Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Injekciós üvegenként 500 mg imipenemnek megfelelő imipenem-monohidrátot, 500 mg cilasztatinnak

megfelelő cilasztatin-nátriumot és 250 mg relebaktámnak megfelelő relebaktám-monohidrátot

tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok) A nátrium összmennyisége injekciós üvegenként 37,5 mg (1,6 mmol).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy világossárga színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Recarbrio felnőtt betegek, valamint gyermekek és serdülők esetében ‒ már születéstől kezdve ‒

javallott:

• a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia (HAP, hospital-acquired pneumonia) ‒

beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (VAP, ventilator-associated pneumonia) ‒ kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont),

• HAP-pal vagy VAP-pal összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiában szenvedő

betegek kezelésére,

• aerob Gram-negatív organizmusok által okozott olyan fertőzések esetén, amelyeknél

korlátozottak a kezelési opciók (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Recarbrio alkalmazása csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező

orvossal történt konzultációt követően javasolt aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett

fertőzések kezelésére olyan betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek köre korlátozott.

Adagolás

Az 1. táblázatban szerepel az ajánlott intravénás dózis azon felnőtt betegek esetén, akiknek kreatinin-clearance-e (CrCl) ≥ 90 ml/perc, és a 2. táblázatban szerepel az ajánlott intravénás dózis normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők (születéstől < 18 éves korig) esetében (lásd 4.4 és 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott dózis azon felnőtt betegek esetében, akiknél a

,†

CrCL ≥ 90 ml/perc*

Infúzió

Recarbrio dózisa beadásának Kezelés

Fertőzés típusa Gyakoriság

(imipenem/cilasztatin/relebaktám) időtartama időtartama

(perc)

Nosocomialis pneumonia,

beleértve a gépi 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 7-14 nap lélegeztetéshez társult †,‡ pneumoniát is

Aerob Gram-negatív Az időtartam organizmusok által okozott a fertőzés fertőzése k korlátozott kezelési 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 lokalizációjától lehetőségekkel rendelkező § † függ betegeknél

*A Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva. † HAP vagy VAP betegeknél, akiknél a CrCl ˃ 250 ml/perc; valamint az olyan betegeknél, akik szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) ‒ beleértve a pyelonephritiszt ‒

szenvednek, és a CrCl ˃ 150 ml/perc náluk, előfordulhat, hogy az ajánlott dózis nem elegendő (lásd 4.4 pont). ‡ Beleértve a nosocomialis pneumoniával vagy gépi lélegeztetéshez társult pneumoniával összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiát is.

§ Például szövődményes húgyúti fertőzés és szövődményes hasűri fertőzések esetén a kezelés időtartama

5-10 nap, de akár 14 napon keresztül is folytatható.

2. táblázat: Ajánlott intravénás dózis normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők esetében*

Infúzió

Recarbrio dózisa beadásának

Testtömeg Életkor Gyakoriság

(imipenem/cilasztatin/relebaktám) időtartama

(perc)

≥ 30 kg < 18 év 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30

37,5 mg/ttkg (15 mg/ttkg imipenem, ≥ 3 hónap 15 mg/ttkg cilasztatin és 7,5 mg/ttkg 6 óránként 60 ‒ <18 év 2 kg ‒ relebaktám)

< 30 kg 37,5 mg/ttkg (15 mg/ttkg imipenem, Születéstől 15 mg/ttkg cilasztatin és 7,5 mg/ttkg 8 óránként 60 < 3 hónap relebaktám)

*Becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, Schwartz-képlettel számolva.

A kezelés ajánlott időtartama HAP/VAP-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében azonos a

felnőttekével. Az aerob Gram-negatív organizmusok által okozott olyan fertőzések esetében, ahol

korlátozottak a kezelési lehetőségek, a kezelés időtartamát gyermekeknél és serdülőknél a kezelőorvos

határozza meg. Lásd 5.1 pont.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás 90 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű felnőtt betegek esetén az imipenem/cilasztatin/relebaktám

dózisának csökkentése szükséges a 3. táblázatban foglaltaknak megfelelően. Ingadozó vesefunkció

esetén a kreatinin-clearance monitorozása szükséges.

Az olyan, legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében, akiknek eGFR-értéke

2 < 90 ml/perc/1,73 m , az imipenem/cilasztatin/relebaktám dózisának csökkentésére van szükség a

1. táblázatban foglaltaknak megfelelően. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása nem

ajánlott vesekárosodásban szenvedő, < 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében.

3. táblázat: Ajánlott intravénás dózis azon felnőtt betegek esetében, akiknek kreatinin-

clearance-e < 90 ml/perc, valamint azon (legalább 30 kg testtömegű) gyermekek és serdülők

2

esetében, akiknek eGFR-értéke < 90 ml/perc/1,73 m

Becsült vesefunkció

A Recarbrio ajánlott dózisa

(CrCl [ml/perc]* vagy

‡

† (imipenem/cilasztatin/relebaktám) (mg)

2

eGFR [ml/perc/1,73 m ] )

Kevesebb mint 90, de legalább 60	400/400/200
Kevesebb mint 60, de legalább 30	300/300/150
Kevesebb mint 30, de legalább 15	200/200/100

Hemodialízissel kezelt végstádiumú § 200/200/100 vesebetegség (end stage renal disease, ESRD)

*CrCl a Cockcroft-Gault képlettel kiszámítva felnőtt betegek esetében. † eGFR Schwartz-képlettel számolva ≥ 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében. ‡ Intravénásan alkalmazandó. Az infúzió beadásának időtartamát és a gyakoriságot lásd 1. és 2. táblázatban.

§ A beadást úgy kell időzíteni, hogy arra a hemodialízis után kerüljön sor. A hemodialízis során az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám kiürül a keringésből. A Recarbrio egyetlen injekciós üvegben kerül kiszerelésre fix dózisú kombinációban, és az egyes összetevők

dózisa egyenletesen oszlik el az elkészítés során (lásd 6.6 pont).

