Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Azegészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
REKAMBYS 600mgretard szuszpenziós injekció REKAMBYS 900mgretard szuszpenziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2ml-es injekciós üveg 600mgrilpivirint tartalmazinjekciós üvegenként.
3ml-es injekciós üveg 900mgrilpivirint tartalmazinjekciós üvegenként.
A segédanyagok teljeslistáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard szuszpenziós injekció. Fehér, törtfehér szuszpenzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A REKAMBYS –kabotegravir-injekcióval kombinálva –az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus-(HIV-1)fertőzés kezelésére javallott olyan,stabil antiretrovirális kezelési rendszerint kezelt, virológiailag szuppresszált (HIV-1RNS <50kópia/ml) felnőtteknélés serdülőknél (legalább 12évesek, és legalább 35kg testtömegűek), akiknél a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló (NNRTI) és az integrázgátló (INI) gyógyszercsoportba tartozó szerekkel szemben sem a jelenben, sem a múltban nem igazoltak virális rezisztenciát, és korábban sem fordult elővirológiailagsikertelen kezelés ezeknek a szereknek az alkalmazásakor(lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell elrendelnie. Minden injekciót egészségügyi szakembernek kell beadnia.
A REKAMBYS-kezeléselkezdése előttaz egészségügyi szakembernek körültekintően ki kell választania azokat a betegeket, akik beleegyeznek az előírtinjekciós kezelési rendbe, és ki kell hangsúlyozniuk a tervezett adagolási viziteken valópontos megjelenés fontosságát, hogy a virális szuppressziófenntartható legyen, és csökkentsék a virális rebound kockázatát, valamint a kihagyott dózisok miatti rezisztencia potenciális kialakulását.
A kabotegravir-injekcióval kombinált REKAMBYS-kezelésabbahagyása után alapvető fontosságú, hogy legkésőbb egy hónappal az utolsóhavonkéntadottinjekció, vagy két hónappal az utolsó, kéthavonkéntadottinjekció után bevezetésre kerüljön egy alternatív, teljes mértékben szuppresszív, antiretrovirális kezelési rend(lásd 4.4pont).
Akabotegravir-injekció javasolt adagolásátolvassa el annakalkalmazási előírásában.
Adagolás
A REKAMBYS (rilpivirin-injekció) elkezdhető oralis bevezető kezelésselvagy enélkül is (közvetlenül injekcióval).
A kezelőorvos és a beteg dönthet úgy, hogya rilpivirinnel szembeni tolerabilitás felmérése céljából oralis bevezető kezelésként rilpivirin-tablettát alkalmaznak a rilpivirin-injekciók elkezdése előtt, (lásd 1.táblázat), vagy dönthetnek úgy is, hogy közvetlenül a rilpivirin-injekciótkezdik el(ahavonkénti adagolási javaslatokat lásd a 2.táblázatban, a kéthavonkénti adagolási javaslatokatpedig a 3.táblázatban).
Felnőttek és serdülők (legalább 12évesek, és legalább 35kg testtömegűek)
Oralis bevezető kezelés Amikor a rilpivirin-tablettát a kabotegravir-tablettával együtt szájon át alkalmazzák oralis bevezető kezelésként arilpivirinnelés a kabotegravirrel szembeni tolerabilitás felmérése érdekében,a tablettákat a REKAMBYS-kezelés elkezdése előtt megközelítőleg 1hónapig (legalább 28napig) kell szedni.Naponta egyszer egy 25mg-os rilpivirin-tablettát kell étkezés közben bevenniegy 30mg-os kabotegravir-tablettával együtt(lásd 1.táblázat).
1.táblázat Az oralis bevezető kezelés adagolási rendje
Oralis bevezető kezelés
a
| Gyógyszer | Egyhónapig (legalább 28napig), amit akezdőinjekció követ |
| Rilpivirin | naponta egyszer 25mg, étkezés közben |
| Kabotegravir | naponta egyszer 30mg |
a lásd a 2.táblázatban ahavonkénti injekciós adagolási rendet és a 3.táblázatban a kéthavonkénti injekciós adagolási rendet.
Havonkénti adagolás Kezdő injekció (900mg, ami 3ml-nek felel meg) Azaktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy a szájon át adott bevezető kezelés utolsónapján a rilpivirin injekció javasolt kezdő dózisa egyetlen 900mg-os intramuscularisinjekció.
Fenntartó injekció (600mg, ami 2ml-nek felel meg) A kezdő injekció után a rilpivirin-injekció javasolt fenntartó dózisa havonta egyetlen 600mg-os intramuscularisinjekció. A betegnekaz injekcióta havonkénti injekció tervezett beadása előtt vagy után legfeljebb 7nappalbe lehet adni.
2.táblázat Ahavonkénti intramuscularisinjekció javasolt adagolási rendje
Kezdő injekció Fenntartó injekciók
Alkalmazzaakezdő injekciót az
Gyógyszer aktuális retrovírus-ellenes kezelés A kezdő injekció után egyhónappal,
vagy az oralisbevezetőkezelés(ha és azt követőenhavonta
volt ilyen)utolsó napján
Rilpivirin 900mg 600mg Kabotegravir 600mg 400mg
Kéthavonkénti adagolás Kezdő injekciók–1hónap különbséggel(900mg, ami 3ml-nek felel meg) Az aktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy aszájon át adott bevezető kezelés utolsónapján a rilpivirin-injekció javasolt kezdő dózisa egyetlen 900mg-os intramuscularisinjekció.
Egyhónappal később egy második 900mg-os intramuscularisinjekciót kell beadni. A betegnek a második, 900mg-os injekció a tervezett beadási dátum előtt vagy után legfeljebb 7nappal beadható.
Fenntartó injekciók–2hónap különbséggel(900mg-os, ami 3ml-nek felel meg) A kezdő injekciók után arilpivirin-injekció javasolt fenntartó dózisa egy egyszeri, 900mg-os intramuscularisinjekció, kéthavonta beadva. A betegnek az injekció a kéthavonkénti injekció tervezett beadása előtt vagy után legfeljebb 7nappal beadható.
3.táblázat Akéthavonkénti intramuscularisinjekció javasolt adagolási rendje
Kezdő injekció Fenntartó injekciók
Alkalmazzaa kezdő injekciót az
aktuális retrovírus-ellenes kezelésvagy
Az utolsókezdő injekció után
Gyógyszer az oralis bevezetőkezelés(ha volt
kéthónappal, és azt követően
ilyen)utolsó napján.Egy hónappal
kéthavonta
később egy második kezdő injekciót
kell beadni.
Rilpivirin 900mg 900mg Kabotegravir 600mg 600mg
Adagolási javaslatok ahavonkénti injekcióról a kéthavonkénti injekcióra történő átállításkor Ahavonkénti fenntartó injekciós adagolási rendről a kéthavonkénti injekciós adagolási rendre átállítandó betegek egy egyszeri 900mg-os REKAMBYS intramuscularis injekciót kell kapjanak egy hónappal az utolsó, 600mg-os REKAMBYS-injekció fenntartó dózisaután, majd ezt követően 900mg-ot kéthavonta.
Adagolási javaslatok a kéthavonkénti injekcióról ahavonkénti injekcióra történő átállításkor A kéthavonkénti fenntartó injekciós adagolási rendről ahavonkénti injekciós adagolási rendre átállítandó betegek egy egyszeri 600mg-os (2ml) REKAMBYS intramuscularis injekciót kell kapjanak két hónappal az utolsó, 900mg-os REKAMBYS-injekció fenntartó dózisaután, majd ezt követően 600mg-ot (2ml)havonta.
Kihagyott dózisok Azokat a betegeket, akiknél kimarad egy injekciós vizit, klinikai szempontból újra kell értékelniannak eldöntésére, hogy a kezelés folytatható-e. A kihagyott injekció utáni adagolási javaslatokat lásd a 4. és az5.táblázatban.
Kihagyott havonkénti injekció (szájon át történő adagolás, legfeljebb kettő, egymást követő, havonkénti injekcióhelyettesítésére)
Ha egy beteg úgy tervezi, hogy a következő injekciót a tervezett injekció beadásához képest több mint 7nappal később fogja beadatni,akkor szájon át adott, napikezelés (egy rilpivirin-tabletta [25mg] és egy kabotegravir-tabletta [30mg]) alkalmazható legfeljebb kettő, egymást követő, havonkénti injekciós vizit helyettesítésére.Más, teljesmértékbenszuppresszív retrovírus-ellenes kezeléssel (antiretroviral therapy–ART) végzett (főkéntintegrázgátló-[integrase inhibitor –INI]alapú)oralis áthidaló (bridging) kezelésről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre,lásd 5.1pont.
A szájon át adott kezelés első dózisát egyhónappal (±7nap) a REKAMBYS és a kabotegravir utolsó injekciós dózisa után kell bevenni. Az injekciós adagolást azon anapon kell újra elkezdeni, amikor a szájon át történő adagolás befejeződik, amint azt a 4.táblázat javasolja. Abban az esetben, ha több mint kéthónapot kell lefedni, azaz több mint két,havonkéntiinjekció marad ki, akkor a REKAMBYS utolsó injekciója után egyhónappal (±7nap) egy alternatív,oralis kezelési rendetkell elkezdeni.
4.táblázat: A REKAMBYS adagolási javaslata a kihagyott injekciók után vagy oraliskezelés
után, a havonkénti injekciótkapó betegeknél
Az utolsó injekció óta Javaslat
eltelt idő
≤2hónap: Amilyen hamar csak lehetséges, folytassa a havonkénti 600mg-os injekciós renddel. >2hónap: A betegnél kezdjeújra a 900mg-os dózist, majd folytassaa havonkénti 600mg-os injekciós renddel.
A kéthavonkénti injekció kihagyása(szájon át történő adagolásegyetlen, kéthavonkénti injekció helyettesítésére)
Ha egy beteg úgy tervezi, hogy a következő injekciót a tervezett injekció beadásához képest több mint 7nappal később fogja beadatni,akkorszájon át adott, napikezelés (egy rilpivirin-tabletta [25mg] és egy kabotegravir-tabletta [30mg]) alkalmazható egyetlen,„kéthavonkénti” injekciós vizit helyettesítésére. Más, teljesmértékbenszuppresszív ART-velvégzett (főkéntINI-alapú)oralis áthidaló kezelésről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre,lásd 5.1pont.
Az oraliskezelés első dózisát megközelítőleg kéthónappal (±7nap) a REKAMBYS és a kabotegravir utolsó injekciós dózisa után kell bevenni. Az injekciós adagolást azon anapon kell újra kezdeni, amikor a szájon át történő adagolás befejeződik, amint azt az5.táblázat javasolja.
Abban az esetben, ha több mint kéthónapot kell lefedni, azaz több mint egy,„kéthavonkénti” injekció marad ki, akkor a REKAMBYS utolsó injekciója után kéthónappal (±7nap) egy alternatív,oralis kezelési rendetkell elkezdeni.
