Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

R é

egkirona 60 mg/ml koncentrátum oldatos isnfúzióhoz

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

960 mg regdanvimabot* tartalmaz injekciós üvegenként. f A koncentrátum 60 mg regdanvimabot tartalmaz milliliterenkénto.

a

• A regdanvimab egy emlős sejtvonalban (kínai hörcsög ovárium), rekomlboináns DNS-technológiával

előállított rekombináns humán IgG1 monoklonális antitest. m

b

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

o

3. GYÓGYSZERFORMA t

a

K li

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) e Átlátszó vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű, 5,7–6,3-as pH-jú és 250–300 mOsmol/kg n

o g

zmolalitású oldat. e

d

é

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

m

4.1 Terápiás javallatok e

g

A s

regdanvimab azon 2019-es koronavírus-fertőzésben (COVID-19) szenvedő felnőttek kezelésére z javallott, akik nem szorulnak kiegészítő oxigénterápiára, és akiknél fokozott a súlyos COVID-19 ű

n

kialakulásának kockázata. (lásd 5.1 pont). t

4.2 Adagolás és alkalmazás

A regdanvimabot csak olyan körülmények között szabad alkalmazni, ahol az egészségügyi szakember számára azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges berendezések, valamint a súlyos infúziós reakciók, például anaphylaxia kezeléséhez szükséges gyógyszerek, továbbá ahol az alkalmazás során klinikai monitorozás végezhető a betegen és az infúzió beadása után legalább 1 óráig megfigyelés alatt tartható a beteg (lásd 4.4 pont). Adagolás A regdanvimab ajánlott adagja felnőttek esetén egyszeri, 40 mg/ttkg intravénás infúzióban. A regdanvimabot a COVID-19 tüneteinek megjelenésétől számított 7 napon belül be kell adni (lásd 5.1 pont). A Regkirona térfogatát a következőképpen számítjuk ki. Számítás a beadandó Regkirona össztérfogatának meghatározásához: Beteg testtömege (kg) × Regkirona adag (40 mg/kg) = Regkirona térfogata (ml) Injekciós üveg koncentrációja (60 mg/ml)

S A

zámítás a szüksé ges Regkirona injekciós üvegek számának meghatározásához:

g

B y

eadandó Regókirona össztérfogata (ml) = Ö g A szükséges Regkirona injekciós ssztérfogat injekciós üvyegenként (16 ml/injekciós ü ü s vegek száma veg) z

e

1. táblázat: Mintaszámításokr akz ajánlott 40 mg/ttkg Regkirona adagot kapó, 40 kg és

120 kg közötti testtöméegű betegek esetében

T s

esttömeg (kg) Teljes adag (mgz) Térfogat (ml) Injekciós üvegek (db)

4 ít

0 1 600 m 27 2 60 2 400 é 40 3 80 3 200 n 53 4 100 4 000 y 67 5

1

20 4 800 f8o0 5 Megjegyzés: Ha a beteg testsúlya 200 kg feletti, a számításhoz 200 kg-ot kell haszrnálni. Az ajánlott maximális adag 8000 mg. g

a

Különleges betegcsoportok m

b

Idősek a

I h

dős betegek esetében nincs szükség a regdanvimab adagjának módosítására (lásd 5.2 pont).

o

Vesekárosodás t Nincs szükség a dózis módosítására. a

M e

ájkárosodás n Nincs szükség a dózis módosítására . g

e

d

Gyermekek és serdülők é A regdanvimab biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. e Nincsenek rendelkezésre álló adatok. m

e

Az alkalmazás módja g

sz

Kizárólag intravénás alkalmazásra. ű

n

A regdanvimabot hígítás után, intravénásan, 60 perc alatt kell beadni. Az infúzió beadási sebességét le lehet csökkenteni vagy az infúziót meg lehet szakítani, ha a betegnél az infúzióval összefüggő reakciók bármilyen jele vagy más nemkívánatos reakció mutatkozik, és szükség esetén a megfelelő kezelést meg kell kezdeni (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

Túlérzékenység, beleértve az infúzió kiváltotta reakciókat és anaphylaxiás reakciókat

g

Túlérzékenységi reakyciókat, beleértve az infúzióval összefüggő reakciókat és anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg a regdanvóimab alkalmazása során és azt követően (lásd 4.8 pont).

g

y

A betegeket a készítmény alkalsmzazása során klinikai megfigyelés alatt kell tartani és az infúzió beadásának befejezése után legalábeb 1 órán át figyelemmel kell kísérni őket.