Azon felnőtt betegek, akiknek CrCL-értéke < 15 ml/perc, valamint azon (legalább 30 kg testtömegű)

2 gyermekek és serdülők, akiknek eGFR-értéke < 15 ml/perc/1,73 m , nem kaphatnak imipenem/cilasztatin/relebaktámot, kivéve, ha a hemodialízisre 48 órán belül sor kerül. Nem áll elegendő információ rendelkezésre az imipenem/cilasztatin/relebaktám peritoneális dialízisben

részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz.

Májkárosodás Csökkent májfunkciójú betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták < 30 kg

testtömegű, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél; < 2 kg testtömegű gyermekeknél; valamint

koraszülött csecsemőknél (< 37. terhességi hétre születetettek). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely egyéb karbapenem-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Bármely egyéb béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy monobaktámokkal) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Béta-laktámokkal kezelt betegeknél súlyos és esetenként végzetes túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciókról számoltak be (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek a

kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám-

kezelés megkezdése előtt részletesen ki kell kérdezni a beteget a karbapenemekkel, a penicillinekkel, a

cefalosporinokkal, egyéb béta-laktámokkal és más allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatban.

Az imipenem/cilasztatin/relebaktámmal szembeni allergiás reakció fellépése esetén a kezelést azonnal

le kell állítani. A súlyos anaphylaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek.

Májfunkció

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell a májtoxicitás kockázata miatt (például emelkedett transzaminázszint, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) (lásd 4.8 pont).

Alkalmazás májbetegeknél: fennálló májrendellenességben szenvedő betegeknél az

imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Központi idegrendszer

Az imipenem/cilasztatin-kombinációval végzett kezelés esetén központi idegrendszeri nemkívánatos reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos aktivitásról számoltak be, különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait. Ezekről a reakciókról a leggyakrabban olyan betegeknél számoltak be, akiknél központi idegrendszeri rendellenesség (pl. agyi

lézió vagy a kórtörténetben szereplő görcsroham) és/vagy csökkent vesefunkció állt fenn.

Különös figyelmet kell fordítani a neurológiai tünetekre és konvulziókra olyan gyermekeknél, akiknél

ismert a görcsrohamok előfordulásának kockázata vagy akik egyidejűleg görcsküszöböt csökkentő

kezelésben részesülnek.

Fokozott görcshajlam a valproinsavval való kölcsönhatás miatt

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám és a valproinsav/divalproex-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknél a görcsrohamok valproinsavval vagy divalproex-nátriummal

jól kontrollálhatók, a karbapenemektől eltérő antibakteriális szerek alkalmazását kell mérlegelni a

fertőzések kezelésére. Ha szükséges ezen gyógyszer alkalmazása, kiegészítő antikonvulzív-kezelés

alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.5 pont).

Clostridioides difficile eredetű hasmenés (Clostridioides difficile-Associated Diarrhoea, CDAD)

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása mellett beszámoltak Clostridioides difficile eredetű hasmenésről (CDAD). A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a végzetes vastagbélgyulladásig terjedhet. A CDAD lehetőségét minden olyan betegnél mérlegelni kell, akinél az

imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása során vagy azt követően hasmenés lép fel (lásd

4.8 pont). A kórtörténet részletes feltárása szükséges, mivel a beszámolók szerint a CDAD az

antibakteriális szerek alkalmazását követő 2 hónapban fordul elő.

Ha CDAD gyanúja merül fel, vagy az igazolódik, fontolóra kell venni az imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés leállítását és a C. difficile elleni specifikus kezelés megkezdését. Nem alkalmazhatók a perisztaltikát gátló gyógyszerkészítmények.

Betegek, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 150 ml/perc

Farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzések alapján előfordulhat, hogy az

imipenem/cilasztatin/relebaktám a 90 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknek ajánlott dózisa nem elegendő azon HAP vagy VAP betegek kezelésére, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 250 ml/perc;

illetve azon a szövődményes húgyúti fertőzésekben vagy szövődményes hasűri fertőzésekben

szenvedő betegek kezelésére, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 150 ml/perc. Ezen betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiák alkalmazását.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő

információ az imipenem/cilasztatin/relebaktám peritoneális dialízisben részesülő betegeknél történő

alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz.

A klinikai adatok korlátai

Az immunkompromittált betegeket, beleértve a neutropéniában szenvedőket is, kizárták a klinikai

vizsgálatokból.

Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is Egy, nosocomialis pneumoniát ‒ beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is ‒ értékelő vizsgálatban kiinduláskor a betegek 6,2%-a (33/535) szenvedett bactereamiában.

Betegek, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása az aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett

fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak, az

imipenem/cilasztatin-tartalmú készítményekkel kapcsolatos tapasztalaton, az imipenem/cilasztatin/relebaktám farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzésén, valamint korlátozott mértékben egy randomizált klinikai vizsgálaton alapul. Ebben 21 értékelhető beteg kapott imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelést, 10 értékelhető beteg pedig kolisztin plusz imipenem/cilasztatin kezelést kapott az imipenemre nem érzékeny organizmusok által okozott

fertőzések kezelésére.

Az antibakteriális tevékenység spektrumának korlátai

Az imipenem nem hatásos a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és Staphylococcus epidermidis (MRSE), illetve az Enterococcus faecium ellen. Amennyiben ezek a

kórokozók ismerten vagy gyanítottan részt vesznek a fertőzés folyamatában, alternatív vagy kiegészítő

antibakteriális szereket kell alkalmazni.

A relebaktám gátló spektruma magában foglalja az A osztályba tartozó béta-laktamázokat (például a széles spektrumú béta-laktamázok, [extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs] és a Klebsiella pneumoniae karbapenemáz [KPC]), valamint a C osztályba tartozó béta-laktamázokat, beleértve a Pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A relebaktám nem gátolja a D osztályú karbapenemázokat, például az Oxacillináz-48-at (OXA-48) vagy a B osztályba tartozó metallo-béta-laktamázokat, például a New Delhi metallo-béta-laktamázt (NDM) és a Verona integron-kódolt metallo-béta-laktamázt (VIM) (lásd 5.1 pont).

Nem érzékeny organizmusok

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodásához vezethet, ami a kezelés megszakítását és egyéb megfelelő lépéseket tehet szükségessé.

Antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám kombinációval történő kezelés alatt pozitív direkt vagy indirekt Coombs-teszteredmény jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium Ez a gyógyszer összesen 37,5 mg (1,6 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. Ezt figyelembe kell venni, ha olyan beteg kap Recarbrio-kezelést, aki kontrollált nátriumtartalmú étrenden van.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ganciklovir

Generalizált görcsrohamokról számoltak be olyan betegeknél, akik az imipenem/cilasztatin

kombináció alkalmazása mellett egyidejűleg ganciklovirt is kaptak. A ganciklovir nem alkalmazható

az imipenem/cilasztatin/relebaktámmal egyidejűleg, kivéve, ha a lehetséges előnyök felülmúlják a kockázatokat.

Valproinsav

Szakirodalmi esetismertetések kimutatták, hogy a karbapenemek, köztük az imipenem/cilasztatin

egyidejű alkalmazása valproinsav- vagy divalproex-nátrium kezelésben részesülő betegeknél a

valproinsav koncentációjának csökkenéséhez vezet. A kölcsönhatás eredményeként a valproinsav koncentrációja a terápiás tartomány alá csökkenhet, ezáltal fokozódik az áttöréses görcsrohamok kockázata. Bár a kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert, in vitro és állatvizsgálatok eredményei arra

utalnak, hogy a karbapenemek vélhetően gátolják a valproinsav glukuronid metabolitjának (VPA-g)

valproinsavvá történő visszaalakulásához vezető hidrolízisét, és ezáltal csökken a valproinsav szérum

koncentrációja. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám és a valproinsav/divalproex-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Oralis antikoagulánsok

Az antibakteriális szerek warfarinnal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoaguláns hatást.

Az antibiotikumok és oralis antikoagulánsok együttes alkalmazása alatt és röviddel azt követően ajánlott az INR (international normalised ratio, nemzetközi normalizált ráta) szükség szerinti monitorozása.

Klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok

Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat kimutatta, hogy az imipenem- és relebaktám-expozíció nem nő klinikailag szignifikáns mértékben az imipenem/cilasztatin/relebaktám és az OAT-gátlók

prototípusának számító probenecid egyidejű alkalmazásakor, ami arra utal, hogy nincsenek

OAT-mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. Az imipenem/cilasztatin és a probenecid

egyidejű alkalmazása növelte a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét, bár klinikailag nem

jelentős mértékben. Ennélfogva ez a gyógyszer adható OAT-gátlókkal egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem készültek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám

terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Az imipenem/cilasztatin alkalmazásával végzett állatkísérletek majmoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A relebaktám alkalmazásával végzett állatkísérletek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában nem igazolnak közvetlen vagy közvetett káros hatást (lásd 5.3 pont).

A Recarbrio csak akkor alkalmazható terhesség során, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe.

Nem ismert, hogy a relebaktám kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletek során nyert adatok a relebaktám patkányok tejébe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni,

hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Recarbrio-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok az imipenem/cilasztatin-, illetve a relebaktám-kezelés női vagy férfi termékenységre gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatban. Állatkísérletek nem jelezték az imipenem/cilasztatin, illetve relebaktám termékenységre gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Recarbrio mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. Az imipenem/cilasztatin kombinációval végzett kezelés során központi idegrendszeri reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos tevékenységről számoltak be, különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait (lásd 4.4 pont). Ennélfogva gépjárművezetés, illetve gépek kezelése során óvatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) és szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) –

beleértve a pyelonephritiszt is – szenvedő (N = 431), imipenem/cilasztatin- plusz relebaktám-kezelésben részesülő felnőtt betegek bevonásával végzett, 2. fázisú összesített klinikai

vizsgálatokban a leggyakrabban (≥2%) előforduló nemkívánatos reakció a hasmenés volt.

Recarbrio-kezelésben részesülő, HAP vagy VAP (N = 266) betegek bevonásával végzett, 3. fázisú klinikai vizsgálatban a leggyakrabban (≥2%) előforduló nemkívánatos reakciók a hasmenés, az emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, és az emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak be 2. fázisú (imipenem/cilasztatin plusz relebaktám, 431 beteg bevonásával) és 3. fázisú (Recarbrio, 266 beteg bevonásával) klinikai vizsgálatok során, valamint az imipenem/cilasztatin kombinációt alkalmazó klinikai vizsgálatokban, illetve az imipenem/cilasztatin forgalomba hozatalát követő felügyelet során (lásd 4. táblázat).

A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák és a gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000),

valamint nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

4. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

Pseudomembrano Fertőző betegségek sus

és colitis* Gastroenteritis* parazitafertőzések

Candidiasis*

Pancytopenia*

Neutropenia* Hemolitikus Vérképzőszervi és anémia* nyirokrendszeri Eosinophilia* Leukopenia* Agranulocytosis* betegségek és Csontvelőtünetek Thrombocytopenia* depresszió*

Thrombocytosis*

Immunrendszeri Anaphylaxiás betegségek és reakciók* tünetek

Görcsrohamok*

Hallucinációk* Encephalopathia*

A myasthenia Zavart állapotok* Idegrendszeri Paraesthesia* gravis Izgatottság*

betegségek és súlyosbodása* Mioklónusos tünetek Fokális remegés* Dyskinesia* tevékenység* Fejfájás*

Ízérzési zavarok* Szédülés*

Aluszékonyság*

A fül és az Vertigo* egyensúly-érzékelő Hallásvesztés* szerv betegségei és Tinnitus* tünetei

Cyanosis*

Szívbetegségek és a

szívvel kapcsolatos Tachycardia*

tünetek

Palpitatio*

Érbetegségek és Thrombophlebitis* Hypotensio* Kipirulás* tünetek

Dyspnoea* Légzőrendszeri,

mellkasi és Hyper-ventilatio* mediastinális

betegségek és Pharyngealis tünetek fájdalom*

Haemorrhagias

colitis*

Abdominalis

fájdalom* † Hasmenés *

Emésztőrendszeri A fogak és/vagy a Gyomorégés* † betegségek és Hányinger * nyelv

tünetek elszíneződése* Glossitis* † Hányás *

Nyelvpapilla

hypertrophia*

Fokozott

nyáltermelés*

Máj- és Emelkedett glutamát- Májelégtelenség* Fulmináns Sárgaság* epebetegségek, piruvát transzamináz hepatitis*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