5.táblázat: A REKAMBYS adagolási javaslata a kihagyott injekciók után vagy oraliskezelés
után,a kéthavonkénti injekciótkapó betegeknél
Kihagyott Az utolsó Javaslat (minden injekció 3ml)
injekciós vizit injekció óta
eltelt idő
2.injekció ≤2hónap: Amilyen hamarcsak lehetséges, folytassa a 900mg-os injekcióval, és folytassa a kéthavonkénti injekciós renddel. >2hónap: A betegnél kezdjeújra a 900mg-os dózisadását, amit egy hónappal később egy második, 900mg-os kezdő injekció kövessen. Ezután a kéthavonkénti injekciós rend követendő. 3.vagy későbbi ≤3hónap: Amilyen hamar csak lehetséges, folytassa a 900mg-os injekció injekcióval, és folytassa a kéthavonkénti injekciós renddel. >3hónap: A betegnél kezdjeújra a 900mg-os dózisadását, amit egy hónappal később egy második, 900mg-os kezdő injekció kövessen. Ezután a kéthavonkénti injekciós rend követendő.
Különleges betegcsoportok
Idősek A REKAMBYS 65évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Idősebb betegeknél nem szükséges a REKAMBYS dózisát módosítani(lásd 5.1 és 5.2pont).
Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásbanszenvedőbetegeknél nem szükséges a dózist módosítani. A súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a REKAMBYS és egy erős CYP3A-inhibitor kombinációjacsak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. Azok azalanyok, akiknek a becsült kreatinin-clearance-e 2 <50ml/perc/1,73m volt, nem vettek részt a III.fázisúvizsgálatokban. A dialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, noha ebben a populációban nem várhatók a farmakokinetikai tulajdonságokban mutatkozó különbségek(lásd 5.2pont).
Májkárosodás Az enyhevagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) nem szükséges a dózistmódosítani, de a közepes fokú májkárosodásban szenvedőbetegeknél elővigyázatosság javasolt. A súlyos májkárosodásban szenvedőbetegekre (Child–Pugh C stádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a REKAMBYS alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 5.2pont)
Gyermekek és serdülők A REKAMBYS biztonságosságát és hatásosságát 12évesnél fiatalabb gyermekek és 35kg-nál kisebb testtömegű serdülőkesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Intramuscularis alkalmazásra.
A REKAMBYS érbe történő véletlen befecskendezésének elkerülése érdekében elővigyázatosság szükséges.A szuszpenziót lassan kell befecskendezni (lásd 4.4pont).
Beadás előtt a REKAMBYS injekciós üveget szobahőmérsékletűre kell melegíteni.
A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a Betegtájékoztatóban, az „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” részben.Aszuszpenziós injekció elkészítésekor ezeket az utasításokat gondosan be kell tartania szivárgás elkerüléseérdekében.
A REKAMBYS-t mindig egy kabotegravir-injekcióval együtt kell beadni. A REKAMBYS és a kabotegravir-injekciót a gluteális terület különböző pontjairakell beadni, ugyanazonvizit alatt. Az injekciók sorrendje nem fontos.
A REKAMBYS beadásakor az egészségügyi szakembernek figyelembe kell venniea beteg testtömegindexét (BMI), hogy megbizonyosodhasson arról, hogy a tű hossza elegendő a glutealis izomzat eléréséhez. A csomagolás 1injekciós tűt tartalmaz (lásd 6.5pont).
Az injekciós üveget szorosantartva10másodpercigerőteljesen kell rázni. Az injekciós üvegetmeg kell fordítani, és az újra kialakult szuszpenziót ellenőrizni kell. Homogénnek kell lennie. Ha a szuszpenzió nem homogén, az injekciós üveget újrafel kellrázni. Apró légbuborékok előfordulhatnak.
Az injekciót a ventroglutealis (javasolt) vagy a dorsoglutealis régióbakell beadni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Egyidejű alkalmazásaaz alábbi gyógyszerekkel (lásd 4.5pont):
| - | az antikonvulzív hatású karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, |
| - | a mycobacterium ellenes rifabutin, rifampicin, rifapentin, |
| - | a szisztémás glukokortikoid dexametazon, kivéve az egyszeri dózisból álló kezelést, |
| - | közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
Rezisztencia kialakulásának kockázata a kezelés abbahagyása után
A virális rezisztencia kialakulásakockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében alapvető fontosságú, hogy legkésőbb egyhónappal az utolsó, havonkéntadottrilpivirin-injekció, vagy két
hónappal az utolsó, kéthavonkéntadottrilpivirin-injekció után bevezetésre kerüljön egy alternatív, teljes mértékben szuppresszív, antiretrovirális kezelési rend.
Virológiai sikertelenség gyanúja esetén egy alternatív kezelési rendet kell alkalmazni, amilyen hamar csak lehet.
A rilpivirin-injekció hosszan tartó hatása
A rilpivirin reziduális koncentrációban tartósan megmaradhata betegek szisztémás keringésében (egyes betegeknél akár 4évigis), amit a rilpivirin-kezelésabbahagyásakor figyelembe kell venni (lásd 4.5, 4.6, 4.7, 4.9pont).
A virológiai sikertelenséggel összefüggő kiindulási tényezők
A kezelési protokoll indítása előtt figyelembe kell venni, hogy a többváltozós elemzések azt mutatják, hogy a következő kiindulási tényezők közül legalább 2kombinációjaegyüttjárhata virológiai sikertelenségfokozott kockázatával: archivált rilpivirin-rezisztencia-mutációk, HIV-1 A6/A1 altípus, 2 vagy BMI ≥30kg/m . A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a virológiai sikertelenség gyakoribb, ha ezeket a betegeket a kéthavonkénti adagolási rend szerint kezelik, összehasonlítva a havonkénti adagolási rendszerinti kezeléssel.Olyan betegeknél, akiknéla kezelés előtti rezisztenciaelemzések nélkül hiányos vagy bizonytalan a kórtörténet,óvatosság szükséges, ha a BMI 2 ≥30kg/m vagy a HIV-1 A6/A1 altípus van jelen (lásd 5.1pont).
Az injekció utáni reakciók
A véletlen intravénás alkalmazás mellékhatásokelőfordulását eredményezheti az átmenetileg magas plazmakoncentráció miatt. Klinikai vizsgálatokban, percekkela rilpivirin injekció beadása után súlyos, injekció utáni reakciókról számoltak be.Ezek között anemkívánatosesemények között olyan tünetek találhatók, mint a dyspnoe, bronchospasmus, izgatottság, hasi görcsök,bőrkiütés/urticaria, szédülés, kipirulás, verejtékezés, szájzsibbadás, vérnyomásváltozásés fájdalom (pl. háti és mellkasi).Ezek az események nagyon ritkák voltak, és az injekció után néhány perccel kezdtek megszűnni.A kezelőorvos döntése alapjánnéhány beteg tüneti kezelést kapott.
Arilpivirin-injekcióelkészítése és beadása közben gondosan kövesse „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások”-at(lásd 4.2pont). Az injekció után rövid ideig (körülbelül 10percig) a betegeket obszerválni kell. Ha egy betegnél injekció utáni reakció észlelhető, monitorozni és kezelni kell, ahogy az klinikailag indokolt.
Cardiovascularishatás
A rilpivirintóvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerrel adják egyidejűleg, amelynél ismert a torsade de pointeskockázata. Aszájon át adott rilpivirin szupraterápiás dózisban (naponta egyszer 75mg és 300mg) történő alkalmazásaaz elektrokardiogramon (EKG) a QTc-távolság megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2pont). A szájon át adott rilpivirin javasolt,napi egyszeri 25mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatásaa QTc-távolságra. A rilpivirin-injekciók utánkialakulórilpivirinplazmakoncentrációk hasonlóak azokhoz az értékekhez, amik ilyen orális rilpivirin-kezelés alatt mérhetők.
HBV/HCV-társfertőzés
A hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeket kizárták a rilpivirinnelvégzett vizsgálatokból. A hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél a rilpivirin-kezeléstnem javasoltelkezdeni. A szájon át adott rilpivirint kapó, hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegeknél a májenzim-aktivitás emelkedésének előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint azoknál a szájon át adottrilpivirint kapó betegeknél, akiknek nem volt hepatitis B társfertőzése. A hepatitis B-vírussal társfertőzött betegeknél a HIV-fertőzés kezelését illetően az orvosoknak az aktuális terápiás irányelveket kell követniük.
A hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóankorlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A szájon át adott rilpivirint kapó, hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a májenzim-aktivitás emelkedésének előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint azoknál a szájon át adottrilpivirint kapó betegeknél, akiknek nem volt hepatitis C-társfertőzése. A társfertőzésben szenvedő betegeknél a szájon át és injekcióban adott rilpivirin farmakokinetikai expozíciója hasonló volt a hepatitis C-társfertőzésben nem szenvedő betegeknél észlelthez. A hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a májfunkció monitorozása javasolt.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
A rilpivirint nem szabad más antiretrovirális gyógyszerrel együtt alkalmazni, kivéve a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló kabotegravir-injekciót (lásd 4.5pont).
Terhesség
A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A rilpivirinalkalmazása terhesség ideje alatt nem javasolt, kivéve, haa várható előny meghaladja a potenciális kockázatot.A szájon át adott rilpivirin alacsonyabb expozícióját figyelték meg, amikor terhesség alattnaponta egyszer 25mgrilpivirint szedtek. A szájon át adott rilpivirinnel végzett III.fázisúvizsgálatokban a terhesség alatt észlelthez hasonló, alacsonyabb rilpivirin-expozíció a virológiai sikertelenség emelkedett kockázatával járt, ezért a vírusterhelést szorosan monitorozni kell. Alternatívakéntegy másik antiretrovirális kezelési rendre történő átállítás mérlegelhető (lásd 4.6, 5.1 és 5.2pont).
Immunreaktivációs szindróma
Akombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első néhányhétben vagyhónapban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentések szerint a megjelenésig eltelt idő nagyon változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többhónappal is előfordulhatnak.
Opportunista fertőzések
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a rilpivirinvagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIVfertőzés egyébszövődményei.Ezért a betegeket szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani olyan orvosoknak,akik aHIV-betegséghez társuló betegségekkezelésében jártasak.
Segédanyagok
A készítménykevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazinjekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kabotegravir-injekcióval kombinált rilpivirinkomplett kezelési protokollként alkalmazható a HIV-1-fertőzés kezelésére, és nem szabad más antiretroviráliskészítményekkel együtt a HIV-1 kezelésére alkalmazni. Ezért az egyéb antiretrovirális gyógyszerekre vonatkozóan gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos információk nem kerülnek ismertetésre. Gyógyszerkölcsönhatás szempontjából az egyéb retrovírus elleni készítmények alkalmazásának nincs akadálya a rilpivirin-kezelésabbahagyása után.
Szájon át adottbevezető rilpivirin-kezelésnélés kihagyott dózisok szájon át adott rilpivirinnel történő helyettesítésénélolvassa el a szájon át adott rilpivirin-tabletta Alkalmazási előírásában a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó információkat.
A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
A rilpivirint elsősorban a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló készítmények ezáltal befolyásolhatjáka rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2pont). A rilpivirin és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy csökken a rilpivirin plazmakoncentrációja, aminek hatásáracsökkenheta rilpivirin terápiás hatása. A rilpivirin és aCYP3A-t gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy nő a rilpivirin plazmakoncentrációja.
Szájon át adott rilpivirin alkalmazásakor a protonpumpa-inhibitorok ellenjavalltak (lásd rilpivirin tabletta Alkalmazási előírása, 4.3pont).
Gyógyszerek, amiket befolyásol a rilpivirin alkalmazása
Arilpivirinnek valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása a CYP-enzimek által metabolizált gyógyszerek expozíciójára.
In vitroa rilpivirin gátolja a P-glikoproteint (IC50=9,2μM). Egy klinikai vizsgálatban a szájon át adott rilpivirin (naponta egyszer 25mg) nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikai tulajdonságait.
A rilpivirin a MATE-2K-transzporter in vitro inhibitora, IC50értéke<2,7nM. Ennek a felismerésnek a klinikai következménye jelenleg nem ismert.
Interakciós táblázat
A rilpivirin és bizonyos kiválasztott gyógyszerek közötti, a valóságban isvizsgált és elméleti kölcsönhatások a 6.táblázatban vannak felsorolva, és a szájon át adott rilpivirinnel végzett vizsgálatokon vagy olyan potenciális gyógyszerkölcsönhatásokon alapul, amelyek előfordulhatnak (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, azt, hogy nincs változás, a „↔” mutatja, nem releváns=„NR”, konfidenciaintervallum=„CI”).
6.táblázat Kölcsönhatások és dózis ajánlások más gyógyszerrekkel történő együttes adás
esetén
Gyógyszerek terápiás Interakció Az egyidejű alkalmazásra
Ω
területenként Geometriai átlag változás (%) vonatkozó javaslatok
ANTIVIRÁLIS SZEREK
Kabotegravir kabotegravir AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. kabotegravir Cmin↔ kabotegravir Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↓ 8% rilpivirin Cmax ↔ Ribavirin Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős A dózis módosítása nem szükséges. gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
| Karbamazepin | Nem vizsgálták. A rilpivirin- | A rilpivirint tilos kombinációban |
| Oxkarbazepin | plazmakoncentráció jelentős | alkalmazni ezekkel az antikonvulzív |
| Fenobarbitál | csökkenése várható. | szerekkel, mivel az egyidejű |
Fenitoin alkalmazás a rilpivirin terápiás (a CYP3A-enzimek indukciójamiatt) hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont).
AZOL TÍPUSÚ GOMBAELLENES SZEREK
# Ketokonazol* ketokonazol AUC ↓ 24% A dózis módosítása nem szükséges. naponta egyszer 400mg ketokonazol Cmin↓ 66% ketokonazol Cmax↔
(a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózis miatta CYP3A indukcióját okozza)
rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin↑ 76% rilpivirin Cmax↑ 30%
(a CYP3A-enzimek gátlásamiatt) Flukonazol Nem vizsgálták. A REKAMBYS azol A dózis módosítása nem szükséges.
| Itrakonazol | típusú gombaellenes szerekkel történő |
| Pozakonazol | egyidejű alkalmazása a plazma |
| Vorikonazol | rilpivirin-koncentrációk emelkedését |
okozhatja.
(a CYP3A-enzimek gátlásamiatt)
MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK
# Rifabutin* rifabutin AUC ↔ A rilpivirint tilos rifabutinnal naponta egyszer 300 mg rifabutin Cmin↔ kombinációban alkalmazni, mivel
| rifabutin Cmax↔ | specifikus adagolási javaslatokat |
| 25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔ | nem állapítottak meg. Az egyidejű |
| 25-O-dezacetil-rifabutin Cmin↔ | alkalmazás valószínűleg a rilpivirin |
| 25-O-de-rifabutin Cmax↔ | terápiás hatásának elvesztését |
eredményezi (lásd 4.3pont).
| naponta egyszer 300mg | rilpivirin AUC ↓ 42% |
| (+naponta egyszer 25mg | rilpivirin Cmin↓ 48% |
| rilpivirin) | rilpivirin Cmax ↓ 31% |
| naponta egyszer 300mg | rilpivirin AUC ↑ 16%* |
| (+naponta egyszer 50mg | rilpivirin Cmin↔* |
| rilpivirin) | rilpivirin Cmax ↑ 43%* |
- az önmagában,naponta egyszer adott
25mgrilpivirinhez képest
(a CYP3A-enzimek indukciójamiatt) # Rifampicin* rifampicin AUC ↔ A rilpivirint tilos rifampicinnel naponta egyszer 600 mg rifampicin CminNR kombinációban alkalmazni, mivel
| rifampicin Cmax↔ | az egyidejű alkalmazás valószínűleg |
| 25-dezacetil-rifampicin AUC ↓ 9% | a rilpivirin terápiás hatásának |
| 25-dezacetil-rifampicin CminNR | elvesztését eredményezheti (lásd |
| 25-dezacetil-rifampicin Cmax↔ | 4.3pont). |
rilpivirin AUC ↓ 80% rilpivirin Cmin↓ 89% rilpivirin Cmax↓ 69%
(a CYP3A-enzimek indukciójamiatt) Rifapentin Nem vizsgálták. A rilpivirin A rilpivirint tilos rifapentinnel plazmakoncentráció jelentős kombinációban alkalmazni, mivel csökkenése várható. az egyidejű alkalmazás valószínűleg a rilpivirin terápiás hatásának (a CYP3A-enzimek indukciójamiatt) elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont).
MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK
Klaritromicin Nem vizsgálták. Emelkedett Ahol lehetséges, alternatívákat kell Eritromicin rilpivirin-expozíció várható. mérlegelni, például azitromicin alkalmazását. (a CYP3A-enzimek gátlásamiatt)
GLUKOKORTIKOIDOK VAGY KORTIKOSZTEROIDOK
| Dexametazon | Nem vizsgálták. A rilpivirin | A rilpivirint nem szabad |
| (szisztémásan adott, | plazmakoncentráció dózisfüggő | kombinációban alkalmazni |
| kivéve az egyszeri dózisú | csökkenése várható. | szisztémás dexametazonnal (kivéve |
alkalmazást) az egyszeri dózist), mivel az (a CYP3A-enzimekindukciója miatt) egyidejű alkalmazás a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont). Alternatívákat kell mérlegelni, különösen a hosszan tartó alkalmazás esetén.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
| Metadon* | R(-) metadon AUC ↓ 16% | A metadon és a rilpivirin egyidejű |
| 60–100mgnaponta | R(-) metadon Cmin↓ 22% | alkalmazásának elkezdésekor nem |
| egyszer, individualizált | R(-) metadon Cmax↓ 14% | szükséges a dózis módosítása. |
| dózis | rilpivirin AUC ↔* | Ugyanakkor klinikai monitorozás |
| rilpivirin Cmin↔* | javasolt, mivel előfordulhat, hogy a |
| rilpivirin Cmax ↔* | metadon fenntartó kezelését |
| * historikus kontrollok alapján | bizonyos betegeknél módosítani |
kell.
ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK
Digoxin* digoxin AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. digoxin CminNR digoxin Cmax↔
ANTIDIABETIKUMOK
Metformin* metformin AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. metformin CminNR metformin Cmax↔
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. A rilpivirin A rilpivirint tilos kombinációban (Hypericum perforatum) plazmakoncentráció jelentős alkalmazni a közönséges csökkenése várható. orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel, mivel az egyidejű (a CYP3A-enzimek indukciójamiatt) alkalmazás a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont).
ANALGETIKUMOK
# Paracetamol* paracetamol AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. 500mg, egyszeri dózis paracetamol CminNR paracetamol Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin↑ 26% rilpivirine Cmax ↔
SZÁJON ÁT SZEDHETŐ FOGAMZÁSGÁTLÓK
Etinilösztradiol* etinilösztradiol AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges.
| naponta egyszer 0,035mg | etinilösztradiol Cmin↔ |
| Noretindron* | etinilösztradiol Cmax↑ 17% |
| naponta egyszer 1mg | noretindron AUC ↔ |
noretindron Cmin↔ noretindron Cmax↔ rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔*
- historikus kontrollok alapján
HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK
# Atorvasztatin* atorvasztatin AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. naponta egyszer 40 mg atorvasztatin Cmin↓ 15% atorvasztatin Cmax↑ 35% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↓ 9%
5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-(PDE-5-)GÁTLÓK
# Szildenafil* szildenafil AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. 50mg, egyszeri dózis szildenafil CminNR szildenafil Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔ Vardenafil Nem vizsgálták. A dózis módosítása nem szükséges. Tadalafil Ω %-os növekedés/csökkenés a szájon át adott rilpivirinnel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok alapján.
- A rilpivirin és a gyógyszer közötti kölcsönhatást egy klinikai vizsgálatban értékelték. Minden egyéb, bemutatott
gyógyszerkölcsönhatás prognosztizált. # Ezt a kölcsönhatás vizsgálatot a rilpivirin esetén javasolt dózisnál magasabb dózissal végezték, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre gyakorolt, maximális hatást értékeljék. Az adagolási javaslat a rilpivirin, javasolt,napi egyszeri, 25mg-os dózisára érvényes.
A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek
A szájon át adott rilpivirin javasolt, napi egyszeri 25mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-távolságra. A javasolt,havonkénti 600mg-os vagy a kéthavonkénti 900mg-os dózisban adott rilpivirin-injekciók utáni rilpivirin-plazmakoncentrációk hasonlóak a naponta egyszer, 25mg-os dózisban, szájon át adott rilpivirin mellett elért plazmakoncentrációkhoz. Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a szájon át adott rilpivirin szupraterápiás dózisai (naponta egyszer 75mg és naponta egyszer 300mg) megnyújtjáka QTc-távolságot az EKG-n (lásd 5.1pont). A rilpivirintóvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerrel adják egyidejűleg, amelynél ismert a torsade de pointeskockázata (lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A rilpivirinhumán terhességre gyakorolt hatása nem ismert.
A szájon át adott rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a rilpivirinnek nincs malformatív vagy foetális/neonatális toxikus hatása.
A második és harmadik trimeszterben és a szülést követően háttérkezeléssel kombinált, szájon át adott rilpivirinnel kezelt, 19terhes nővel végzett vizsgálat a szájon át adott rilpivirin terhesség alatti, alacsonyabb expozícióját mutatta, ezért a vírusterhelést szorosan monitorozni kell, ha a rilpivirint terhesség alatt alkalmazzák.
Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3pont).
A rilpivirina terhesség ideje alatt nem javasolt, kivéve, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Egy alternatív oralis kezelési protokollt kell mérlegelni, az aktuális terápiás irényelvekkel összhangban. A rilpivirin-kezelésabbahagyása utána rilpivirin a betegek egy részénél akár 4évig is jelen leheta szisztémás keringésben (lásd 4.4pont).
Szoptatás
Állatkísérletesadatok alapján az várható, hogy a rilpivirin kiválasztódikaz emberi anyatejbe, noha ezt embereknél nem igazolták. A rilpivirin-kezelésabbahagyása után a rilpivirin a betegek egy részénél akár 4évig is jelen lehetaz emberi anyatejben.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Az rilpivirin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket tájékoztatni kell, hogy a rilpivirinneltörténő kezelés közben fáradtság, szédülés és somnolentia jelentkezhet (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás az injekció beadási helyén fellépő reakciók, afejfájás és a láz volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A rilpivirin és/vagy kabotegravir esetén azonosított mellékhatások szervrendszeri kategóriákként és gyakoriság szerint vannak felsorolva (lásd 7.táblázat). A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10) és nem gyakori (≥1/1000 –<1/100).