I é

nfúzióval összefüggő reakciók jelei és tünestei lehetnek például a következők: láz, nehézlégzés, csökkent oxigénszaturáció, hidegrázás, fáradtszágí, arrhythmia (pl. pitvarfibrilláció, tachycardia,

b t

radycardia, szívdobogásérzés), mellkasi fájdalomm vagy diszkomfort, gyengeség, módosult tudatállapot, hányinger, fejfájás, bronchospasmus, alacésony vérnyomás, magas vérnyomás,

a n

ngiooedema, torokirritáció, bőrkiütés (beleértve a csalánkiyütést), viszketés, izomfájdalom, vazovagális reakciók (pl. presyncope, syncope), szédülés és v erfejtékezés.

r

Infúzióval összefüggő reakciók esetén meg kell fontolni az infúzió lagssítását vagy leállítását, és

a

megfelelő gyógyszereket és/vagy szupportív kezelést kell alkalmazni. lo

m

Antivirális rezisztencia b

a

A regdanvimabbal végzett klinikai vizsgálatokat olyan alanyokkal végezték, akik túlnyomoórészt vad típusú vírussal és alfa- (Egyesült Királyságból származó/B.1.1.7 törzs) variánssal fertőzöttekz vaoltak. A regdanvimab egyes keringő, csökkent in vitro érzékenységű SARS-CoV-2- variánsokkal szembetni

k a

linikai hatékonyságára vonatkozó adatok jelenleg korlátozottak (lásd 5.1 pont). li

e

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n

g

e

Farmakokinetikai kölcsönhatások d

é

A regdanvimabbal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. e

m

A regdanvimab egy monoklonális antitest, amely nem vesén keresztül választódik ki és a e citokróm P450 enzimek nem metabolizálják, ezért az egyidejűleg alkalmazott, vesén keresztül g

k sz

iválasztódó gyógyszerekkel vagy a citokróm P450 enzimek szubsztrátjaival, induktoraival vagy ű inhibitoraival való kölcsönhatás nem valószínű. n

Farmakodinámiás kölcsönhatások Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A regdanvimabbal nem végeztek reprodukciós és fejlődési vizsgálatokat. A regdanvimabbal nem végeztek nem klinikai reprodukciós toxicitási vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). A regdanvimabbal humán magzati és újszülött szöveteken végzett szövet-keresztreaktivitási (TCR) vizsgálatokban nem tapasztaltak klinikai problémára utaló kötéseket a magzati szövetekben. A humán immunoglobulin G1 (IgG1) antitestekről ismert, hogy átjutnak a placentán; ezért a regdanvimab esetében elképzelhető, hogy az anya átadja azt a fejlődő magzatnak. Nem ismert, hogy a regdanvimab lehetséges átvitele jelent-e kezelési előnyt vagy kockázatot a fejlődésben lévő magzatra nézve. A regdanvimabot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás

g

Nem ismert, hogy a reygdanvimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy lenyelés után szisztémásan felszívódik-e. A regdanvóimab szoptatás alatti alkalmazása megfontolható, ha klinikailag indokolt.

g

y

Termékenység sz

e

Termékenységi vizsgálatokat nem végrekztek.

é

4 s

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezeztéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

m

A Regkirona nem, vagy csak elhanyagolható mértékbeén befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. n

y

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások o

A biztonságossági profil összefoglalása a

Ö m

sszesen 906 alany kapott regdanvimabot a klinikai vizsgálatok során, akik közöbtt egészséges alanyok és hospitalizációt nem igénylő betegek is voltak. A regdanvimab biztonságosságánaak alapjául a COVID-19 kórokozónak kitett ambuláns (hospitalizációt nem igénylő) betegek szolgálhtak.

o

N z

emkívánatos reakciók táblázatos felsorolása a

Az egészséges alanyokkal és enyhe vagy mérsékelt COVID-19 tüneteket mutató betegekkel végzett li klinikai vizsgálat tapasztalatai alapján, valamint a forgalomba kerülés utáni tapasztalatok alapján a e

n

regdanvimabbal összefüggésben jelentett nemkívánatos reakciók az 2. táblázatban szervrendszeri g ategóriák és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek felsorolásra. Az egyes gyakoriságok d meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori é

( ly

≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000). A gyakorisági kategóriákon belül a e nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

m

2 e

. táblázat: Nemkívánatos reakciók táblázatos felsorolása g

Szervrendszeri kategória Nemkívánatos reakció sz

Gyakoriság ű

S n

érülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények t 1 Nem gyakori Infúzióval összefüggő reakciók 1 Az infúzióval összefüggő reakciók többek között a hiperszenzitivitás és az anaphylaxia. Az infúzióval összefüggő reakciók tüneteinek leírását lásd alább az „Infúzióval összefüggő reakciók” című részben. Az anaphylaxia a forgalomba kerülés utáni tapasztalatok alapján lett azonosítva. Egyes, kiválasztott nemkívánatos reakciók leírása Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő azonnali reakciókat a regdanvimabbal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,2%-ánál jelentettek. A jelentett lázas, viszketéses, hipertóniás és nehézlégzéses esetek enyhék voltak, két lázas eset mérsékelt volt, egy hipertóniás eset súlyos volt, továbbá a szívdobogásérzéses, presyncopés és csalánkiütéses esetek mérsékeltek voltak a regdanvimabbal kezelt betegeknél. A regdanvimab kezelési csoportban minden beteg felépült az eseményekből. A forgalomba kerülés után egy anaphylaxiás esetet jelentettek a regdanvimab infúzió beadása során, mely nehézlégzéssel, mellkasi diszkomforttal és köhögéssel járt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h A

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

g

4 y

.9 Túladagolás ó

g

y

Klinikai vizsgálatokban legfeljesbzb 8000 mg egyszeri adagot adtak be alanyoknak, és nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. A túeladagolás kezelésének általános szupportív kezelésből, például az életfunkciós paraméterek monitorozásrákból és a beteg klinikai állapotának megfigyeléséből kell állnia. A regdanvimabbal történő túladagolásra néincs specifikus antidótum.

sz

m

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK é

5 y

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

F r

armakoterápiás csoport: Immunszérumok és immunglobulinok, antgivirális monoklonális antitestek, ATC kód: J06BD06 l

o

m

Hatásmechanizmus b

a

A regdanvimab egy rekombináns humán IgG1 monoklonális antitest, amely a SARS- ChoV-2 tüskefehérjéinek receptor-kötő doménjéhez (RBD) kötődik, ezzel megakadályozva a sejtboe történő

b z

ejutást és a SARS-CoV-2-fertőzést. a

A l

ntivirális hatás i

e

n

A regdanvimab SARS-CoV-2 elleni in vitro neutralizáló hatását (BetaCoV/Korea/KCDC03/ 2020) g

p e

lakk-redukciós neutralizációs teszttel (PRNT) értékelték, VeroE6 sejtek segítségével. A regdanvimab d 9,70 ng/ml-es IC50-értékkel és 25,09 ng/ml-es IC90-értékkel semlegesítette ezt a SARS-CoV-2 törzset. é

A e

valódi SARS-CoV-2-vírus-variánssal végzett plakkredukciós neutralizációs (PRNT) teszt azt m mutatja, hogy a regdanvimab megtartotta az aktivitását az alfa- (Egyesült Királyságból e származó/B.1.1.7 sejtvonal), a zéta- (Brazíliából származó/P.2), az iota- (New Yorkból g származó/B.1.526) és az eta- (Nigériából származó/B.1.525) variánsokkal szemben. Csökkent sz neutralizációs aktivitást figyeltek meg a gamma- (Brazíliából származó/P.1), a béta- (Dél-Afrikából ű

s n

zármazó/B.1.351), az epszilon- (Kaliforniából származó/B.1.427 és B.1.429), a kappa- (Indiából t származó/B.1.617.1) és a delta- (Indiából származó/B.1.617.2) variánsokkal szemben (3. táblázat). A valódi SARS-CoV-2-vírus-variánssal végzett mikroneutralizációs adatok azt mutatják, hogy a regdanvimab megtartja az aktivitását az alfa-variánssal szemben, és csökkent az aktivitása a béta- és a gamma-variánsokkal szemben (3. táblázat).

3. táblázat: Valódi SARS-CoV-2 és pszeudovírus neutralizációs adatok regdanvimab

esetén

Hányszoros Hányszoros

Sejtvonal

Legfontosabb tesztelt csökkenés az csökkenés az

tüskefehérje-szubszti a

szubsztitúciók érzékenységben érzékenységben

túcióval f

(Valódi vírus) (Pszeudovírus)

b, d, e b B.1.1.7 (Alfa, UK) N501Y/P681H Nincs változás Nincs változás e d P.1 (Gamma, Brazil) K417T/E484K/N501Y 137,88/167,90 61,42 b, d P.2 (Zeta, Brazil) E484K Nincs változás 8,66 e d B.1.351 (Béta, K417N/E484K/N501Y 19,75/310,06 184,29 Dél-Afrika) d B.1.427 (Epszilon, L452R 73,89 34,97 Kalifornia) d B.1.429 (Epszilon, L452R 54,08 34,97 Kalifornia)

Hányszoros Hányszoros

SejtvonAal L

t egfontosabb tesztelt csökkenés az csökkenés az

üskefehérje-szugbszti s a

t y zubsztitúciók érzékenységben érzékenységben

úcióval f

ó (Valódi vírus) (Pszeudovírus)

g b, d B.1.526 (Iota, New Ey484K/A701V Nincs változás 6,84 Y c s ork) z b, d B.1.525 (Eta, Nigéria) E484K/Qe677H Nincs változás 7,22

r d

B.1.617.1 (Kappa, L452R/E484kQ/P681R 23,89 44,14

I é

ndia) s B z d .1.617.2 (Delta, L452R/T478K/P681Rí 182,99 27,70 India) tm AY.1 (Delta plusz, K417N/L452R/T478K é Nincs 63,65 India) n meghatározva

y

C.37 (Lambda, Peru) L452Q/F490S N ifncs 15,50 megohatározva B.1.621 (Mu, R346K/E484K/N501Y/P681H Nincs a 38,65 Kolumbia) meghatározvlao g B.1.1.529 (Omikron, K417N/T478K/E484A/N501Y Nincs m Nincs kiszámítva Dél-Afrika) meghatározva b a a Az egynél több érintett szubsztitúciót tartalmazó variánsok esetén csak az aktivitás ra a legnagyobb hatást kiváltó(k) van(nak) felsorolva h

b o

Nincs változás: az érzékenység csökkenése ötödnél kisebb mértékben z

c a

A New York sejtvonal nem minden izolátuma rejt magában E484K szubsztitúciót (2021. febrtuári állapot alapján) a

d li

A vizsgálatot plakkredukciós neutralizációs teszttel végezték e e n A vizsgálatot mikroneutralizációs teszttel végezték

f g

A globális variánsok legfontosabb szubsztitúcióit pszeudovírus-vizsgálatban tesztelték e g d Nincs kiszámítva (IC50 > 1 mg/ml)

é

Antivirális rezisztencia e

m

A VeroE6 sejtekben regdanvimab jelenlétében/hiányában, valódi SARS-CoV-2 vírusok in vitro e bevezetésével egy S494P aminosav-szubsztitúció volt azonosítható a tüskefehérje RBD-jében. A g

p s

szeudovírus-vizsgálat eredményei a Q493K, Q493R, S494L és S494P esetében azt mutatták, hogy az z

I ű

C50 500 ng/ml fölött van. n

A CT-P59 3.2 vizsgálatban (III. fázis) 557 COVID-19-ben szenvedő beteg (240 regdanvimabbal kezelt beteg és 317 placebóval kezelt beteg) esetében álltak rendelkezésre a vizsgálati viziteken gyűjtött szekvenciaadatok. A ≥15%-os allélhányadnál az N501Y volt a leggyakrabban kimutatott variáns, amely a regdanvimab-csoportban a betegek 76,7%-ánál (184/240), a placebocsoportban pedig 79,5%-nál (252/317) volt jelen. A kiinduláskor egyetlen betegnél sem fordult elő (a delta-variánshoz társított) L452R, T478K és P681R mutációk kombinációja. Három betegnél (a regdanvimabcsoportból egynél sem, a placebocsoportból 3 betegnél) a K417N, E484K és N501Y mutációk kombinációja (a béta-variáns), 10 betegnél (mindkét csoportból 5 betegnél) pedig a K417T, E484K és N501Y mutációk kombinációja (a gamma-variáns) volt jelen. A regdanvimab-csoportban a betegek 17,9%-ánál (43/240), a placebocsoportban pedig senkinél nem mutattak ki in vitro csökkent érzékenységű variánsokat a Q493K/R vagy S494P/L tüskefehérje-aminosav-pozícióban, ≥15%-os allélhányaddal a kezelés után. A fenotipizálás felmérései az RBD ≥15%-os allélfrekvenciájú variánsaival és a CT-P59 3.2 vizsgálatban (III. fázis) a regdanvimabbal kezelt betegek genotipizálásában talált összes epitóp variánsával történtek, beleértve az F342S, R403G/T, Y449H, Y453C, L455F/S, K458R, F486I, L492S, Q493L, S494T és F490I variánsokat, luciferázalapú pszeudovírus-teszt segítségével. Az érzékenység csökkenése az L455F/S, F486I, Q493L és S494T variánsok kivételével mindegyik esetében ötszörösnél kisebb volt. E variánsok esetében a változás mértéke >20-szoros volt. Klinikai hatásosság

