1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Rebetol 200 mg keméyny kapszula

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

2 r

00 mg ribavirint tartalmaz kemény kapkszulánként.

é

sz

Ismert hatású segédanyag í

4 t

0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszmulánként.

é

A n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. y

o

3. GYÓGYSZERFORMA a

Kemény kapszula (kapszula) m

b

F a

ehér, átlátszatlan, és kék színű festékkel van jelölve.

h

o

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ta

4.1 Terápiás javallatok e

n

g

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C- (KHC) fertőzés kezelésére e

j d

avallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). é

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C- (KHC) fertőzés kezelésére e

j m

avallott olyan gyermekgyógyászati betegeknél (3 éves és idősebb gyermekek és serdülők), akik

korábban nem részesültek kezelésben, és akiknek a májműködése nem dekompenzálódott (lásd 4.2, 4.4 e

é g

s 5.1 pont). s

4.2 Adagolás és alkalmazás n

t

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

A Rebetolt kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó

Alkalmazási előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásárával kapcsolatos további

információkat, valamint a Rebetollal történő együttadásra vonatkozó további adagolási javaslatokat.

A Rebetol kapszulákat szájon át, minden nap, két részletre osztva kell bevenni (reggel és este),

étkezés közben.

Felnőttek

A Rebetol javasolt adagja és a kezelés időtartama függ a beteg testtömegétől és a kombinációban

alkalmazott gyógyszertől. Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott

gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását.

Olyan esetekben, amikor nincsenek specifikus adagolási előírások, az alábbi adagolás alkalmazandó:

A beteg testtömege: < 75 kg =1000 mg és > 75 kg = 1200 mg.

Gyermekek és serdülők

N A

incsenek rendel kezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

g

y

Figyelem: Olyan betegeók esetében, akiknek testtömege  47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a

k g

apszulát, tanulmányozza a Ryebetol 40 mg/ml belsőleges oldat Alkalmazási előírását.

sz

A gyermekek és serdülők Rebetol aedagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A testtömeg

a rk

lapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy a peginterferon alfa2-b-vel való együttadáskor

é K

alkalmazzák, mely az 1. táblázatban találhastó. érjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban

l z

alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Akalmazásíi előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma

n tm

em egyezik meg a Rebetolra vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással.

é

1 n

. táblázat A Rebetol testtömeg alapján számított adagyja gyermekgyógyászati betegeknek,

interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa -2fb-vel kombinációban alkalmazva

A o

beteg testtömege (kg) A Rebetol napi adagja r A 200 mg-os kapszulák száma

g a

47 - 49 600 mg a 3 kapszula 5 l b 0 - 65 800 mg o 4 kapszula

> m

65 Lásd az ajánlott felnőtt adagolást

a: 1 reggel, 2 este b

b a

: 2 reggel, 2 este

h

o

Dózismódosítás mellékhatások miatt za

Dózismódosítás felnőtteknél li

A Rebetol adagjának csökkentése függ a Rebetol eredeti adagolásától, amely pedig függ a Rebetollal e

kombinációban alkalmazott gyógyszertől. n

g

e

e d

Ha gy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a Rebetollal van é

összefüggésben, amennyiben erre szükség van, a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának ly

csökkenéséig a Rebetol adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. e

m

A 2. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg e

v g

érének haemoglobin koncentrációja, kardiális állapota és indirekt bilirubin-koncentrációja alapján. s

1. táblázat A mellékhatások kezelése n

t

A Rebetol adagját* csökkenteni kell, Le kell állítani a

Laboratóriumi értékek ha: Rebetol kezelést,

ha:

Haemoglobinszint < 10 g/dl < 8,5 g/dl

szívbetegségben nem

szenvedő betegeknél

Haemoglobinszint

azoknál a betegeknél,  2 g/dl haemoglobinszint-csökkenés a < 12 g/dl még 4 hetes

akiknek az kezelés bármely csökkentett adag után is

anamnézisében stabil 4 hetes időszaka alatt

szívbetegség szerepel (tartós adagcsökkentés)

Bilirubin – indirekt > 5 mg/dl > 4 mg/dl (felnőttek)

• 1000 mg-os (< 75 kg) vagy 1200 mg-os (> 75 kg) adagot kapó betegeknél a Rebetol adagját napi

600 mg-ra kell csökkenteni (egy 200 mg-os kapszula alkalmazása reggel és két 200 mg-os kapszula

alkalmazása este). Ha az eltérés rendeződik, a Rebetol adása újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal,

amelyet a kezelőorvos belátása szerint tovább emelhet napi 800 mg-ra. A magasabb adagokra való

visszatérés azonban nem javasolt.

800 mg-os (< 65 kg), 1000 mg-os (65–80 kg), 1200 mg-os (81–105 kg) vagy 1400 mg-os (> 105 kg)

adagot kapó betegeknél a Rebetol adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi

1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben

szükséges, a Rebetol adagjának másodszori csökkentése további 200 mg/nap legyen. Azok a betegek,

a A

kiknek Rebetol a dagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os kapszulát, este pedig

k g

ét 200 mg-os kapszuylát kapnak.

A g

mennyiben súlyos, a Rebetyollal kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan

összefüggő mellékhatás jelentksezzik, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását,

mivel némelyik kombinációs kezeleési séma nem egyezik meg a Rebetol 2. táblázatban szereplő

dagolás módosítására és/vagy a kezeléks leállításra vonatkozó útmutatásaival.

é

sz

Dózismódosítás gyermekeknél í

S t

zívbetegségben nem szenvedő gyermekgyógyászamti betegeknél a haemoglobinszint tekintetében a

dóziscsökkentés irányelvei azonosak a szívbetegségbeén nem szenvedő felnőttekre vonatkozóakkal

( n

2. táblázat). y

o

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre rvonatkozó adatok (lásd 4.4 pont).

g

a

A 3. táblázat a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a bleoteg indirekt

bilirubin-koncentrációja alapján. m

b

3 a

. táblázat A mellékhatások kezelése h

Laboratoratóriumi értékek Le kell állítani a Rebetol-kezelést, ha: o

B z

ilirubin – indirekt > 5 mg/dl (> 4 hétig) a

(interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekek és serdülők), ta

vagy li > 4 mg/dl (> 4 hétig) e

( n

peginterferon alfa-2b-vel kezelt gyermekek és serdülők) g

e

d

Különleges betegcsoportok é

e

Idősek (65 éves kor) m

A Rebetol farmakokinetikáját az életkor valószínűleg nem befolyásolja jelentős mértékben. A e

vesefunkciót azonban, a fiatalabb betegekhez hasonlóan, a Rebetol alkalmazása előtt meg kell g

határozni (lásd 5.2 pont). sz

yermekek ( 3 éves gyermekek és serülők) t

A Rebetol alkalmazható peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban (lásd

4.4 pont). A Rebetol gyógyszerformájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ.

A Rebetol biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes

szerekkel történő együttes alkalmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási

előírásában az együttes alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance

csökkenése következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a

veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban

szenvedő felnőtt betegeknek (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és

400 mg-ot kapniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance <30 ml/perc) felnőtt

betegeknek, illetve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy

hemodializált betegeknek napi 200 mg Rebetolt kell kapniuk. A 4. táblázat veseműködési zavarban

szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmazza. A károsodott

veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak

rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

4. táblázat DóAzismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin Cleara nce A Rebetol adagja (naponta)

3 g

0 - 50 ml/perc y Váltakozó adagok, 200 mg illetve 400 mg másnaponként

Kevesebb mint 30 ml/peórc 200 mg naponta

g

Hemodialízis (ESRD) y 200 mg naponta

sz

Károsodott májműködés r

A Rebetol és a májműködés között farmkakokinetikai interakció nem mutatkozik (lásd 5.2 pont).

é

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegesknél történő alkalmazás esetén olvassa el a Rebetollal

z l

kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkíotzó Akalmazási előírását.

m

Az alkalmazás módja é

n

y

A

Rebetolt szájon át kell adni, étellel együtt. fo

4.3 Ellenjavallatok a

- m

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. b

- a

Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a Rebetol alkal mhazása nem

kezdhető el mindaddig, ameddig rendelkezésre nem áll a kezelés előtt közvetlenül véogzett, negatív

e z

redményű terhességi teszt. a

• Szoptatás. ta
• Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegségek, ideértve az instabil vagy li

kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont). e

- n

Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaemia). g

e

a d

Kérjük, olvassa el Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási é

b ly

előírásá an az ezekre a készítményekre specifikus ellenjavallatokat.

e

m

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

e

g

A Rebetolt más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). sz

a n

Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el (peg)interferon alfa Alkalmazási előírásában az alább t

felsorolt mellékhatások monitorozására és kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat, illetve a

(peg)interferon alfával összefüggő egyéb óvintézkedéseket.

A Rebetol és a (peg)interferon alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás

fordul elő. Ezek közé tartozik:

• Súlyos pszichiátriai és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági

gondolatok, öngyilkossági kísérlet és aggresszív viselkedés, stb.)

- Gátolt növekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan

lehet

-	Thyreoidea stimuláló hormonszint- (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél
-	Súlyos szemészeti rendellenességek
-	Fog- és fogágy betegségek.

Gyermekek és serdülők

Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon

alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a

kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A

kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni.

Hemolízis

A

g

A klinikai vizsgálatokyban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték Rebetol és

peginterferon alfa-2b vaógy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb

g á

14%-ánál, illetve gyermekek yés serdülők 7%- nál. Bár a Rebetolnak nincs direkt szív-érrendszeri hatása,

a Rebetol alkalmazásával összefsügzgésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér-

betegség tüneteinek súlyosbodását, ielletve mindkettőt eredményezheti. Ezért a Rebetol csak

r

elővigyázatossággal adható fennálló szívkbetegség esetén (lásd 4.3pont). A kardiális állapotot a kezelés

l é

kezdete előtt fel kel mérni, és a kezelés alatts klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a

kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). zí

Szív- és érrendszer é

n

y

Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangáso s fszívelégtelenség, szívizominfarktus

é o

s/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosarn kell monitorozni. Azoknál a

betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alattg elektrokardiogram készítése

j a

avasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rleondszerint jól reagálnak a

szokásos kezelésre, de kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkmezésre olyan adatok,

melyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetébebn szívbetegség

s a

zerepel.

h

o

Teratogén kockázat za

A Rebetollal történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia kell a férfi- és li

n

őbetegeket a Rebetol teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgátlás e

s n

zükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetve a terhesség g

lehetséges következményeiről, ha az a Rebetollal történő kezelés alatt vagy azt követően fordul elő e

( d

lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos információkat lásd a é

Laboratóriumi vizsgálatok részben. ly

e

A m

kut túlérzékenység

e

H g

a akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoconstrictio, s

a z

naphylaxia), a Rebetol alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. ű

Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását. n

t

Májfunkció

Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell

monitorozni. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási

előírásában a kezelés leállításáról és a dózismódosításról szóló ajánlásokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance

csökkenése következtében változik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a

Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél jelentősen emelkedik a ribavirin plazmakoncentrációja, ezért javasolt a Rebetol adagjának

módosítása, ha a felnőtt beteg kreatinin clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak

rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A kezelés alatt szorosan monitorozni kell a haemoglobin koncentrációt és szükség esetén a

korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

Immunszuppressziót fokozó képesség

A

g

Peginterferon és a Rebyetol azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát

és csontvelő-szuppresszióó előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a HCV-

a g

ntivirális terápia és azatiopriyn együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és

nem jelentkezett egyik terápia ösnálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

e

H r

CV/HIV-társfertőzés

é

sz

Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis: í

- t

Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCVvel egymidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik

nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor-(NRTI) (főlegé ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon

p n

alfa/ribavirin-kezelést ka nak. Az NRTI kezelést kapó HIVy-pozitív betegcsoportban az orvosnak

gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás marker efit és a laktátacidózist Rebetol egyidejű

a o

lkalmazása esetén. További információkat lásd a 4.5 pontban. r

g

t a

Májdekompenzáció HCV/HIV-ársfertőzésben és előrehaladott cirrhosisblaon szenvedő betegeknél

Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antimretrovirális kezelésben

(„combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehbet a májműködés

E a

dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. gyéb, a májműködés dekompen zációjának

é h

fokozott veszélyével esetleg összefügg sbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben sozenvedő

betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint. za

A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szentvaedő

betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelléis

a

latt. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási e

e n

lőírásában a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni g

kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV- e

k d

ezelést újra kell gondolni. é

Hematológiai eltérések HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél e

H m

CV/HIV-társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cART kezelésben

részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) e

k g

ialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az s

e z

ltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a ű

hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatok” és a n

4 t

.8 pont).

A Rebetollal és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kockázata, ezért a

Rebetol és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/l-nél alacsonyabb CD4-

sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a

rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél

ezért indokolt az elővigyázatosság.