1
7.táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása
MedDRA szervrendszeri Gyakorisági A rilpivirin + kabotegravir kezelési rend
kategóriák kategória mellékhatásai
2 Vérképzőszervi és Gyakori csökkent fehérvérsejtszám , csökkent 2 2 nyirokrendszeri betegségek hemoglobinszint , csökkent trombocitaszám és tünetek 2 Immunrendszeri betegségek Nem gyakori immunreaktivációs szindróma és tünetek 2 Anyagcsere-és táplálkozási Nagyon gyakori emelkedett összkoleszterinszint(éhgyomri) , 2 betegségek és tünetek emelkedett LDL-koleszterinszint (éhgyomri) 2 Gyakori csökkent étvágy , emelkedetttrigliceridszint 2 (éhgyomri) Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, szorongás, szokatlan álmok, 2 2 insomnia, alvászavar , depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori fejfájás tünetek Gyakori szédülés Nem gyakori somnolentia, vasovagalis reakciók (az injekcióra adott válaszreakcióként) 2 Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori emelkedett pancreas-amilázszint 3 és tünetek Gyakori hányinger, hányás, hasi fájdalom , 2 flatulencia, hasmenés, hasi diszkomfort , 2 2 szájszárazság , emelkedett lipázszint Máj-és epebetegségek, Nemgyakori hepatotoxicitás illetve tünetek 4 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei A csont-és izomrendszer, Gyakori myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Általános tünetek, az Nagyon gyakori reakciók az injekció beadási helyén (fájdalom 5 alkalmazás helyén fellépő és diszkomfort, csomó, induratio), láz reakciók Gyakori reakciók az injekció beadási helyén (duzzanat, erythema, pruritus, véraláfutás, melegség, haematoma), fáradtság, gyengeség, rossz közérzet Nem gyakori reakciók az injekció beadási helyén (cellulitis, abscessus, anaesthesia, vérzés, elszíneződés) Laboratóriumi és egyéb Gyakori testtömeg-növekedés vizsgálatok eredményei Nem gyakori emelkedett transzaminázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben 1 Az azonosított mellékhatások gyakorisága az események összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik csak azokra, amelyeknéla vizsgálatot végző legalább lehetséges összefüggést látott. 2 Az egyéb vizsgálatokban a szájon át adott rilpivirin mellett észlelt további, gyógyszer okozta mellékhatások. 3 A hasi fájdalomba beletartozika következő, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: hasi fájdalom, felhasi fájdalom. 4 A bőrkiütésbe beletartozikakövetkező, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: bőrkiütés, erythematosus kiütés, generalizált kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, morbilliform kiütés, papularis kiütés, viszkető kiütés. 5 A lázba beletartozikaz alábbi, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: láz, forróság érzés, emelkedett testhőmérséklet.A lázas események többségét az injekció beadását követő egy héten belül jelentették.
A FLAIRvizsgálatban az összesítettbiztonságossági profil a 96.héten és a 124.héten konzisztens volt a 48.héten megfigyelttel, és új biztonságossági aggályokatnem azonosítottak. A FLAIRvizsgálat kiterjesztéses fázisában a rilpivirin plusz kabotegravir injekciós kezelési rend oralis bevezető kezelés nélküli elkezdése (közvetlenül injekcióval) nem járt semmilyen új, az oralis bevezető kezelés kihagyásával összefüggő biztonságossági aggállyal.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A betegek legfeljebb 1%-a hagyta abbaa rilpivirin és kabotegravir injekciókkal végzett kezelést az injekció beadási helyén fellépő reakciók miatt.
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók általában enyhék (1.fokozatú, a betegek 70%‒75%-ánál) vagy közepesen súlyosak(2.fokozatú, a betegek 27%‒36%-ánál) voltak. A betegek 3%‒4%-ánál tapasztaltak súlyos (3.fokozatú), az injekció beadási helyén fellépő reakciókat. Az injekció beadási helyén fellépő reakciós események medián időtartama 3napvolt. Az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek százalékaránya idővel csökkent.
Testtömeg-növekedés A 48.hetiidőpontban a FLAIR és ATLAS nevű III.fázisúvizsgálatokbanrilpivirintplusz kabotegravirtkapó betegeknek1,5kg-mal (medián érték) nőtt a testtömege, azoknaka betegeknek pedig, akik folytatták az aktuális antiretrovirális kezelési protokolljukat, 1,0kg-mal (medián érték) nőtt a testtömege (összesített elemzés).
A FLAIR és ATLAS nevű önállóvizsgálatokban a rilpivirin plusz kabotegravir karon a medián testtömeg-növekedés 1,3kg, illetve1,8kgvolt, szemben az aktuális antiretrovirális kezelési protokollt alkalmazó karon lévőknél észlelt 1,5kg-mal, illetve0,3kg-mal.
A 48.hetiidőpontban, az ATLAS-2Mvizsgálatban a medián testtömeg-növekedés mind a havonkénti, mind a kéthavonkéntirilpivirin + kabotegravir adagolási karon 1,0kgvolt.
A kémiai laboratóriumi vizsgálatokban bekövetkező változások Emelkedett transzaminázszinteket (GPT/GOT) figyeltek meg a klinikai vizsgálatok alatt a rilpivirint plusz kabotegravirt kapó betegeknél. Ezek az emelkedések elsősorban az akut vírusos hepatitisnek voltak tulajdoníthatók. Néhány betegnél, akikszájon át adott rilpivirin plusz kabotegravir-kezelést
kaptak,a transzaminázszint-emelkedés feltételezhetőengyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásnak tulajdonítható. Ezek az elváltozások a kezelés abbahagyásakor reverzibilisek voltak.
Az összbilirubinszint kisfokú, nem progresszív emelkedését (klinikai icterus nélkül) észlelték a rilpivirin plusz kabotegravir-kezelés mellett. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek, mivel ezek valószínűleg egy általános kiürülési útvonal (UGT1A1) iránti versengést tükrözik a kabotegravir és a nem konjugált bilirubin között.
Emelkedett lipázszintet figyeltek meg a rilpivirinnel plusz kabotegravirral végzett klinikai vizsgálatokban. Összehasonlítva az aktuális antiretrovirális kezelési protokollal, a 3. és 4.fokozatú lipázszint-emelkedés magasabb incidenciával fordult elő a rilpivirinnel plusz kabotegravirral. Ezek az emelkedések általában tünetmentesekvoltak és nem vezettek a rilpivirin plusz kabotegravir adásának megszüntetéséhez. Egyetlenvégzetes kimenetelű pancreatitist jelentettek az ATLAS-2Mvizsgálatban, 4.fokozatú lipázszinttel és komplikáló tényezőkkel (beleértve a kórtörténetbenszereplő pancreatitist), melyre vonatkozólag az okiösszefüggés az injekciós kezelési renddel nem volt kizárható.
Gyermekek és serdülők
A MOCHAvizsgálat (IMPAACT 2017)16.heti (1.kohorsz; n=25) és 24.heti (2.kohorsz; n=144) elemzéseinek adataialapjánnem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a (legalább 12éves és legalább 35kg testtömegű)serdülőknél, a felnőtteknél megállapított biztonságossági profillal összehasonlítva.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jelenleg a rilpivirintúladagolásávalkapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Ha túladagolás fordul elő, a betegnél szupportív kezelést kell alkalmazni, ahogy az klinikailag indokolt, a vitális paraméterek és az EKG (QT-szakasz) szükség szerinti monitorozásával. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag jelentős eltávolítását eredményezi.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, ATC-kód: J05AG05
Hatásmechanizmus
A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin típusú NNRTI-je. A rilpivirin aktivitását a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása mediálja. A rilpivirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz α-át, β-át és γ-át.
In vitro antivirális aktivitás
A rilpivirin aktivitást mutatott egy akutan fertőzött T-sejtvonalon a vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsek ellen, ahol a HIV-1/IIIB esetén a medián EC50-érték 0,73nM (0,27ng/ml)volt. Noha a rilpivirin korlátozott in vitroaktivitást mutatott a HIV-2 ellen (az EC50-értékek 2510–10830nM közé
estek [920–3970ng/ml]), a HIV-2-fertőzés rilpivirinnel történő kezelése a klinikai adatok hiányában nem javasolt.
A rilpivirin antivirális aktivitást mutatott még a HIV-1 M csoport (A, B, C, D, F, G, H altípus) primer izolátumainak (az EC50-értékek 0,07–1,01nM közé estek [0,03–0,37ng/ml]) és az O csoport primer izolátumainak széles paneljével szemben (az EC50-értékek 2,88–8,45nM közé estek [1,06-3,10ng/ml]).
Rezisztencia
Tekintetbe véve az összes, rendelkezésre álló in vitroés invivoadatot, amit a korábban nem kezelt betegeknél a szájon át adott rilpivirinnel nyertek, az alábbi,rezisztenciával járómutációk befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását, amikor ezek jelen vannak a kezelés megkezdésekor: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L, valamint az L100I és a K103N kombinációja.
Sejttenyészetekben Rilpivirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A leggyakrabbana következő felbukkanó, rezisztenciával járómutációkat figyelték meg:L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és az M230I.
Virológiailag szuppresszált felnőttek Azoknak a betegeknek a száma, akik megfeleltek az igazolt virológiai sikertelenség (confirmed virologic failure–CVF) kritériumainak, alacsony volt az ATLAS és a FLAIR III.fázisúvizsgálatok összesített adataialapján alacsony volt. Hétigazolt virológiai sikertelenség volt a rilpivirint plusz kabotegravirt(7/591, 1,2%), és 7igazolt virológiai sikertelenség volt az aktuális antiretrovirális kezelési protokolltkapóknál (7/591, 1,2%) a 48hétalatt. Az összesített analízisben a rilpivirin plusz kabotegravir csoportban 5/591 (0,8%) betegnél alakult ki rezisztencia:sorrendben 5/591 (0,8%) és 4/591 (0,7%) rezisztenciával járómutációk a rilpivirinre (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] vagy E138K [n=2]) és/vagy a kabotegravirrel szemben (G140R [n=1 ], Q148R [n=2] vagy N155H [n=1]). A FLAIRvizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 4, igazolt virológiai sikertelenség A1 (n=3) vagy AG (n=1) HIV-1 altípusú volt. A FLAIRvizsgálatban egy igazolt virológiai sikertelenséget mutató betegsoha nem kapott injekciót. Az ATLASvizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 3, igazolt virológiai sikertelenség A, A1 vagy AG HIV-1 altípusú volt. Ebből a 3, igazolt virológiai sikertelenség közül kettőben a sikertelenség időpontjában észlelt, rilpivirin rezisztenciával járómutációt már a vizsgálat megkezdésekor is megfigyelték a perifériás vér mononukleáris sejtek HIV-1 DNS-ében.
Az ATLAS-2Mvizsgálatban 10alany teljesítette az igazolt virológiai sikertelenség kritériumait a 48hétalatt: 8/522 (1,5%) a 8hetenkénti karon, és 2/523 (0,4%) a 4hetenkénti karon. A 8hetenkénti csoportban 5/522 (1,0%) betegnél alakult ki rezisztencia: sorrendben 4/522 (0,8%) és 5/522 (1,0%), a rilpivirinnel (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] vagy Y188L [n=1]) és/vagy a kabotegravirral (Q148R [n=3] vagy N155H [n=4]) szembeni rezisztenciával járómutációval rendelkező betegnél. A 4hetenkénti csoportban 2/523 (0,4%) betegnél alakult ki rezisztencia: sorrendben 1/523 (0,2%) és 2/523 (0,4%) betegnek volt rilpivirinnel(K101E [n=1], M230L [n=1]) és/vagy kabotegravirral szembeni(E138K [n=1], Q148R [n=1] vagy N155H [n=1]) rezisztenciával járómutációja. A vizsgálat megkezdésekor a 8hetenkénti karon 5betegnek volt rilpivirinnel szembeni rezisztenciával járómutációja, és ezek közül a betegek közül 1hordozott egy kabotegravirral szembenirezisztenciával járómutációt. A vizsgálat megkezdésekor a 4hetenkénti kar egyetlen betegének sem volt semmilyen,rilpivirinnelvagy kabotegravirral szembenirezisztenciával járó mutációja. Az ATLAS-2Mvizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 10, igazolt virológiai sikertelenség A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) vagy Komplex (n=1) HIV-1 altípusú volt.
Keresztrezisztencia
Helyspecifikus NNRTI mutáns vírus A reverztranszkriptáz-pozícióban lévő egyetlen, NNRTI rezisztenciával járómutációt, köztüka leggyakrabban megtalálható K103N-et és Y181Cmutációthordozó 67, HIV-1, rekombináns laboratóriumi törzsből álló panelben a rilpivirin antivirális aktivitást mutatott ezek közül a törzsek közül 64-nél (96%). Az egyedüli, rezisztenciával járómutációk, amika rilpivirinnel szembeni érzékenység elvesztéséhez vezettek, a: K101P, Y181I és Y181V volt. A K103N mutáció önmagában nem eredményezett csökkent rilpivirin-érzékenységet, de a K103N és L100I együttesen, a rilpivirinnel szemben 7-szeresen csökkent érzékenységet eredményezett.
Rekombináns klinikai izolátumok A rilpivirin megőrizte a szenzitivitását (hányszoros változás ≤biológiai lezárási érték) annak a 4786, HIV-1 rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben, amelyek rezisztensek voltak az efavirenzre és/vagy a nevirapinra.
Virológiailag szuppresszált felnőttek Az ATLAS és FLAIR III.fázisúvizsgálat 48.hetianalízisében 7igazolt virológiai sikertelenségközül 5-ben volt fenotípusos rezisztencia a rilpivirinre a sikertelenség időpontjában. E közül az 5beteg közül fenotípusos kereszt-rezisztenciát észleltek az efavirenzzel (n=4), az etravirinnel (n=3) és a nevirapinnal szemben (n=4).
Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások
Egy randomizált, placebo-és aktív kontrollos (naponta egyszer 400mgmoxifloxacin), keresztezett elrendezésű, 60egészséges felnőttel végzett vizsgálatban, ahol a dinamikus egyensúlyi állapotban 24óra alattelvégzett13mérés azt mutatta, hogy anaponta egyszer, 25mg-os javasolt dózisban szájon át adott rilpivirinnek nem volt a QTcF-távolságra gyakorolt hatása. A REKAMBYS injekciók utáni rilpivirin plazmakoncentrációk hasonlóak anaponta egyszer, 25mg-os dózisban, szájon át adott rilpivirin mellett elért plazmakoncentrációkhoz. A REKAMBYS javasolt, havi egyszeri, 600mg-os vagy kéthavonkénti 900mg-os dózisa nem jár a QTc-távolságragyakorolt, klinikailag jelentős hatással.
Amikor a szájon át adott rilpivirinnapi egyszeri, 75mg-os ésnapi egyszeri, 300mg-os szupraterápiás dózisait egészséges felnőtteknél vizsgálták, a QTcF-intervallumban a placebóhoz képest mutatkozó maximális, átlagos, megfelelően párosított időkülönbség (95%-os felső konfidencia határ) a kiindulási korrekciót követően sorrendben 10,7 (15,3) és 23,3 (28,4)ms volt.Napi egyszeri 75mgésnapi egyszeri 300mg, szájon át adott rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapot mellett történő adása sorrendben megközelítőleg 4,4-szeres és megközelítőleg 11,6-szeres átlagos Cmax-ot eredményezett, ami magasabb, mint a javasolt, havi egyszeri, 600mg-os REKAMBYS dózis melletti átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax.Napi egyszeri 75mgésnapi egyszeri 300mg, szájon át adott rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapot mellett történő adása sorrendben megközelítőleg 4,1-szeres és megközelítőleg 10,7-szeres átlagos Cmax-ot eredményezett, ami magasabb, mint a javasolt, kéthavonkénti, 900mg-os REKAMBYS dózis melletti átlagos,dinamikus egyensúlyi állapotban mért
Cmax.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek
Havonkénti adagolás
A REKAMBYS plusz kabotegravir injekció hatásosságát két III.fázisú, randomizált, multicentrikus, aktívkontrollos, párhuzamos karokon folytatott, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatban, a FLAIR-ben (201584) és az ATLAS-ban (201585) értékelték. Az elsődleges analízist azt követően végezték, hogy az összes beteg megkapta a kezelést a 48.heti viziten, vagy idő előtt abbahagyta a vizsgálatot.
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábban kapott dolutegravir-alapú kezelési protokoll szerint, 20hétigkezelve)
A FLAIRvizsgálatban 629, HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott beteg részesült egy dolutegravir INI-ttartalmazó kezelési protokoll szerinti kezelésben, 20hétig (vagy dolutegravir/abakavir/lamivudin kombinációt vagy ha a beteg HLA-B*5701-pozitív volt, akkor dolutegravir + 2 másik nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorkombinációjáttartalmazó kezelésben). Ezt követően a virológiailag szuppresszált betegeket (HIV-1RNS <50kópia/ml, n=566) randomizálták (1:1 arányban) vagy egy rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokollszerint kezelt csoportba, vagy maradtak az aktuális antiretrovirális kezelési protokollnál. A rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokollt kapó csoportba randomizált betegek kezdeti kezelésként bevezető dózisban kaptak szájon át kabotegravirtablettát(30mg) plusz rilpivirin (25mg) tablettát naponta egyszer, legalább 4hétig, amit kabotegravir injekciós kezelés követett (1.hónap: 600mg, a 2.hónaptól: 400mginjekció) plusz rilpivirin injekció (1.hónap: 900mginjekció, a 2.hónaptól: 600mginjekció), havonta, legfeljebb 96hétig.
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábbi, legalább 6hónapos antiretrovirális kezelés mellett stabil állapotban)
Az ATLASvizsgálatban 616, HIV-1-fertőzött, retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált (legalább 6hónapig) beteget (HIV-1RNS <50kópia/ml) randomizáltak (1:1 arányban) vagy egy rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokoll szerint kezelt csoportba, vagy maradtak az aktuális antiretrovirális kezelési protokollnál. A rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokollt kapó csoportba randomizált betegek kezdeti kezelésként bevezető dózisban kaptak szájon át kabotegravirtablettát (30mg) plusz rilpivirin-(25mg) tablettát kaptaknaponta egyszer, legalább 4hétig, amit kabotegravir injekciós kezelés követett (1.hónap: 600mg, a 2.hónaptól: 400mginjekció) plusz rilpivirin injekció (1.hónap: 900mginjekció, a 2.hónaptól: 600mginjekció), havonta, további 44hétig. Az ATLASvizsgálatban a randomizáció előtt,harmadik kiindulási terápiás szerként a betegek 50%-a kapott egy NNRTI-t, 17%-a egy PI-t, és 33%-a egy INI-t, és ez a terápiás karok között hasonló volt.
Összesített III. fázisú vizsgálatok
A vizsgálat megkezdésekor az összesített analízisben a rilpivirin plusz kabotegravir-karon a betegek medián életkora 38évvolt, 27%-uk volt nő, 27%-ukvolt nem fehér bőrű, 1%-uk volt ≥65éves, és 3 7%-uknál volt a CD4+ sejtszám kevesebb mint 350sejt/mm . Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás karok között.
Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a plazma HIV-1RNS ≥50kópia/ml volt a 48.héten (pillanatkép algoritmus az ITT-E populáció esetén).
A két III.fázisúvizsgálat összesített analízisében azoknál a betegeknél, akiknél a 48.héten a plazma HIV-1RNS ≥50kópia/ml volt, a rilpivirin plusz kabotegravir nem volt rosszabb (non-inferior) (1,9%), mint az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll(1,7%). A rilpivirin plusz kabotegravir és az aktuális antiretrovirális kezelési protokollközött a kezelések közti korrigált különbség (0,2; 95%-os CI: –1,4; 1,7) teljesítette a non-inferioritási kritériumot (a 95%-os CI felső határa 4% alatt) [lásd 8.táblázat].
A FLAIR és az ATLASvizsgálat esetén az elsődleges végpontot és más, 48.heti eredményeket, beleértve a legfontosabb kiindulási tényezők szerinti eredményeket is, valamint az összesített adatokat a 8.táblázat és a 9.táblázat mutatja.
8.táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredményei a FLAIR és az ATLASvizsgálatban,
a 48.héten (pillanatkép analízis)
FLAIR ATLAS Összesített adatok
RPV + RPV + RPV +
CAB CAR CAB CAR CAB CAR
N=283 N=283 N=308 N=308 N=591 N=591
HIV-1RNS
† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
≥50kópia/ml
Kezelések közti különbség % (95%-os –0,4 (–2,8-től 2,1-ig) 0,7 (–1,2-től 2,5-ig) 0,2 (–1,4-től 1,7-ig) CI)* HIV-1RNS 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558(94,4)
<50kópia/ml
Kezelések közti 0,4 (–3,7-től 4,5-ig) –3,0 (–6,7-től 0,7-ig) –1,4 (–4,1-től 1,4-ig) különbség % (95%-os CI)*
Nincsenek virológiai
adatoka 48.heti 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
időablakban
Okok A vizsgálat/vizsgálati készítmény nemkívánatos 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) esemény vagy haláleset miatti abbahagyása A vizsgálat/vizsgálati készítmény egyéb 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) okok miatti abbahagyása Hiányzó adatok az időablakban, de 0 0 0 0 0 0 részt vesz a vizsgálatban
- A kiindulási stratifikációstényezőkre korrigálva.
† Beleértve azokat a betegeket is, akik a hatásosság hiánya miatt hagyták abba, és azokat, akik azalatt hagyták abba, amikor nem voltak szuppresszálva. N=a betegek száma minden egyes terápiás csoportban, CI=konfidenciaintervallum, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll, current antiretroviral regimen, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir.
9.táblázat Azon betegek legfontosabb kiindulási tényezőkre vonatkoztatott aránya, akiknek
a 48.héten a plazma HIV-1 RNS értéke ≥50kópia/ml(pillanatkép eredmények)
A FLAIR és ATLASvizsgálat
összesített adatai
Kiindulási tényezők RPV + CAB CAR
N=591 N=591
n/N (%) n/N (%)
CD4+ a vizsgálat <350 0/42 2/54 (3,7) megkezdésekor ≥350 –<500 5/120 (4,2) 0/117 3 (sejt/mm ) ≥500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9) Nemek Férfi 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Nő 5/162 (3,1) 1/168 (0,6) Rassz Fehérbőrű 9/430 (2,1) 7/408 (1,7) Feketebőrű 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) afrikai/amerikai Ázsiai/Egyéb 0/52 0/48 2 BMI <30kg/m 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) 2 ≥30kg/m 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
Életkor (év) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
Kiindulási antiviralis PI 1/51 (2,0) 0/54
kezelés a INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) randomizációkor NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) BMI=testtömegindex, PI=proteázgátló, INI=integrázgátló, NNRTI=nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll
A FLAIR és ATLASvizsgálatokban a kiindulási jellemzőkre (CD4+ szám, nemi hovatartozás, életkor, rassz,BMI, kiindulási harmadik terápiás gyógyszercsoport) vonatkozó kezelések közti különbségek hasonlóakvoltak.
96.hét, FLAIRvizsgálat
A FLAIRvizsgálatban a 96.héten az eredmények konzisztensek maradtak a 48.héteredményeivel. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1RNS ≥50kópia/ml volt, a rilpivirin plusz kabotegravir mellett (n=283) 3,2%, és az aktuális antiretrovirális kezelési protokollmellett (n=283) is3,2% volt (a kezelések közti korrigált különbség a rilpivirinplusz kabotegravir ésaz aktuális antiretrovirális kezelési protokollközött [0,0; 95%-os CI: –2,9-től 2,9-ig]). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1RNS <50kópia/ml volt, a rilpivirinplusz kabotegravir mellett 87%, mígaz aktuális antiretrovirális kezelési protokollmellett 89% volt (a kezelések közti korrigált különbség a rilpivirinplusz kabotegravir és az aktuális antiretrovirális kezelési rendközött [–2,8; 95%-os CI: –8,2-től 2,5-ig]).
124.hét, FLAIRvizsgálat, a közvetlenül injekcióval ésazoralis bevezető kezeléssel kezdés összehasonlítása
A FLAIRvizsgálatban a 124.héten értékelték a biztonságosságot és hatásosságot azoknál a betegeknél, akiket kiválasztottak arra, hogy a kiterjesztéses fázisban a 100.héten abakavir/dolutegravir/lamivudin kombinációról rilpivirin plusz kabotegravir kombinációra legyenek átállítva. A vizsgálati alanyoknak lehetőségük volt választani, hogy a váltásoralis bevezető kezeléssel vagy anélkültörténjen, létrehozva egy oralis bevezető kezelés csoportot és egy közvetlenül injekcióval kezdő csoportot.
A 124.héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1 RNS ≥50kópia/ml volt, 1/121 (0,8%) volt az oralis bevezető kezelést kapó,és 1/111 (0,9%) a közvetlenül injekcióval kezdő csoportban. A virológiai szuppresszió arányok (HIV-1-RNS <50kópia/ml) hasonlóak voltak mind az oralis bevezető kezelés csoportban (113/121 [93,4%]), mind a közvetlenül injekcióval kezdő csoportban (110/111 [99,1%]).
Kéthavonkénti adagolás
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábbi, legalább 6hónapos antiretrovirális kezelés mellett stabil állapotban)
A kéthavonta adott rilpivirin injekció hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb.fázisúrandomizált, multicentrikus, párhuzamos karú, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatban, az ATLAS-2M-ben (207966) értékelték. Az elsődleges analízist azt követően végezték, hogy az összes beteg megkapta a kezelésta 48.heti viziten, vagy idő előtt abbahagyta a vizsgálatot.
Az ATLAS-2Mvizsgálatban 1045, HIV-1-fertőzött, retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált beteget randomizáltak (1:1 arányban), akiknéla rilpivirin plusz kabotegravir injekciós kezelési protokolltvagy kéthavonta vagy havonta alkalmazták. Azok a betegek, akikkezdetben nem kabotegravir/rilpivirin-kezelést kaptak,bevezető orális kezelést kaptaklegalább 4héten keresztül, aminaponta egy rilpivirin-tablettából (25mg) plusz egy kabotegravir-tablettából (30mg) állt. A havonkénti rilpivirin-injekcióra (1.hónap: 900mg-os injekció, a 2.hónaptól: 600mg-os injekció) és kabotegravir-injekcióra(1.hónap: 600mg-os injekció, a 2.hónaptól:
400mg-os injekció) randomizált betegek további 44hétig kapták a kezelést. A kéthavonkénti rilpivirin-injekciókra (900mg-os injekció az 1., a 2., a 4.hónapban, és azt követően minden 2.hónapban) és kabotegravir-injekciókra (600mg-os injekció az 1., a 2., a 4.hónapban, és azt követően minden 2.hónapban)randomizált betegek további 44hétig kapták a kezelést. A randomizáció előtt a betegek 63%-a0hétig, 13%-a 1–24hétig és 24%-a >24hétigkapott rilpivirint plusz kabotegravirt.
A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 42évvolt, 27%-uk voltnő, 27%-uk volt nem 3 fehér bőrű, 4%-uk volt ≥65éves, és 6%-uknál volt a CD4+ sejtszám kevesebb mint 350sejt/mm . Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás karok között.
Az ATLAS-2Mvizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a plazma HIV-1RNS ≥50kópia/ml volt a 48.héten (pillanatkép algoritmus az ITT-E populáció esetén).
Az ATLAS-2Mvizsgálatban a havonta alkalmazott kabotegravir-és rilpivirin-kezeléshez képest a kéthavonta adott rilpivirin-plusz kabotegravir-kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) azoknak a betegeknek az arányát figyelembe véve, akiknél a 48.héten a plazma-HIV-1RNS ≥50kópia/ml volt (előbbi esetben1,0%, utóbbi esetben1,7%), nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta alkalmazott kabotegravir és rilpivirin. A kéthavonta és a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin között a kezelések közti korrigált különbség (0,8; 95%-os CI: –0,6-től 2,2-ig) teljesítette a non-inferioritási kritériumot (a 95%-os CI felső határa 4% alatt).
10.táblázatA randomizált kezelés virológiai eredményei az ATLAS-2Mvizsgálatban, a
48.héten (pillanatkép analízis)
Kéthavonkénti adagolás Havonkénti adagolás
(8hetente) (4hetente)
N=522(%) N=523 (%)
†
HIV-1RNS ≥50kópia/ml 9 (1,7) 5(1,0)
Kezelések közti különbség % 0,8 (–0,6-től 2,2-ig) (95%-os CI)*
HIV-1RNS <50kópia/ml 492 (94,3) 489 (93,5)
Kezelések közti különbség % 0,8 (–2,1-től 3,7-ig) (95%-os CI)*
Nincsenek virológiai adatoka 21 (4,0) 29 (5,5)
48.hetes időablakban
Okok: A vizsgálat nemkívánatos 9 (1,7) 13 (2,5) esemény vagy haláleset miatti befejezése A vizsgálat egyéb okok miatti 12 (2,3) 16 (3,1) a abbahagyása Részt vesz a vizsgálatban, de 0 0 hiányzó adat az időablakon belül
- Akiindulási stratifikációstényezőkre korrigálva.
† Beleértve azokat a betegeket is, akik a hatásosság hiánya miatt hagyták abba, és azokat, akik azalatthagyták abba, amikor nem voltak szuppresszálva. N=a betegek száma minden egyes terápiás csoportban, CI=konfidenciaintervallum, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll.
11.táblázatAzonbetegek legfontosabb kiindulási tényezőkre vonatkoztatott aránya,akiknek
az ATLAS-2Mvizsgálatbana 48. héten a plazma HIV-1 RNS értéke ≥50kópia/ml
HIV-1RNS ≥50kópia/ml száma/Összes
értékelt (%)
Kiindulási tényezők Kéthavonkénti Havonkénti adagolás
adagolás (8hetente) (4hetente)
<350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7)
Kiindulási CD4+ 350–<500 1/96 (1,0) 0/89
T-sejtszám ≥500
3 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
(sejt/mm )
Nemek Férfi 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Nő 5/137 (3,5) 0/143 Rassz Fehérbőrű 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Nem fehérbőrű 4/152 (2,6) 0/130 Feketebőrű/afroamerikai 4/101 (4,0) 0/90 Nem 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) feketebőrű/afroamerikai 2 BMI <30kg/m 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) 2 ≥30kg/m 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Életkor (évek) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35–<50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) >50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4) Korábbi Nincs 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) CAB/RPV-expozíció 1–24hét 3/69 (4,3) 0/68 >24hét 1/126 (0,8) 0/128 BMI=testtömegindex, CAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin
Az ATLAS-2Mvizsgálatban az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási jellemzőkre (CD4+ lymphocytaszám, nemi hovatartozás, rassz, BMI, életkor és a korábbi kabotegravir/rilpivirin-expozíció) vonatkozó kezelések közti különbségek nem voltak klinikailag jelentősek.
A 96.hét hatásossági eredményei konzisztensek az elsődleges végpont 48.heti eredményeivel. A 2havonként adott rilpivirin plusz kabotegravir-injekciók nem rosszabbak (non-inferior), mint a havonta alkalmazott rilpivirin és kabotegravir. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában aHIV-1 RNS≥50kópia/ml a 96.héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n=522), illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n=523) mellett, sorrendben 2,1%, illetve 1,1% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravirkezelések közti korrigált különbség [1,0; 95%-os CI: –0,6;2,5]). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában aHIV-1 RNS<50kópia/ml a 96.héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás, illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás mellett, sorrendben 91%, illetve 90,2 % volt (a kéthavonkéntiés a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravirkezelések közti korrigált különbség [0,8; 95%-os CI: –2,8;4,3]).
A 152.hét hatásossági eredményei konzisztensek az elsődleges végpont 48.heti és 96.heti eredményeivel. A 2havonként adott rilpivirin plusz kabotegravir-injekciók nem rosszabbak (non-inferior), mint a havonta alkalmazott rilpivirin és kabotegravir. Egy ITT-(intention to treat– beválasztás szerinti populációs) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában a HIV-1 RNS≥50kópia/ml a 152.héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n=522), illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n=523) mellett, sorrendben 2,7%, illetve 1,0% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravirkezelések közti korrigált különbség [1,7; 95%-os CI: 0,1;3,3]). Egy ITT-analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában aHIV-1 RNS<50kópia/ml a 152.héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás, illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás mellett, sorrendben 87%, illetve 86% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravir-kezelések közti korrigált különbség [1,5; 95%-os CI: [–2,6;5,6]).
Post-hoc analízisek Az összesített III.fázisú vizsgálatok (ATLAS, 96héten keresztül, FLAIR 124héten keresztül, ATLAS-2M 152héten keresztül) multivariáns analízisei a különböző faktoroknak az igazolt virológiai sikertelenség (confirmed virologic failure–CVF)kockázatára gyakorolt hatását vizsgálták. A kiindulási faktorok analízise (baseline factors analysis–BFA) a kiindulási virális jellemzőket és a vizsgálatban résztvevők kiindulási jellemzőit vizsgálta az adagolási rend mellett. A multivariáns analízis (multivariable analysis–MVA) egy változó kiválasztási folyamat mellett, regressziós
modellezés alkalmazásával tartalmazta a kiindulási faktorokat, valamint a vizsgálat megkezdése után prognosztizált, igazolt virológiai sikertelenségkor mért plazma-gyógyszerkoncentrációkat. Összesen 4291személyév után a nem korrigált, igazolt virológiai sikertelenség előfordulási gyakoriságának aránya 0,54/100személyév volt. 23igazolt virológiai sikertelenségről számoltak be (az ezekben a vizsgálatokban résztvevő 1651egyén 1,4%-a).
A kiindulási faktorok analízise azt mutatta, hogy arilpivirin-rezisztenciával járó mutációk (előfordulási gyakoriságának aránya [incidence rate ratio–IRR]=21,65; p<0,0001), az A6/A1 HIV-1 altípus (IRR=12,87; p<0,0001) és a testtömeg-index (IRR=1,09/egy egység emelkedés, 2 p=0,04; IRR=3,97, ha a BMI≥30 kg/m , p=0,01) hozható összefüggésbe azigazolt virológiai sikertelenséggel. Más változók, köztük a 4hetenkénti vagy a 8hetenkénti adagolás, a női nem vagy a CAB/INI rezisztenciával járó mutációk nem mutattak szignifikáns összefüggést az igazolt virológiai sikertelenséggel. A következő kulcsfontosságú kiindulási tényezők közül legalább 2-nek az együttes jelenléte az igazolt virológiai sikertelenség fokozott kockázatával járt: rilpivirin-rezisztenciával járó 2 mutációk, A6/A1 HIV-1 altípus vagy BMI≥30 kg/m (12.táblázat).
12.táblázatVirológiaieredményekakulcsfontosságú kiindulási tényezők, mint arilpivirin-
1 2
rezisztenciával járó mutációk, azA6/A1 HIV-1altípus ésa BMI≥30kg/m
jelenléte esetén
2 Igazolt virológiai
Kiindulási tényezők (szám) Virológiai siker 3
sikertelenség (%)
0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 4 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0) 5 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)
ÖSSZES 6
1231/1431 (86/0) 23/1431 (1,6) (95%-os (84,1%, 87,8%) (1,0%, 2,4%) konfidenciaintervallum) 1 Az A1 vagy A6 HIV-1-altípus–besorolás a HIV-szekvencia-adatbázisból (2020.június) származó Los Alamos National Library panel alapján. 2 Az FDA RNS <50kópia/ml-re vonatkozópillanatkép-algoritmusa alapjána 48.héten az ATLAS-, a 124.héten a FLAIR-, és a 152.héten az ATLAS-2Mvizsgálat esetén. 3 Meghatározás szerint két, egymást követően mért≥200kópia/ml HIV-RNS-eredmény. 4 Pozitív prediktív érték (PPV) <1%; Negatív prediktív érték (NPV) 98,5%; szenzitivitás 34,8%; specificitás 71,9% 5 PPV19,3%; NPV99,1%; szenzitivitás 47,8%; specificitás 96,7% 6 Analízis-adatállomány az összes, nem hiányzó kovariáns mellett, a kiindulási faktorok esetén (1651egyén közül).
Azon betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül legalább kettő fennállt, az igazolt virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyokaránya magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél csak egyetlen kockázati tényezőállt fenn,vagy egy sem állt fenn; akéthavonkénti adagolási rend szerintkezeltekközül 6/24betegnél[25,0%, 95%-os CI (9,8%, 46,7%)],a havonkéntiadagolásirend szerint kezeltekközül 5/33betegnél[15,2%, 95%-osCI (5,1%, 31,9%)]azonosítottakigazolt virológiai sikertelenséget.
Oralis áthidalókezelésmás ART-vel Három klinikai vizsgálat (FLAIR, ATLAS-2M és LATTE-2/200056-os vizsgálat) összesített adatainak retrospektív elemzésébe 29olyanvizsgálatialanyt vontak be, akiknélaz oralis áthidaló kezelés mediánja59napvolt(25. –75.percentilis:53-135), és a kezeléstrilpivirin pluszkabotegravironkívül más ART-vel(alternatív oralis áthidaló kezelés)végeztéka rilpivirinpluszkabotegravir hosszú hatású (long acting–LA) intramuscularis (im.) injekcióivalvégzett kezelés során. Avizsgálatialanyok medián életkora 32év volt, 14%-uk nő, 31%-uk nem fehérbőrű volt, 97%-uk INI-alapú kezelést kapott alternatív oralis áthidaló kezelés céljából, 41%-uk NNRTI-t kapott az alternatív oralis áthidaló kezelés részeként (11/12 esetben rilpivirint is beleértve), és 62%-uk kapott NRTI-t. Három vizsgálati alany visszalépett az oralis áthidaló kezeléssorán,vagy röviddel azután,nem-biztonságossági okokból. Avizsgálatialanyok többségénél(≥96%) fennmaradta virológiai szuppresszió (a plazmában aHIV-1 RNS <50kópia/ml). Az alternatív oralis áthidaló kezeléssoránés az alternatív oralis áthidaló kezelést követő időszakban (legfeljebb 2rilpivirinplusz kabotegravir-injekció az oralis áthidaló
kezelést követően) nem figyeltek meg CVF-esetet(a plazmában aHIV-1RNS ≥200kópia/ml, igazoltan).
Gyermekek és serdülők
A rilpivirin plusz kabotegravir biztonságosságát, elfogadhatóságát, tolerabilitásátés farmakokinetikai tulajdonságait egy folyamatban lévő, I/II.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító jellegű vizsgálatban, a MOCHA(IMPAACT 2017)vizsgálatban értékelték.
Ennek a vizsgálatnak a 2.kohorszában 144, virológiailag szuppresszált serdülő hagytaabba a vizsgálat előttalkalmazottcART kezelési protokollt, és kapottnapontaegy25mg-os rilpivirin-tablettát plusz egy 30mg-os kabotegravir-tablettát legalább 4hétig, amit kéthavonkénti rilpivirin im.injekció (1. és 2.hónap: 900mg-os injekció, majd kéthavonta 900mg-os injekció) és kabotegravir im.injekció (1. és 2.hónap: 600mg-os injekció, majd kéthavonta 600mg-os injekció)követett.
A vizsgálat megkezdésekor a résztvevők medián életkora 15,0évvolt, medián testtömegük 48,5kg 2 (szélsőértékek: 35,2; 100,9), a medián BMI 19,5kg/m volt (szélsőértékek: 16,0; 34,3), 51,4%-uk volt nő, 98,6%-uk volt nem fehér bőrű, és 4 résztvevőnél volt a CD4+ sejtszám kevesebbmint 3 350sejt/mm .
A vírusellenes aktivitást másodlagos célként értékelték, és megállapították, hogy a 144 résztvevő közül 139 (96,5% [pillanatkép algoritmus]) virológiailag szuppresszált(plazma HIV-1 RNS-érték <50kópia/ml) maradta 24.hétvégén.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a rilpivirin-injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1-fertőzés kezelése esetén(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A rilpivirinpopulációs farmakokinetikai tulajdonságait egészséges és HIV-1-fertőzött felnőtteknél értékelték.
13.táblázatA rilpivirin farmakokinetikai paraméterei felnőtteknél, anapi egyszeri, per os
adagolás után, valamint az első,a havonkénti vagy a kéthavonkénti rilpivirin
intramuscularis injekció után
Geometriai átlag (5., 95.percentilis)
b b
Adagolási fázis Adagolási rend AUC(0-tau) Cmax Ctau
(ng•h/ml) (ng/ml) (ng/ml)
Oralis bevezető 25mg per os 2083 116 79 c kezelés naponta egyszer (1125; 3748) (49; 244) (32; 177) a 900mg im. 44842 144 42 ,d Kezdő injekció kezdő dózis (21712; 87575) (94; 221) (22; 79) Havonkénti 600mg im. 68324 121 86 a,e injekció havonta (39042; 118111) (68; 210) (50; 147) Kéthavonkénti 900mg im. 132450 138 69 a,e injekció Kéthavonta (76638; 221783) (81; 228) (38; 119)
a Az im.rilpivirin populációs farmakokinetikai modelljébőlszármazó, individuális posthocbecslések alapján (a FLAIR, ATLAS és ATLAS-2Mvizsgálat összesített adatai). b Atauadagolási intervallumot jelöl: 24óra a szájon át történő alkalmazás esetén, 1 vagy 2hónap ahavonkénti vagy kéthavonkéntiim.injekciók esetén. c Szájon át adott rilpivirin esetén a Ctaua FLAIR, ATLAS és ATLAS-2Mvizsgálatokbanmegfigyelt összesített adatokat mutatja, az AUC(0-tau)és a Cmaxa szájon át adott rilpivirinnel végzett III.fázisú vizsgálatok farmakokinetikai adatait mutatja. d Amikor oralis bevezető kezeléssel együtt adták, az első injekció utáni Cmaxelsősorban az oralis adagolást tükrözi, mivel az első injekciót ugyanazon a napon alkalmazták, mint az utolsó, szájon át adott dózist. Amikor oralis bevezető kezelés nélkül alkalmazták (közvetlenül injekciót alkalmazva, n=110), a rilpivirin (1héttel az első injekció után) megfigyelt Cmax-értékének geometriai átlaga(5.; 95.percentilis) 68ng/mlvolt (28; 220),Ctau-értéke pedig 49ng/ml (18; 138). e 48.heti adatok.
Felszívódás
A rilpivirin retard injekció egy, a felszívódási sebesség által korlátozott kinetikát mutat (vagyis flip-flop farmakokinetikai tulajdonságokat), amit a glutealis izomzatból a szisztémás keringésbe történő lassú felszívódás eredményez, és ez egy tartós rilpivirin plazmakoncentrációt idéz elő.
Egyetlen intramuscularis dózist követően a plazma rilpivirin-koncentrációk már az elsőnapa kimutathatósági határ felett vannak, amelyek aztán fokozatosan növekednek, és a maximális plazmakoncentrációkat 3–4napután (medián érték) érik el. A rilpivirint azegyszeri dózisa után akár 52hétig vagy hosszabb ideig is kimutatták a plazmából. Egyévig tartó,havonkénti vagy kéthavonkénti injekcióbeadása után elérhető a rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikaiexpozíciójának megközelítőleg 80%-a.
A plazma rilpivirin-expozíciója–300–1200mg-os dózisokban, egyszeri vagy ismételt im. injekciókban adva –a dózissal arányosan vagy az arányosnál kissé alacsonyabb mértékben növekszik.
Eloszlás
A rilpivirin megközelítőleg 99,7%-a kötődik plazmafehérjékhez in vitro, elsősorban az albuminhoz. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a rilpivirin im. alkalmazását követően a központi kompartment jellemző látszólagos térfogata(Vc/F) a becslések szerint 132l, ami a perifériás szövetekben történő, közepes mértékű eloszlásra utal.
A rilpivirin jelen van a cerebrospinalis folyadékban. A rilpivirin injekció plusz kabotegravir injekció kezelési protokollt kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél a rilpivirin cerebrospinalis folyadékban illetve plazmában mért koncentrációja arányánakmediánértéke(n=16) 1,07–1,32% volt (tartomány: mennyiségileg nem meghatározható –1,69%). A cerebrospinalis folyadékban lévő terápiás rilpivirin-koncentrációval összhangban a cerebrospinalis folyadék HIV-1-RNS-(n=16) értéke <50kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2kópia/ml volt 16beteg közül 15-nél (94%). Ugyanabban az időpontban a plazma-HIV-1-RNS (n=18) <50kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2kópia/ml volt 18beteg közül 12-nél (66,7%).
Biotranszformáció
In vitrokísérletek azt mutatják, hogy a rilpivirin elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A rendszer által mediált oxidatív metabolizmuson megy keresztül.
Elimináció
A rilpivirinbeadása után a rilpivirin átlagos látszólagos felezési idejét a felszívódás sebessége határozza meg, és a becslések szerint ez 13–28hét.
A rilpivirin látszólagos plazma-clearance-e (CL/F) a becslések szerint 5,08l/óra.
14 Egyszeri dózis C-rilpivirin szájon át történő alkalmazása után a radioaktivitás átlagosan 85%-a volt visszanyerhető a székletből, és átlagosan 6,1%-a a vizeletből. A székletben változatlan formában lévő rilpivirin az alkalmazott dózis átlagosan 25%-át tette ki. A változatlan formában lévőrilpivirin csak nyomokban (a dózis <1%-a) volt kimutatható a vizeletben.
Különleges betegcsoportok
Nemek Intramuscularis (im.) alkalmazás után férfiak és nők között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a rilpivirin-expozícióban.
Rassz Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték a rassz rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását.
BMI Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték a BMI rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását.
Idősek Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték az életkor rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását.A 65évnél idősebb betegeknél a rilpivirinnel szerzett farmakokinetikai adatok korlátozottak.
Vesekárosodás A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A rilpivirin renalis eliminációja elhanyagolható. Az enyhevagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedővagy a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél arilpivirintóvatosan kell alkalmazni, mivel a plazmakoncentráció a veseműködési zavar következtében megváltozott gyógyszerabszorpció, eloszlás és/vagy metabolizmus miatt emelkedett lehet. A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedővagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor kombinációjacsak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy haemodialysisselvagy a peritoneális dialysisseljelentős mértékben eltávolítható lenne(lásd 4.2pont).
Májkárosodás A rilpivirint elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban,ami 8, enyhe mértékű májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh A stádium) 8, megfelelően párosított kontrollal, és 8, közepes mértékű májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh B stádium) 8, megfelelően párosított kontrollal hasonlított össze, a többszörös, szájon át adott rilpivirin-dózisexpozíciója 47%-kal magasabb volt az enyhe mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 5%-kal magasabb volt a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin expozíciója a közepes mértékű májkárosodásban jelentősen emelkedett. Bár adózis módosításátnemteszi szükségessé, de a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt. A rilpivirintsúlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták. Ezért a súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirinnem javasolt (lásd 4.2pont).
HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegek A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a rilpivirin szájon át történő alkalmazása után a hepatitis B-és/vagy C-vírus-társfertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rilpivirin-expozícióra.
Gyermekek ésserdülők A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait 12évesnél fiatalabb gyermekek és 35kg-nál kisebb testtömegű serdülők esetében nem vizsgáltákrilpivirin-kezelésmellett.
Serdülők A populációs farmakokinetikai elemzéseknem mutattakklinikailag jelentős különbségeket az expozíció tekintetében a (legalább 12éves és legalább 35kg-os testtömegű)serdülő résztvevőkésa HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevőkközött. Ezért nem szükséges a dózis módosítása a ≥35kg testtömegű serdülőknél.
14.táblázatA rilpivirin farmakokinetikai paraméterei (legalább 12éves, de 18évesnél
fiatalabb, és ≥35kg testtömegű) serdülőknél a napi egyszeri, per osadagolás után,
valamint az első,havonkénti vagy kéthavonkénti rilpivirinintramuscularis
injekció után
Geometriai átlag (5., 95.percentilis)
Adagolási b
b
Populáció Adagolási fázis AUC(0-tau) Cmax Ctau
rend
(ng×h/ml) (ng/ml) (ng/ml)
Serdülők 25mg per os Oralisbevezető 2389 144 76 c naponta kezelés (1259; 4414) (81; 234) (28; 184) egyszer a 900mg im. 35259 135 37 ,d Kezdő injekció kezdő dózis (20301; 63047) (86; 211) (22; 59) Havonkénti 600mg im. 84280 146 109 a,e injekció havonta (49444; 156987) (85; 269) (65; 202) Kéthavonkénti 900mg im. 110686 108 62 a,f injekció kéthavonta (78480; 151744) (68; 164) (45; 88) a Az im.rilpivirin populációs farmakokinetikai modelljébőlszármazó, individuális posthocbecslések alapján (MOCHA vizsgálat, IMPAACT 2017). b Atauadagolási intervallumot jelöl: 24óra szájon át történő alkalmazás esetén, 1 vagy 2hónap havonkénti vagy kéthavonkénti im.injekciók esetén. c Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paraméterértékeidinamikus egyensúlyi állapotot reprezentálnak. d Amikor oralis bevezető kezeléssel együtt adták, az első injekció utáni Cmaxelsősorban az oralis adagolást tükrözi, mivel az első injekciót ugyanazon a napon alkalmazták, mint az utolsó, szájon át adott dózist.Ugyanakkor a 4.heti AUCtau-és Ctau-értékek az első injekciót tükrözik. e Havonkénti injekció: 11. RPV LA im.injekció (40–44héttel az első injekció után). f Kéthavonkénti injekció: 6. RPV LA im.injekció (36–44héttel az első injekció után).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az összes vizsgálatot szájon át alkalmazott rilpivirinnel végezték, kivéve a rilpivirin-injekciókkal végzett, lokális tolerancia vizsgálatokat.
Ismételt adagolás melletti dózistoxicitás
Rágcsálóknál májenzim-indukcióval összefüggő hepaticus toxicitást észleltek. Kutyáknál cholestasis-szerű hatásokat észleltek.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatok
Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak releváns embryonalis vagy foetalis toxicitásra utaló bizonyítékot vagy a reproduktív funkcióra gyakorolt hatást. Patkányoknál és nyulaknál a szájon át adott rilpivirin mellett nem volt teratogenitás. Patkányoknál és nyulaknál az embryofoetalis mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level–NOAEL) melleti expozíció sorrendben ≥12-szerese és ≥57-szerese volt a HIV-1-fertőzött betegeknélnaponta egyszer 25mg-os dózisban alkalmazott, javasolt maximálisnapi dózisvagy a rilpivirin hosszú hatású, szuszpenziós injekcióban intramuscularisan beadott 600mg-osvagy 900mg-osdózisa mellettmegfigyelthumán expozíciónak.
Karcinogenezis és mutagenezis
A szájon át adott rilpivirin karcinogén potenciálját oralis tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104hetes adagolást követően értékelték. A karcinogenitási vizsgálatokban a legalacsonyabb vizsgált dózisok mellett a rilpivirin szisztémás expozíciója (az AUC alapján) ≥17-szerese (egerek) és ≥2-szerese (patkányok) volt a HIV-1-fertőzött betegeknélnaponta egyszer 25mg-os dózisban alkalmazott, javasolt maximálisnapi dózisvagy a rilpivirin hosszú hatású, szuszpenziós injekcióban intramuscularisan beadott600mg-osvagy 900mg-osdózisa mellett megfigyelthumán expozíciónak. Patkányoknál a gyógyszerrel összefüggésben nem találtakdaganatot. Egereknél a rilpivirin a hepatocellularis daganatokat tekintve pozitív eredményt adottmind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az egereknél észlelt hepatocellularis leletek lehet, hogy csak a rágcsálókra jellemzőek.
A rilpivirin az in vitroAmes reverz mutációs tesztekben és az in vitroklasztogenitási egérlymphomatesztben a metabolikus aktivációs rendszer hiányában és jelenlétében is negatívnak bizonyult. Egereknél az in vivomikronukleusz tesztben a rilpivirin nem indukált kromoszómakárosodást.
Rilpivirinnelszembenilokális tolerancia
A rilpivirinkutyáknak és törpemalacoknak történő, hosszan tartó, ismételt intramuscularis adását követően enyhe, rövid ideig tartó (vagyis törpemalacoknál 1–4nap) erythemát észleltek, és a boncoláskor fehér depositumokat találtak az injekció beadási helyén, a drénelőnyirokcsomók duzzanata és elszíneződése mellett. A mikroszkópos vizsgálatok macrophag infiltratiót és eosinophil depositumokat mutattak az injekció beadási helyén. A macrophag infiltratiós válaszreakciót a drénelő/regionális nyirokcsomókban is észlelték. Ezeket az eltéréseket inkább a lerakódott anyagra adott reakciónak tartották, mintsem a lokális irritáció manifesztációjának.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
poloxamer 338 citromsav-monohidrát(E330) glükóz-monohidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához és az izotónia biztosításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkelvagy oldószerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 25C-on 6órán át bizonyítottan fennmarad.
Amint a szuszpenziót felszívták a fecskendőbe, az injekciót, amilyen hamar csak lehet, be kell adni, de legfeljebb 2órán keresztül benne maradhat a fecskendőben. Ha a 2óra eltelt, a gyógyszert, a fecskendőt és a tűt meg kell semmisíteni!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
Beadás előtt az injekciós üveget hagynikell szobahőmérsékletűre melegedni (a hőmérsékletne haladja meg a 25°C-ot). Az injekciós üveg a kartondobozában legfeljebb 6órán keresztül maradhat szobahőmérsékleten.Ne tegye vissza a hűtőszekrénybe!Az injekciós üveget meg kell semmisíteni, ha 6óránbelülnem kerül felhasználásra(olvassa el a 6.3pontot).
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
I.típusú üvegből készült injekciós üveg.
600mg-os kiszerelés
Minden egyes csomagolás tartalmaz egy butil elasztomer dugóval, alumínium rollnizott kupakkal, lepattintható műanyag védőlappal lezárt, átlátszó, 4ml-es injekciós üveget, 1fecskendőt (0,2ml-es osztással ellátva), 1injekciósüveg-adaptert és 1injekciós tűt(23G-s, 1½inch-es).
900mg-os kiszerelés
Minden egyes csomagolás tartalmaz egy butil elasztomer dugóval, alumínium rollnizott kupakkal, lepattintható műanyag védőlappal lezárt, átlátszó, 4ml-es injekciós üveget, 1fecskendőt (0,2ml-es osztással ellátva), 1injekciósüveg-adaptert és 1injekciós tűt(23G-s, 1½inch-es).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A REKAMBYS alkalmazására és kezelésére vonatkozó összes utasítást a Betegtájékoztató tartalmazza.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
600mg: EU/1/20/1482/001 900mg: EU/1/20/1482/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 17. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.