A A

III. fázisú CT-P 59 3.2 második része egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, melygben a regdanvimabot vizsgálaták enyhe vagy mérsékelt COVID-19-betegségben

s y

zenvedő, be nem oltottó felnőtt betegek kezelésében. A vizsgálatot az Európai Unió országaiban

( g

79,5%), az Egyesült Államoykban (7,6%) és Ázsia országaiban (0,9%) folytatták le. Ez a vizsgálat olyan felnőtt betegeket vont bes, azkik nem kerültek kórházi kezelés alá, a COVID-19 legalább egy vagy több tünetét mutatták legfeljebb 7 neapon keresztül, az oxigénszaturációjuk 94%-nál nagyobb volt szobalevegőn, nem szorultak kiegészírtők oxigénterápiára. A betegek 2021. január 18-tól kerültek be a vizsgálatba, és a klinikai hatásosság végpéontjainak elemzése a 2021. május 21-i lezárási dátumig

b s

eérkezett adatok alapján történt meg. A kezezlés pozitív SARS-CoV-2-vírusfertőzés-meghatározás

u ít

tán került elindításra. m

é

Az összesen 1315 beteget randomizálták 1:1 arányban a nkövetkező csoportokba: egyszeri

r y

egdanvimab infúzió 40 mg/ttkg-os adagban (N = 656) vagy p lacebo (N = 659) 60 percen keresztül.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akik ar kglinikai tünetek miatt hospitalizációra vagy oxigénterápiára szorultak, illetve akiknek a SARS-CloV-2-fertőzés a halálát okozta a 28. napig. Ezt elemezték minden olyan beteg esetében, aki véletleonszerűen a vizsgálati

k m

észítményre volt kijelölve, akinél fokozott a kockázata a súlyos COVID-19 betebgség kialakulásának és/vagy annak, hogy állapota kórházi ellátásra szorul (a meghatározás szerint a súlyaos COVID-19 l 2 egalább egyik kockázati tényezője fennáll nála: 50 évnél idősebb; 30 kg/m -nél nagyohbb BMI; cardiovascularis betegség, ideértve a hipertoniát; krónikus tüdőbetegség, ideértve az asthmoát; 1. és

2 z

. típusú diabetes mellitus; krónikus vesebetegség, ideértve a dialysis-kezelésben részesülő beategeket;

k t

rónikus májbetegség; immunszupresszált a vizsgálatveztető felmérése alapján). a

Az összes randomizált beteg közül a betegek 66,9%-a esetében állt fenn a súlyos COVID-19- e

n

betegséggé való progressziónak, illetve a hospitalizációnak a fokozott kockázata. Az összes beteg g özül, akiknél fokozott a kockázata a súlyos COVID-19- betegséggé való progressziónak, illetve a d hospitalizációnak, a medián életkor kiinduláskor 54 év volt (tartomány: 18-87); a betegek 19,4%-a é

v ly

olt 65 éves vagy idősebb és 4,0%-a volt 75 éves vagy idősebb; 53,6%-a férfi; 88,6%-a fehér bőrű, e 19,9%-a spanyol vagy latin-amerikai, 0,8%-a ázsiai, 0,8%-a pedig fekete bőrű vagy afroamerikai. A

t m

ünetek megjelenésétől eltelt medián idő 4 nap volt; a medián vírusmennyiség a kiinduláskor

5 e

,8 log10 kópia/ml volt a regdanvimab kezelési csoportban és 5,9 log10 kópia/ml a placebocsoportban. g A betegek 47%-a enyhe, 52,4%-a pedig közepes súlyosságú COVID-19-betegségben szenvedett. A sz leggyakoribb rizikófaktorok az előrehaladott életkor (> 50 év) (66,1%) és a szív- és érrendszeri ű m 2 n egbetegedések voltak, ideértve a hypertoniát (50,3%) és az elhízottságot (BMI > 30 kg/m ) (47,2%). t Azon betegek aránya, akik a klinikai tünetek miatt hospitalizációt vagy oxigénterápiát igényeltek, illetve akiknek a SARS-CoV-2-fertőzés a halálát okozta a 28. napig

4. táblázat: A CT-P59 3.2 vizsgálat elsődleges végpontjának eredménye, (III. fázis)

Regdanvimab

(40 mg/ttkg Placebo

intravénás infúzió)

Azon betegek aránya, Arány (n, %) 14/446 (3,1%) 48/434 (11,1%)

akiknek a klinikai tünetei

Különbség (95%-os

hospitalizációt vagy -8,0 (-11,7; -4,5)

a

CI)

oxigénterápiát igényeltek,

illetve akik a 28. napig a

b

SARS-CoV-2-fertőzés miatt P-érték < 0,0001

elhaláloztak

Megjegyzés: Klinikai tünet, amely hospitalizációt vagy oxigénterápiát igényel, illetve a SARS-CoV-2-fertőzés miatti elhalálozás a 28. napig. A hospitalizáció feltétele ≥ 24 óra akut ellátás. Az oxigénterápia feltétele legalább 24 órán keresztül kiegészítő oxigén használata, és a kiegészítő oxigén alkalmazása előtt mért ≤ 94%-os SpO2. a Az arányok két kezelési csoport közötti, CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) súlyozási módszer szerint becsült különbsége és a 95%-os stratifikált Newcombe konfidencia intervallum (CI) CMH

súlyozással van megadva. Az elemzést kor (≥ 60 év vagy < 60 év), kiinduláskori társbetegség (van

v A

agy nincs) és régió (Amerikai Egyesült Államok vagy Európai Unió vagy más) szerint stratifikálták. g

b y

A stratifikált CMH teószt p-értéke van megadva. A CMH tesztet kor (≥ 60 év vagy < 60 év),

k g

iinduláskori társbetegségy (van vagy nincs) és régió (Amerikai Egyesült Államok vagy Európai Unió vagy más) szerint stratifzikálták.

e

Emellett összesen 3 beteg halt meg (1r rkegdanvimabbal kezelt és 2 placebóval kezelt) a COVID-19 súlyosbodása miatt. é

sz

klinikai gyógyuláshoz szükséges idő a 14. napig m

é

A klinikai gyógyuláshoz szükséges idő definíció szerint anz az idő, ami ahhoz kell, hogy a kiindulásnál

„ y

mérsékeltnek” vagy „súlyosnak” minősített tünetek „enyhév é” váljanak vagy megszűnjenek,

v f

alamint, hogy a kiindulásnál „enyhének” vagy „hiányzónak” moinősített tünetek megszűnjenek a vizsgálati gyógyszer alkalmazása után. A kiinduláskor „hiányzónakr” minősített intenzitású tüneteknek legalább 48 óráig „hiányzónak” kell maradniuk. Azok a tünetek, amelyaek kiinduláskor hiányoztak, de

i l

ntenzitásuk „súlyossá”, „mérsékeltté” vagy „enyhévé” vált a vizsgálat alatt, mklinikailag gyógyultnak lettek minősítve, ha legalább 48 órára visszaváltoztak „hiányzóvá”. A kiinduláskbor hiányzó tünetek klinikailag gyógyultnak lettek minősítve, ha legalább 48 órán keresztül „hiányoztaka”. A vizsgált tünetek a következők voltak: láz hidegrázással, köhögés, légszomj vagy nehézlégzés, tohrokfájás, testszerte jelentkező fájdalom vagy izomfájdalom, fáradtság és fejfájás. o

z

A t

klinikai gyógyuláshoz szükséges medián idő (legalább 48 óra) valamennyi randomizált beteg a esetében, akiknél fokozott a kockázata a súlyos COVID-19 betegséggé való progressziónak, illetve al i hospitalizációnak (a fentebb meghatározottak szerint) jelentősen rövidebb volt a regdanvimabbal e

n

kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (medián, 9,27 nap a nem kiszámított értékkel g

s e

zemben). Mivel a placebocsoportban a betegek kevesebb mint 50%-a érte el a klinikai gyógyulást a d

1. napig, a 14 napon belüli klinikai gyógyuláshoz szükséges idő mediánértékét nem lehetett é

k ly

iszámítani. Ugyanakkor úgy vehető, hogy a regdanvimab kezelési csoport betegei körében a klinikai e gyógyuláshoz szükséges idő a placebocsoporthoz képest legalább 4,73 nappal rövidebbnek

m m

utatkozott, ha azt feltételezzük, hogy a placebóval kezelt betegek klinikai gyógyulásához szükséges

m e

edián idő legalább 14 nap. A klinikai gyógyuláshoz szükséges idő kezelési csoportok közötti g különbsége statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0001 [stratifikált log-rank teszt]; klinikai gyógyulási sz arány [95%-os CI] = 1,58 [1,31, 1,90]). ű

n

G t

yermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Regkirona vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésével kapcsolatban (lásd 4.2 pont és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás Az ajánlott adag (egyszeri 40 mg/ttkg) alkalmazása után a COVID-19-ben szenvedő betegeknél a Cmax szint mértani átlaga (CV%) 1017 µg/ml (27%) volt. A látszólagos megoszlási térfogat átlaga (CV%) egyensúlyi állapotban (Vss) a 40 mg/ttkg intravénás regdanvimab beadását követően 83 ml/ttkg (26%) volt COVID-19-ben szenvedő betegeknél. Elimináció Feltételezhető, hogy a regdanvimab kis peptidekké és aminosavakká bomlik le katabolikus útvonalon, ugyanúgy, mint az endogén IgG. Nem volt megfigyelhető életkorral vagy testtömeggel összefüggő

nagyobb eltérés a clearance vagy a térfogat eloszlásában a COVID-19-fertőzésben szenvedő

b A

etegeknél.

g

A y

COVID-19-ben szenvóedő betegekenkel végzett vizsgálatokban a clearance átlaga (CV%)

4 g

0 mg/ttkg regdanvimab esetyében 0,20 ml/óra/ttkg volt (24%).

sz

A COVID-19-fertőzésben szenvedőe betegeknél, a 40 mg/ttkg regdanvimab esetében az átlagos (CV%) terminális plazmafelezési idő 17 nap vroklt (37%).

é

L s

inearitás z

m

Egészséges alanyokkal végzett PK-elemzés alapján a réegdanvimab megközelítőleg a dózissal arányos volt a maximális és a szisztémás expozíció tekintetében (nCmax, AUC0-utolsó és AUC0-inf) a 10 mg/ttkg és

8 y

0 mg/ttkg közötti dózistartományban.

Egyéb különleges betegcsoportok rg

a

I lo

dősek m A farmakokinetikai alcsoport elemzése alapján az idősebb betegeknél a fiatalabbb betegekhez képest nincs különbség a regdanvimab farmakokinetikájában. a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

ű

n

Gyermekek és serdülők

A A

regdanvimab fa rmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem értékelték.

g

M y

áj- és vesekárosodás ó

A g

regdanvimab farmakokineytikáját vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték. A regdanvimab nems vzálasztódik ki intakt módon a vizeletbe, ezért a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a regdaenvimab alkalmazását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizésgálatok eredményei

sz

hagyományos – szövet-keresztreaktivitási és ismmételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hoégy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. n

y

Egy makákó majmokon végzett 3 hetes, ismételt adagolású dózisotoxicitási vizsgálatban átmeneti,

m r

érsékelttől kifejezettig terjedő csökkenést figyeltek meg a neutrofilgszámban és a hematológiai paraméterek változását figyelték meg az állatok 20%-ánál, a humán klianikai expozíció kb. 9-szeres dózisa mellett. m

b

A regdanvimabbal humán felnőtt és újszülött, valamint makákó szöveteken végzetta TCR-

v

izsgálatokban specifikus pozitív festődést figyeltek meg a meningealis arachnoid kapihlláris sejtekben az agyi és/vagy gerincvelői szövetekben. Ezek az eredmények nem párosultak neurológiaoi tünetekkel és hisztopatológiai eltérésekkel a toxicitási vizsgálat során, ami azt jelzi, hogy ez a TCR eredmény

k t

linikailag valószínűleg nem releváns. a

A e

regdanvimabbal nem végeztek karcinogenitási, genotoxicitási és reproduktív toxikológiai n vizsgálatokat. g

e

d

é

6 ly

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

g

L-hisztidin sz L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát ű

P n

oliszorbát 80 t L-arginin-monohidroklorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegben 30 hónap Hígított oldatos infúzió 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatban való hígítást követően az infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C között 72 órán vagy ≤ 30 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem

használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolási időért és a felhasználás előtti

t A

árolási körülmén yekért a felhasználó a felelős, és ez normális esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C–8 °C-on, kivégve, ha a hígítás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

y

ó

6 g

.4 Különleges tárolási eylőírások

sz

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tároleandó.

Nem fagyasztható! Az injekciós üveget taértsa a dobozában a fénytől való védelem érdekében.

sz

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előmírásokat lásd a 6.3 pontban.

é

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése n

y

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg. o

1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. a

m

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a kbészítmény

kezelésével kapcsolatos információk a

Előkészítés o

A t

Regkirona oldatos infúzió előkészítését képzett egészségügyi szakembernek kell elvégeznie, a a

m l

egfelelő aszeptikus technikát alkalmazva: i

• e

Előkészítés előtt vegye ki a Regkirona-t tartalmazó injekciós üveg(ek)et a hűtőszekrényből és n hagyja szobahőmérsékletre melegedni (legfeljebb 30 °C-ig) körülbelül 20 percig. Ne tegye ki g

özvetlen hőnek. Ne rázza fel az injekciós üveg(ek)et. d

• A Regkirona egy átlátszó vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldatos infúzió. é

H ly

ígítás előtt vizsgálja meg a Regkirona injekciós üveg(ek)et, hogy nem láthatók-e e benne/bennük szemcsék vagy elszíneződés. Ha bármelyik megfigyelhető, az injekciós m üveg(ek)et nem szabad alkalmazni, és új injekciós üveg(ek)et kell használni az előkészítéshez. e

• Számítsa ki a beadandó Regkirona össztérfogatát (lásd 4.2 pont). g

• s

Oldja fel a Regkirona-t egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó z zsákban. A gyógyszer és a nátrium-klorid együttes térfogatának 250 ml-nek kell lennie. ű

o n

Egy 250 ml-es, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridot tartalmazó infúziós zsákból szívja fel t és távolítsa el a nátrium-klorid oldat szükséges térfogatát (amely megfelel a Regkirona kiszámított térfogatának). o Szívja fel a Regkirona kiszámított térfogatát az injekciós üveg(ek)ből egy steril fecskendő segítségével. o Vigye át a Regkirona-t az infúziós zsákba.

• Az összekeveréshez óvatosan forgassa meg kézzel az infúziós zsákot körülbelül 10-szer. Ne

rázza fel.

Alkalmazás A Regkirona oldatos infúzió beadását képzett egészségügyi szakembernek kell elvégeznie.

• Készítse össze az infúzióhoz ajánlott anyagokat: Infúziós készlet beépített szűrővel (1,2 μm-es

vagy kisebb pórusméretű PES (poliéterszulfon) szűrő az ajánlott).

•	Csatlakoztassa az infúziós készletet az infúziós zsákhoz.
•	Töltse fel az infúziós készletet.
•	Adagolja intravénás infúzióként pumpa segítségével, 60 percen keresztül.
•	Az előkészített oldatos infúziót nem szabad egyidejűleg más gyógyszerrel együtt alkalmazni.

Megsemmisítés

g

Bármilyen fel nem haysznált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szeórint kell végrehajtani.

g

y

sz

7. A FORGALOMBA HOZAeTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. é

1 s

062 Budapest z

V ít

áci út 1-3. WestEnd Office Building B torony m Magyarország é

n

y

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAo(I)

EU/1/21/1597/001 a

m

9 b

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ a

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA h

o

A z

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12 a

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA e

n

g

A e

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján d (http://www.ema.europa.eu) található. é

e

m

e

g

sz

ű

n