† illetve tünetek (GPT) -szint * Hepatitis*

Emelkedett glutamát-

oxálacetát-transzamináz † (GOT) -szint *

Toxicus

epidermalis

necrolysis*

Angioedema* Hyperhidrosis* A bőr és bőr alatti Urticaria* Bőrkiütés (például Stevens–Johnsonszövet betegségei és A bőr exanthemás)* szindróma* tünetei Pruritus* szerkezetének

megváltozása* Erythema

multiforme*

Exfoliatív

dermatitis*

A csont- Polyarthralgia* izomrendszer

valamint a Thoracicus kötőszövet gerincfájdalom* betegségei és tünetei

Akut

veseelégtelenség*

Oliguria/anuria*

Vese- és húgyúti Emelkedett szérum- Polyuria*

betegségek és kreatininszint*

tünetek A vizelet

elszíneződése

(ártalmatlan, nem

szabad

összetéveszteni a

haematuriával)*

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos Pruritus vulvae*

betegségek és

tünetek

Láz* Mellkasi Általános tünetek, diszkomfort* az alkalmazás Helyi fájdalom és helyén fellépő induratio az injekció Asthenia/gyenges reakciók beadásának helyén* ég*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

Pozitív Coombs-

teszt*

Megnövekedett

protrombinidő*

Emelkedett Emelkedett szérum- Csökkent laktát- Vizsgálatok alkalikus-foszfatáz- hemoglobinszint* dehidrogenáz-sz szint* int a vérben* Emelkedett szérum-

bilirubinszint*

Emelkedett

karbamid-nitrogén-

szint* *klinikai vizsgálatokban jelentették az imipenem/cilasztatin alkalmazásával vagy a forgalomba hozatalt követően jelentették az

imipenem/cilasztatin alkalmazásával † imipenem/cilasztatin plusz relebaktám mellett jelentették 2. fázisú (N = 431) és 3. fázisú (N = 266) vizsgálatokban

Gyermekek és serdülők

Az imipenem/cilasztatin/relebaktám biztonságosságát egy 2./3. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték

gyermekek és serdülők (születéstől < 18 éves korig) bevonásával (lásd 5.1 pont). Nyolcvanöt

résztvevőt vontak be és kezeltek az imipenem/cilasztatin/relebaktám karon, közülük 10 volt 12 éves

vagy idősebb gyermek vagy serdülő, 31 volt 6-< 12 éves gyermek, 21 volt 2-< 6 éves, 15 volt

3 hónapos és < 2 éves kor közötti, valamint 8 volt 3 hónaposnál fiatalabb, időre született újszülött

vagy csecsemő. Ezen adatok alapján a mellékhatások általában hasonlóak voltak a felnőtteknél

megfigyeltekhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a Recarbrio alkalmazását abba kell hagyni, a tünetek alapján kezelést kell végezni, és meg kell kezdeni az általános támogató kezelést. Hemodialízissel eltávolítható az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám. Nem áll rendelkezésre klinikai információ a hemodialízis alkalmazásáról a túladagolás kezelésében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC kód: J01DH56

Hatásmechanizmus

Az imipenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjék (penicillin binding proteins, PBPs) gátlása eredményezi, amely a peptidoglikán sejtfalszintézis gátlásához vezet.

A cilasztatin korlátozza az imipenem vesemetabolizmusát, és nem rendelkezik antibakteriális hatással.

A relebaktám egy nem béta-laktám típusú inhibitora az Ambler-féle A osztályba és C osztályba tartozó béta-laktamázoknak, mint például az A osztályba tartozó Klebsiella pneumoniae karbapenemáznak (KPC) és a széles spektrumú béta-laktamázoknak, (extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) valamint a C osztályba tartozó (AmpC-típusú) béta-laktamázoknak beleértve a pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A relebaktám nem gátolja a B osztályba tartozó enzimeket (metallo-béta-laktamázok), illetve a D osztályba tartozó karbapenemázokat. A relebaktám nem rendelkezik antibakteriális hatással.

Rezisztencia

A rezisztenciamechanizmus az olyan Gram-negatív baktériumoknál, amelyeknél ismert az imipenemre/relebaktámra gyakorolt hatás, magában foglalja a karbapenemáz aktivitással járó metallo-béta-laktamázok vagy oxacillinázok termelődését.

1. aeruginosa esetén az imipenem/relebaktám rezisztencia kialakulásában szerepet játszhat az A

osztályba tartozó Guiana széles spektrumú béta-laktamáz (Guiana extended-spectrum beta-lactamase, GES) bizonyos alléljainak expressziója és a PDC overexpressziója, amely az OprD imipenembejuttató porin csatorna kiesésével jár. Az efflux-pumpák expressziója P. aeruginosa-ban nem befolyásolja sem az imipenem, sem a relebaktám aktivitását. Enterobacterales esetében az imipenem/relebaktám antibakteriális hatásának csökkentésére képes bakteriális

rezisztenciamechanizmusok között szerepelnek a külső membrán permeabilitást befolyásoló porin-

mutációk.

Antibakteriális hatás más antibakteriális szerekkel kombinációban

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy nincs antagonizmus az imipenem/relebaktám és az amikacin, azitromicin, aztreonám, kolisztin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigeciklin, tobramicin, illetve vankomicin között.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az imipenem-relebaktám

vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának

értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-

breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Kimutatták, hogy az az időtartam korrelál a legjobban a hatásossággal, ameddig a szabad imipenem

plazmakoncentrációja meghaladja az imipenem/relebaktám minimális gátló koncentrációját (% fT > MIC). A relebaktám aktivitását legjobban előrejelző indexnek a nem megkötött 24 órás plazma relebaktám AUC-érték és az imipenem/relebaktám MIC aránya (fAUC / MIC) bizonyult.

