Remicade 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Remicade 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100mg infliximabot tartalmazinjekciós üvegenként. Az infliximab egy kiméra jellegű humán–murin IgG1 monoklonális antitest, melyet egér eredetű hybridoma sejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítottak elő. Feloldás után az oldat milliliterenként 10mg infliximabot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz(por koncentrátumhoz).

A por liofilizált fehér golyócskákból áll.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Remicade metotrexáttal kombinálva javallt a jelek éstünetekcsökkentésére és a fizikális funkcióik javításáraolyan felnőtt betegeknél:  akik esetében a betegséget befolyásoló reuma elleni szerekkel (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) végzett kezelés, beleértve a metotrexáttal való kezelést is, nem volt eredményes;  akiknél a súlyos fokú, aktív és progresszív betegséget korábban nem kezelték metotrexáttal vagy más, rheumatoid betegséget befolyásoló szerekkel (DMARDs). Ezekben a betegcsoportokban röntgenvizsgálattal igazoltan csökkent az ízületi károsodás előrehaladásának üteme (lásd 5.1pont).

Felnőttkori Crohn-betegség A Remicade javallt:  közepesen súlyosés súlyos fokú, aktívCrohn-betegség kezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszív kezelésre, vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.  a fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú hagyományos kezelésre (beleértve az antibiotikum-terápiát, drenázst és immunszuppresszív terápiát).

Gyermekkori Crohn-betegség A Remicade javalltsúlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére 6és betöltött 18.életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroid, az immunmoduláns és az elsődleges étrendi kezelést, illetve akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. A Remicade-et csak hagyományos immunszuppresszív kezeléssel kombinálva vizsgálták.

Colitis ulcerosa A Remicade javalltközepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a

kortikoszteroidokat, a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

Gyermekkori colitis ulcerosa A Remicade asúlyos fokú, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallt azoknál a 6 és betöltött 18.életév közötti életkorú gyermekeknélés serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak a kortikoszteroidokat és 6-MP-t vagy AZA-t magában foglaló hagyományos kezelésre, vagy akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

Spondylitis ankylopoetica A Remicade javalltsúlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére azoknak afelnőtt betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre.

Arthritis psoriatica A Remicade javallt aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtt betegeknek, amennyiben a korábbi DMARD-kezelésre adott reakció nem volt megfelelő. A Remicade-et  metotrexáttal kombinálva  vagy azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akiknek a metotrexát ellenjavallt, önmagábankell adni. Mint ahogyan ezt a betegség poliarticularis, szimmetrikus altípusában szenvedő betegeknél röntgenvizsgálattal kimutatták, a Remicade javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikális funkcióját, és lassítja a perifériás ízületi károsodás progresszióját (lásd 5.1 pont).

Psoriasis A Remicade javallt: közepesen súlyosés súlyos plakkospsoriasiskezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem reagáltak, vagy akiknél ellenjavallat, illetve intolerancia áll fenn más szisztémás kezelésekkel szemben, mint például ciklosporin, metotrexát vagy PUVA (lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Remicade-kezelést csak olyan képzett orvos kezdheti el és felügyelheti, aki jártas a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegségek, a spondylitis ankylopoetica, az arthritis psoriatica vagy a psoriasis diagnosztizálásábanés kezelésében. A Remicade-et intravénásan kell beadni. A Remicade infúziókat olyan képzett egészségügyi személyzet adhatja be, aki képzett az infúzióval kapcsolatos bármilyen probléma felismerésére. A Remicade-kezelésben részesülő betegnek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztetőkártyát.

Remicade-kezelés alatt az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiákat, mint pl. kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok adását, optimalizálni kell.

Adagolás

Felnőttek (≥18év) Rheumatoid arthritis 3mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 3mg/ttkg-os infúziókövetaz első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 8.héten.

A készítményt metotrexáttal együtt kell adni.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12hetes kezelésen belül kialakul. Amennyiben egy beteg reakciója nem kielégítő, vagy ez idő után már nem reagál a kezelésre, megfontolható a lépésenkénti, kb 1,5mg/ttkg-onkénti dózisemelés, maximum 7,5mg/ttkg-ig, 8hetente. Alternatívaként megfontolható 3mg/ttkg alakalmazása akár 4hetenkénti gyakorisággal. Amennyiben a kezelésre adott reakció megfelelő volt, a beteget a kiválasztott adaggal, illetve gyakorisággal kell tovább kezelni. A kezelés további folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a

betegeknél, akiknél az első 12héten belül, illetve a dózismódosítást követően egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik.

Közepesen súlyosés súlyos fokú, aktívCrohn-betegség 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúziókövetaz első infúzió utáni 2.héten. Amennyiben a beteg 2adag után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 6héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok. Reagáló betegeknél a továbbfolytatott kezelés alternatívái:  Fenntartó kezelés: 5mg/ttkg további infúzió az első infúzió utáni 6.héten, majd ezt követően minden 8.héten, vagy  Ismételt kezelés: 5mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak (lásd „Ismételt kezelés” bekezdést alább, valamint a 4.4pont).

Annak ellenére, hogy összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre, olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az 5mg/ttkg adagra, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek az adag emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny.

Fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúziókövetaz első infúzió utáni

1. és 6.héten. Ha a beteg nem reagál a 3adagolást követően, további infliximab-kezelés nem adható.

Reagáló betegeknél a tovább folytatott kezelés lehetséges módjai:  fenntartó kezelés: további 5mg/ttkg-os infúziók 8hetente, vagy  ismételt kezelés: 5mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, majd 5mg/ttkg-os infúziók 8hetente (lásd „Ismételt kezelés” bekezdést alább, valamint a 4.4pont).

Annak ellenére, hogy összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre, olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az 5mg/ttkg adagra, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek az adag emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny.

Crohn-betegségben a betegség jeleinek és tüneteinek kiújulásakor alkalmazott ismételt kezelés hatékonyságára vonatkozó tapasztalatok korlátozottak, és a tovább folytatott kezelés lehetséges módjainak előnyeire és kockázataira vonatkozó összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre.

Colitis ulcerosa 5mg/ttkg intravénásinfúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúziókövetaz első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 8.héten.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 14hetes kezelésen belül, azaz 3adag után kialakul. A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen idő alatt egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik.

Spondylitis ankylopoetica 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúzió követaz első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 6–8.héten. Ha a beteg nem reagál 6héten belül (a 2.dózisután), további

infliximab-kezelés nem adható.

Arthritis psoriatica 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúziókövetaz első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 8.héten.

Psoriasis 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni

1. és 6.héten, majd azután minden 8.héten. Ha a beteg nem reagál 14hét után (a 4.dózisután),

további infliximab-kezelés nem adható.

Ismételt kezelés Crohn-betegségben és rheumatoid arthritisben Ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, az utolsó infúziót követő 16héten belül ismét lehet alkalmazni a Remicade-et. Klinikai vizsgálatok során a késői típusútúlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak és 1évnél rövidebb Remicade-mentes időszak után jelentkeztek (lásd 4.4 és 4.8pont). Több mint 16hetes Remicade-mentes időszak után végzett ismételt kezelés biztonságossága éshatásossága nincs igazolva. Ez vonatkozik mind a Crohn-betegekre, mind pedig a rheumatoid arthritises betegekre.

Ismételt kezelés colitis ulcerosában A 8hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg(lásd 4.4 és 4.8pont).

Ismételt kezelés spondylitis ankylopoeticában A 6-8hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8pont).

Ismételt kezelés arthritis psoriaticában A 8hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8pont).

Ismételt kezelés psoriasisban Egy 20hetes intervallumot követő, egyetlen Remicade-dózissal psoriasisban végzett kezelésből származó korlátozott tapasztalatok az első indukciós kezeléshez képest csökkent hatásosságot és az enyhe-közepesen súlyos infúziós reakciók nagyobb gyakoriságát mutatták (lásd 5.1pont).

A betegség fellángolását követően alkalmazott indukciós kezelés megismétlésével szerzett korlátozott tapasztalatok alapján az infúziós reakcióknak a 8hetenként adott fenntartó kezelés esetén észleltekhez viszonyított gyakoribb előfordulására lehet következtetni, beleértve a súlyosreakciókat is (lásd 4.8pont).

Ismételt kezelés az egyes indikációkban Amennyiben a fenntartó kezelés megszakításra kerül, és a kezelés újbóli elkezdésére van szükség, az indukciós kezelés megismétlése nem ajánlott (lásd 4.8pont). Ebben az esetben a Remicade-kezelést egyetlen dózis beadásával kell újra elkezdeni, amit a fent leírtak szerinti fenntartó kezelésnek kell követnie.

Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeken specifikus Remicade-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során jelentős, korhoz köthető clearance, illetve megoszlási térfogatbeli eltéréseket nem tapasztaltak. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2pont). Az idős betegek Remicade-kezelésének biztonságosságára vonatkozó további információkat lásda 4.4 és 4.8pontban.

Vese-és/vagy májkárosodás A Remicade-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Adagolási javaslat nem tehető (lásd5.2pont).

Gyermekekés serdülők Crohn-betegség (6 és betöltött18éves kor között) 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúzió követaz első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 8.héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további

infliximab-kezelést a terápia első 10hetében nem reagáló gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1pont).

A kedvező klinikai hatás fenntartása érdekében egyes betegeknélrövidebb adagolási intervallumra lehet szükség, míg másoknál hosszabb adagolási időköz is elég lehet.Azoknál a betegeknél, akiknéla rövidítettadagolási időköz kevesebb, mint 8hét,a mellékhatások kockázata nagyobb lehet.A rövidített adagolási intervallummalfolytatotttartós terápiát gondosan meg kell fontolniazoknál a betegeknél, akiknélaz adagolási időköz változásaután a további terápiás haszonnem bizonyított.

A Remicadebiztonságosságát és hatásosságát6év alatti,Crohn-betegségben szenvedő gyermekek esetében nem vizsgálták.A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírásaaz 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehetőjavaslat 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Colitis ulcerosa (6 és betöltött 18éves kor között) 5mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5mg/ttkg-os infúziókövet az első infúzió utáni

1. és 6.héten, ezután minden 8.héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további

infliximab-kezelést a terápia első 8hetében nem reagáló gyermekgyógyászati betegeknél (lásd5.1pont).

A Remicadebiztonságosságát és hatásosságát6év alatti, colitis ulcerosában szenvedőgyermekek esetében nem vizsgálták.A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Psoriasis A 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők psoriasis indikációban végzett Remicade-kezelésének hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2pontbantalálható, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica A 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők juvenilisidiopathiásarthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica indikációban végzett Remicade-kezelésének hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Juvenilis rheumatoid arthritis A 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők juvenilisrheumatoidarthritis indikációban végzett Remicade-kezelésének hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8és 5.2pontbantalálható, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Az alkalmazás módja

A Remicade-et intravénásan kell beadni 2órás időtartam alatt. Minden beteget, aki Remicade infúzióban részesül, az infúzió után legalább 1-2órán át megfigyelés alatt kell tartani akut infúziós reakciók észlelése miatt. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek –úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus –rendelkezésre kell állniuk. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket premedikációban lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal, és csökkenteni lehet az infúzió sebességét, különösen akkor, ha korábban már fellépett infúziós reakció (lásd 4.4pont).

Rövidített infúzió felnőtt indikációkban Gondosan kiválasztott felnőtt betegek esetén, akik az indukciós fázis alatt legalább a 3,kezdeti 2órás Remicade infúziót toleráltak, és fenntartó kezelést kapnak, fontolóra vehető a rákövetkező infúziók beadási időtartamának legfeljebb 1 órára történő lerövidítése. Amennyiben infúziós reakció lép fel a rövidített infúzióval összefüggésben, a következő kezeléseknél fontolóra vehető egy alacsonyabb infúziós sebesség alkalmazása, amennyiben a terápia folytatódik. A 6mg/ttkg-nál magasabb dózisú, rövidített infúziók hatását nem vizsgálták (lásd 4.8pont).

Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával,más, egérfélékből származó fehérjével vagy a 6.1pontbanfelsorolt bármely segédanyaggal szembenitúlérzékenység.

Tuberkulózisos vagy egyéb súlyos fertőzésben –mint például szepszis, tályog ésopportunista fertőzés–szenvedő betegek (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyosvagy súlyos fokú szívelégtelenségben (NYHA III/IV osztály) szenvedő betegek (lásd 4.4 és 4.8pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai gyógyszerek követhetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény keresekedelmi nevétés gyártási számát egyértelműen dokumentálni kell.

Infúziós reakciók és túlérzékenység Infliximab-kezeléssel kapcsolatban tapasztaltak akut infúziós reakciókat, mint például anafilaxiás sokkot és késleltetett túlérzékenységi reakciót (lásd 4.8pont).

Az akut infúziós reakció –az anafilaxiás reakciót is beleértve –kifejlődhet az infúzió beadásának ideje alatt (másodpercekenbelül), vagy néhány órával az infúzió beadását követően. Ha akut infúziós reakció lép fel, az infúzió beadását azonnal meg kell szakítani. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek –úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus – rendelkezésre kell állniuk. A betegeket előkezelésben lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal az enyhe és átmeneti reakciók megelőzésére.

Infliximabbal szembeni antitestek kialakulhatnak, ami együtt járaz infúziós reakciók gyakoribb megjelenésével. Az infúziós reakciók kis hányada súlyos allergiás reakció volt. Összefüggést figyeltek meg az infliximabbal szembeni antitestek kialakulása és a kezelésre való reagálás csökkent időtartama között. Immunmodulánsok együttes adása összefüggésben áll az infliximabbal szembeni antitestek alacsonyabb incidenciájával és az infúziós reakciók csökkent gyakoriságával. Az immunmodulánsok együttes adásának hatása kifejezettebb volt az időszakosan kezelt betegek esetében, mint azoknál, akiket fenntartó kezelésben részesítettek. Azon betegek esetében, akiknél felfüggesztik az immunszuppresszánsok adását a Remicade-kezelés előtt vagy alatt, nagyobb az antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximabbal szembeni antitestek nem mindig mutathatók ki a szérummintákban. Ha súlyos reakció történik, tüneti kezelést kell alkalmazni, és tilos folytatni a Remicade infúzió adását (lásd 4.8pont).

Klinikai vizsgálatok során késleltetett túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy a Remicade-mentes időszak növekedésével fokozódik a késleltetett túlérzékenységi reakció jelentkezésének veszélye. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak azonnal orvoshoz, ha bármilyen késleltetett mellékhatásttapasztalnak (lásd 4.8.pont). Ha egy hosszabb periódus után a betegek ismételt kezelésben részesülnek, gondosan monitorozni kell őket a késleltetett túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek vonatkozásában.

Fertőzések A betegeket gondosanmonitorozni kell a fertőzések –beleértve a tuberkulózist –vonatkozásában a Remicade-kezelés megkezdése előtt, az alatt és a kezelés befejezése után. Mivel az infliximab eliminációja 6hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen időszak alatt is folytatni kell. Tilos Remicade-del tovább kezelni a beteget, ha súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki.

Körültekintően kell eljárni, amikor a Remicade alkalmazását olyan beteg esetében tervezik, aki krónikus fertőzésben szenved vagy kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel, ideértve az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív kezelést. A betegeket szükség szerint tájékoztatni kell a fertőzésekre vonatkozó lehetséges kockázati tényezőkről, azok elkerüléséről.

A tumornekrózisfaktor-alfa (TNFα) gyulladásos választ közvetít,és módosítja a sejtes immunválaszt. Kísérletes adatok szerint a TNFα-nak jelentős szerepe van az intracelluláris fertőzések legyőzésében. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegnél a szervezet fertőzéssel szembeni védekezőképessége meggyengül.

Megemlítendő, hogy a TNFαszuppressziója elfedheti a fertőzés tüneteit, mint például a lázat. A súlyos fertőzések atípusos klinikai megnyilvánulásainak, valamint a ritka és nem szokványos fertőzések típusos klinikai megnyilvánulásainak korai felismerése rendkívül fontos a diagnózis minél gyorsabb felállítása és a kezelés minél hamarabb történő elindítása szempontjából.

A TNF-gátlókkal kezelt betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzések iránt. Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis voltak. Azokat a betegeket, akiknél új keletű fertőzés alakul ki a Remicade-kezelés során, szoros megfigyelés alatt kell tartani és teljes kivizsgálásnak kell alávetni. A Remicade adását abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy szepszis lép fel, és megfelelő antimikrobás vagy gombaelleni kezelést kell kezdeni, ameddig a fertőzés meg nem szűnik.

Tuberkulózis Remicade-kezelésben részesülő betegek esetében beszámoltak aktív tuberkulózisról. Megemlítendő, hogy e jelentések többségében a tuberculosis extrapulmonalis volt, és helyi, illetve disszeminált betegség formájában jelentkezett.

A Remicade-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében fel kell mérni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív (latens) tuberkulózis. Ez a felmérés magában foglalja a részletes anamnézis felvételét, beleértve az egyéni tuberkulózisos kórelőzményt, valamint korábbi tuberkulózis kontaktálás lehetőségét, és a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiát. Megfelelő szűrővizsgálatot (pl.tuberkulin-bőrpróbát,mellkas-röntgenvizsgálatot, és/vagy IGRA[Interferon Gamma Release Assay]-tesztet)kell végezni minden betegnél (a helyi ajánlások figyelembevételével). Ajánlatos a vizsgálatok elvégzését feltüntetni a betegkártyán. Felhívjuk a kezelőorvosok figyelmét, hogy a tuberkulin-bőrpróbának lehet álnegatív eredménye, különösen a súlyos betegségben szenvedők és a csökkent immunitású betegek esetében.

A Remicade-kezelést tilos elkezdeni, ha aktív tuberkulózist diagnosztizáltak (lásd 4.3pont).

Látenstuberkulózis-gyanú esetén tuberkulózis-kezelésben jártas orvossal kell konzultálni. Az alábbiakban vázolt helyzetek mindegyikében nagyon gondosan mérlegelni kell a Remicade-kezelés haszon/kockázat arányát.

Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját a Remicade-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelően.

Olyan betegeknél, akik számos, tuberkulózisra hajlamosító tényezővel rendelkeznek és látens tuberkulózis tesztjüknegatív, a Remicade elkezdése előtt mérlegelendő az antituberkulotikus kezelés.

Mérlegelendő továbbá az antituberkulotikus kezelés a Remicade elkezdése előtt olyan betegeknél is, akik kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberkulózis, és ennek megfelelő kezelését nem lehet bizonyítani. Néhány aktív tuberkulózis esetről számoltak be Remicade-del kezelt betegeknél a látens tuberkulózis kezelése alatt és után.

Minden beteget tájékoztatni kell, hogy forduljon orvoshoz, ha tuberkulózisra utaló tüneteket, panaszokat (pl.tartós köhögés, sorvadás/súlyvesztés, hőemelkedés) észlel a Remicade-kezelés alatt vagy az után.

Invazív gombafertőzések Amennyiben a Remicade-del kezelt betegeknél súlyos szisztémás betegség alakul ki, invazív gombafertőzésre, példáulaspergillosisra, candidiasisra, pneumocystosisra, histoplasmosisra, coccidioidomycosisra vagy blastomycosisra kell gyanakodni, és a beteg kivizsgálásakor korai stádiumban konzultálni kell egy, az invazív gombafertőzések diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvossal. Az invazív gombafertőzéseknek a disszeminált, mintsem a lokalizált formában jelentkezhetnek, továbbá az antigén-és antitest-vizsgálat eredménye negatív lehet egyes aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A végleges diagnózis megállapításáig is ajánlott a gombafertőzés kezelésének empirikus módon történő megkezdése, mérlegelve a súlyos gombafertőzés, illetve a gombaelleni kezelés veszélyeit.

Azoknál a betegeknél, akik olyan területeken laknak vagy olyan területekre utaznak, ahol az invazív gombafertőzés, mint például a histoplasmosis, coccoidiomycosis vagy blastomycosis endémiás, a Remicade-kezelés előnyét és kockázatát a Remicade-kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell.

Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegség Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő olyan betegek esetében, akiknél akut gennyes fisztulák vannak jelen, nem szabad megkezdeni a Remicade-kezelést, amíg a lehetséges fertőzési források, különösen a tályogok meglétét ki nem zárták (lásd 4.3pont).

A hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja A hepatitis B-vírus reaktivációja következett be TNF-antagonista kezelésben –az infliximabot is beleértve–részesülő olyan betegeknél, akik e vírus krónikus hordozói. Néhány eset halálos kimenetelű volt.

A betegeknél a Remicade-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBVfertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B-vírus-hepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A Remicade-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia ideje alatt, valamint az azt követő néhány hónapon át szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzésre utaló jeleket és tüneteket. TNF-antagonista kezelésben, s emellett –a HBV-reaktiválódás megakadályozása érdekében –vírusellenikezelésben is részesülő HBV-hordozókkal kapcsolatosan nem áll megfelelő adat rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés reaktiválódik, a Remicade-kezelést le kell állítani és –megfelelő szupportív terápia mellett –hatásos vírusellenikezelést kell kezdeni.

Hepatobiliáris történések A Remicade-kezelés kapcsán a forgalomba hozatalt követően sárgaság és nem infekciós eredetű hepatitis jelentkezését tapasztalták, ezek némelyike autoimmun hepatitis jellegzetességeit mutatta. Izolált esetekben májelégtelenség lépett fel, mely miatt májtranszplantációt végeztek, vagy amely halálos kimenetelű volt. Májfunkciós rendellenesség tüneteit és jeleit mutató betegek esetében meg kell állapítani, hogy károsodott-e a máj. Amennyiben sárgaság alakul ki és/vagy a GPT-(ALAT) emelkedéseléri, illetve meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, a Remicade-kezelést le kell állítani, és az eltérést alaposan ki kell vizsgálni.

TNF-alfa-gátló és anakinra együttes adása Anakinra és etanercept –egy másik TNFα-t gátló anyag –együttes adásakor súlyos fertőzéseket és neutropeniát figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, azonban klinikai előny nem származott az etanercept monoterápiában történő alkalmazásához képest. Az etanercept és anakinra kombinációs kezeléskor megfigyelt mellékhatásokjellege miatt hasonló toxicitást eredményezhet az anakinra és más TNFα-t gátló anyag kombinációja.Ezért a Remicade anakinrával történő kombinációja nem javasolt.

TNF-alfa-gátló és abatacept együttes adása Klinikai vizsgálatokban abatacept és a TNF-antagonisták együttes adásakor a fertőzések –beleértve a súlyos fertőzéseket –előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg a TNF-antagonisták monoterápiában történő alkalmazásához képest, miközben klinikailag kedvezőbb hatást nem észleltek. A Remicade és az abatacept kombinációja nem javasolt.

Együttes alkalmazásmás biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák együttes alkalmazására vonatkozólag, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek akezelésére alkalmaznak, mint az infliximabot. Az infliximab és ezen biológiai terápiákegyüttes alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miattnem javasolt.

Váltás biológiai DMARD-ok között Óvatosan kell eljárni,és a betegeketfolyamatosan figyelnikell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedőbiológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzéskockázatát is.

Oltások A betegeket, amennyiben lehetséges, a Remicade-kezelés megkezdéseelőttjavasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni.Az infliximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő kórokozót(lásd 4.5 és 4.6pont).

Az ASPIREvizsgálatban egy 90, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegből állóalcsoportban az egyes kezelési csoportokban (metotrexátegyüttadva:placebóval[n=17], 3mg/ttkg [n=27] vagy 6mg/ttkg Remicade-del[n=46]) a betegek hasonló arányban értek elhatékony, kétszeres ellenanyagtiter-növekedésta polivalens pneumococcus-poliszacharid vakcinától, ami arra utal, hogy a Remicade nem befolyásoltaa T-sejttől független humoralis immunválaszokat.A különféle indikációkban (pl.: rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn-betegség)közölt szakirodalomban szereplő vizsgálatok azonbanarra utalnak, hogy a TNF-gátló terápiával,beleértve a Remicade-et is, végzett kezelések alatt beadott, nem élő kórokozót tartalmazó vakcinákalacsonyabb immunválaszt válthatnak ki, minta TNF-gátló terápiában nem részesülőknél.

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek ATNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatban, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkalmásodlagosan átvittfertőzésekkelkapcsolatbankorlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása a Remicade-kezeléssel egyidejűlegnem javasolt.

Csecsemőkexpozíciójainutero Inuteroinfliximab-expozíciónátesett csecsemőknélaszületés utánvégzett BCGvakcinációt követőenfatális kimenetelűdisszeminált Bacillus Calmette–Guérin (BCG) fertőzésrőlszámoltak be. Inuteroinfliximab-expozíción átesett csecsemők esetébena születést követően 12hónapos várakozási időt javasolt tartaniaz élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazásaelőtt. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásennél korábban,ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű(lásd 4.6pont).

Csecsemőkexpozíciója anyatejen keresztül Élő kórokozót tartalmazó vakcinaalkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének idejealattnem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóakki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek A terápiás alkalmazású fertőző ágensekegyéb alkalmazása, mint pl.az élő, gyengített baktériumok (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés),klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethetnek, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása Remicade-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt.

Autoimmun folyamatok A TNF-gátló kezelés okozta relatív TNFα-hiány autoimmun folyamatot indukálhat. Ha a Remicadekezelést követően a betegnél lupusszerű tünetegyüttes fejlődik ki, és kétszálú-DNS elleniantitestpozitivitás áll fenn, tilos tovább adni a Remicade-et (lásd 4.8pont).

Neurológiai történések A TNF-gátlók, köztük az infliximab alkalmazását összefüggésbe hozták központi idegrendszeri demyelinisatiós betegségek, köztük sclerosis multiplex, valamint perifériás demyelinisatiós betegségek, köztük Guillan–Barré-szindróma újonnan jelentkező vagy súlyosbodó klinikai és/vagy radiológiai tüneteinek megjelenésével. A Remicade alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a TNF-gátló kezelés haszon/kockázat arányát olyan betegek esetében, akiknél a demyelinisatiós betegség a közelmúltban alakult ki, vagy a kórelőzményben ez szerepel. Ha ezek a betegségek kialakulnak, a Remicade-kezelés befejezését kell mérlegelni.

Malignomák és lymphoproliferatív betegségek: A TNF-gátló szerekkel végzett, klinikai vizsgálatok kontrollos fázisai során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, köztük lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Remicade-del az összes jóváhagyott indikációban végzett klinikai vizsgálat során a Remicade-del kezelt betegek esetében magasabb volt a lymphoma incidenciája, mint az az általános népesség körében várható, de a lymphoma kialakulása ritka volt. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyben a Remicade alkalmazását középsúlyos-súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőkön mérték fel, a Remicade-del kezelt betegeknél több malignomát jelentettek, mint a kontrollok esetében. Minden beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Körültekintően kell eljárni, amikor az alkalmazást olyan betegek esetében tervezik, akiknél fokozott a malignomák kockázata az erős dohányzás miatt.

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeknél lymphoma, illetve egyéb malignus betegségek kialakulásának rizikója nem zárható ki (lásd 4.8pont). Körültekintően kell eljárni, amikor TNF-gátló kezelést olyan betegek esetében terveznek, akiknek a kórtörténetében malignoma szerepel, illetve amikor kezelés folytatását tervezik olyan betegek esetében, akiknél malignoma alakul ki.

Szintén elővigyázatosság szükséges psoriasisos betegek esetében, akiknek a kórtörténetében kiterjedt immunszuppresszív vagy tartós PUVA-kezelés szerepel.

Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal –beleértve a Remicade-et is –kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig), olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤18éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának veszélye.

A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóvalegyidejűleg vagy közvetlenül az előttazatiopirin-vagy

6-merkaptopurin-kezelésben részesült. ARemicade-del kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségükserdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és a Remicade együttadásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak kockázata a Remicade-del kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8pont).

Melanomátés Merkel-sejtes karcinómátjelentettekTNF-gátlóterápiával –beleértve a Remicade-et is–kezelt betegeknél(lásd 4.8pont). A bőr időszakos vizsgálatajavasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Egy, asvéd országos betegnyilvántartási adatok felhasználásával végzett,populációs, retrospektív kohorszvizsgálataz infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciájátmutattakia biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60év felettieket is. A Remicade-del kezelt nőknél,beleértve a 60év felettieket is, továbbra is rendszeresszűrővizsgálatot kellvégezni.

Minden olyan colitis ulcerosás beteget, akinél fokozott a dysplasia, illetve a vastagbél-karcinóma kialakulásának veszélye (például hosszú ideje fennálló colitis ulcerosa, vagy primer szklerotizáló cholangitis), vagy akinek a távolabbi anamnézisében dysplasia, illetve vastagbél-karcinóma szerepel, dysplasia irányában rendszeres időközönként szűrni kell a terápia megkezdése előtt és a betegség kórlefolyása alatt. A vizsgálatnak tartalmaznia kell kolonoszkópiát és biopsziákat, a helyi aljánlásoknak megfelelően. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az infliximabkezelés befolyásolja a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát.

Mivel nem határozták meg a Remicade-del kezelt, újonnan diagnosztizált dysplasiás betegek esetében a rákkialakulás fokozott veszélyének lehetőségét, a kezelőorvosnak alaposan mérlegelnie kella kezelés folytatásánakelőnyét és kockázatát az egyes betegek esetében.

Szívelégtelenség A Remicade-et körültekintően kell használni enyhe fokú szívelégtelenségesetén (NYHA I/II). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a kezelést tilos folytatni, ha a szívelégtelenségnek újabb tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 és 4.8pont).

Hematológiai reakciók TNF-antagonistákat, köztük Remicade-et kapó betegeknél is beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniárólés thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vérképeltérésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartósláz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A Remicade-kezelés leállítását igazolt, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

Egyéb Műtétek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy az infliximabnak hosszú a felezési ideje. Ha a beteget a Remicade-kezelés ideje alatt műteni kell, gondos monitorozásra van szükség a fertőzéses és nem fertőzéses eredetű szövődményekvonatkozásában, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.8pont).

Crohn-betegségben a kezelésre való reagálás elmaradása fixált fibroticus szűkület jelenlétére utalhat, amely sebészeti kezelést igényelhet. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az infliximab fibrotikus szűkületet okozna,vagy azt súlyosbítaná.

Különlegesbetegcsoportok Idősek A Remicade-kezelés során, a65éves és ennél idősebb betegek körében gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Ezek némelyike halálos kimenetelű volt. A fertőzésveszélyre idősek kezelése esetén különösen ügyelni kell (lásd 4.8pont).

Gyermekekés serdülők

Fertőzések Klinikai vizsgálatok során a gyermekgyógyászati betegpopulációnál gyakrabban jelentettek fertőzéseket, mint a felnőtt betegpopulációnál (lásd 4.8pont).

Oltások A gyermeketés serdülőket, amennyiben lehetséges, a Remicade-kezelés megkezdését megelőzően javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni.Az infliximab-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő kórokozót(lásd 4.5 és 4.6pont).

Malignomák és lymphoproliferatív kórképek TNF-gátlókkal (a Remicade-et is beleértve) kezelt (a terápiát ