestatiós oedema, gestatiós hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mivel az a plazmavolumen csökkenés és a placentaris hypoperfusio kockázatával járna, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül.

A hidroklorotiazid nem használható essentialis hypertonia kezelésére várandós nőknél, kivéve azon ritka eseteket, amikor az alternatív kezelés bevezetése nem megoldható. Ezzel a kombinációval nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat, ezért a Rasilez HCT-t nem szabad alkalmazni a terhesség első harmadában, illetve olyan nők esetében, akik terhességet terveznek, valamint alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik harmadában (lásd 4.3 pont). A tervezett terhesség előtt megfelelő alternatív kezelésre kell váltani. Amennyiben a kezelés ideje alatt mutatják ki a terhességet, amint lehet, a Rasilez HCT-kezelést meg kell szakítani. Szoptatás Nem ismert, hogy az aliszkirén kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az aliszkirén kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

t

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. A tiazidok nagy dózisai n

i ű

ntenzív diurézist okozva gátolhatják a tejtermelést. z

s

A Rasilez HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Ha a szoptatás alatt Rasilez HCTg-t lkalmaznak, akkor a dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani.

m

Termékenység e

N ly

incsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok. é

d

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléeséhez szükséges képességekre

g

A Rasilez csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez ésn a gépek kezeléséhez szükséges

k e

épességeket. Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezeléselkior figyelembe kell venni azt, hogy a Rasilez HCT-kezelés kapcsán időnként előfordulhat szédülaés vagy fáradtság.

t

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások z

o

A biztonságossági profil összefoglalása h A Rasilez HCT biztonságosságát több mint 39a00 betegen értékelték, köztük több mint 700-at 6 hónapon és 190-et 1 éven keresztül kezeltbek. A mellékhatások előfordulási gyakorisága nem függött össze a nemmel, az életkorral, a testtömemg-index-szel, a rasszal vagy az etnikai hovatartozással. A

l o

egfeljebb 300 mg/25 mg dózisig Raslilez HCT-vel végzett kezelés esetén a nemkívánatos hatások összesített előfordulási gyakoriságga a placebo esetén észlelthez hasonló volt. A Rasilez HCT alkalmazása esetén észlelt leggyrakoribb mellékhatás a hasmenés volt. A Rasilez HCT egyes összetevőinek (aliszkirén ésf hoidroklorotiazid) valamelyikével korábban jelentett és a táblázatos

f

elsorolásában szereplő mrellékhatások a Rasilez HCT mellett is előfordulhatnak.

e

mellékhatások tásblázatos felsorolása Az alább felsorolyt mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő megállapodás szerint történt: nagyong gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka

( ó

≥ 1/10 000y – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokb ógl nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyoAsság szerint kerülnek megadásra. A Rasilez HCT mellett vagy az egyik vagy mindkét összetevőjével végzett monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Azok a mellékhatások, melyeket a fix dózisú kombináció egynél több komponensénél is megfigyeltek, a legnagyobb gyakoriság szerint vannak feltüntetve az alábbi táblázatban.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

h Ritka Thrombocytopenia, néha purpurával h h Nagyon ritka Agranulocytosis , csontvelő depresszió , haemolyticus h h anaemia , leukopenia h Nem ismert Anaemia aplastica

Immunrendszeri betegségek és tünetek

a a,h Ritka Anaphylaxiás reakciók , túlérzékenységi reakciók

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

h Nagyon gyakori Hypokalaemia h h Gyakori Hyperuricaemia , hypomagnesaemia h h Ritka Hypercalcaemia , hyperglykaemia , a diabeteses h anyagcsere-státusz romlása t h Nagyon ritka Hypochloraemiás alkalosis n

Pszichiátriai kórképek ű

R h h z itka Depresszió , alvászavarok s

Idegrendszeri betegségek és tünetek g

R h h e itka Fejfájás , paraesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek m

h Ritka Látásromlás e N h y em ismert Akut zárt zugú glaucoma , choroideallis effusio

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei é

a d

Nem ismert Vertigo e

Szívbetegségek és a szívvel g

kapcsolatos tünetek n

G a,h e yakori Szédülés i N a l a em gyakori Palpitatiók , periféariás ödéma R t h itka Szívritmuszavaarok

Érbetegségek és tünetek z

G o h yakori Orthostaticus hypotonia N hc,a em gyakori Hypoto nia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis abetegségek és tünetek

b a

Nem gyakori Köhögés Nagyon ritka mRespiratorikus distressz (beleértve a pneumonitist és a

lo p h

a ulmonalis oedemát) Nem ismert g Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségekr és tünetek

G fo c,a,h h a,h yakori Hasmenés , étvágycsökkenés , hányinger és hányás R r h h itka e Hasi diszkomfort , székrekedés h Nagyon ritka z Pancreatitis

Máj- és epebeteygségek, illetve tünetek

h a,h Ritka g Intrahepaticus cholestasis , sárgaság a, a a, Nem ismertó Májbetegség *, hepatitis , májelégtelenség **

A y

bőr égs a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

G a,h yakori Urticaria és egyéb típusú kiütések NemA gyakori A bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR), beleértve a a Stevens–Johnson-szindrómát , a toxicus epidermalis a a a necrolysist (TEN) , a szájnyálkahártya reakciókat , viszketés a a h Ritka Angiooedema , erythema , fényérzékenységi reakciók h Nagyon ritka Cutan lupus erythematosus-szerű reakciók , cutan lupus h erythematosus reaktiválódása , vasculitis necrotisans és h toxicus epidermalis necrolysis h Nem ismert Erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

a Gyakori Arthralgia h Nem ismert Izomgörcs

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a,h a Nem gyakori Akut veseelégtelenség , vesekárosodás h Nem ismert Renalis dysfunctio

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

h Gyakori Impotencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

h h Nem ismert Gyengeség , láz

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

h Nagyon gyakori Koleszterin- és trigliceridszintek emelkedése a c, a, h Gyakori Hyperkalaemia , hyponatraemia a Nem gyakori Májenzimszint emelkedés a a Ritka Hemoglobinszint csökkenés , haematokrit-csökkenés , a vér t h kreatininszintjének emelkedése , glycosuria n c a Rasilez HCT mellett megfigyelt mellékhatások ű z hAliszkirén monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások s Hidroklorotiazid monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások g

• Klinikai tünetekkel és jelentősebb májműködési zavar laboratóriumi bizonyítékaival jeáró

májbetegség izolált esetei. m ** Ideértve egy, a forgalomba hozatalt követően jelentett fulmináns májelégteleneség esetet, ahol nem zárható ki az aliszkirénnel való ok-okozati összefüggés. ly

é

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása d

e

H g

asmenés n A hasmenés az aliszkirén dózisfüggő mellékhatása. Kontrollos kelinikai vizsgálatokban a Rasilez HCTvel kezelt betegeknél a hasmenés előfordulási gyakorisága 1,3li% volt, míg az aliszkirénnel kezelteknél 1,4% vagy a hidroklorotiaziddal kezelteknél 1,9% volt. ta

a

Szérum kálium z

E o

gy nagy, placebokontrollos klinikai vizsgálatba nh az aliszkirén (150 mg vagy 300 mg) és a hidroklorotiazid (12,5 mg vagy 25 mg) széruma káliumra gyakorolt ellentétes hatása sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítette egymást. Másb betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. Az elektrolit-egyensúly esetleges felborumlásának kimutatása érdekében a veszélyeztetett betegeknél a szérum káliumszintet megfelelő időszlaokonként meg kell határozni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

a

Az egyes összetevőkkel kapcsolartgos további információk

o

A f

z egyes összetevők valarm elyikével kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások a Rasilez HCT esetén is előfordulhatnaek, még akkor is, ha azt a klinikai vizsgálatok során nem észlelték.

z

Aliszkirén s

T y

úlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakció és angiooedema fordultak elő az aliszkirén-keózelés során.