Klinikai hatásosság bizonyos kórokozókkal szemben

Klinikai vizsgálatokban hatásosságot igazoltak az egyes indikációk alatt felsorolt kórokozókkal szemben, amelyek in vitro érzékenyek voltak az imipenemre vagy a relebaktámra:

Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is

Gram-negatív mikroorganizmusok

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

In vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az alábbi kórokozók érzékenyek lennének az imipenemre és a relebaktámra a szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában:

Gram-negatív aerob mikroorganizmusok

•	Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex
•	Citrobacter spp. (beleértve a C. freundii-t és a C. koseri-t is)
•	Enterobacter spp. (beleértve az E. asburiae-t és az E. cloacae-t is)
•	Escherichia coli
•	Klebsiella spp. (beleértve a K. aerogenes-t, a K. oxytoca-t és a K. pneumoniae-t is)

• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Gram-negatív anaerob mikroorganizmusok

•	Bacteroides spp. (beleértve a B. fragilis-t is)
•	Fusobacterium spp. (beleértve a F. nucleatum-ot és a F. necrophorum-ot is)
•	Prevotella spp. (beleértve a P. melaninogenica-t, a P. bivia-t és a P. buccae-t is)

Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok

•	Enterococcus faecalis
•	Staphylococcus aureus (csak meticillin-érzékeny izolátumok)
•	Viridans csoportba tartozó streptococcusok (beleértve a S. anginosus-t és a S. constellatus-t is)

In vitro vizsgálatok szerint az alábbi fajok nem érzékenyek az imipenemre, a cilasztatinra és a relebaktámra:

Gram-negatív aerob mikroorganizmusokok

• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Gyermekek és serdülők

A Recarbriót egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, 2./3. fázisú klinikai vizsgálatban

értékelték 115, olyan HAP/VAP-ban (n = 6), cUTI-ban (n = 55) vagy cIAI-ban (n = 54) szenvedő

gyermek és serdülő bevonásával, akiknek életkora a születés (időre született) és < 18 éves kor közötti

tartományban volt; és amelyben összesen 85 beteget kezeltek imipenem/cilasztatin/relebaktámmal és

28 beteg volt az aktív kontrollos karon. Az antibiotikum-kezelés minimális időtartama cIAI és cUTI

esetén 5 nap, HAP/VAP esetén pedig 7 nap volt; maximális időtartama pedig 14 nap. Az

imipenem/cilasztatin/relebaktám-csoportban lévő cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő résztvevők

esetében legalább 3 napig tartó intravénás imipenem/cilasztatin/relebaktám-terápiát követően

megengedett volt opcionális orális dóziscsökkentő terápiára váltani. A vizsgálat elsődleges célkitűzése

a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése volt, és valamennyi statisztikai elemzés leíró jellegű

volt. A gyermekeknél és serdülőknél megállapított hatásosság a felnőttekéhez hasonló szisztémás

expozíció elérésén alapul.

A korai utánkövetési kontroll vizitek során (7‒14 nappal a kezelés befejezése után) az

imipenem/cilasztatin/relebaktám-karon levő gyermekek és serdülők 70,6%-ánál (60/85) kedvező

klinikai választ értek el (gyógyulás vagy tartós gyógyulás) a komparátor karon a módosított

beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT) populációban elért 75%-hoz (21/28) képest. A késői

utánkövetési kontroll vizitek során (7‒14 nappal a korai utánkövetési kontroll vizitek után) kedvező

klinikai választ értek el az imipenem/cilasztatin/relebaktám-karon levő résztvevők 69,4%-ánál (59/85),

illetve a komparátor karon levő résztvevők 75,0%-ánál (21/28).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az 5. táblázat foglalja össze az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit normál vesefunkciójú (CrCl legalább 90 ml/perc) egészséges felnőtteknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően. A 6., illetve a 7. táblázat foglalja össze az imipenem és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit a normál vesefunkciójú (90 ml/perc ≤ CrCl < 150 ml/perc),

szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI)

szenvedő betegeknél, illetve HAP vagy VAP betegeknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin +

250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően. A

minimális felhalmozódás miatt a farmakokinetikai paraméterek egyszeri és többszöri dózis alkalmazása esetén hasonlóak voltak.

Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám Cmax- és AUC-értéke a dózissal arányosan emelkedik. Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám eliminációs felezési ideje (t½) a dózistól független.

5. táblázat: Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám plazma farmakokinetikai

paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) 500 mg

imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám, 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri

intravénás infúzióját követően egészséges felnőtteknél

Imipenem (n = 6) Cilasztatin (n = 6) Relebaktám (n = 6)

AUC0 – 6 óra 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8) (μM×óra)

Cmax (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9)

CL (l/óra) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8)

t½ (óra)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2)

*A t½-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás)

AUC0 – 6 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 6 óra között; Cmax = maximális

koncentráció; CL = plazma clearance; t½= eliminációs felezési idő

6. táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma

farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a

Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt

beadott, többszöri intravénás infúzióját követően cIAI vagy cUTI felnőtt betegeknél, akiknél a

CrCl legalább 90 ml/perc

Imipenem Relebaktám

AUC0 – 24 óra (µM×óra) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5)

Cmax (µM)	88,9 (62,1)	58,5 (44,9)
CL (l/óra)	13,4 (56,3)	7,4 (44,5)
t½ (óra)*	1,0 (±0,5)	1,2 (±0,7)

*A t½-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás)

AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális

koncentráció; CL = plazma clearance; t½= eliminációs felezési idő

7. táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma

farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a

Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt

beadott, többszöri intravénás infúzióját követően HAP vagy VAP felnőtt betegeknél, akiknél a

CrCl legalább 90 ml/perc

Imipenem Relebaktám

AUC0 – 24 óra (µM×óra) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9)

Cmax (µM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8)

Imipenem Relebaktám

CL (l/óra) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9)

AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális

koncentráció; CL = plazma clearance

Eloszlás

Az imipenem humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 20%, a cilasztatiné 40%. A

relebaktám humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 22%, és független a

koncentrációtól.

Az imipenem eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 24,3 l, a cilasztatiné 13,8 l, a relebaktámé 19,0 l a hat óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúziót követően.

A pulmonális epitheliumot borító folyadékba történő penetráció a teljes epitheliumot borító folyadék

(epithelial lining fluid, ELF)-szabad plazma expozíció arányával kifejezve, az imipenemnél 55%, a relebaktámnál pedig 54% volt.

Biotranszformáció

Az önmagában alkalmazott imipenem a vesékben metabolizálódik a dehidropeptidáz-I által, ezáltal az imipenem alacsony szintje (átlagosan a dózis 15-20%-a) mutatható ki a vizeletben. A cilasztatin ezt az enzimet gátolja, ezáltal hatékonyan megelőzi a vesében történő metabolizálódást. Így az antibakteriális

hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű imipenem jelenléte (a dózis hozzávetőleg 70%-a) érhető el a

vizeletben az imipenem és a cilasztatin egyidejű alkalmazása esetén.

A cilasztatin elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában (a dózis hozzávetőleg 70-80%-a), a

dózis 10%-a pedig N-acetil metabolitként jelenik meg, amely az alapvegyülethez hasonló mértékben gátolja a dehidropeptidáz-I-et.

A relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan formában (a dózis több mint 90%-a), és minimális mértékben metabolizálódik. A humán plazmában kimutatható egyetlen, gyógyszerrel

összefüggő komponens a változatlan relebaktám volt.

Elimináció

Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül választódik ki.

500 mg imipenem, 500 mg cilasztatin és 250 mg relebaktám több dózisának egészséges férfiaknál

történő alkalmazását követően a beadott imipenem dózis hozzávetőleg 63%-a és a beadott cilasztatin

dózis 77%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Az imipenem és a cilasztatin vesén keresztül történő kiválasztása mind glomerulus filtráció, mind aktív tubuláris szekréció útján történik. Az alkalmazott relebaktám dózis több mint 90%-a változatlan formában választódott ki a humán vizelettel. A relebaktám átlagos veseclearance-e 135 ml/perc, amely a plazmaclearance-hez (148 ml/perc) közeli érték, és azt jelzi, hogy a relebaktám csaknem teljes egészében a vesén keresztül ürül. A relebaktám szabad veseclearance-e nagyobb mértékű, mint a glomerulusfiltrációs ráta, ami arra utal, hogy a glomerulusfiltráció mellett az aktív tubuláris szekréció is részt vesz a vesén keresztül

történő eliminációban, és ez a teljes clearance mintegy 30%-áért felelős.

Linearitás/nonlinearitás

A relebaktám farmakokinetikája lineáris egyszeri intravénás alkalmazás esetén a 25 mg és 1150 mg közötti vizsgált dózistartományban, illetve a legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri intravénás alkalmazás esetén pedig az 50 mg és 625 mg közötti vizsgált dózistartományban. A relebaktám (50-625 mg) és 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin normál vesefunkciójú, egészséges felnőtt férfiaknál legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri 30 perces intravénás

infúzióban történő együttes alkalmazását követően az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám

minimális felhalmozódása volt megfigyelhető.

Gyógyszermetabolizáló enzimek

Nem készültek az imipenem vagy a cilasztatin CYP450 enzimekkel való kölcsönhatási potenciálját

felmérő vizsgálatok.

A relebaktám klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolja a humán máj

mikroszómákban lévő CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, illetve CYP3A4

enzimet. Humán májsejtekben a relebaktám in vitro nem mutatott a CYP1A2, CYP2B6, illetve

CYP3A4 enzimekre gyakorolt indukciós potenciált. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a relebaktám a

CYP-mediált útvonalakon klinikai gyógyszerkölcsönhatásokat idézzen elő.

Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyaránt elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan

formában, és a metabolizmus csak kis mértékben játszik szerepet az eliminációban. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a Recarbrio CYP-gátlókkal vagy CYP-induktorokkal együtt alkalmazva

gyógyszerkölcsönhatást idézzen elő.

Membrántranszporterek

A relebaktám klinikailag releváns koncentrációban in vitro nem gátolja az alábbi máj- és vesetranszportereket: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K, illetve BSEP.

A relebaktám aktívan kiválasztódik a vizeletbe. A relebaktám nem szubsztrátja az OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, illetve MRP4 transzportereknek, azonban szubsztrátja az OAT3, OAT4, MATE1 és MATE2K transzportereknek. A relebaktám teljes clearance-ének hozzávetőleg csak 30%-áért az aktív

tubuláris szekréció felelős, ezáltal a tubuláris transzporterek gátlása következtében fellépő

gyógyszerkölcsönhatás várhatóan minimális klinikai jelentőséggel bír, és ezt egy probenecid és a

Recarbrio alkalmazásával végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat is megerősítette (lásd

4.5 pont)

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az imipenem-, cilasztatin- és relebaktám-expozíció (AUC) klinikailag releváns eltéréseit figyelték meg a vesekárosodás mértéke alapján.

Egy felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az imipenem AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,4-szer, közepes fokú vesekárosodás esetén legfeljebb 1,5-szer, illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 2,5-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú, egészséges betegeknél. A cilasztatin AUC vonatkozó geometriai átlagértékei legfeljebb 1,6-szor, 1,9-szer, illetve 5,6-szor voltak magasabbak. A relebaktám AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,6-szor, közepes vesekárosodás esetén legfeljebb 2,2-szer, illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 4,9-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú egészséges betegeknél. Hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) esetén az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám hemodialízissel hatékonyan eltávolítható.

A normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében

vesekárosodással élő betegek esetén dózismódosítás javasolt. A hemodialízisben részesülő

ESRD-betegeknél a Recarbriót a hemodialízist követően kell beadni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül, ennélfogva a májkárosodás várhatóan nem gyakorol hatást a Recarbrio-expozícióra (lásd 4.2 pont).

Idősek/Nem

Egy geriátriai/gender vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az életkor és a nem alapján a vesefunkció hatásától eltekintve nem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést az imipenem-, a cilasztatin- és a relebaktám-expozíció (AUC) mértékében (lásd 4.2 pont).

Rassz

Klinikai vizsgálatokban csak korlátozott számú nem fehér bőrű beteg vett részt, de nem várható, hogy

a rassz jelentősen befolyásolja az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A 8. táblázat foglalja össze az imipenem és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit a

HAP/VAP-ban, cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő gyermekek és serdülők (születéstől < 18éves

korig) esetében az ajánlott gyermekgyógyászati kezelési rendet követően.