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó

Alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal

kapcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetollal esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Laboratóriumi vizsgálatok

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai

vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin,

májfunkciós vizsgálatok, húgysav) és a terhességi vizsgálatot. Irányelvként a Rebetol-kezelés előtt a

következő kiindulási értékek fogadhatók el:

 HaemogAlobin Felnőttek:  12 g/dl (nők);  13 g/dl (férfiak)

Gyermekek és serdülők:  11 g/dl (lányok);  12 g/dl (fiúk)

g

y

A laboratóriumi vizsgálaótokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően

m g

időszakosan eg kell ismételyni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4 s

.2 pont). z

e

A rk

hemolízis következtében a Rebetol-kezeélés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának

lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan smonitorozni kell.

L tm

aktóz

é

A n

Rebetol kapszula 40 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előfordyuló, örökletes galaktóz intoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióba nf a készítmény nem szedhető.

o

Nátrium a

A készítmény kevesebb, mint 1 mml (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánkmént, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”. b

a

h

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók o

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. ta

Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem e

i n

gazolták a Rebetol citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A Rebetol nem gátolja a g

citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol e

ő d

indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehet sége. é

A Rebetol inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin

m m

etabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához

v e

ezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok g

és a Rebetol azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a Rebetol sz

azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az ű

azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros n

h t

ematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel

végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Rebetollal és más gyógyszerekkel, kivéve a peginterferon

alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat.

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a Rebetol és a peginterferon alfa-2b vagy az interferon

alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban.

Antacidák

A 600 mg Rebetol biohasznosulását a magnézium, alumínium és szimetikon tartalmú antacidákkal

történő együttadás csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás

csökkenése ebben a vizsgálatban a Rebetol csökkent passzázsa vagy a megváltozott pH miatt következett

be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása

laktátacidózist eredményezett. Farmakológiailag a Rebetol emeli a purinnukleozidok foszforilált

metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl.

didanozin vagy abakavir) által indukált laktátacidózis kockázatát. A Rebetol és a didanozin

együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist

j A

elentettek, mely o lykor halálos kimentelű volt (lásd 4.4 pont).

A g

z anaemia Rebetol hyatására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni

kezelési séma részét képóezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A Rebetol és

u g

zidov din együttes alkalmazyása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt

(lásd 4.4 pont). A már beállítotst rzetrovírus-elleni (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin

helyettesítése megfontolandó. Ez főeleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében

z r

idovudin kiváltotta anaemia szerepel.k

é

sz

A hosszú felezési idő miatt a Rebetol-kezelés leíállítását követően két hónapig (a Rebetol ötszörös

ts

felezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehető émge (lásd 5.2 pont).

é

N n

incs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol kölcsönhaytásba lép a nem nukleozid reverz

transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal. f

o

Ellentmondásos eredmények jelentek meg a szakirodalomban az abakaavir és a Rebetol együttes

alkalmazásával kapcsolatosan. Néhány adat arra enged következtetni, hogloy az abakavir tartalmú

antiretrovirális kezelésben (ARV) részesülő, HIV/HCV-társfertőzésben szenmvedő betegeknél

fennállhat a veszélye annak, hogy a pegilált interferon/Rebetol-kezelésre adott vbálaszarányuk

a a

lacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttes alkalmazása óvatosságot igényel.

h

o

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás za

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél li

e

N n

őbetegek g

A Rebetolt terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a e

ő d

terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A Rebetol alkalmazása nem kezdhet el a kezelés előtt é

közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos ly

fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően kilenc e

h m

hónapig, és ez alatt az idő alatt avonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni. Ha terhesség jön

létre a kezelés alatt, vagy annak befejezését követő kilenc hónapban, a beteget tájékoztatni kell a Rebetol e

g

magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről(lásd 4.4 pont). s

Férfi betegek és nőpartnereik n

, t

Mindent meg kell tenni a Rebetolt szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3 4.4

és 5.3 pont). A Rebetol intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak nagyon lassan ürül ki.

Nem ismert, hogy a spermában levő Rebetol kifejti-e potenciális teratogén vagy genotoxikus hatásait a

humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 olyan, prospektíven követett

terhesség adatai, ahol az apa szedett Rebetolt, az átlagpopulációhoz képest nem mutatták a fejlődési

rendellenesség fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fejlődési rendellenességi mintázatot, a

férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos

fogamzásgátló módszert a Rebetol-kezelés alatt és a kezelést követő hat hónapig. Ez idő alatt havonta

rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert

kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a Rebetol átjutása a partnerbe.

Terhesség

A Rebetol alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preklinikai vizsgálatokban a Rebetol teratogénnek

és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Rebetol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a

szoptatott csecsemőnél mellékhatások alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell

hagyni.

T A

ermékenység

g

y

Preklinikai adatok ó

- g

Fertilitás: Állatkísérletyekben a Rebetol reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd

5.3 pont). sz

- Teratogenitás: A Rebetol jeleentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden olyan

á r

llatfajnál, amelynél megfelelő vikzsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy

h é

uszadánál jelentkezett (lásd 5.3 pont)s.

• Genotoxicitás: A Rebetol genotoxikus hzatáísú (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésé a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

n

y

A Rebetol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyá soflja a gépjárművezetéshez és a gépek

k o

ezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a kombinációban harsznált egyéb gyógyszereknek lehet

ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtsgág, aluszékonyság vagy zavartság

a a

lakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gélpoek kezelését.

m

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások b

a

h

A biztonságossági profil összefoglalása o

A Rebetolnál a kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolytictuas

anaemia. A Rebetol-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a li

ő

fennálló szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggés emelkedette

h n

úgysav- és indirekt bilirubinértékeket is megfigyeltek. g

e

A d

z ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy é

spontán jelentett gyógyszermellékhatások a Rebetol és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon l

alfa-2b kombinációs alkalmazásakor. e

m

Ribavirin alkalmazása direkt antivirális szerekkel (DAA) kombinációban e

D g

AA és ribavirin kombinációjával felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokból származó s

b z

iztonságossági adatok elemzése alapján a ribavirinnel összefüggésben azonosított leggyakoribb ű

mellékhatások az anaemia, a hányinger, a hányás, az asthenia, a fáradtságérzés, az álmatlanság, a n

k t

öhögés, a dyspnoe, a pruritus és a bőrkiütés. Az anaemia kivételével e mellékhatások többsége nem

volt súlyos, és a kezelés abbahagyása nélkül rendeződött.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási

előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat.

Felnőttek

Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel

A Rebetol kapszula biztonságosságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték,

amelyekben a betegek korábban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegek):

két vizsgálat a Rebetolt interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig a

Rebetolt peginterferon alfa-2b-vel kombinálták.

Azoknál a betegeknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapszus után kezelnek interferon

alfa-2b-vel és Rebetollal, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valószínűleg jobb a biztonságossági

profil, mint az alább ismertetett.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek)

A

g

A 5. táblázatban felsyorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett

klinikai vizsgálatokból sózerzett, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak.

B g

izonyos mellékhatások, meylyeket általánosságban az interferon-terápiának tulajdonítanak, de a

hepatitis C terápiájával kapcsoslatzosan jelentettek (Rebetollal kombinációban), tájékoztatásul szintén

felsorolásra kerültek a 5. táblázatbean. Az interferon monoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak

a rk

peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b Alkalmazási előírásában is utána lehet nézni. A

s é

zervrendszeri kategóriákon belül a mellékhsatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak

c z

soportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakorií t( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 m000); nem ismert. Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossáég szerint kerülnek megadásra.

n

y

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba h ozfatalt követően a Rebetol és pegilált

2 o

interferon alfa- b vagy interferon alfa-2b kombinációs krezeléssel összefüggésben jelentett

m g

ellékhatások a

Szervrendszer Melléklhoatások

F m

ertőző betegségek és parazitafertőzések

N b

agyon gyakori: Vírusinfekció, pharyngitis a

Gyakori: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleért vhe), gombás

fertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitiso, herpes

s z

implex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti feartőzés

l t

Nem gyakori: Alsó égúti fertőzés a

R li

itka: Pneumonia* e

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott n

d g

aganatok (beleértve a cisztákat és e

polipokat is) d

G é

yakori: Nem meghatározott neoplazma ly

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri e

b

etegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia e

G g

yakori: Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, s

lymphadenopathia, lymphopenia zű

Nagyon ritka: Aplasticus anaemia* n

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás

purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori:	Gyógyszer-túlérzékenység
Ritka:	Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)
Nem ismert:	Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, szisztémás lupus

erythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók,

beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust,

anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

Gyakori: Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia,

dehydratio, fokozott étvágy

Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia*

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság

m g

g e

Gyakori: y Öngyilkossági gondolatok, pszichózis, rőszakos

s v

z iselkedés, zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás,

e viselkedészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés,

rk a

é pathia, szokatlan álmok, sírás

Nem gyakori: sÖngyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció

R z

itka: Bipoítláris zavar*

Nagyon ritka: Öngyilmkosság*

Nem ismert: Gyilkosságéi gondolatok*, mánia*, mentális status

m n

egváltozása y

I

degrendszeri betegségek és tünetek fo

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés, szájrszgárazság, koncentrációs zavar

Gyakori: Amnesia, memóriazavar, áajulás, migrén, ataxia,

p lo

araesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia,

h m

yperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar,

t b

remor, ízérzés zavara a

Nem gyakori: Neuropathia, perifériás neuropathia h

Ritka: Konvulzió* o

N z

agyon ritka: Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaaemia*,

e t

ncephalopathia*, polyneuropathia* a

N li

em ismert: Facialis paresis, mononeuropathiák

S e

zembetegségek és szemészeti tünetek n

Gyakori: Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció, g

s e

zemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy- d

r é

endellenesség, szemszárazság l

R y

itka: Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a e

maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae m

elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, e

látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis g

e s

xudátumok z

é ű

A fül és az egyensúly- rzékelő szerv n

betegségei és tünetei t

Gyakori: Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Nem gyakori:	Myocardialis infarctus
Ritka:	Cardiomyopathia, arrhythmia*
Nagyon ritka:	Cardialis ischaemia*
Nem ismert:	Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis*

Érbetegségek és tünetek

Gyakori:	Hypotonia, hypertonia, kipirulás
Ritka:	Vasculitis
Nagyon ritka:	Perifériás ischaemia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Dyspnoe, köhögés

Gyakori: Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio,

sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott

felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom,

improduktív köhögés

m g

g T

Nagyon ritka: y üdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, interstitialis

s p

z neumonitis*

Emésztőrendszeri betegségek és teünetek

Nagyon gyakori: éHasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

Gyakori: sStomatitis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis,

fz

ájdíatlom a has jobb felső negyedében, dyspepsia,

gastroemsophogealis reflux*, glossitis, cheilitis,

abdominaléis distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza

f n

széklet, ogrendyellenesség, székrekedés, flatulentia

N

em gyakori: Pancreatitis, szájürfegoi fájdalom

R r

itka: Ischaemiás colitis g

Nagyon ritka: Colitis ulcerosa* a

Nem ismert: Fogágybetegségek, fogbetegségemk, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek b

Gyakori: Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaaemia*

N h

agyon ritka: Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei z

é a

s tünetei t

N a

agyon gyakori: Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés l

G i

yakori: Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi e

reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, n

é g

jszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne,

furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, d

f é

okozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, ly

körömeltérések* e

itka: Cutan sarcoidosis

Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis e

n g

ecrolysis*, erythema multiforme* s

A z

csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ű

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom n

yakori: Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Nem gyakori: Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka: Rhabdomyolysis*, myositis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:	Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet
Ritka:	Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció*
Nagyon ritka:	Nephrosis szindróma*

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruációs zavarok,

dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-rendellenesség,

hüvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, prostatitis,

erectilis dysfunctio.

Szexuális zavarok (k.m.n.)*

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenza-szerű

megbetegedés, asthenia, ingerlékenység

Gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, perifériás

oedema, rossz közérzet, abnormális érzés, szomjúság

m g

g A

Nem gyakori: y rcvizenyő

L s

aboratóriumi és egyéb vizsgálzatok eredményei

N e

agyon gyakori: r Fogyás

Gyakori: k Szívzörej

* é

Tekintettel arra, hogy a Rebetolt mindig egy alfa- insterferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista a forgalomba hozatalt

követően tapasztalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyzekínél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megadott

gyakoriság a Rebetol és (pegilált vagy nem pegilált) interfertonm alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból

származik. é

n

A kiválasztott mellékhatások leírása y

o

A haemoglobin-koncentráció > 4 g/dl-es mértékű csökkenését a Rerbgetollal és peginterferon alfa-2b-

vel kezelt betegek 30%-ánál, a Rebetol és interferon alfa-2b-vel kezelt abetegek 37%-ánál észlelték. A

h lo

aemoglobinszint a Rebetollal és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon amlfa-2b-vel kombinációban

kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánbál csökkent 10 g/dl

alá. a

h

A legtöbb esetben az anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-oes vagy 2-es

f za

okozat). Néhány esetben súlyosabb neutropenia jelentkezett a Rebetollal és peginterferon alfa-2b-vel

b t

kombinációban kezelt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 etegből [21%]; és WHO 4-es a

b li

fokozat: 13 a 186 etegből [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os

g e

yakorisággal ebben a kezelési csoportban. n

g

A e

hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg d

néhány olyan betegnél, akiket Rebetol és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b é

kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre e

a kezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, m

akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében e

sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására. g

sz

H ű

CV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegek n

A Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV-társfertőzésben t

szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség

esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a

következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent

CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%),

hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás

(6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

Mitokondriális toxicitás

Mitokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív

betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt Rebetol-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont).

HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei

Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a

HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje

dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont).

Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs

kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a Rebetol és interferon alfa-2b kombinációs

kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilszám

3 3 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm alá

csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs

kezelésben részAesülő betegeknél. Az anaemiát (haemoglobin  9,4 g/dl) a Rebetol és peginterferon

alfa-2b kombinác iós kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

g

y

CD4 limfocitaszám csökókenése

A g

Rebetol és peginterferon aylfa-2b kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút

számának a kezelés első 4 hetésbezn történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának

csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek eszámának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés

m rk

egszakításával visszafordítható volt. A Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció alkalmazása

n é

em gyakorolt megfigyelhető negatív hatásts a HIV virémia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt

n z

követő időszakban. A bizto ságosságra vonatkoíztó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabb CD4+

sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedőm betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd a

4.4 pont). é

n

y

Kérjük, olvassa ela HCV kezeléssel párhuzamosan szedett retr ofvírus-elleni készítmények vonatkozó

A o

lkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicritás-kezelési eljárásokkal

k g

apcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetol és egyéb gyógyszerek kombianációjával esetlegesen kialakuló

átfedő toxicitás miatt. lo

m

Gyermekek és serdülők b

a

h

Peginterferon alfa-2b-vel kombinációban o

Egy peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-ztóla 17 éves

korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, ata

leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknliél

a

mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre e

v n

onatkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált g

interferon alfa-2b-vel és Rebetollal végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek e

m d

eg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A é

fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos ly

p e

ercentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a

k m

iindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as

p e

ercentilis alatt). g

sz

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek ű

átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a n

g t

yermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A

107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A

növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át

kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel,

az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis-értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a

48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó

hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt

gyermekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis-értéket

meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti

időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és

a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy

30 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést

mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz

viszonyított testtömeg percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt

gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú

távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis-érték a 24 héten át kezelt

gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság

percentil-csökkenés a hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél

volt a legjelentősebb. A testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt

megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt

gyermekeknél nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

E A

vizsgálat kezelé si fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas

á g

llapot (80%), a fejfáyjás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az

injekció beadásának helóyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg

a g

kezelést egy mellékhatás myiatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások

többsége súlyosság tekintetébesn zenyhe vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában

(8/107) jelentettek az összes beteg evonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az

i r

njekció beadásának helyén (1%), végtakgfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%), és lázas

á é

llapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggső mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak:

idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), dezpríesszió/lehangoltság (4%) és hypothyreosis (3%),

v t

alamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hmypothyreosis/emelkedett TSH miatt.

é

I n

nterferon alfa-2b-vel kombinációban y

Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti int erfferon alfa-2b és Rebetol kombinációval

k o

ezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatások miatt a kerzelést a betegek 6%-a hagyta abba.

Általánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátozott méretű, ggyermekekből és serdülőkből álló

p a

opulációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egyl ospecifikus

gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis am testmagasság percentil

(átlagos percentil-csökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos percentil-csökkebnés 13) csökkenését

é a

szlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága

4 h

4 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyaobb, mint

amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21z%a)

> 15-tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság pertcaentil

a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek állt li

r

endelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés e

b n

efejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság g

deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és Rebetol kombinációs kezelés során e

a d

növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél lacsonyabb végleges, felnőttkori é

testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság ly

percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

m

Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél e

( g

2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez s

h z

asonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, ű

érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva n

g t

yermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén,

valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál

volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők)

A 6. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon

alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és Rebetolt alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során

tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 –

< 1/10) és nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a

mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon

alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem

gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

1. táblázat AA gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon

a lfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem

gg

yakryan jelentett mellékhatások

g f

Gyakori: y Gombás ertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés,

s n

z asopharyngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, otitis

e media, sinusitis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpes

rk s

é implex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Nem gyakori: sPneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster,

cz

elluítlitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganmatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori: Neoplazméa (nem meghatározott)

n

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tüneteyk

N

agyon gyakori: Anaemia, neutropefnoia

Gyakori: Thrombocytopenia, lymrpghadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek a

N lo

agyon gyakori: Hypothyreosis

G m

yakori: Hyperthyreosis, virilismus b

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a

N

agyon gyakori: Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágyh

G o

yakori: Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia z

Pszichiátriai kórképek t

Nagyon gyakori: Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás a

G li

yakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, érzelmi e

labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus, n

s g

zorongás, hangulatingadozás, nyugtalanság, idegesség, e

alvászavar, szokatlan álmok, apátia d

N é

em gyakori: Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar, ly

félelem, rémálmok e

I

degrendszeri betegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés e

G g

yakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia, s

hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, zű

aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség n

em gyakori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar,

könnymirigy-rendellenesség

Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis,

homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Sápadtság, kipirulás

Nem gyakori: Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás,

orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, pharyngolaryngealis

fájdalom

Nem gyakori: Sípoló légzés, nasalis discomfort érzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat AA gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon

a lfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem

gg

yakryan jelentett mellékhatások

N g

agyon gyakori: y Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hasmenés,

s h

z ányinger

Gyakori: e Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, stomatitis

éaphtosa, dyspepsia, cheilosis, glossitis,

sgastrooesophogealis reflux, végbélbetegségek,

ez

méístztőrendszeri zavarok, székrekedés, laza széklet,

fogfájáms, fogbetegségek, gyomortáji discomfort érzés,

oralis fájdaélom

N n

em gyakori: Gingivitis y

M f

áj- és epebetegségek, illetve tünetek o

Gyakori: Kóros májfunkció rg

Nem gyakori: Hepatomegalia a

A lo

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei m

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés b

Gyakori: Pruritus, fényérzékenységi reakció, maaculopapulosus

b h

őrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, bőrelváltozás,

k o

örömeltérés, bőrelszíneződés, bőrszárazság, erzythema,

bevérzések a

Nem gyakori: Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás l

A i

csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei e

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom n

G g

yakori: Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura e

V d

ese- és húgyúti betegségek és tünetek é

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, proteinuria ly

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek e

N m

Gyakori: ők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar,

hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom e

g

Nem gyakori: Nők: dysmenorrhoea s

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók n

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t

megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység

Gyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, fázás

Nem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

testsúlycsökkenés korosztályhoz képest)

Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-

szint

Nem gyakori: Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori: Repedezett bőr

Nem gyakori: Contusio

A Rebetol/peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi

értékekbeli változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. Haemoglobinszint-

csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökkenés, neutrophilszám-csökkenés és

bilirubinszint-emelkedés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés végleges leállítását teheti

szükségessé (lásd 4.2 pont). Bár a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai

vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek

néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre.

F A

eltételezett mellé khatások bejelentése

g

y

A gyógyszer engedélyezóését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f g

ontos eszköze annak, hogy ay gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakesmzbereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben etalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 é

.9 Túladagolás s

A t

peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-mvel kombinált Rebetollal végzett klinikai

vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén é10 g Rebetolt (50 × 200 mg kapszula) és

3 n

9 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db 3 millió NE-es subcuytan injekció) vett be, illetve adott be egy

beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A beteget két n afpig sürgősségi szobában figyelték meg,

m o

és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó ellékhatást nem érszleltek.

g

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK m

b

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

h

o

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antiviralis szerzeka, ATC–

kód: J05AP01. ta

Hatásmechanizmus e

n

g

A ribavirin (Rebetol) egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- e

é d

s DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a é

HCV-vel szemben a Rebetol egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető Rebetol- ly

monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére. Ezeknek e

a m

vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a Rebetol-monoterápia nem hatott a hepatitis vírus

(HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6–12 hónapos kezelés és 6 hónapos e

k g

övetés során. s

Klinikai hatásosság és biztonságosság n

t

A Rebetol közvetlenül ható vírusellenes szerrel kombinációban:

Kérjük, vegye figyelembe az adott közvetlenül ható vírusellenes szer Alkalmazási előírását, amelyben

megtalálható a klinikai adatok teljeskörű leírása ilyen kombináció esetén.

A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a Rebetol alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel

végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen.

Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel:

A Rebetol peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását

számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek

krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR)

(> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani

diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az GPT(ALAT)-érték kóros volt.

Terápia-naiv betegek

Három vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben Rebetol +

interferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben Rebetol + peginterferon alfa-2b-vel

(C/I98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz az

követés végén szignifikánsan nőtt, ha a Rebetollal kiegészítették az interferon alfa-2b-t (41% vs 16%,

p < 0,001).

A C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a Rebetol + interferon alfa-2b kombinációs kezelés

s A

okkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (a tartós válasz

m g

egduplázódott). A kyombinációs terápia a relapszusarányt is csökkentette. Ez minden HCV

genotípusra igaz volt, deó különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapszusarány 30%-kal

g2

csökkent az interferon alfa- yb monoterápiával összehasonlítva.

sz

A C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1e530, terápia-naiv beteget kezeltek egy évig a következő

k r

ombinációs sémák egyikével: k

é

 Rebetol (800 mg/nap) + peginterferons alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) (n = 511).

z

 Rebetol (1000/1200 mg/nap) + peginterfeírton alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét egy hónapig,

majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig) m(n = 514).

 Rebetol (1000/1200 mg/nap) + interferon alfa-2éb (3 millió NE hetente háromszor) (n = 505).

n

y

Ebben a vizsgálatban a Rebetol kombinálása peginterferon al faf-2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét)

t o

jelentősen hatásosabb vol, mint a Rebetol és az interferon alfa-2b rkombinálása, különösen azoknál a

e g

betegeknél, akik az 1- s genotípussal fertőződtek meg. A tartós választa a kezelés befejezése után

hat hónappal észlelt válaszaránnyal állapították meg. lo

m

A HCV genotípus és a kiindulási vírusterhelés olyan prognosztikai tényezők, ambelyek ismerten

b a

efolyásolják a válaszarányt. Azonban azt találták, hogy ebben a vizsgálatban a válas zharány a

peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban adott Rebetol adagjáotól is

függött. Azoknál a betegeknél, akik a Rebetolt > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os azdaag egy

átlagos 75 kg-os betegnek), függetlenül a genotípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány t

szignifikánsan nagyobb volt, mint azoknál a betegeknél, akik  10,6 mg/ttkg Rebetolt kaptak li

(7. táblázat), míg azoknál a betegeknél, akik a Rebetolt > 13,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány e

m n

ég nagyobb volt. g

e

d

1. táblázat Tartós válaszarány Rebetol + peginterferon alfa-2b-vel (Rebetol-adag [mg/ttkg], é

g ly

enotípus és vírusterhelés szerint) e

HCV genotípus Rebetol-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R m

(mg/ttkg) e

Minden genotípus Összes 54% 47% 47% g

5 s

 10,6 0% 41% 27% z

> 10,6 61% 48% 47% ű

n

1-es genotípus Összes 42% 34% 33% t

 10,6 38% 25% 20%

> 10,6 48% 34% 34%

1-es genotípus Összes 73% 51% 45%

 600 000 NE/ml  10,6 74% 25% 33%

> 10,6 71% 52% 45%

1-es genotípus Összes 30% 27% 29%

> 600 000 NE/ml  10,6 27% 25% 17%

> 10,6 37% 27% 29%

2-es és 3-as genotípus Összes 82% 80% 79%

 10,6 79% 73% 50%

> 10,6 88% 80% 80%

P1,5/R	Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg)
P0,5/R	Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 - 0,5 mikrogramm/ttkg)
I/R	Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE)

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer,

1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b és 800 – 1400 mg dózisban,

per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-os

beteg kapott 1400 mg-os dózist) (8. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy

cirrhosisa (Knodell 3/4).

8 A

. táblázat Viro lógiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapszus a HCV-genotípus

é g

s a víruysterhelés függvényében*

ó800-1400 mg/nap Rebetol plusz 1,5 g/ttkg peginterferon alfa-2b heti

eg

gyyszer

s

Kezezlés végi válasz Tartós virológiai válasz Relapszus

M e

inden beteg 94% (2r11/224) 81% (182/224) 12% (27/224)

HCV 2 100% (4k2/42) 93% (39/42) 7% (3/42)

é

 600 000 NE/ml 100% (20/20s) z 95% (19/20) 5% (1/20)

> 600 000 NE/ml 100% (22/22) ít 91% (20/22) 9% (2/22)

H m

CV 3 93% (169/182) 79% (143/182) 14% (24/166)

9 é

 600 000 NE/ml 3% (92/99) n 86% (85/99) 8% (7/91)

> 600 000 NE/ml 93% (77/83) y 70% (58/83) 23% (17/75)

*

Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS szinftjoe a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a

kezelést követő 24. heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, arkinek hiányzott az adata a kezelést

követő 12. héten és ez után, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. hétegn.

a

A 6 hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mimnt az egyéves kezelést a

meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5%b volt szemben a

14%-kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal. a

E o

gy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelézsű

( a

 600 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutant és

R a

ebetolt, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot li

követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és e

1. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen n

a g

lcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós e

válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n = 49), melyet prospektíven d

é

igazoltak (n = 48). ly

Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós e

v m

álaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést

követően 7/96) járhat. e

g

sz

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/Rebetol-kezelés kétféle ű

adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan n

a t

lkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ttkg és 1 µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti

mennyiségben p.o. alkalmazott Rebetollal kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180 µg,

subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o.

alkalmazott rivavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt

(terápia-naiv), a hepatitis C-vírus 1-es genotípusa által okozott krónikus fertőzésben szenvedő

betegeknél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek

definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését

követő 24. héten (lásd 9. táblázat).

1. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és relapszus

aA

rány , valamint* a tartós virológiai válasz

g

y A

Kezelési csoport ó betegek száma % (számszerűen)

gp

yeginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2a

1,5s µzg/ttkg + Rebetol 1 µg/ttkg + Rebetol 180 µg + ribavirin

A 12. héten a e

k rk

imutathatósági h 40 (407/1é019) 36 (366/1016) 45 (466/1035) atárérték alatti s

HCV-RNS-szint zí

A tm

kezelés végén adott v 53 (542/1019) é 49 (500/1016) 64 (667/1035) álasz

R n

elapszus 24 (123/523) y20 (95/475) 32 (193/612)

Tartós virológiai f v 40 (406/1019) 38 (38o6/1016) 41 (423/1035) álasz r

T g

artós virológiai a válasz a 12. héten a lo kimutathatósági m

határérték alatti 81 (328/407) 83 (303/366) b 74 (344/466)

H a

CV-RNS-szinttel h rendelkezett o

b z

etegeknél a

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27 NE/ml) ta

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, lai

kiindulási értékhez viszonyított < 2 log csökkenés) volt. 10 e

n

A g

tartós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai e

származású betegeknél (akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon d

b é

alfa-2b (1,5 µg/ttkg)/Re etol kombinációs kezelés a peginterferon-alfa-2b 1 µg/ttkg-os adaghoz ly

viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b e

1 m

,5 µg/ttkg plusz Rebetol adagnál a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos

betegek esetében, a normális GPT(ALAT)-szinttel rendelkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti e

v g

írusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű s

betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány mint az afro-amerikaiak között. A zű

kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV-RNS-szinttel rendelkező betegek esetében a n

r t

elapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegek

A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy

a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a

vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az

időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (10. táblázat).

10. táblázat AA kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b

1,5 µ g/ttkg/Rebetol 800-1400 mg kombinációs kezelés során

g

y Negatív Pozitív

ó Az adott Az adott

gk

eyzelési Nincs Negatív kezelési Pozitív

héten nzem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív

volt válasez válasz érték válasz válasz érték

1-es genotípus* é

A 4. hétre*** sz

(n=950) ít

m 1

HCV-RNS-negatív 834 539 65% 16 107 92%

é (

(539n/834) 107/116)

HCV-RNS-negatív 220 210 95%y 730 392 54%

v f

agy (210/220) o (392/730)

≥ 1 logos rg

vírusterheltség a

c lo

sökkenés m

A 12. hétre *** b

(n=915) a

H

CV-RNS- 508 433 85% 407 328 h 81%

n o

egatív (433/508) z(328/407) H † a CV-RNS-negatív 206 205 N/A 709 402 5t7% vagy (402/a709)

≥ li

2 logos e vírusterheltség n

c g

sökkenés e

2-es, 3-as genotípus ** d

é

A 12. hétre ly

(n= 215) e

m

HCV-RNS-negatív 2 1 50% 213 177 83% vagy (1/2) (177/213) e

g

≥ 2 logos s

v z

írusterheltség ű csökkenés n

t

*1-es genotípus 48 hetes kezelést kap

**2-es, 3-as genotípus 24 hetes kezelést kap ***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye

volt a 4., vagy a 12. héten.

† Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási

értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a

kiindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell

hagyni a kezelést.

HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott

válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 11. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat

(RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek

randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, Rebetol (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b

(1,5 g/ttkg/hét) vagy Rebetol (800 mg/nap) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE)

terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált,

egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő,

HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek Rebetol

(800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peginterferon alfa-2b (100–150 g/hét, testsúly alapján

adott) vagy Rebetol (800–1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor

3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a

2 A

-es, illetve 3-as g enotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű

b g

etegeknél, akik 24 hyétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

1 g

1. táblázat Tartós virolóygiai válasz Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után,

HCV/HIV-társsfezrtőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

e 1 2

1-es számú vrizsgálat 2-es számú vizsgálat

Rebetol Rekbetol p Rebetol (800- Rebetol (800- p

é a

d b (800 mg/nap) (800 mg/nsap) érték 1200 mg/nap) 1200 mg/nap) érték

z d

+ + ít + peginterferon interferon m peginterferon +

alfa-2b alfa-2b alfa-2b interferon

( n

(1,5 g/ttkg/hét) hetente 3-szor y (100 vagy alfa-2b 3 c MNE) 1f50 g/hét) (hetente 3-szor

o 3

r MNE)

M g

inden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/a52) 21% (9/43) 0,017

beteg lo

1-es és 4-es 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) m 7% (2/27) 0,007 genotípus b

2 a

-es és 3-as 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% h(7/15) 0,730

genotípus o

MNE = millió nemzetközi egység za

a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. t

b a

: p-érték a khi-négyzet próba alapján. l

c: a 75 kg alatti betegek 100 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak, a 75 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek i

 e

150 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak. n

d: a Rebetol adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800 mg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg g

feletti betegeknek 1200 mg volt. e

d

1 é

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. ly

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

m

Szövettani válasz e

A g

z 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210- s

nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a Rebetol és zű

peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a n

v t

álaszt mutatóknál (-0,3 a Metavir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem

mutatóknál (-0,1 a Metavir esetén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ

mutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis

tekintetében ebben a vizsgálatban nem volt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as

genotípusával fertőzött betegek esetében jelentősen javult.

Korábban már kezelt betegek

• A korábban peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációjával sikertelenül kezelt betegek

(relapszusos és választ nem mutató betegek) újbóli kezelése:

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa-interferon/ribavirin kombinációval

sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt

kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és

Rebetolt, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a

relapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést

követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a

HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója

a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten

(12. táblázat).

1. táblázat A Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós

g v

y irológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

ó Összesített

gi

nyterferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

s

Válasz z Tartós Válasz Tartós Tartós virológiai

1. hét e virológiai 12. hét virológiai válasz % (n/N)

% (n/N) véálasz % (n/N) % (n/N) válasz % 99%-os CI

99%s-os CI (n/N)

z 9

ít 9%-os CI Összesített 38,6 (549/1423) 59,4 (326/m549) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 21,7 (497/2293)

54,0;64,8 é 42,6; 58,2 19,5; 23,9

K n

orábbi válasz y Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 58,1f (o200/344) 52,5 (105/200) 37,7 (243/645)

50,7; 68,5 rg 43,4; 61,6 32,8; 42,6

a

l

1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 (122/251) o44,3 (54/122) 28,6 (134/468)

m

genotípus 39,8; 62,5 32,7; 55,8 23,3; 34,0

b

a

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/7 7h) 61,3 (106/173)

genotípus (60,2; 87,0) 50,9; 78,9 o 51,7; 70,8

z

NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 1a3,6 (188/1385)

4 t

9,0; 64,9 27,4; 60,7 11,2a; 15,9

l

1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123i/ 1242)

e

genotípus 42,1; 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1 n

2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) g

e

genotípus 56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0 d

Genotípus é

1 30,2 (343/1135) 51,3 (176/343) 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 14,6 (270/1846) e

44,4; 58,3 32,6; 52,6 12,5; 16,7 m

2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) e

64,6; 81,4 50,9; 76,2 48,6; 62,0 g

s

4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) z

4 ű

2,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 n

METAVIR t

fibrózispontszám

F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653)

58,1; 75,6 43,3; 72,1 24,7; 33,8

F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)

52,8; 72,3 36,7; 65,9 17,8; 26,0

F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 16,5 (159/966)

40,2; 58,8 32,9; 56,7 13,4; 19,5

Kezelés előtti

vírusterhelés

Magas 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 16,6 (239/1441)

vírusterhelés 48,4; 63,7 31,2; 51,7 14,1; 19,1

(≥ 600 000

NE/ml)

Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 30,2 (256/848)

vírusterhelés 55,2; 70,4 49,5; 72,6 26,1; 34,2

(< 600 000

NE/ml)

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma-HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén

pozitív. A plazma AHCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval

történik g

*A beválasztás szerinti poypulációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a

terápiát megelőző legalább 12ó hétben nem volt igazolható.

g

y

Összességében a betegek körülsbezlül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma

HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz heasznált vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt

( rk

kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56%

( é

463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizosnyult, korábban nem-pegilált interferonnal vagy pegilált

i z

nterferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós víirológiai válasz aránya 59% és 50% volt, az adott

s tm

orrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg közül összesen 188

folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós viroléógiai válasz aránya 12% volt.

n

y

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ n efm mutató betegeknél az újbóli

h o

kezelésre való 12. eti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint ra korábban nem-pegilált interferon

a g

lfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% aa 28,6%-hoz képest). Ha

azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illeltvoe korábbi választól

függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. m

b

- a

Relapszusos betegek újbóli kezelése Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációjá val

K h

ét vizsgálatban értékelték a Rebetol + interferon alfa-2b kombináció alkalmazását visszoaeső

betegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatitisben szenvedő, korábbi interferon-kzeazelést

követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, további hat hónapos követéssel. A Rebetol + ta

interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelés tízszer akkora tartós virológiai választ l

e

redményezett, mint az interferon alfa-2b monoterápia (49% vs 5%, p < 0,0001). Ez az előny az e

i n

nterferon alfa-2b-re adott válasz standard prediktoraitól, pl. a vírusszinttől, HCV genotípustól és g

szövettani stádiumtól függetlenül megmaradt. e

d

é

Hosszú távú hatásossági adatok - Felnőttek ly

Két, nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 1071, illetve 567, olyan beteget vontak be akiket e

m

korábbi vizsgálatban nem pegilált interferon alfa-2b-vel (Rebetollal vagy anélkül), illetve pegilált

interferon alfa-2b-vel (Rebetollal vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz e

g

időtartamának, valamint a folytonos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának s

f z

elmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve ű

327 beteg teljesítette. A 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós n

v t

irológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapszusba az egyes vizsgálatokban.

A folyamatos, tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált

interferon alfa-2b (Rebetollal vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97%

(95%-os CI: 95-99%), a pegilált interferon alfa-2b (Rebetollal vagy a nélkül) kezelésben részesülő

betegekre vonatkoztatva pedig 99% (95%-os CI: 98-100%) volt.

A krónikus HCV interferon alfa-2b-vel (pegilált, illetve nem pegilált, Rebetollal vagy a nélkül)

történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a

hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem

zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a

hepatocarcinomát).

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő

gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg

2 Rebetollal kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV

genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után

minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a

fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció

A h

főleg enyhe, köze pesen súlyos epatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos

g m

mellékhatások lehetősyége miatt, valamint ivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében,

akiknél a betegség progóressziója súlyos, a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció

á g

előny/kock zat arányát ebbeyn a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 13s. ztáblázat foglalja össze.

e

r a

1 k ,b

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány [n (%)] a korábban nem kezelt gyermekeknél és

s é

erdülőknél genotípusonkénst és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

zn

í = 107

24 hét 48 hét

M é

inden genotípus 26/27 (96%) n 44/80 (55%)

1 y

-es genotípus - f 38/72 (53%)

2 o

-es genotípus 14/15 (93%) r -

g

c 3-as genotípus 12/12 (100%) a 2/3 (67%)

4 l

-es genotípus - m4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelésb befejezését követő

1. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. a

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kez elhési időtartam.

c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magoas

vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. za

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban li

Olyan 3 és 16 év özötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik e

k n

ompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT- g

PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek naponta 15 mg/ttkg Rebetolt és e

2 d

hetente három alkalommal 3 millió NE/m interferon alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a é

kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es ly

g e

enotípusú és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben

s m

zenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya

g e

yermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások g

lehetősége miatt, valamint mivel ebben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat sz

olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a Rebetol és interferon alfa-2b ű

kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és n

t

4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 14. táblázat foglalja össze.

14. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

Rebetol 15 mg/ttkg/nap

+ 2

interferon alfa-2b 3 millió NE/m hetente 3-szor

a

Összesített válaszarány (n=118)	54 (46%)*
1-es genotípus (n=92)	33 (36%)*
2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26)	21 (81%)*

*A betegek száma (%)

1. Meghatározása: a HCV-RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és

az követési periódus során

Hosszú távú hatásossági adatok

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

E A

gy 5 évig tartó, h osszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus

h g

epatitis C-ben szenvyedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett

kezelés után. Közülük 6ó3 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként

f g

elmérjék a tartós virológiai yválasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a

folytonos vírusnegativitásnak as kzlinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a

24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tarteó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel

t r

artós virológiai válaszadónak bizonyulktak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a

( é

80/94), illetve a tartós virológiai választ mustatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós

virológiai választ mutató gyermekkorú betegezk íközül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig

t t

artó követés ideje alatt. m

é

R n

ebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban y

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követése sf klinikai vizsgálatban 97 krónikus

h o

epatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azrt követően, hogy részt vettek a

korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevontg betegek 70%-a (68/97) fejezte be

a a

vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult.l Ao vizsgálat célja az volt,

hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vímrusnegativitásnak a

klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interbferon alfa-2b és

r a

ribavirin-kezelés 24. hete után ta tós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interfer on alfa-2b és

r h

ibavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden o

gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. za

A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interfertoan

alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegekre vonatkoztatva 98% [95%-olsi

s

CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális GPT(ALAT)- zinttel rendelkezők e

9 n

8%-ánál (51/52) fennmaradt a normális GPT(ALAT)-szint az utolsó vizitkor is. g

e

f d

A krónikus HCV- ertőzés nem pegilált interferon alfa-2b-vel és Rebetollal történő kezelését követő é

tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés ly

megszűnését és a krónikus HCV-fertőzés klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki e

h m

epaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

e

5 g

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok s

Egy egészséges felnőtt alanyokon, egyszeri dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a n

k t

apszulás és a belsőleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

Felszívódás

A ribavirin egyetlen adag orális adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax = 1,5 óra), amit gyors

megoszlás és elnyújtott eliminációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs

felezési ideje rendre 0,05, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag

körülbelül 10%-a választódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%,

ami valószínűleg a first pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf

között egyszeri 200-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A

ribavirin nem kötődik plazmafehérjékhez.

Eloszlás

A ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben

vizsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek

köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a

ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül

60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok

formájában van jelen.

Biotranszformáció

A

g

A ribavirinnek két fő aynyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út,

amihez hozzátartozik a dóeriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav

m g

etabolit. Mind a ribavirin ésy triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén

keresztül választódnak ki. sz

e

K r

imutatták, hogy a ribavirin farmakokinketikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást

eé

mutat egyetlen orális adag adását követő n (asz egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a

C esetében is), ami valószínűleg a jelentős fizrst pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és

max í

a t

zokból kifelé irányuló transzfer következménye. m

é

E n

limináció y

T o

öbb adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumrulálódik a plazmában, a több

adaghoz tartozó AUC hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi gkétszeri 600 mg-os orális adagolást 12óra a

követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagloos egyensúlyi

plazmakoncentáció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követmő felezési idő körülbelül

298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú elimbinációra utal.

a

h

Bejutása az ondófolyadékba o

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az za

ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ta

ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták,li

h

ogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától. e

n

g

Az étkezés hatása e

A d

ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel é

alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetséges, hogy a biohasznosulás növekedése ebben a ly

vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a megváltozott pH miatt következett be. Az e

e m

gyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. A

kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket utasították, hogy a ribavirint étkezés e

k g

özben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt érjenek el. s

Veseműködés n

A t

közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos farmakokinetikája (az AUCtf és Cmax is nőtt) a

károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vizsgálati személyekkel (kreatinin-clearance

> 90 ml/perc) összehasonlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az

átlag AUCtf háromszoros volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 10 és

30 ml/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc

között volt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószínűleg a

látszólagos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin-koncentrációit a

hemodialízis nem változtatja meg alapvetően.

Májműködés

A ribavirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő

betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló.

Idős betegek ( 65 év)

Speciális, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációs

farmakokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjából, a

meghatározó a vesefunkció volt.

A populációs farmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett

szérumkoncentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a

nem, az életkor és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance

körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves

é A

letkor felett csök kent. Ezeknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak

v g

alószínűleg korlátozoytt klinikai jelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást

nem vették figyelembe. ó

g

y

Gyermekek és serdülők sz

e

R r

ebetol peginterferon alfa-2b-vel kombkinációban

A é

Rebetol és a peginterferon alfa-2b isméteslt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serzdüílőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A

2 t

testfelületre számított, 60 µg/m /hét mennyiségű pmeginterferon alfa-2b dózist kapó gyermekeknél és

serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aráénya az adagolás ideje alatt várhatóan 58%

( n

90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hyét adagban részesülő felnőttek esetében

volt megfigyelhető. A Rebetol farmakokinetikája (normalizál t fdózis mellett) ebben a vizsgálatban

h o

asonló volt a korábbi, Rebetol és interferon alfa-2b kombinációvarl, gyermeken és serdülőkön végzett

vizsgálatok esetén jelentettekhez. g

a

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban m

A Rebetol kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulbajdonságait 5-16 év

k a

özötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 15. táblázat foglalja össze.

A h

Rebetol és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknéol és

gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló. za

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek adott Rebetloil

apszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai e

p n

araméterei g

Paraméter Rebetol Interferon alfa-2b e

2 d

15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente é

(n = 17) háromszor ly

( e

n = 54)

T m

max (óra) 1,9 (83) 5,9 (36)

C e

max (ng/ml) 3275 (25) 51 (48) g

AUC* 29 774 (26) 622 (48) sz

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgálták ű

n

*AUC12 (ng óra/ml) a Rebetol esetében; AUC0-24(NE óra/ml) az interferon alfa-2b esetében t

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ribavirin

A ribavirin embriotoxikus vagy teratogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti

adagokban minden vizsgált állatfajban. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz

és az emésztőrendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és

súlyossága a ribavirin adagjának emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és

50 mg/ttkg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely

kis mértékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A

felépülési periódus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a

nőstényeknél pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de

statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az

idegrendszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta

hatásokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal

elért plazmakoncentrációk alatt voltak.

A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel

az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik.

H A

árom és 6 hónap os, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra

k g

ifejtett hatásait vizsgyálták, a spermiumokban15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek

rendellenességek. Ezek aóz adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az

g ,

emberben kialakult alatt van tyerápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően a

ribavirin által kiváltott testiculasrisz toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd

4.6 pont). e

A é

genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogsy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin

aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs azssíay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték

e t

gérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közöttmi adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy

domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami aézt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció

p n

atkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át. y

A o

hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyerkben alacsony expozíciót

hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán exgpozícióval (0,1-es faktor

g a

patkányoknál és 1-es e ereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazloolták. Ezenkívül, egy

26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmmodellt használtak, a

ribavirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagbabn (a

p a

lazmaexpozíciós faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsg álatok arra

u h

talnak, hogy a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja. o

Ribavirin plusz interferon ta Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazták, nelmi

é

szleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne észleltek volna. A e

k n

ezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt anaemia volt, g

amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak. e

d

é

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

g

sz

Kapszulatartalom ű

n

M t

ikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Kapszula jelölése

Sellak

Propilén-glikol (E 1520)

Ammónium-hidroxid

Színezőanyag (E 132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A

g

2 év y

K g

6.4 ülönleges tárolási elyőírások

sz

Legfeljebb 30 C-on tárolandó. e

6 é

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése s

A t

Rebetol kapszulák csomagolása polivinil-klorid (mPVC)/polietilén (PE)/polivinilidén-klorid (PVdC)

buborékcsomagolás. é

n

y

84, 112, 140 és 168 kapszulás kiszerelések. f

N o

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalombra.

g

a

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések lo

m

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését ab gyógyszerekre

v a

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

h

o

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ta

Merck Sharp & Dohme B.V. e

W n

aarderweg 39 g 2031 BN Haarlem e

H d

ollandia é

e

m

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

e

E g

U/1/99/107/001 84 kemény kapszula s

E z

U/1/99/107/005 112 kemény kapszula ű

EU/1/99/107/002 140 kemény kapszula n

E t

U/1/99/107/003 168 kemény kapszula

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Rebetol 40 mg/ml belsyőleges oldat

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

r

A belsőleges oldat milliliterenként 40mkg ribavirint tartalmaz.

é

sz

Ismert hatású segédanyag(ok) í

A t

Rebetol 0,5 mg benzil-alkoholt (E 1519) tartalmmaz milliliterenként.

A Rebetol 100,3 mg propilén-glikolt (E 1520) tartalmaéz milliliterenként.

m n

A Rebetol 1,4 g nátriumot tartalmaz milliliterenként. y

A Rebetol 1 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz millilite refnként.

A o

Rebetol 142 mg szorbitot (E 420) tartalmaz milliliterenként. r

A Rebetol 300 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként. g

a

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

b

a

h

3. GYÓGYSZERFORMA o

Belsőleges oldat ta

Átlátszó, színtelen, illetve halvány- vagy világossárga belsőleges oldat e

n

g

e

4 d

. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4.1 Terápiás javallatok e

m

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban azoknak a gyermekgyógyászati betegeknek (3 éves és e

) g

idősebb gyermekek és serdülők a kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek és a s

z

májműködésük kompenzált(lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). ű

n

4 t

.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

A Rebetolt kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási

előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásárával kapcsolatos további információkat, valamint

a Rebetollal történő együttadásra vonatkozó további adagolási javaslatokat.

A Rebetol belsőleges oldat 40 mg/ml koncentrációban kerül forgalomba.

A Rebetol belsőleges oldatot szájon át, naponta két részre osztva kell bevenni étkezés közben (reggel

és este).

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

A Rebetol adagjának meghatározása gyermekeknél és serdülőknél a beteg testtömege alapján történik.

A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy a peginterferon alfa-2-b-vel való

együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal

kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását, mivel némelyik

k A

ombinációs keze lési séma nem egyezik meg a Rebetolra vonatkozó, az 1. táblázatban megadott

a g

dagolási útmutatássayl.

E g

bben a populációban végzeytt klinikai vizsgálatokban a Rebetolt 15 mg/ttkg/nap adagban alkalmazták

(1. táblázat). sz

e

1 rk

. táblázat Rebetol belsőleges oldat - adéagolás gyermekeknél és serdülőknél interferon alfa-2b-vel

vagy peginterferon alfa-2b-vel ksombinációban alkalmazva

T z

esttömeg (kg) ít Kimért adag m (Reggel / este)

10-12 é 2 ml / 2 ml

1 n

3-14 y 3 ml / 2 ml

1

5-17 fo 3 ml / 3 ml

18-20 rg4 ml / 3 ml

21-22 4a ml / 4 ml

2 l

3-25 5 mlo / 4 ml

2 m

6-28 5 ml / 5 ml

2 b

9-31 6 ml / 5 ml a

32-33 6 ml / 6 ml h

34-36 7 ml / 6 ml o

3 za

7-39 7 ml / 7 ml

4 ta

0-41 8 ml / 7 ml

4 li

2-44 8 ml / 8 ml e

45-47 9 ml / 8 ml n

g

e

Azok a betegek, akiknek testsúlya > 47 kg, és le tudják nyelni a kapszulát, szedhetik a ribavirin d

2 é

00 mg kapszula ekvivalens adagját két részre osztva (Kérjük, olvassa el a Rebetol kapszula ly

Alkalmazási előírását is). e

m

Dózis módosítás mellékhatások miatt e

A Rebetol adagjának csökkentése függ a Rebetol eredeti adagolásától, amely pedig függ a Rebetollal g

k s

ombinációban alkalmazott gyógyszertől. zű

n

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a Rebetollal van t

összefüggésben, amennyire erre szükség van, a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának

csökkenéséig a Rebetol adagját módosítani kell vagy a kezelést le kell állítani

A 2. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg

vérének haemoglobin koncentrációja és indirekt bilirubin-koncentrációja alapján.