A g

kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkirén-kezelés során ritkán fordult elő angiooedema és túlérAzékenységi reakció, és gyakoriságuk hasonló volt, mint a placebo- vagy a komparátor kezelés mellett. A forgalomba hozatalt követően angiooedemás esetekről vagy angiooedemára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) is beszámoltak. Számos ilyen beteg anamnaesisében angiooedema vagy angiooedemára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyekről ismert, hogy angiooedemát okoznak, beleértve a RAAS-blokkolókat is (ACE-gátlók vagy ARB-k). A forgalomba hozatalt követően angiooedemás esetekről vagy angiooedema-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirént ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg.

A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakcióra/angiooedemára utaló bármilyen tünet jelentkezése esetén (különös tekintettel a légzési vagy nyelési nehézségre, kiütésre, viszketésre, csalánkiütésre, illetve az arc-, a végtagok-, a szemek-, az ajkak- vagy a nyelv duzzanatára, szédülésre) a betegnek abba kell hagynia a kezelést, és értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak arthralgiáról. Bizonyos esetekben ez túlérzékenységi reakció részeként lépett fel. A forgalomba hozatalt követően veseműködési zavarról és heveny veseelégtelenség eseteiről t számoltak be veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont). n

z

Hemoglobin és hematokrit s Megfigyelték a hemoglobin és a hematokrit kismértékű csökkenését (átlagosan 0,05 mmogl/l, illetve

0 e

,16 térfogat-százalékos csökkenés). Egyetlen beteg esetében sem kellett megszakítani a kezelést

v m

érszegénység miatt. Ezt a hatást a renin-angiotenzin rendszerre ható egyéb gyógys zerek, így pl. ACE-gátlók és az ARB-k kapcsán is leírták. e

S é

zérum kálium d Az aliszkirén szedése során a szérum káliumszint emelkedését észleltéke, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy az NSAID-ok egyidejű alkalmazása.g Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnakn megfelelően, a veseműködés

( e

beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javliasolt.

a

Gyermekek és serdülők t

a

z

Az aliszkirén biztonságosságát egy 267, többségébeon túlsúlyos vagy elhízott, 6–17 éves hypertoniában szenvedő beteggel végzett randomizált, kettős va kh, 8 hetes vizsgálatban értékelték, melyet egy 52 hétig tartó, 208 beteget magába foglaló kitearjesztett vizsgálat követett. Egy kiegészítő, 52–104 hétig tartó, beavatkozással nem járó, megfigbyeléses kiterjesztett vizsgálatot végeztek 106 beteg körében (vizsgálati kezelés nem került amlkalmazásra) a hosszú távú biztonságosság értékelése céljából,

k o

orábban aliszkirénnel kezelt, (elsődleges vagy másodlagos) magas vérnyomásban szenvedő 6–17 éves gyermekek növekedése és fejlaődése szempontjából a fővizsgálat kiindulásakor.

A g

mellékhatások gyakorisága, trípusa és súlyossága gyermekeknél általánosságban hasonló volt a hipertóniás felnőtteknél észlfeolthez. Elsődleges vagy másodlagos magas vérnyomásban szenvedő

b

etegeknél értékelt fizikálris fejlődés és kizárólag a másodlagos magas vérnyomásban szenvedő betegeknél értékelt neuerokognitív fejlődés (19 beteg: 9 korábban aliszkirénnel kezelt beteg és 10 orábban enalaprillsel kezelt beteg) nem mutatkozott semmilyen általános káros hatás a legfeljebb egy évig tartó aliszkiryén-kezelést követően. Lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vgonatkozó információk.

Hidrokl ogrotiazid A hidAroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran nagyobb adagokban, mint amik a Rasilez HCT-ben vannak. A fenti táblázatban felsorolt, „h” betűvel megjelölt mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Az aliszkirén vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan a túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás. A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően t szívritmuszavarokat. n

z

Kezelés s Tünetekkel kísért hypotonia kialakulása esetén szupportív kezelést kell kezdeni. g

e

E m

gy, a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek bev onásával végzett vizsgálatban az aliszkirén dialízis clearance-e alacsony volt (az orális clearance <e 2%-a). Ezért

a ly

liszkirén túladagolás esetén a dialízis nem megfelelő kezelés. é

d

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK g

n

5 e

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok li

a

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotensin rendszerre htató készítmények; renin inhibitor, ATC ód: C09XA52 z

o

A Rasilez HCT az esszenciális hypertoniában sz ehnvedő betegeknél a vérnyomáscsökkentés érdekében két vérnyomáscsökkentő hatóanyagot kombinaál: az aliszkirén a direkt renin inhibitorok osztályába, a hidroklorotiazid a tiazid diuretikumok osztáblyába tartozik. Ezeknek az egymás hatásmechanizmusait kiegészítő vegyületeknek a kombinációjma additív vérnyomáscsökkentő hatást biztosít, és nagyobb

m o

értékben csökkenti a vérnyomást, mlint bármelyik összetevő önmagában.

a

A g

liszkirén r Az aliszkirén a humán reni nf orálisan aktív, nem-peptid típusú, hatásos és szelektív, direkt inhibitora.

r

A renin nevű enzim gátelása révén az aliszkirén a RAAS az aktiváció pontján gátolja, megakadályozva

a z

z angiotenzinogéns átalakulását angiotenzin-I-gyé, és csökkentve az angiotenzin-I és angiotenzin-II szintjeit. Míg a RyAAS-t gátló egyéb szerek (angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok [ACE-gátlók] és angiotenzin-gII-receptor blokkolók [ARB]) a plazma renin aktivitás (PRA) kompenzatórikus

f ó

okozódásáyt okozzák, az aliszkirén-kezelés hatására hypertoniában szenvedő betegeknél körülbelül 50–80% g-kal csökken a PRA. Hasonló csökkenést írtak le, amikor az aliszkirént egyéb vérnAyomáscsökkentő szerekkel kombinációban alkalmazták. Jelenleg nem ismert a PRA-ra gyakorolt hatások klinikai vonatkozása. Hypertniában szenvedő betegeknél az aliszkirén napi egyszeri 150 mg, illetve 300 mg dózisban történő adagolása mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezte a teljes 24 órás dózisintervallum alatt (a terápiás előnyt a hajnali órákban is fenntartva). A 300 mg-os dózis mellett a diasztolés válasz tekintetében a csúcs-/minimális koncentráció arány átlagos értéke 98%-ig terjedt. Két hét elteltével a maximális vérnyomáscsökkentő hatás 85–90%-a figyelhető meg. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés (12 hónap) alatt is fennmaradt, és független volt az életkortól, nemtől, testtömeg-indextől és etnikai hovatartozástól. Vannak kombinált kezeléssel végzett vizsgálatok, amikor az aliszkirént a vízhajtó hidroklorotiazidhoz,

a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipinhez, valamint a béta-blokkoló atenololhoz adták. Ezek a kombinációk hatásosak és jól tolerálhatók voltak. Az aliszkirén-alapú kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy 9 hónapig tartó, 901, idős (65 éves vagy idősebb), esszenciális szisztolés hypertoniában szenvedő beteggel végzett, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban a ramipril-alapú kezeléséhez hasonlították. A napi 150 mg vagy 300 mg aliszkirént vagy a napi 5 mg vagy 10 mg ramiprilt 36 hétig adták, amit opcionálisan a 12. héten hidroklorotiazid- (12,5 mg vagy 25 mg) és a 22. héten amlodipin-kezeléssel (5 mg vagy 10 mg) egészítettek ki. A 12 hétig tartó időszak alatt az aliszkirén monoterápia a szisztolés/diasztolés vérnyomást a ramipril esetén észlelt 11,6/3,6 Hgmm-hez képest 14,0/5,1 Hgmm-rel csökkentette, ami összhangban van azzal, hogy a választott dózisok mellett az aliszkirén legalább olyan hatékony, mint a ramipril, és a különbség a szisztolés és a diasztolés vérnyomás esetén statisztikailag szignifikáns volt. A tolerabilitás mindkét terápiás karon hasonló volt, bár gyakrabban jelentettek köhögést a ramipril (14,2%)-, mint atz aliszkirén-rezsim (4,4%), mellett, míg az aliszkirén-rezsim esetén a leggyakoribb (6,6%), n

n ű

emkívánatos esemény a hasmenés volt, ramipril-rezsim esetén ez 5,0% volt. z

s

Egy 8 hétig tartó vizsgálatban 754, hypertoniában szenvedő, idős (≥ 65 éves) és nagyon idgős (30%

≥ e

75 éves) betegnél az aliszkirén 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os dózisa statisztikailag

s m

zignifikáns, nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést (szisztolést és diasztolést egy aránt) idézett elő a placebóhoz képest. A 300 mg aliszkirén adása mellett nem mutattak ki további veérnyomáscsökkentő

h ly

atást a 150 mg aliszkirénhez képest. Az idős és nagyon idős betegek egyaréánt jól tolerálták mindhárom dózist. Legfeljebb 12 hónapig tartó klinikai vizsgálatokból szdármazó hatásossági és biztonságossági eredmények összesített elemzése során idős betegeknéel (65 év vagy afelett) nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség 300 mg aliszkirén,g illetve 150 mg aliszkirén alkalmazása mellett észlelt vérnyomáscsökkenés között. n

e

Kontrollos klinikai vizsgálatokban kezelt betegekben nem íartak le az első dózis alkalmazása után fellépő hypotoniát, illetve a pulzusszámra gyakorolt hatástt. A kezelés leállításakor a vérnyomás

f a

okozatosan, néhány hét alatt visszatért a kiindulási érztékre, és nincs bizonyíték a vérnyomás vagy a PRA tekintetében fellépő „rebound” hatásra. o

h

Egy 820, iszkémiás balkamra diszfunkcióban aszenvedő beteg bevonásával végzett, 36 hétig tartó vizsgálatban a háttérkezeléshez adott aliszkibrén mellett a balkamra végszisztolés térfogatával mért ventricularis remodellingben nem mutattmak ki változást a placebóhoz képest.

A cardiovascularis halál, a szívelégatelenség miatt szükségessé váló hospitalizáció, az ismétlődő

s g

zívroham, a stroke és a hirtelenr halál miatti újraélesztés kombinált aránya hasonló volt az aliszkirénés a placebocsoportban. Az faoliszkirént kapó betegeknél azonban szignifikánsan magasabb volt a

h

yperkalaemia, a hypotonria és a renalis diszfunkció aránya a placebocsoporthoz képest.

e

z aliszkirén cardiosvascularis és/vagy renalis kedvező hatását egy kettős vak, placebokontrollos randomizált vizsgyálatban, 8606, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben szenvedő g 2 (proteinuria éós/vagy GFR < 60 ml/perc/1,73 m által igazolt), olyan betegnél értékelték, akiknek vagy volt szív- éys érrendszeri betegségük, vagy nem. A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg artériás vérnyom gása jól be volt állítva. Az elsődleges kompozit végpontot a cardiovascularis és a renalis szövAődmények alkották. Ebben a vizsgálatban a 300 mg aliszkirént hasonlították össze a placebóval, amikor azzal vagy egy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort vagy egy angiotenzin-receptor blokkolót tartalmazó hagyományos kezelést egészítettek ki. A vizsgálatot idő előtt befejezték, mert nem volt valószínű, hogy a résztvevőknek előnyük származott volna az aliszkirén alkalmazásából. A végső vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az elsődleges végpont relatív hazárdja 1,097 volt, és a placebo esetén volt kedvezőbb (95,4%-os konfidencia intervallum: 0,987-től 1,218-ig 2-oldalas p = 0,0787). Emellett az aliszkirénnél (38,2%) a placebóhoz (30,3%) viszonyítva a nemkívánatos események magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték. Különösképpen emelkedett volt a veseműködési zavar (14,5% versus 12,4%), a hyperkalaemia (39,1% versus 29,0%), a hypotoniával összefüggő események (19,9% versus 16,3%) és a megítélt stroke végpontok (3,4% versus 2,7%) előfordulási gyakorisága. A stroke

megnövekedett előfordulási gyakorisága nagyobb volt a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálatban a szokásos kezeléshez hozzáadott 150 mg aliszkirént (ha tolerálták, 300 mg-ra emelték) értékelték 1639, a heveny szívelégtelenség (NYHA III– IV. stádium) egy epizódja miatt hospitalizált, olyan csökkent ejekciós frakciójú betegnél, akik a vizsgálat megkezdésekor hemodinamikailag stabilak voltak. Az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség miatti, 6 hónapon belüli ismételt hospitalizáció volt. A másodlagos végpontokat 12 hónapon belül értékelték. A vizsgálat nem mutatta az aliszkirén előnyös hatását, ha azt a heveny szívelégtelenség standard kezelésének kiegészítéseként adták, és a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a cardiovascularis események fokozott kockázatát jelezte. A vizsgálati eredmények az aliszkirén nem szignifikáns hatását mutatták, 0,92-os relatív hazárd mellett (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-tól 1,12-ig; p = 0,41, t aliszkirén vs. placebo). A teljes mortalitást illetően, a diabetes mellitus státusztól függően, 12 hónanpon elül az aliszkirén eltérő terápiás hatásairól számoltak be. A diabetes mellitusban szenvedő beztegek alcsoportjában a relatív hazárd 1,64 volt, a placebo javára (95%-os konfidencia intervallum:s 1,15-tól 2,33-ig), míg a nem cukorbetegek alcsoportjában a relatív hazárd 0,69 volt, az aliszkirén jgavára

( e

95%-os konfidencia intervallum: 0,50-től 0,94-ig). Az interakcióra vonatkozó p-érték = 0,0003. Az liszkirén csoportban a hyperkalaemia (20,9% versus 17,5%), a beszűkült veseműködés/veseelégtelenség (16,6% versus 12,1%) és a hypotonia (17,1% veresus 12,6%)

p ly

lacebóhoz viszonyított emelkedett előfordulási gyakoriságát figyelték megé, és nagyobb volt a diabeteses betegeknél. d

e

Az aliszkirén cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakoroltg kedvező hatását egy kettős vak, aktív kontrollos, randomizált vizsgálatban, 7064, olyan krónikus sznívelégtelenségben szenvedő és

c e

sökkent bal kamrai ejekciós frakciójú betegnél értékelték, akliik 62%-ának az anamnézisben szerepelt hypertonia. Az elsődleges kompozit végpont a cardiovasculaaris halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. t

a

z

Ebben a vizsgálatban a 300 mg-os aliszkirén céldózoist 20 mg-os enalapril céldózissal hasonlították össze, amikor egy béta-blokkolót (és a betegek 3 7h%-ánál egy mineralokortikoid-receptor antagonistát) és szükség szerint egy diuretikumot is tartalmazó hagyományos kezelés kiegészítéseként adták. A vizsgálat az aliszkirén és enalapril kombinábciót is értékelte. A követés átlagos időtartama 3,5 év volt. A vizsgálat végeredményei nem igazoltámk statisztikailag, hogy az elsődleges végponton az aliszkirén

n o

on-inferior (nem rosszabb) lett volnal, mint az enalapril, ugyanakkor alapvetően nem volt különbség megfigyelhető az észlelt incidencgia-arányokban az aliszkirén és az enalapril között (relatív hazárd: 0,99, 95%-os konfidencia intervrallum: 0,90–től 1,10-ig). Nem járt jelentős előnnyel az enalapril aliszkirénnel történő kiegészfíotése (elsődleges végpont: relatív hazárd 0,93, 95%-os konfidencia

i

ntervallum: 0,85–tól 1,03r-ig; p = 0,1724, kombináció versus enalapril). A terápiás hatás hasonló volt a diabetesben és a veszeelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az igazolt stroke előfordulási gyakorisága nem küslönbözött jelentősen az aliszkirén- és az enalapril-csoportok (4,4% versus 4,0%; HR 1,12, 95%-osy CI: 0,848, 1,485) vagy a kombináció- és az enalapril-csoportok között (3,7% versus 4,0%; HR 0,93g, 95%-os CI: 0,697-től 1,251-ig). A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága

t ó

endenciózyusan magasabb a diabeteseben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akinek a GFR-je < 60 ml /gperc/1,73 m², vagy akinek az életkora ≥ 65 év. Ugyanakkor nem volt különbség az aliszAkirénnel kezelt és az enalaprillal kezelt betegek között. Bizonyos nemkívánatos események előfordulási gyakorisága hasonló volt az aliszkirén- és az enalapril-csoportban, miközben a nemkívánatos események incidenciája emelkedett volt az aliszkirén és enalapril kombináció mellett: hyperkalaemia (sorrendben 21,4%, 13,2% és 15,9% a kombináció, az aliszkirén és az enalapril esetén); vesekárosodás/veseelégtelenség (23,2%, 17,4% és 18,7%) és hypotoniával összefüggő események (27,0%, 22,3% és 22,4%). Statisztikailag szignifikáns mértékben növekedett az ájulás előfordulási gyakorisága az aliszkirén és enalapril kombináció mellett, az enalaprilhoz képest a teljes populációban (4,2% versus 2,8%; RR: 1,51, 95%-os CI: 1,11–tól 2,05-ig) és a teljes NYHA I/II alcsoportban (4,8 % versus 3,0%; RR: 1,62, 95%-os CI: 1,14–tól 2,29-ig).

A pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 11,1% volt a kombinációt, 13,3% volt az aliszkirént, és 11,0% volt az enalaprilt kapó csoportban. Szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb incidenciákat észleltek aliszkirén mellett, az enalaprilhoz képest a szívelégtelenség és az ischaemiás stroke előfordulásában hipertóniás, NYHA I/II stádiumú betegeknél, valamint a krónikus szívelégtelenség és a ventricularis extrasystolék előfordulásában hypertoniában szenvedő, NYHA III/IV stádiumú betegeknél. Az aliszkirén és az enalapril kombinációja esetén statisztikailag szignifikáns különbségek voltak az instabil angina arányában az enalaprilhez képest. A teljes vizsgálati populációhoz képest a hatásossági vagy biztonságossági eredményekben nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az olyan idős betegek szubpopulációjában, akiknekt az anamnézisében hypertonia és I–II. stádiumú krónikus szívelégtelenség szerepel. n

z

Hidroklorotiazid s A tiazid diuretikumok elsődlegesen a vese disztális kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimgutatták,

h e

ogy a vesekéregben van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikum elsődleges kötődési

h m

elye, itt gátolja a disztális kanyarulatos csat+ornában zajló NaCl-transzportot. A tia zidok hatásmódja a - Cl-kötőhelyért történő versengés révén a Na Cl–szimporter (olyan ko-transzpoyrter molekula, ami azonos irányba szállít két anyagot) gátlása, és ezáltal az elektrolit visszaszíváslimechanizmus

b é

efolyásolása: közvetlenül a nátrium és a klorid kiválasztás megközelítőledg azonos mértékben történő növelésével, és indirekt módon ennek diuretikus hatásával csökkenti a pelazmatérfogatot, ennek következtében növeli a plazma renin-aktivitást és az aldoszteron-szekgréciót, a vizelettel történő káliumvesztést, és fokozza a szérum káliumszint csökkenését. n

e

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanaulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltekt meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC özött. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629z SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollocsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható h volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–tól 1,35-ig) a aBCC és 3,98 (95% CI: 3,68–tól 4,31-ig) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HmCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633

a o

jakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítlottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratéggia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkerl: 2,1 (95% CI: 1,7-től 2,6-ig) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat efsoetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív

d

ózis esetén (~100 000 mrg) (lásd még 4.4 pont).

e

liszkirén/hidroklosrotiazid A klinikai vizsgáylatokban több mint 3900 hypertoniában szenvedő beteg kapott naponta egyszer Rasilez HCT-t.g

A hype rtgoniában szenvedő betegeknél a Rasilez HCT napi egyszeri adagolása mind a szisztolés, mind a diaAsztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenését biztosította, ami a teljes 24 órás dózis-intervallumban fennmaradt. A vérnyomáscsökkentő hatás nagyjából 1 héten belül megmutatkozik, és a maximális hatás rendszerint 4 héten belül látható. A vérnyomáscsökkentő hatás a hosszantartó kezelés alatt is fennmaradt, és független volt az életkortól, a nemtől, a testtömeg-indextől és az etnikai hovatartozástól. A kombináció egyetlen dózisának vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmaradt. Az aliszkirén-kezelés abbahagyásakor (aliszkirén hidroklorotiazid hozzáadásával vagy anélkül) a vérnyomásnak a kiindulási értékre történő visszatérése fokozatos volt (3-4 hét), rebound hatásra utaló bizonyíték nélkül. A Rasilez HCT-t 2762 hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatban értékelték, akiknek a diasztolés vérnyomása ≥ 95 Hgmm és < 110 Hgmm volt (átlagos kiindulási vérnyomás 153,6/99,2 Hgmm). Ebben a vizsgálatban a Rasilez HCT a 150 mg/12,5 mg –

300 mg/25 mg dózisok között dózisfüggő 17,6/11,9 Hgmm – 21,2/14,3 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést okozott, a placebóval elért 7,5/6,9 Hgmm-rel szemben. Az ezekkel a kombinált dózisokkal elért nagyobb vérnyomáscsökkenés szintén lényegesen nagyobb volt, mint az, ami az aliszkirén és a hidroklorotiazid megfelelő dózisainak önmagában történő alkalmazásakor volt elérhető. Az aliszkirén és a hidroklorotiazid kombinációja semlegesítette a hidroklorotiazid okozta reaktív PRA-emelkedést. Ha jelentősen emelkedett vérnyomású hypertoniában szenvedő betegeknek adták (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm), a monoterápiás dózisról történő emelés nélkül a 150 mg/12,5 mg – 300 mg/25 mg közötti dózisokban adott Rasilez HCT lényegesen nagyobb arányban állította be a szisztolés/diasztolés vérnyomást (< 140/90 Hgmm), mint a megfelelő monoterápiák. Ebben a betegpopulációban a Rasilez HCT a 150 mg/12,5 mg – 300 mg/25 mg dózisok között dózisfüggő 20,6/12,4 Hgmm – 24,8/14,5 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést t okozott, ami lényegesen jobb volt, mint a megfelelő monoterápiáké. A kombinált kezelés n iztonságossága hasonló volt, mint a megfelelő monoterápiáké, a hypertonia súlyosságára, valzamint a további kardiovaszkuláris kockázat meglétére vagy hiányára való tekintet nélkül. A kombináslt kezelés mellett a hypotensio és az azzal összefüggő nemkívánatos események nem gyakoriak voltgak,

e e

lőfordulási gyakoriságuk nem volt nagyobb az idős betegeknél.

m

Egy, a 300 mg aliszkirén-kezelésre randomizált, és nem megfelelő módon reagáleó 880 betegen végzett

v ly

izsgálatban az aliszkirén/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg kombináció okozéta 15,8/11,0 Hgmm-es szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés lényegesen nagyobb volt, mintd amit a 300 mg aliszkirén monoterápia idézett elő. Egy, a 25 mg hidroklorotiazid kezelésre randoemizált, és nem megfelelő módon reagáló 722 betegen végzett vizsgálatban az aliszkirén/hidrokglorotiazid 300 mg/25 mg kombináció okozta 16,78/10,7 Hgmm-es szisztolés/diasztolés vérnnyomáscsökkenés lényegesen

n e

agyobb volt, mint amit a 25 mg hidroklorotiazid monoterápilai idézett elő.

a

Egy másik klinikai vizsgálatban a Rasilez HCT hatásosságtát és biztonságosságát is értékelték 89 olyan elhízott, hypertoniában szenvedő betegnél, zakik nem reagáltak a 25 mg hidroklorotiazid kezelésre (a kiindulási szisztolés/diasztolés vérnyomoás 149,4/96,8 Hgmm). Ebben a nehezen kezelhető betegpopulációban a Rasilez HCT 15,8/11,9 Hg mhm-es szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést biztosított, az irbezartán/hidroklorotiazid okozata 15,4/11,3 Hgmm-es, az amlodipin/hidroklorotiazid okozta 13,6/10,3 Hgmm-es, valamint a hidrboklorotiazid monoterápia okozta 8,6/7,9 Hgmm-es vérnyomáscsökkenéssel szemben, a hidrmoklorotiazid monoterápiáéhoz hasonló biztonságossággal.

Egy 183, randomizált, súlyos hypeartoniában szenvedő betegeken (az ülő helyzetben mért átlagos

d g

iasztolés vérnyomás ≥ 105 és r< 120 Hgmm) végzett vizsgálatban igazolták, hogy az aliszkirén-kezelés 25 mg h idfroklorotiazid opcionális hozzáadásával biztonságosan és hatásosan csökkenti a vérnyomást. r

e

G z

yermekek és serdsülők

Egy 267, többsgégében túlsúlyos vagy elhízott, 6–17 éves hypertoniában szenvedő beteggel végzett

m ó

ulticentriykus, randomizált, kettős vak, 8 hetes, aliszkirén monoterápiával (a testtömeg-kategóriák szerinti 3g dóziscsoport [≥20 kg – <50 ttkg; ≥50 ttkg – <80 ttkg; ≥80 ttkg – ≤150 ttkg]: kis 6,25/12,5/25 mg [A0,13-0,31 mg/ttkg]; közepes 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/ttkg]; és nagy dózis 150/300/600 mg [3,0–7,5 mg/ttkg], széles dózisaránnyal a kis, a közepes és a nagy dóziscsoportok között [1:6:24]) végzett gyermekgyógyászati vizsgálatban az aliszkirén a vizsgálat kezdeti, 4 hetes dóziskereső fázisában dózisfüggő módon csökkentette a rendelőben mért és az ambuláns vérnyomást (1. fázis). Ugyanakkor a vizsgálat következő, 4 hetes randomizált, megvonásos fázisában (2. fázis) az aliszkirén hatása az összes dóziscsoportban átfedésbe került a placebóra átállított betegeknél megfigyelt hatásokkal (alacsony, p = 0,8894; közepes, p = 0,9511; magas, p = 0,0563). Az átlagos különbség az aliszkirén és a placebo között a kis és a közepes dóziscsoportok esetén < 0,2 Hgmm volt. Az aliszkirén-kezelés ebben a vizsgálatban jól tolerálható volt. Ezt a vizsgálatot kiterjesztették egy 52 hetes, kettősvak, randomizált vizsgálattal, amely során 208 hypertoniában szenvedő gyermeknél – életkor (az előző vizsgálat kiindulásakor) 6–17 éves kor között

• mérték fel az aliszkirén biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát, enalaprillal

összehasonlítva. A kezdődózist mindegyik csoportban a testtömeg alapján határozták meg, és három csoportot hoztak létre: ≥20 ttkg – <50 ttkg; ≥50 ttkg – <80 ttkg; ≥80 ttkg – ≤150 ttkg. Az aliszkirén kezdődózisa a kis (37,5 mg) közepes (75 mg), illetve nagy (150 mg) testtömegű csoportban. Az enalapril kezdő dózisa a kis testtömegű csoportban 2,5 mg, közepes testtömegű csoportban 5 mg, a nagy testtömegű csoportban 10 mg volt. Az egyes vizsgálati készítmények dózisának a következő legmagasabb testtömeg alapú dózisszintre történő esetleges növelésére orvosilag indokolt esetben, az ülő testhelyzetben mért átlagos szisztolés vérnyomás (msSBP) csökkentése érdekében (hogy az msSBP az adott életkorhoz, nemhez és magassághoz tartozó 90-es percentilisnél alacsonyabb legyen) lehetőség nyílt mindkét engedélyezett dózis megduplázására, aliszkirén esetében a ≥80 ttkg – ≤150 ttkg testtömegű csoportban egészen 600 mg-ig (ez a felnőtteknél tanulmányozott legmagasabb dózis), enalaprilnál pedig 40 mg-ig. A betegek átlagéletkora összességében 11,8 év volt, a betegek 48,6%-a a 6-11 éves korcsoportba, 51,4%-a pedig a 12–-17 éves korcsoportba tartozott. Az átlagos testtömeg t 68,0 kg volt, a betegek 57,7%-ának BMI-je volt az adott életkorhoz és nemhez tartozó 95-ös n

p ű

ercentilissel megegyező vagy annál magasabb. A kiterjesztett vizsgálat végén az msSBP kiinzdulási értékhez viszonyított változásai a teljes elemzett populációban hasonlóak voltak aliszkirén és enalapril esetén (-7,63 Hgmm, illetve -7,94 Hgmm). A noninferioritási vizsgálat szignifikanciája azgonban nem

m e

aradt fenn a protokoll szerinti populációban végzett elemzést követően, amikor az msSBP átlagos

v m

áltozásának legkisebb négyzete aliszkirén mellett -7,84 Hgmm volt, enalapril mel lett pedig -9,04 Hgmm. Továbbá amiatt, hogy az msSBP csökkentése érdekében orvosileag indokolt esetekben

d ly

ózisnövelésre van lehetőség, az aliszkirén 6-17 éves korban való megfelelőé adagolásával kapcsolatban nem vonható le következtetés. d

e

A kiterjesztett vizsgálat első 52 hetét követően az alkalmasnak minőgsülő, elsődleges vagy másodlagos magas vérnyomásban szenvedő, 6–17 éves, lány és fiú gyermenkgyógyászati betegek beválasztásra

k e

erülnek az 52-104 hétig tartó, terápiás beavatkozással nem járlói, megfigyeléses kiterjesztett vizsgálatba, amelynek célja az LT növekedés és fejlődés értékelése voalt a testtömeg és a testmagasság mérésének segítségével, amelyet az utánkövetési intézkedések részetként további neurokognitív és vesefunkció

é a

rtékelések követtek kizárólag a másodlagos magas vzérnyomásban szenvedő betegeknél (19 beteg: 9 korábban aliszkirénnel kezelt beteg és 10 korábban oenalaprillel kezelt beteg).

h

A kiindulástól kezdve a 18. LT vizitig (104. haét) (elsődleges elemzés) nem volt statisztikailag jelentős különbség a kezelési csoportok között ba testtömeg, testmagasság és a testtömegindex (BMI) szempontjából. m

A 104. hét után a betegeknél (a 1a9. LT viziten [156. hét]) a kiinduláshoz képest mindkét kezelési

c g

soportnál a legkisebb négyzeters becslés átlagának csökkenése volt megfigyelhető a testtömeg és a BMI szempontjából, ahol egy kifssoé nagyobb csökkenés volt megfigyelhető az aliszkirén kezelési csoport

e

setében mint az enalaprirl kezelési csoportnál.

e

104. hét után a bestegeknél (a 19. LT viziten [156. hét], másodlagos hypertoniában szenvedő betegek) az kiinduláshoz kyépest a legkisebb négyzetes becslés átlagának nagyobb növekedése volt megfigyelhető a testmagasságg szempontjából az 52. hetet követően megfigyelhető növekedéshez képest (18. LT vizit

[ ó

104. hét], yelsődleges magas vérnyomásban szenvedő betegek), amely várható volt a fejlődésben lévő gyerme kgyógyászati betegeknél.

A

A neurokognitív vizsgálatok eredményei a legtöbb vizsgálati pontszám tekintetében javulást mutattak, a kezelési csoportok között nem volt szignifikáns különbség. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Rasilez HCT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hipertóniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Aliszkirén Felszívódás Szájon át történő bevitelt követően az aliszkirén plazma csúcskoncentrációja 1–3 óra elteltével alakul ki. Az aliszkirén abszolút biohasznosulása megközelítőleg 2–3%. A magas zsírtartalmú ételek a Cmax-értékét 85%-kal, az AUC-értékét 70%-kal csökkentik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az alacsony zsírtartalmú ételek a Cmax-ot 76%-kal és az AUC0-tau-t 67%-kal csökkentik a hypertoniában szenvedő betegeknél. Az aliszkirén hatásossága azonban hasonló volt könnyű étkezés közben vagy éhomi állapotban bevéve. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk, napi egyszeri adagolást követően 5– 7 napon belül alakulnak ki, és az egyensúlyi szintek körülbelül kétszer magasabbak, mint az első dózis utániak.

t

Transzporterek n

A ű

preklinikai vizsgálatokban azt találták, hogy az MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) volt az aliszkirén z intestinalis felszívódásában és biliaris excretiójában érintett fő efflux-rendszer. s

g

E e

loszlás

I m

ntravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat dinamikus egyensú lyi állapotban körülbelül 135 liter, ami arra utal, hogy az aliszkirén nagymértékben megoszlik aez extravaszkuláris

t ly

érben. Az aliszkirén plazmafehérje-kötődése közepes fokú (47-51%) és a kéoncentrációtól független.

d

Biotranszformáció és elimináció e Az átlagos felezési idő körülbelül 40 óra (tartomány: 34–41 óra). Az galiszkirén elsősorban változatlan formában, a széklettel ürül (a szájon át alkalmazott radioaktív izotónppal jelölt adag visszanyerhetősége

= e

91%). A teljes, orális dózis körülbelül 1,4%-a metabolizálóldiik. A metabolizációért felelős enzim a CYP3A4. A szájon át bevitt adag körülbelül 0,6%-a a vizelaetből nyerhető vissza. Intravénás alkalmazást követően a plazma clearance átlagos értéke kötrülbelül 9 l/óra.

a

z

Linearitás o Az aliszkirén expozíció az adag növelésével az a rhányosnál kissé nagyobb mértékben növekszik. A 75-600 mg dózistartományban egyszeri adagoalás után az adag 2-szeresre növelése az AUC ~2,3-szoros, a C ~2,6-szoros növekbedését eredményezi. A dózisarányosságtól való eltérésért max felelős mechanizmusok nem ismertek. Emgy lehetséges mechanizmus a transzporterek telítődése a

f o

elszívódás helyén, illetve a hepatobiliáris clearance útvonalán.

a

G g

yermekek és serdülők r Harminckilenc, 6–17 éves, hfyopertoniában szenvedő gyermek aliszkirén-kezelésének farmakokinetikai

v

izsgálatában – melyben raz aliszkirént granulátum formájában (3,125 mg/tabletta), naponta 2 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg dózisbaen adták – a farmakokinetikai paraméterek hasonlók voltak a felnőttekéhez. A

v z

izsgálat eredménysei nem utaltak arra, hogy a kor, a testtömeg vagy a nem bármilyen jelentős hatással lenne az aliszkiréyn szisztémás expozíciójára (lásd 4.2 pont).

g

z aliszkiryén monoterápia egy 267, többségében túlsúlyos vagy elhízott hypertoniában szenvedő gyerme kg bevonásával végzett 8 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálata során az aliszkirén éhgyomri maraAdékkoncentrációi a 28. napon összevethetőek voltak a hasonló aliszkirén-dózisokat alkalmazó egyéb vizsgálatok során felnőtteknél és gyermekeknél megfigyelt maradékkoncentrációkkal. Egy humán szöveteken végzett in vitro MDR1 vizsgálat az MDR1 (P-gp-) transzporter-érés életkor- és szövet-függő törvényszerűségre utal. Az mRNS-expresszió szintjének nagy (legfeljebb 600-szoros), egyének közötti variabilitását figyelték meg. A hepaticus MDR1 mRNS-expresszió statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a magzatokból, újszülöttekből és a legfeljebb 23 hónapos csecsemőkből származó mintákban. Az az életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg. Az éretlen MDR1 (P-gp) rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll a túlzott aliszkirén-expozíció lehetősége (lásd fent a „Transzporterek” és a 4.2, 4.4 és 5.3 pontot).

Hidroklorotiazid Felszívódás Egyetlen orális dózis után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos. A táplálék hidroklorotiazid felszívódásra gyakorolt hatásának, ha van egyáltalán, kicsi a klinikai jelentősége. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%. Eloszlás A látszólagos megoszlási térfogat 4–8 l/ttkg. A keringő hidroklorotiazid a szérumproteinekhez kötődik (40–70%), főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid a plazmában észlelhető szint mintegy háromszorosának megfelelő szinten akkumulálódik még az erythrocytákban. t

n

B ű

iotranszformáció és elimináció z A hidroklorotiazid elsősorban változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiaszid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6–15 órás felezési idővel eliminálógdik. Ismételt dagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az kkumuláció minimális. A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubeulusokba történő aktív

s ly

zekrécióból tevődik össze. é

d

Aliszkirén/hidroklorotiazid e A Rasilez HCT tabletta szájon át történő alkalmazását követően a megdián plazma csúcskoncentráció az aliszkirén esetén 1 órán belül, a hidroklorotiazid esetén 2,5 óránn belül kialakul.

e

A Rasilez HCT felszívódásának sebessége és mértéke azonaos a külön-külön, monoterápiában adott aliszkirén és hidroklorotiazid biohasznosulásával. A tápláltkozás hasonló hatását észlelték a

R a

asilez HCT, mint az egyes monoterápiák esetén. z

o

A betegekben észlelt jellemzők h Kimutatták, hogy a Rasilez HCT nemtől, életkaortól, testtömeg-indextől és etnikai hovatartozástól függetlenül hatékony, naponta egyszer alkalbmazandó vérnyomáscsökkentő, felnőtt betegek számára.

m

A o

z aliszkirén farmakokinetikája neml módosul jelentősen az enyhe, mérsékelt fokú májbetegségben szenvedő betegeknél. Ennek követkaeztében az enyhe, mérsékelt fokú májbetegségben szenvedő

b g

etegeknél nem szükséges módrosítani a Rasilez HCT kezdő adagját. Súlyos májbetegségben szenvedő betegek Rasilez HCT-kezeléfsoével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. A Rasilez HCT a

s

úlyos májbetegségben szrenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

e

z enyhe-, közepess fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani a Rasilez HCT kezydő adagját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Beszűkült veseműködés fennállása esetén a hidroklorotiazigd átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő

k ó

iválasztásy sebessége csökkent. Az enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegek ngél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros emelkedését észlelték. A súlyosan beszűkült veseAműködésű betegeknél az AUC 8-szoros emelkedését észlelték. Az aliszkirén farmakokinetikáját hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az aliszkirén egyszeri, szájon át adott 300 mg-os adagjának alkalmazása az aliszkirén farmakokinetikájának nagyon kismértékű változásával járt (a Cmax 1,2-szeresnél kisebb változása, az AUC legfeljebb 1,6-szeres emelkedése) a megfelelő egészséges egyénekhez képest. A hemodialízis időzítése nem változtatta meg jelentősen az aliszkirén farmakokinetikáját az ESRD-ben szenvedő betegeknél. Ezért, amennyiben a hemodializist kapó, ESRD-ben szenvedő betegeknél az aliszkirén adását szükségesnek tartják, ezeknél a betegeknél a dózis módosítása nem indokolt. Az aliszkirén alkalmazása azonban nem javasolt súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont). A Rasilez HCT kezdő adagjának módosítása idős betegeknél nem szükséges. Néhány adat arra utal,

hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél. Gyermekgyógyászati betegcsoport esetén a Rasilez HCT-re vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az aliszkirénnel végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a központi idegrendszeri, légzőszervi vagy kardiovaszkuláris funkciókra gyakorolt nemkívánatos hatást. Az állatokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei összhangban állnak az aliszkirén ismert, lokális (emésztőrendszeri) irritációt okozó hatásával és várható farmakológiai hatásaival.

t

Egy, az aliszkirénnel patkányokon végzett 2 éves vizsgálatban és transzgenikus egereken végzett n

6 ű

hónapos vizsgálatban karcinogén potenciált nem mutattak ki. 1500 mg/ttkg/nap dózis melletzt patkányoknál egy vastagbél-adenomát és egy coecum-adenocarcinomát írtak le, ami nem voslt statisztikailag szignifikáns. g

e

B m

ár az aliszkirén ismert, helyi (emésztőrendszeri) irritációt okozó hatással rendelke zik, az egészséges önkéntesek bevonásával végzett humán vizsgálatban a 300 mg-os dózis mellett meegállapított

b ly

iztonsági határértékek a 250 mg/ttkg/nap dózissal patkányokon végzett karécinogenitási vizsgálatban mért értékek 9–11-szeresének felelnek meg a széklet koncentrációk, illetvde 6-szorosának a nyálkahártya koncentrációk alapján. e

g

Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokban az aliszkirén egynáltalán nem mutatott mutagén

p e

otenciált. li

a

Az aliszkirénnel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatoktban nem mutattak ki embrio-foetalis

t a

oxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot patzkányoknál 600 mg/ttkg/nap-ig, nyulaknál 100 mg/ttkg/nap-ig terjedő dózisok mellett. Nem figoyeltek meg a fertilitásra, a prenatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásokat patká nhyoknál 250 mg/ttkg/nap-ig terjedő dózisok mellett. A patkányoknál, illetve nyulaknál alkalmazotta dózisok a legnagyobb javasolt humán dózis (300 mg) melletti szisztémás expozíció 1–4-szeresét, billetve 1–5-szörösét eredményezték.

m

A o

hidroklorotiazid embereken történől alkalmazását preklinikai vizsgálatok, köztük in vitro genotoxicitási vizsgálatok és rágcsáalókon végzett reproduktív toxicitási és karcinogenitási vizsgálatok

t g

ámasztják alá. A hidroklorotiazriddal kapcsolatban nagy mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, melyekre a megfelelő részekfboen utalás történik.

r

A 2 hetes és 13 hetes toexicitási vizsgálatokban megfigyelt eredmények egybehangzóak voltak a orábban az aliszkisrén vagy a hidroklorotiazid monoterápia esetén megfigyeltekkel. Nem észleltek új vagy váratlan, a hyumán alkalmazás során jelentőséggel bíró eredményt. A 13 hetes toxicitási vizsgálatokbang patkányoknál a mellékvese zona glomerulosájának fokozott celluláris vakuolizációját

é ó

szlelték. Eyzt hidroklorotiaziddal kezelt állatoknát tapasztalták, de nem észlelték olyan állatoknál, amelye kg csak aliszkirént vagy vehiculumot kaptak. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezt az eltérést az aliszAkirén/hidroklorotiazid kombináció fokozta volna, mivel ez minden állatnál csak minimális súlyossági fokban volt észlelhető. Fiatal állatokon végzett kísérletek Fiatal (8 napos) patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban napi 100 mg/ttkg, illetve 300 mg/ttkg (a maximális javasolt humán dózis 2,3-szerese, illetve 6,8-szerese) aliszkirén alkalmazása nagy mortalitással és súlyos morbiditással járt együtt. Egy másik, fiatal (14 napos) patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban napi 300 mg/ttkg (a maximális javasolt humán dózis 8,5-szerese) aliszkirén alkalmazása késleltetett mortalitással járt együtt. A szisztémás aliszkirén-expozíció 8 napos patkányoknál több mint 400-szor nagyobb, mint felnőtt patkányoknál. Egy mechanisztikus vizsgálatból származó eredmények azt mutatták, hogy a fiatal patkányoknál az MDR1 (P-gp) génexpresszió jelentősen kisebb volt, mint felnőtt patkányoknál. A fiatal patkányoknál megfigyelhető

aliszkirén-expozíció fokozódás elsősorban a P-gp éretlenségének lehet tulajdonítható az emésztőrendszerben. Ezért éretlen MDR1 efflux-rendszerrel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél fennáll az aliszkirén fokozott expozíciójának lehetősége (lásd 4.2, 4.3, és 5.2 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz kroszpovidon, A-típusú t laktóz-monohidrát n úzakeményítő z povidon, K-30 s magnézium-sztearát g

v e

ízmentes, kolloid, szilícium-dioxid

t m

alkum

e

B ly

evonat: é talkum d hipromellóz, szubsztituált 2910-es típus (3 mPa*s) e makrogol 4000 g titán-dioxid (E171) n

e

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmtabletta a Tabletta mag: t

m a

ikrokristályos cellulóz z kroszpovidon, A típus o laktóz-monohidrát h búzakeményítő a povidon, K-30 b magnézium-sztearát m

v o

ízmentes, kolloid, szilícium-dioxid l talkum a

Bevonat: fo

T

alkum r hipromellóz, szubsztitueált 2910 típus (3 mPa·s)

m z

akrogol 4000 s titán-dioxid (E17y1) vörös vas-oxidg (E172)

s ó

árga vas-oyxid (E172)

g

RasiAlez HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz kroszpovidon, A típus laktóz-monohidrát búzakeményítő povidon, K-30 magnézium-sztearát vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid talkum

Bevonat: talkum hipromellóz, szubsztituált 2910 típus (3 mPa·s) makrogol 4000 titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmtabletta Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz kroszpovidon, A-típus laktóz-monohidrát t búzakeményítő n

p ű

ovidon, K-30 z magnézium-sztearát s vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid g

t e

alkum

m

Bevonat: e

t ly

alkum é hipromellóz, helyettesítő 2910 típus (3 mPa s) d makrogol 4000 e titán-dioxid (E171) g vörös vas-oxid (E172) n

s e

árga vas-oxid (E172) li

a

6.2 Inkompatibilitások t

a

z

Nem értelmezhető. o

h

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

b

3 év m

6.4 Különleges tárolási előírásoak

Legfeljebb 25 °C-on tárolanfdoó.

A

nedvességtől való véderlem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

e

6 z

.5 Csomagoláss típusa és kiszerelése

PA/Alu/PVC –g Alu buborékcsomagolás: z egységycsomag 7, 14, 28, 30, 50 vagy 56 db tablettát tartalmaz. A gyűjt őgcsomagolás 90 (3 darab 30 tablettás csomagolás), 98 (2 darab 49 tablettás csomagolás) vagy 280 tAablettát (20 darab 14 tablettás csomagolás) tartalmaz. PVC/poliklorotrifluoroetilén (PCTFE) – Alu buborékcsomagolás: Az egységcsomag 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vagy 98 db tablettát tartalmaz. Az egységcsomag (adagonként perforált buborékcsomagolás) 56 × 1 tablettát tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás). A gyűjtőcsomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás) 98 tablettát tartalmaz (2 darab 49 × 1 tablettás csomagolás). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Noden Pharma DAC D'Olier Chambers 16A D'Olier Street Dublin 2 Írország t

n

z

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) s

g

R e

asilez HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta m EU/1/08/491/001-020

e

R ly

asilez HCT 150 mg/25 mg filmtabletta é EU/1/08/491/021-040 d

e

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta g

E n

U/1/08/491/041-060 e

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmtabletta ta EU/1/08/491/061-080 a

z

o

9 h

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGE DÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

b

A forgalomba hozatali engedély első kiamdásának dátuma: 2009. január 16.

A lo

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. augusztus 27.

a

10. A SZÖVEG ELLENfŐoRZÉSÉNEK DÁTUMA

r

A gyógyszerről részleztes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http//:www.ema.eusropa.eu) található.

g

g

A