Populációs farmakokinetikai elemzések és a célértékelérés szimulációi kimutatták, hogy a HAP/VAP-

ban, cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő, normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők (születéstől

< 18 éves korig) esetében az ajánlott gyermekgyógyászati dózisprotokoll alkalmazása általában

hasonló szisztémás expozíciót eredményezett, mint a normál vesefunkciójú felnőttek esetében, akik

1,25 g imipenem/cilasztatin/relebaktámot kaptak. Ezek az elemzések ‒ amelyek arányosan kalkulálnak

a vesekárosodás feltételezett hatásaival is felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében – arra is

utalnak, hogy az ajánlott dózismódosítások azoknál a legalább 30 kg testtömegű betegeknél, akiknek

2

az eGFR-értéke < 90 ml/perc/1,73 m , hasonló szisztémás expozíciót eredményeznek, mint a felnőtt

betegek esetében (lásd a 4.2 pont).

Dózismódosítás javasolt az olyan, legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők (születéstől

2 < 18 éves korig) esetében, akiknek eGFR-értéke < 90 ml/perc/1,73 m (lásd 4.2 pont). Nem áll

rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ ahhoz, hogy dózismódosítást lehessen javasolni a

< 30 kg testtömegű, károsodott vesefunkciójú gyermekek és serdülők tekintetében.

8. táblázat: A farmakokinetikai paraméterek dinamikus egyensúlyi állapotának mértani

középértéke (mértani relatív szórás [%]) populációs farmakokinetikai modell alapján

Imipenem Relebaktám

Test- CL CL

Életkor AUC C t AUC C t

0 – 24 óra max ½ 0 –24 óra max ½

tömeg (l/óra/ttk (l/óra/ttk

(µM×óra) (µM) (óra) (µM×óra) (µM) (óra)

g) g)

< 18 év 662 116 1,67 0,235 428 61,1 1,85 0,156 ≥ 30 kg (N=38) (38,8) (23,3) (26,6) (25,9) (45) (27,2) (26,3) (28,7)

≥ 3 hónap ‒ 715 104 1,37 0.28 474 57,2 1,57 0,182 < 30 kg <18 év (27,4) (15,1) (19,6) (24,2) (49,9) (23,2) (29,2) (32,8) (N=66)

Születéstől 749 111 1,55 0,201 545 59,9 2,09 0,119 < 30 kg < 3 hónap (21,6) (13,2) (20,3) (20,1) (44,5) (21,6) (39,4) (35,3) (N=27)

AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; t1/2=eliminációs

felezési idő; CL= testtömegre normalizált plazma clearance

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Imipenem/cilasztatin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási

– vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben az imipenem által előidézett egyetlen toxicitás a vesére korlátozódott. A cilasztatin

és az imipenem 1:1 arányú együttes alkalmazása nyulaknál és majmoknál megelőzte az imipenem

nefrotoxikus hatását. A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint az imipenem a tubuláris sejtekbe való bejutásának gátlása által akadályozza meg a cilasztatin a nefrotoxicitást.

Egy teratológiai vizsgálatban vemhes közönséges makákók napi 40/40 mg/ttkg imipenem/cilasztatin-nátriumot kaptak (bólus intravénás injekció formájában), amely néhány esetben anyai toxicitáshoz vezetett, beleértve a hányást, az étvágytalanságot, a fogyást, a hasmenést, a vetélést és néhány esetben a halált is. Amikor vemhes közönséges makákóknál a humán alkalmazáshoz hasonló sebességgel beadott intravénás infúzió formájában alkalmazták az imipenem/cilasztatinnátrium készítményt (hozzávetőleg napi 100/100 mg/ttkg dózisban, vagy az ajánlott humán intravénás

napi dózis hozzávetőlegesen háromszorosának megfelelő dózisban), minimális anyai intolerancia

(esetenként fellépő hányás) volt megfigyelhető, nem volt anyai halálozás, nem igazolódott

teratogenitás, azonban a kontroll-csoporthoz képest magasabb volt a magzati veszteség (lásd 4.6 pont).

Nem készültek hosszú távú állatkísérletek az imipenem/cilasztatin karcinogén potenciáljának felmérésére.

Relebaktám

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra

kifejtett toxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt

igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható A relebaktám esetén nem készültek karcinogenitási vizsgálatok.

A laktáló patkányoknak, napi 450 mg/ttkg-os dózisban (6. gesztációs nap-14. laktációs nap) intravénásan adott relebaktám kiválasztódott a tejbe, amelynek koncentrációja az anyai plazmakoncentrációnak hozzávetőlegesen 5%-a volt.

Állatkísérletekben az önmagában adott relebaktám renális tubuláris degenerációt okozott majmoknál olyan AUC-expozíciónál, amely a humán AUC-expozíció 7-szerese volt az ajánlott maximális humán dózisnál (maximum recommended human dose, MRHD). A renális tubuláris degeneráció reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Nem igazoltak nefrotoxicitást olyan AUC-expozíciónál, amely a humán AUC-expozíció legfeljebb 3-szorosa volt az ajánlott maximális humán dózisnál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidrogén-karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Száraz por

30 hónap

Feloldást és hígítást követően

A hígított oldatokat haladéktalanul fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió

beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a két órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós üvegeket a dobozában.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es injekciós üveg, 20 mm-es gumidugóval és rollnizott alumínium-kupakkal.

A készítmény 25 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Recarbrio egyadagos injekciós üvegben, száraz por formájában kerül forgalomba, amelyet az

intravénás infúzió beadása előtt az alábbiakban foglaltaknak megfelelően aszeptikus körülmények

között fel kell oldani és tovább kell hígítani:

Felnőtt betegek

Az infúziós oldat elkészítéséhez az injekciós üveg tartalmát 100 ml megfelelő infúziós oldathoz kell tölteni (lásd 6.2 és 6.3 pont): 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat. Kivételes esetekben, ha klinikai okokból nem alkalmazható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat, akkor 5%-os glükóz-

oldat is használható. Fontos figyelembe venni, hogy az előretöltött infúziós zsákok túltöltöttek,

ezért a helyes koncentráció elérése érdekében pontosan 100 ml oldószert kell felhasználni ennél a

lépésnél arra az esetre, ha nem kerül felhasználásra az infúziós zsák teljes tartalma (pl.

testtömegalapú adagolás gyermekek és serdülők esetében).