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.4 pont).

1. táblázat MAellékhatások kezelése

Laboratóriumi ért égkek A Rebetol adagját* csökkenteni Le kell állítani a

y kell, ha: Rebetol kezelést, ha:

Haemoglobinszint ó < 10 g/dl < 8,5 g/dl

s g

zívbetegségben nem szenveydő

b s

etegeknél z

B e

ilirubin - indirekt r - > 5 mg/dl k (több mint 4 hétig)

é

s (interferon alfa-2b-vel kezelt

z g

ít yermekek és serdülők)

m vagy

é > 4 mg/dl

n (

y több mint 4 hétig)

f (peginterferon alfa-2b-vel

o k

r ezelt gyermekek és serdülők)

v g

• Rebetollal és peginterferon alfa-2b- el kezelt gyermekeknél és serdüalőknél először 12 mg/ttkg/napra

kell csökkenteni a Rebetol adagját, másodszor pedig 8 mg/ttkg/napra. lo

v m

A Rebetollal és interferon alfa-2b- el kezelt gyermekeknél és serdülőknél 7,5 mg/ttkg/napra kell

c b

sökkenteni a Rebetol adagját. a

h

Amennyiben súlyos, a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisoan

ö z

sszefüggő mellékhatás jelentkezik, kérjük olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó Alkalmazáasi

előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a Rebetol 2. táblázatbatna

szereplő adagolás módosításra és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival. li

e

K n

ülönleges betegcsoportok g

e

d

Gyermekek ( 3 éves gyermekek és serdülők) é

A ly

Rebetol alkalmazható peginterferon alfa-2b-vel vagy interferonalfa-2b-vel kombinációban (lásd

4.4 pont). A Rebetol gyógyszerformájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ. m

A ribavirin biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes e

szerekkel történő együttes alkalmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. g

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási sz

előírásában az együttes alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat. ű

n

t

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance

csökkenése következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a

veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban

szenvedő felnőtt betegeknek (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és

400 mg-ot kapniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance <30 ml/perc) felnőtt

betegeknek illetve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy

hemodializált betegeknek napi 200 mg Rebetolt kell kapniuk. A 3. táblázat veseműködési zavarban

szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmaz. A károsodott

veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak

rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

3. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin Clearance	A Rebetol adagja (naponta)
30 - 50 ml/perc	Váltakozó adagok, 200 mg illetve 400 mg másnaponként
Kevesebb mint 30 ml/perc	200 mg naponta
Hemodialízis (ESRD)	200 mg naponta

Károsodott májműködés

A A

Rebetol és a má jműködés között farmakokinetikai interakció nem mutatkozik (lásd 5.2 pont).

g

Dekompenzált cirrhosyisban szenvedőbetegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a Rebetollal

kombinációban alkalmaózott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását.

g

y

Az alkalmazás módja sz A Rebetolt szájon át kell adni ételleel együtt.

4 é

.3 Ellenjavallatok s

- t

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 ponmtban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység. é

n n

• Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes kyorú őknél a Rebetol alkalmazása nem

kezdhető el mindaddig, ameddig rendlekezésre nem áll a kfezelés előtt közvetlenül végzett, negatív

e o

redményű terhességi teszt. r

• Szoptatás. g

- a

Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegség, ildoeértve az instabil vagy

kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont). m

• Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaemia). b

a

h

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalomazási

előírásában a készítményekre vonatkozó specifikus ellenjavallatokat. za

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések li

e

A n

Rebetolt más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). g

e

K d

érjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a (peg)interferon alfa Alkalmazási előírásában az alább é

felsorolt mellékhatások monitorozására és kezelésére vonatkozó ajánlásokat, illetve a (peg)interferon ly

alfával összefüggő egyéb óvintézkedéseket. e

m

A Rebetol és a (peg) interferon alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás e

f g

ordul elő. Ezek közé tartozik: s

- z

Súlyos pszichiátriai és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági ű

gondolatok, öngyilkossági kísérlet és aggresszív viselkedés, stb.) n

- átolt növekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan

lehet

-	Thyreoidea stimuláló hormonszint- (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél
-	Súlyos szemészeti rendellenességek
-	Fog- és fogágy betegségek.

Gyermekek és serdülők

Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon

alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a

kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A

kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni.

Hemolízis

A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték Rebetol és

peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb

14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a Rebetolnak nincs direkt szív-érrendszeri hatása,

a Rebetol alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér-

betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a Rebetol csak

elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés

kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a

k A

ezelést le kell áll ítani (lásd 4.2 pont).

g

y

Szív-és érrendszer ó

g

y

Azokat a felnőtt betegeket, akiksnezk az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus

és/vagy korábbi vagy jelenleg fennáelló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a

b r

etegeknél, akiknek fennálló szívbetegsékge van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése

j é

avasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a ssupraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a

szokásos kezelésre, de a kezelés leállítása is szüzkíséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok,

s t

melyek olyan gyermekekre vagy erdülőkre vonatkomznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel. é

n

y

Teratogén kockázat f

o

A Rebetollal történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesena tájékoztatnia kell a férfi- és

nőbetegeket a Rebetol teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos floogamzásgátlás

szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illmetve a terhesség

lehetséges következményeiről, ha az a Rebetollal történő kezelés alatt vagy azt kbövetően fordul elő

( a

lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos információka t lásd a

L h

aboratóriumi vizsgálatok részben. o

Akut túlérzékenység ta

Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoconstrictio, e

a n

naphylaxia), a Rebetol alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. g

Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását. e

d

é

Májfunkció ly

e

- m

Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció eltérés alakul ki, szorosan kell

monitorozni. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási e

b g

előírásá an a kezelés leállításáról és a dózismódosításról szóló ajánlásokat. s

Károsodott veseműködés n

t

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance

csökkenése következtében változik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a

Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél jelentősen emelkedik a Rebetol plazmakoncentrációja, ezért javasolt a Rebetol adagjának

módosítása, ha a felnőtt beteg kreatinin clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak

rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A kezelés alatt szorosan monitorozni kell a haemoglobin koncentrációt, és szükség esetén a

korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

Immunszuppressziót fokozó képesség

Peginterferon és Rebetol azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát

és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a HCV-

antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és

nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

HCV/HIV-társfertőzés

A

g

Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis:

Elővigyázatosság szükséóges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik

n g

ukleozid reverz transzkriptáyz inhibitor-(NRTI) (főleg ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon

alfa/ribavirin-kezelést kapnak. sAzz NRTI-kezelést kapó HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak

gondosan kell monitoroznia a mitoekondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist Rebetol egyidejű

lkalmazása esetén. További informácikókat lásd a 4.5 pontban.

é

sz

Májdekompenzáció HCV/HIV-társfertőzésben éís előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél

t k

Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban smzenvedő és ombinált antiretrovirális kezelésben

(„combined anti-retroviral treatment” = cART) részesüélő betegeknél fokozott lehet a májműködés

d n

ekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéby, a májműködés dekompenzációjának

fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulás i ftényezők társfertőzésben szenvedő

b o

etegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszrint.

A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt résgzesülő, társfertőzésben szenvedő

b a

etegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pluogh pontszámukat a kezelés

alatt. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszeremk Alkalmazási

előírásában a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. Ab hepatitis elleni

k a

ezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állí tani, és az ARV-

k h

ezelést újra kell gondolni. o

Hematológiai eltérések HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél ta

HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cART kezelésbenli

r

észesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) e

v n

kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV- el fertőzött betegekhez képest. Bár az g

eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a e

e d

hematológiai paraméterek szoros llenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatok” és a é

4.8 pont). ly A Rebetollal és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kockázata, ezért a e

ebetol és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

e

A g

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek s

A z

HCV/HIV-társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/l-nél alacsonyabb CD4- ű

sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a n

r t

endelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél

ezért indokolt az elővigyázatosság.

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó

Alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal

kapcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetollal esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Laboratóriumi vizsgálatok

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai

vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin,

májfunkciós vizsgálatok, húgysav) és a terhességi vizsgálatot. A következő kiindulási értékek fogadhatók

el irányelvként a Rebetol-kezelés gyermekek és serdülők esetében történő megkezdése előtt:

 Haemoglobin  11 g/dl (nők);  12 g/dl (férfiak)

A laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően

időszakosan meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont).

A hemolízis következtében a Rebetol-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának

l A

ehetőségét a hajla mos betegeknél gondosan monitorozni kell.

g

y

Benzil-alkohol ó

g

y

A benzil-alkohol anafilaktoid rseazkciót okozhat.

A nagy mennyiségben alkalmazott ebenzil-alkohol metabolikus acidózist okozhat. A Rebetol máj- vagy

r r

vesebetegségben szenvedő betegeknek ktörténő felí ásakor körültekintően kell eljárni.

é

sz

Nátrium í

Ez a gyógyszer legfeljebb 23,8 mg nátriumot tartalmazé napi adagonként (lásd 4.2 pont, 1. táblázat),

a n

mi megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriyumbevitel 1,19%-ának felnőtteknél.

S o

zorbit r

b a

A szorbit efolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alklaolmazandó gyógyszerek

biohasznosulását. A szorbit fruktózforrás; örökletes fruktózintoleranciában smzenvedő betegeknél ez a

gyógyszer nem alkalmazható. b

a

h

Szacharóz o

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy ta

szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A szacharóz fogkárosodást okozhat. li

e

4 n

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók g

e

f d

Interakciós vizsgálatokat csak elnőttek körében végeztek. é

Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem e

i m

gazolták a Rebetol citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A Rebetol nem gátolja a

citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol e

i g

ndukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége. s

A Rebetol inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin n

m t

etabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához

vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok

és Rebetol azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a Rebetol

azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az

azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros

hematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel

végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Rebetollal és más gyógyszerekkel, kivéve az interferon

alfa-2b-t és az antacidákat.

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a Rebetol és az interferon alfa-2b között egy többszörös

adagú farmakokinetikai vizsgálatban.

Antacidák

A 600 mg Rebetol biohasznosulását a magnézium-, alumínium- és szimetikon-tartalmú antacidákkal

történő együttadás csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás

csökkenése ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkent passzázsa vagy a megváltozott pH miatt

következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nukleozid-analógok

A A

nukleozid-analó gok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása

l g

aktátacidózist eredmyényezett. Farmakológiailag, a Rebetol emeli a purinnukleozidok foszforilált

metabolitjainak mennyióségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl.

d g

idanozin vagy abakavir) áltyal indukált laktátacidózis kockázatát. A Rebetol és a didanozin

együttadása nem javasolt. Mitoskozndriális toxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist

jelentettek, mely olykor halálos kimeentelű volt (lásd 4.4 pont).

r ,

Az anaemia Rebetol hatására történő súklyosbodását jelentették amikor a zidovudin a HIV-elleni

k é

ezelési séma részét képezte, azonban a ponstos mechanizmus még nem tisztázott. A Rebetol és

zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kizalíakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt

( t

lásd 4.4 pont). A már beállított retrovírus-elleni (AmRV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin

helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknéél lenne fontos, akiknek az anamnézisében

z n

idovudin kiváltotta anaemia szerepel. y

A o

hosszú felezési idő miatt a Rebetol-kezelés leállítását követően krét hónapig (a Rebetol ötszörös

f g

elezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont). a

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol kölcsönhatásba lép a nem nmukleozid reverz

transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal. b

a

h

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél ta

Nőbetegek e

A n

Rebetolt terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a g

terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A Rebetol alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt e

k d

özvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos é

fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően kilenc ly

hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni. Ha terhesség jön e

t m

létre a kezelés alatt, vagy annak befejezését köve ő kilenc hónapban, a beteget tájékoztatni kell a Rebetol

magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont). e

g

sz

Férfi betegek és nőpartnereik ű

Mindent meg kell tenni a Rebetolt szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3, 4.4 n

i t

és 5.3 pont). A Rebetol ntracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak nagyon lassan ürül ki.

Nem ismert, hogy a spermában levő Rebetol kifejti-e potenciális teratogén vagy genotoxikus hatásait a

humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 olyan, prospektíven követett

terhesség adatai, ahol az apa szedett Rebetolt, az átlagpopulációhoz képest nem mutatták a fejlődési

rendellenesség fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fejlődési rendellenességi mintázatot, a

férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos

fogamzásgátló módszert a Rebetol-kezelés alatt és a kezelést követő hat hónapig. Ez idő alatt havonta

rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert

kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a Rebetol átjutása a partnerbe.

Terhesség

A Rebetol alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preklinikai vizsgálatokban a Rebetol teratogénnek

és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Rebetol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a

szoptatott csecsemőnél mellékhatások alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell

hagyni.

Termékenység

A

g

Preklinikai adatok: y

• Fertilitás: Állatkísóérletekben a Rebetol reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd

5 g

.3 pont). y

- Teratogenitás: A Rebetols jezlentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden olyan

állatfajnál, amelynél megfeleleő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy

h r

uszadánál jelentkezett (lásd 5.3 pkont).

- é

Genotoxicitás: A Rebetol genotoxikuss hatású (lásd 5.3 pont).

A t

4.7 készítmény hatásai a gépjárművezetéshemz és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

é

n

A Rebetol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket; azonban a kombinációb anf használt egyéb gyógyszereknek lehet

i o

lyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradrtság, aluszékonyság vagy zavartság

alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagyg a gépek kezelését.

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások m

b

A a

biztonságossági profil összefoglalása

h

o

A Rebetolnál a kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemozlyaticus

anaemia. A Rebetol-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a ta

fennálló szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggő emelkedetlti

h

úgysav és indirekt bilirubin értékeket is megfigyeltek. e

n

g

Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy e

s d

pontán jelentett gyógyszermellékhatások a Rebetol és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa é

2b kombinációs alkalmazásakor. l

e

K m

érjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási

előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat. e

g

sz

Gyermekek és serdülők ű

n

P t

eginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves

korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a

leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél

a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre

vonatkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált

interferon alfa-2b-vel és Rebetollal végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek

meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A

fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos

percentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a

kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as

percentilis alatt).

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek

átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a

gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A

107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A

növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át

kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel,

az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis-értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a

48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó

hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt

g A

yermekek 40%-á nál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékhez képest egy 15 percentilis-értéket

m g

eghaladó, az életkoryuknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti

időszaktól az 5 évig tartóó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és

h g

a 48 étig kezelt gyermekek y13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékhez képest egy

30 percentilis-értéket meghaladsóz, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést

mértek. A testtömeg tekintetében ae kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz

v r

iszonyított testtömeg percentilis-értékk a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt

g é

yermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegsindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú

távú követés végén mért életkorhoz viszonyítozttí testtömegindex percentilis-érték a 24 héten át kezelt

g t

yermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermemkeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság

percentil-csökkenés a hosszú távú követés első événeké végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél

A n

volt a legjelentősebb. testmagasság, testtömeg és testtömyegindex Z-pontszámának kezelés alatt

megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva fa 48 héten keresztül kezelt

g o

yermekeknél nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végérre (lásd 4.4 pont).

g

E a

vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes betegl ovonatkozásában a lázas

állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), amz anorexia (29%) és az

injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlenb beteg szakította meg

a a

kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mell ékhatások

t h

öbbsége súlyosság tekintetében enyhe, vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az eseotek 7%-ában

(8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájzdaalom az

injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%), és láztasa

állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltakl:i

i

degesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis e

( n

3%), valamint 5 beteg részesült levothyroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH miatt. g

e

I d

nterferon alfa-2b-vel kombinációban é

Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti interferon alfa-2b és Rebetol kombinációval ly

kezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. e

Á m

ltalánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló

populációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus e

g g

yermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil s

( z

átlagos percentil-csökkenés 9) és a testsúly percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenését ű

észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága n

4 t

4 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyabb, mint

amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-

tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a

kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek állt

rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés

befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság

deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és Rebetol kombinációs kezelés során

növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb végleges, felnőttkori

testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság

percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél

(2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez

hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió,

érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva

gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén,

valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál

volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők)

A

g

Az 4. táblázatban feylsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon

alfa-2b-t, vagy peginterfóeron alfa-2b-t és Rebetolt alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során

t g

apasztaltakon alapulnak. A syzervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerints vannak csoportosítva (nagyon gyakori (

z 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10) és nem gyakori ( 1/1000 e– < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a

m rk

ellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

sz

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rítebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b

kombinációval végzett klinikai vizsmgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran

jelentett mellékhatások é

S n

zervrendszer y Mellékhatások

F

ertőző betegségek és parazitafertőzések fo

Nagyon gyakori: Vírusfertőzés, pharynrggitis

Gyakori: Gombás fertőzés, bakteriáalis fertőzés, pulmonalis fertőzés,

n l

asopharyngitis, Streptococcous okozta pharyngitis, otitis

m m

edia, sinusitis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpes

s b

implex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gaastroenteritis

Nem gyakori: Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, her pehs zoster, cellulitis

J o

ó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat isz)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott) a

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek l

N i

agyon gyakori: Anaemia, neutropenia e

Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia n

E g

ndokrin betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Hypothyreosis d

é

Gyakori: Hyperthyreosis, virilismus ly

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek e

N m

agyon gyakori: Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy

Gyakori: Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia e

g

Pszichiátriai kórképek sz

Nagyon gyakori: Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás ű

yakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, érzelmi t

labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus,

szorongás, hangulatingadozás, nyugtalanság,idegesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia

Nem gyakori: Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar,

szorongás, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés

Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia,

hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar,

aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség

Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar,

könnymirigy-rendellenesség

Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos

látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia, palpitatio

1. táblázat AA gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b

k ombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran

j g

elentyett mellékhatások

É g

rbetegségek és tünetek y

G s

yakori: z Sápadtság, kipirulás

N e

em gyakori: r Hypotensio

L k

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinaléis betegségek és tünetek

Gyakori: sDzyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás,

orríitrritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, pharyngolaryngealis

f m

ájdalom

N é

em gyakori: Sípoló légznés, nasalis discomfort érzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek y

N f

agyon gyakori: Hasi fájdalom, fájdoalom a has felső részében, hányás,

hasmenés, hányinger rg

Gyakori: Szájfekély, stomatitis ulcearosa, stomatitis, stomatitis

a lo

phtosa, dyspepsia, cheilitis, glmossitis, gastrooesophogealis

reflux, végbélbetegségek, emésztőrbendszeri zavarok,

székrekedés, laza széklet, fogfájás, foagbetegségek,

gyomortáji discomfort érzés, oralis fájda lhom

Nem gyakori: Gingivitis o

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek t

G a

yakori: Kóros májfunkció li

Nem gyakori: Hepatomegalia e

A n

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei g

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés e

G d

yakori: Pruritus, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus é

bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, bőrelváltozás, ly

körömeltérés, bőrelszíneződés, bőrszárazság, erythema, e

m

bevérzések

Nem gyakori: Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás e

g

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei sz

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom ű

yakori: Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura t

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar,

hüvelybetegség, Fiúk: herefájdalom

Nem gyakori: Lányok: dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű

megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység

Gyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fázás

Nem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

testsúlycsökkenés korosztályhoz képest)

Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyroglobulin-

szint

Nem gyakori: Thyroidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori: Repedezett bőr

1. táblázat AA gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b

k ombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran

j g

elentyett mellékhatások

N g

em gyakori: y Contusio

sz

A Rebetol/peginterferon alfa-2b klienikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekbeli

változások legtöbbször enyhék, vagy közeépes mértékűek voltak. Haemoglobinszint csökkenés,

fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszsám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint

e z

melkdés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezeléíst végleges leállítását teheti szükségessé

(lásd 4.2 pont). Míg a Rebetol és peginterferon alfma-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok

során a laboratóriumi értékek változását figyelték megé egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel

a n

kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre. y

F o

elnőttek r

p g

A Rebetol ka szula és interferon alfa-2b vagy pegilált interferon alfa-2ab kombinációval egy évig

kezelt felnőtt betegek esetében a 10%-nál nagyobb gyakorisággal jelentetlto mellékhatásokat a

gyermekeknél és serdülőknél is észlelték. A mellékhatásprofil alacsonyabb gmyakoriságok esetén is

hasonló volt. b

a

h

Ribavirin alkalmazása direkt antivirális szerekkel (DAA) kombinációban o

DAA és ribavirin kombinációjával felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokból származó za

biztonságossági adatok elemzése alapján a ribavirinnel összefüggésben azonosított leggyakoribbta

mellékhatások az anaemia, a hányinger, a hányás, az asthenia, a fáradtságérzés, az álmatlanság, a li

b e

köhögés, a dyspnoe, a pruritus és a őrkiütés. Az anaemia kivételével e mellékhatások többsége nem

n n

volt súlyos, és a kezelés abbahagyása élkül rendeződött. g

e

t d

A mellékhatások áblázatos összefoglalása (felnőttek) é

A e

z 5. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett

k m

linikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak.

B e

izonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interferon-terápiának tulajdonítanak, de a g

hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (Rebetollal kombinációban), tájékoztatásul szintén sz

felsorolásra kerültek az 5. táblázatban. Az interferon vagy peginterferon monoterápiának ű

l n

tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b Akalmazási előírásában t

is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási

gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem

gyakori ( 1/1000 – < 1/100) ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert. Az

egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

megadásra.

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált

interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel kapcsolatosan jelentett

mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori: Vírusinfekció, pharyngitis

Gyakori: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombás

fertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, herpes

simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti fertőzés

Nem gyakori: Alsó légúti fertőzés

Ritka: Pneumonia*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott

daganatok (beleértve a cisztákat és

polipokat is)

G g

yakori: y Nem meghatározott neoplazma

V s

érképzőszervi és nyirokrendszzeri

betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: é Anaemia, neutropenia

Gyakori: sHaemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia,

lz

ymítphadenopathia, lymphopenia

Nagyon ritka: Aplasmticus anaemia*

Nem ismert: Tiszta vöérösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás

n

purpura, thromyboticus thrombocytopeniás purpura

I f

mmunrendszeri betegségek és tünetek o

Nem gyakori: Gyógyszer-túlérzékenrygség

R a

itka: Sarcoidosis*, rheumatoid arlthritis (új, illetve súlyosbodó)

N o

em ismert: Vogt–Koyanagi–Harada-szindrmóma, szisztémás lupus

erythematosus, vasculitis, akut túlébrzékenységi reakciók,

beleértve az urticariát, angio-oedemáta, bronchospasmust,

a h

nafilaxiát

E o

ndokrin betegségek és tünetek z

G a

yakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis t

A a

nyagcsere- és táplálkozási betegségek l

é i

s tünetek e

Nagyon gyakori: Anorexia n

G g

yakori: Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, e

d d

ehydratio, fokozott étvágy é

Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia* ly

Pszichiátriai kórképek e

N m

agyon gyakori: Depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság

Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, pszichózis, erőszakos viselkedés, e

g

zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás, s

v z

iselkedészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés, ű

apathia, szokatlan álmok, sírás n

em gyakori: Öngyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció

Ritka:	Bipoláris zavar*
Nagyon ritka:	Öngyilkosság*
Nem ismert:	Gyilkos gondolatok*, mánia*, mentális status megváltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar

Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia,

paraesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia,

hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar,

tremor, ízérzés zavara

Nem gyakori:	Neuropathia, perifériás neuropathia
Ritka:	Konvulzió
Nagyon ritka:	Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*,

encephalopathia*, polyneuropathia*

Nem ismert: Facialis paresis, mononeuropathiák

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció,

szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy-

rendellenesség, szemszárazság

R g

itka: y Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a

s m

z aculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae

e elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*,

rk l

é átásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis

sexudátumok

é z

A fül és az egyensúly- rzékelő szerv ít

betegségei és tünetei m

Gyakori: Szédülés,é halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás

S n

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos y

t

ünetek fo

Gyakori: Palpitatio, tachycardira g

Nem gyakori: Myocardialis infarctus a

R l

itka: Cardiomyopathia, arrhythmiao*

N m

agyon ritka: Cardialis ischaemia*

N b

em ismert: Pericardialis folyadékgyülem*, pericaarditis*

É

rbetegségek és tünetek h

G o

yakori: Hypotonia, hypertonia, kipirulás z

Ritka: Vasculitis a

Nagyon ritka: Perifériás ischaemia* l

L i

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis e

betegségek és tünetek n

N g

agyon gyakori: Dyspnoe, köhögés e

Gyakori: Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, d

s é

inus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott ly

felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom, e

i

mproduktív köhögés m

Nagyon ritka: Tüdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, interstitialis e

p g

neumonitis* s

E z

mésztőrendszeri betegségek és tünetek ű

Nagyon gyakori: Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom n

yakori: Stomatitis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis,

fájdalom a has jobb felső negyedében, dyspepsia,

gastroesophogealis reflux*, glossitis, cheilitis, abdominalis

distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza széklet,

fogrendellenesség, székrekedés, flatulentia

Nem gyakori:	Pancreatitis, szájüregi fájdalom
Ritka:	Ischaemiás colitis
Nagyon ritka:	Colitis ulcerosa*
Nem ismert:	Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia*

Nagyon ritka: Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés

Gyakori: Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi

reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés,

éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, furunculus,

erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, fokozott

verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, körömeltérések*

R g

itka: y Cutan sarcoidosis

N s

agyon ritka: z Stevens–Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis

e necrolysis*, erythema multiforme*

A csont- és izomrendszer, valamint a köétőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: sArthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

G z

yakori: Aríthtritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

N m

em gyakori: Csontfájdalom, izomgyengeség

R é

itka: Rhabdomyonlysis*, myositis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek y

G f

yakori: Gyakori vizelés, poolyuria, kóros vizelet

Ritka: Veseelégtelenség, besrzgűkült vesefunkció*

Nagyon ritka: Nephrosis szindróma* a

A lo

nemi szervekkel és az emlőkkel m

kapcsolatos betegségek és tünetek b

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhagia, mensatruációs zavarok,

d

ysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-hrendellenesség,

h o

üvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, przostatitis,

erectilis dysfunctio. a

S ta

zexuális zavarok (k.m.n.)*

Á li

ltalános tünetek, az alkalmazás e

helyén fellépő reakciók n

s g

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenza- zerű e

megbetegedés, asthenia, ingerlékenység d

G é

yakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, perifériás oedema, ly

rossz közérzet, abnormális érzés, szomjúság e

N

em gyakori: Arcvizenyő m

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei e

N g

agyon gyakori: Fogyás s

Gyakori: Szívzörej zű

• Tekintettel arra, hogy a Rebetolt mindig egy alfa-interferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista a forgalomba hozatalt n

követően tapasztalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megadott t

gyakoriság a Rebetol és (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból

származik.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg

néhány olyan betegnél, akiket Rebetol és interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai

vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy

héten belül.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az interferon alfa-2b-vel kombinált Rebetollal végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb

túladagolás esetén 10 g Rebetolt (50 × 200 mg kapszula) és 39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db

3 millió NE-es subcutan injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet

s A

orán. A beteget k ét napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból

s g

zármazó mellékhatásyt nem észleltek.

g

y

5. FARMAKOLÓGIAI TsULzAJDONSÁGOK

e

5 r

.1 Farmakodinámiás tulajdonságokk

é

sz

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás víruselleneís szerek, HCV-fertőzés elleni antiviralis szerek, ATC–

k t

ód: J05AP01. m

é

H n

atásmechanizmus y

A o

ribavirin (Rebetol) egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek inr vitro aktivitása van bizonyos RNS-

és DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmusogn keresztül fejti ki a hatását a

k a

HCV-vel szemben a Rebetol egyéb gyógyszerekkel ombinációban. A szájloon át szedhető Rebetol

monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C-femrtőzés kezelésére. Ezeknek

a vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a Rebetol-monoterápia nem hatobtt a hepatitis vírus

( a

HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6-tól 12 hónapos keze lés és 6 hónapos

k h

övetés során. o

Klinikai hatásosság és biztonságosság ta

A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a Rebetol alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel e

b n

végzett fejlesztésé ől származó leírása szerepel részletesen. g

e

é d

Gyermekek s serdülők é

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban e

E m

gy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő

gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg e

2 g

Rebetollal kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV s

g z

enotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után ű

minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a n

% t

fehérbőrű, 67 -a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció

főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos

mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében,

akiknél a betegség progressziója súlyos, a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció

előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell. (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a,b

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107

24 hét 48 hét

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%)

1-es genotípus - 38/72 (53%)

2-es genotípus 14/15 (93%) -

c 3-as genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%)

4-es genotípus - 4/5 (80%)

a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés befejezését követő

1. héten, Aa kimutathatóság alsó határa = 125 IU/ml.

b

: n = a kezelésre reagáglók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c y

: Az alacsony vírusterheltségógel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas

vírusterheltséggel bírókat (≥ 6g00 000 NE/ml) pedig 48 hétig.

y

sz

Rebetol interferon alfa-2b-vel komebinációban

é r

Olyan 3 és 16 v közötti gyermekeket éks serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenévedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

z sz

PCR-assay-t alkalma ó központi laboratórium áíltal); a betegek naponta 15 mg/ttkg Rebetolt és hetente h 2 t árom alkalommal 3 millió NE/m interferon alfa-2mb-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés

után 6 hónapig követték. Összesen 118 beteget vontaké be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es

genotípusú és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció fnőleg enyhe illetve közepesen súlyos

b y

hepatitis C- en szenvedő gyermekekből állt. A két multicentr ikfus vizsgálatban a tartós virológiai

válasz aránya a gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint oa felnőtteknél. (lásd 7. táblázat). A

n rg

emkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel ebben aa két multicentrikus vizsgálatban

nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegségl oprogressziója súlyos, a

ribavirin és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a pompulációban gondosan

mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 7. táblázbat foglalja össze.

a

h

1. táblázat Tartós virológiai válasz: korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknoél

Rebetol 15 mg/ttkg/nap za

+ ta

2

interferon alfa-2b 3 MNE/m hetente háromszor li

e

a n

Összesített válaszarány (n=118) 54 (46%)* g

e

1 d

-es genotípus (n=92) 33 (36%)* é

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) 21 (81%)* e

m

*A betegek száma (%) e

1. Meghatározása: HCV-RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és az g

követési periódus során z

H n

osszú távú hatásossági adatok t

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett

kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként

felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a

folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a

24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel

tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a

(80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós

virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig

tartó követés ideje alatt.

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97 krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a

korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek hetven százaléka (68/97)

fejezte be a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja

az volt, hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak

a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és

ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és

ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden

g A

yermekgyógyász ati beteg tartós virológiai választ mutató maradt.

A g

folyamatos tartós vyálasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon

alfa-2b és ribavirin-kezeólésben részesült gyermekgyógyászati betegekre vonatkoztatva 98% [95%-os

C g

I: 95%, 100%]. Ezen felül yaz követés 24. hetében normális GPT(ALAT)-szinttel rendelkezők

98%-ánál (51/52) fennmaradt as nzormális GPT(ALAT)-szint az utolsó vizitkor is.

e

A r

krónikus HCV-fertőzés nem pegiláltk interferon alfa-2b-vel és Rebetollal történő kezelését követő

t é

artós virológiai válasz a vírus hosszú távú esliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV-fertőzés klinzikíai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki

h t

epaticus események kialakulását cirrhosisos betegmek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

é

5 n

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok y

n o

Egy egészséges felnőtt alanyoko , egyszeri dózisú ribavirinnel végzertt, keresztezett vizsgálatban a

kapszulás és a belsőleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bgizonyult.

a

Felszívódás m

b

s a

A ribavirin egyetlen adag oráli adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax = 1,5 óra), amit gyors

m h

egoszlás és elnyújtott eliminációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eloiminációs

felezési ideje rendre 0,05, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt zadaag

körülbelül 10%-a választódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-t6a5%,

ami valószínűleg a first pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCltfi

özött egyszeri 200-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A e

ö n

ribavirin nem k tődik plazmafehérjékhez. g

e

E d

loszlás é

A ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben e

v m

izsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek

köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a e

r g

ibavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül s

6 z

0:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok ű

formájában van jelen. n

t

Biotranszformáció

A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út,

amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav

metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén

keresztül választódnak ki.

Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást

mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a

Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és

azokból kifelé irányuló transzfer következménye.

Elimináció

Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több

adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális adagolást

követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi

plazmakoncentráció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül

298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal.

Bejutása az ondófolyadékba

V A

izsgálták a ribav irin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az

o g

ndófolyadékban köryülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a

ribavirin nemi érintkezéóst követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták,

h g

ogy annak szintje messze elymaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

sz

Az étkezés hatása e

A r

ribavirin egyetlen orális adagjának biokhasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel

é

alkalmazták (az AUCtfés a Cmax is 70%-kal nsőtt). Lehetséges, hogy a biohasznosulás növekedése ebben a

vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenzéíse vagy a megváltozott pH miatt következett be. Az

e t

gyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinmek a klinikai jelentősége nem ismert. A

kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a beteégeket utasították, hogy a ribavirint étkezés

k n

özben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt éyrjenek el.

d o

Veseműkö és r

A közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos farmakokinetikája (agz AUC és C is nőtt) a a tf max károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vizsgálati személyekkel (krleoatinin clearance

> 90 ml/perc) összehasonlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkmel összehasonlítva az

átlag AUCtf háromszoros volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin bclearance-e 10 és

3 a

0 ml/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc

a h

között volt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez v lószínűoleg a

látszólagos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin-koncenztraációt a

hemodialízis nem változtatja meg alapvetően. ta

Májműködés e

m n

A ribavirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos máj űködési zavarban szenvedő g

betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló. e

d

é

Gyermekek és serdülők ly

e

ebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus e

h g

epatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A s

2 z

testfelületre számított, 60 µg/m /hét mennyiségű peginterferon alfa-2b dózist kapó gyermekeknél és ű

serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% n

( t

90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében

volt megfigyelhető. A Rebetol farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban

hasonló volt a korábbi, Rebetol és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett

vizsgálatok esetén jelentettekhez.

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol kapszula és interferon alfa-2b többszörös dózisú farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év

közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél a 8. táblázat foglalja össze. A

Rebetol és interferon alfa-2b (normalizált dózisú) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek adott Rebetol

kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai

paraméterei

PARAMÉTER Rebetol Interferon alfa-2b

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 MNE/m hetente háromszor

(n = 17) (n = 54)

Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3.275 (25) 51 (48)

AUC* 29.774 (26) 622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgálták

* A

AUC12 (ng óra/ml) a Rebetol esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

g

5 y

.3 A preklinikai bizótonságossági vizsgálatok eredményei

g

y

Ribavirin sz

A ribavirin embriotoxikus vagy teraetogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti

dagokban minden vizsgált állatfajban. Ak koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz

é é

s az emésztőrendszer fejlődési rendellenessésgeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és

súlyossága a ribavirin adagjának emelésével nőzttí. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat ésorán 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és

50 mg/ttkg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknél dózisfünggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely

k y

is mértékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúsá gf-csökkenésben nyilvánult meg. A

felépülési periódus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímoeknél minden dózis esetén, a

n rg

őstényeknél pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméreat-különbségek minimálisak, de

statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nelmo figyeltek meg. Az

idegrendszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyamkorolt, ribavirin okozta

hatásokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humbán terápiás adaggal

elért plazmakoncentrációk alatt voltak. a

h

A o

vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemiza röviddel

e a

az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását köv tően gyorsan megszűnik. t

a

Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra e

kifejtett hatását vizsgálták, a spermiumokban 15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek n

r g

endellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az e

emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a d

r é

ibavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd ly

4.6 pont). e

m

A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin e

a g

ktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték s

egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy zű

domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció n

p t

atkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót

hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor

patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy

26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a

ribavirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a

plazmaexpozíciós faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra

utalnak, hogy a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja.

Ribavirin plusz interferon

Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel, vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazták, nem

észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne észleltek volna. A

kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt anaemia volt,

amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

g

6.1 Segédanyagoky felsorolása

N g

átrium-citrát y

Vízmentes citromsav sz Nátrium-benzoát (E 211) e

G r

licerin k

S é

zaharóz s Szorbit-szirup (kristályosodó) (E 420) zí

P t

ropilén-glikol (E 1520) m

Tisztított víz é

B n

enzil-alkoholt (E 1519) és propilén-glikolt tartalmazó terméyszetes és mesterséges rágógumi ízesítés.

6 o

.2 Inkompatibilitások r

g

t a

Nem értelmezhe ő. lo

m

6.3 Felhasználhatósági időtartam b

a

h

3 év o Az első felnyitást követően a gyógyszert egy hónapon belül fel kell használni. za

6.4 Különleges tárolási előírások li

e

 n

Legfeljebb 30 C-on tárolandó. g

A gyógyszer első felbontását követő tárolást lásd a 6.3 pontban. e

d

é

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ly

e

m

A 100 ml-es Rebetol belsőleges oldat 118 ml-es borostyánszínű üvegben (IV. típusú színezett EP üveg,

Ph.Eur.) kerül forgalomba. e

A g

gyermekbiztos kupaknak kívül és belül polipropilén borítása van. s

A 10 ml-es adagoló szájfecskendő természetes polietilénből készült hengerből és fehér polisztirén n

d t

ugattyúrúdból áll. A skála beosztása 0,5 ml-es az 1,5 ml és a 10 ml között jelölve.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/107/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

D A

ÁTUMA

g

y

A forgalomba hozatali eóngedély első kiadásának dátuma: 2005. január 25.

A g

forgalomba hozatali engedyély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 23.

sz

e

N r

10. A SZÖVEG ELLE ŐRZÉSÉNkEK DÁTUMA

é

sz

A gyógyszerről részletes információ az Európaií Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( t

http://www.ema.europa.eu) található. m

é

n

y

o

a

m

b

a

h

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t