• Az infúziós oldat elkészítéséhez szívjon fel 20 ml (kétszer 10 ml) oldószert a megfelelő infúziós

zsákból, és adjon az injekciós üveg tartalmához 10 ml oldószert. Az így létrejött szuszpenziót tilos közvetlen intravénás infúzió formájában beadni.

• Ezt követően jól rázza fel az injekciós üveget, és a keletkező szuszpenziót töltse az infúziós

zsákban maradó 80 ml folyadékhoz.

• Fecskendezze a maradék 10 ml infúziós oldószert az injekciós üvegbe, és alaposan rázza fel,

hogy biztosítva legyen az injekciós üveg teljes tartalmának áttöltése; és a keletkezett szuszpenziót szintén adja az infúziós oldathoz beadás előtt. A keletkezett elegyet rázogassa mindaddig, amíg az teljesen tiszta nem lesz.

Felnőtteknél, akik vesekárosodásban szenvednek, és gyermekek és serdülők esetében, akiknek testtömege legalább 30 kg és vesekárosodásban szenvednek

A beteg kreatinin-clearance-e vagy eGFR-értéke alapján a Recarbrio dózisát a 9. táblázatban

foglaltaknak megfelelően csökkenteni kell:

• Készítsen a fenti, felnőtt betegekre vonatkozó utasításoknak megfelelően 100 ml infúziós

oldatot.

• Válassza ki azt a térfogatot (ml), amely az elkészült infúziós oldatból szükséges a megfelelő

Recarbrio-dózishoz a 9. táblázat alapján.

Gyermekek és serdülők esetében, akiknek testtömege 2 kg és < 30 kg közötti és normál vesefunkciójúak

• Készítsen el 100 ml infúziós oldatot a fenti, felnőtt betegekre vonatkozó utasítások alapján.
• A beadandó infúziós oldat végleges térfogatát (koncentráció: 12,5 mg/ml) a beteg testtömege

alapján kell kiszámolni az alábbiak szerint: o Az infúzió térfogata (ml) = (testtömeg (kg) × 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml o Megjegyzés: nincs szükség az infúziós zsák teljes tartalmára (100 ml).

• Az elkészített 100 ml oldatból töltse át az infúzió kiszámolt mennyiségét egy megfelelő méretű

infúziós zsákba vagy infúziós fecskendőbe.

• Az infúzió 60 perc alatt kerül beadásra infúzión vagy fecskendős infúziós pumpán keresztül.

9. táblázat: A Recarbrio-oldat dózisainak elkészítése intravénás infúzióhoz felnőtteknek,

valamint (legalább 30 kg testtömegű) gyermekeknek és serdülőknek

Becsült vesefunkció A Recarbrio dózisa Az elkészített infúziós A dózishoz

(CrCl [ml/perc]* vagy (imipenem/cilasztatin/relebaktám) oldatból eltávolítandó szükséges végleges

2 † (mg) és kidobandó oldat infúziós oldat

eGFR [ml/perc/1,73 m ] )

térfogata (ml) térfogata (ml)

Legalább 90 500/500/250 N/A 100

Kevesebb mint 90, de legalább 400/400/200 20 80 60

Kevesebb mint 60, de legalább 300/300/150 40 60 30

Kevesebb mint 30, de legalább

15 vagy hemodialízissel kezelt 200/200/100 60 40

ESRD

*CrCl a Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva felnőtt betegek esetében. † eGFR Schwartz-képlettel számolva ≥ 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében.

A Recarbrio elkészített oldata színtelentől sárga színűig terjedhet. Ezen tartományon belüli

színváltozatok nem befolyásolják a készítmény hatásosságát. Amennyiben az oldat és a tartály

lehetővé teszi, a parenteralis gyógyszereket beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e bennük

látható részecskék, illetve elszíneződés. Ha elszíneződést vagy látható részecskéket figyel meg, dobja

ki az oldatot.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Kompatibilis gyógyszerek

A Recarbrio bizonyos injekciós gyógyszerekkel való fizikai kompatibilitását két, széles körben használatos oldószerrel értékelték egy Y-infúziós szereléken keresztül. A kompatibilis gyógyszerek felsorolását a hozzájuk tartozó kompatibilis oldószerrel (azaz 5%-os dextróz injekció vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekció) lásd alább. A Recarbrio nem adható az itt fel nem sorolt, egyéb gyógyszerekkel közös intravénás szereléken (vagy kanülön) keresztül, mivel nem állnak rendelkezésre

kompatibilitási adatok. Az együttes alkalmazás kompatibilitásának megerősítése érdekében lásd az

egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) alkalmazási előírását. Ez a gyógyszer kizárólag az alább

felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az 5%-os dextróz vagy 0,9%-os nátrium-klorid-injekció oldószerrel elkészített oldattal kompatibilis injekciós gyógyszerek felsorolása

• dexmedetomidin

•	dopamin
•	adrenalin
•	fentanil
•	heparin
•	midazolám
•	noradrenalin
•	fenilefrin

Kompatibilis infúziós zsákok és infúziós szerelék anyagok

A Recarbrio az alábbi anyagokból készült infúziós zsákokkal és infúziós szerelékekkel kompatibilis.

Nem használható az alábbi felsorolásban nem szereplő anyagból készült infúziós zsák vagy infúziós

szerelék.

Infúziós zsák anyagok Poli(vinil-klorid) (PVC) és poliolefin (polipropilén és polietilén)

Intravénás infúziós szerelék anyaga (csővel) PVC + Di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) és polietilénnel (PE) bélelt PVC

Inkompatibilis gyógyszerek

A Recarbrio oldatos infúzióhoz fizikailag inkompatibilis a propofollal 5%-os dextróz-oldatban (glükóznak is nevezik), illetve 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1420/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. február 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.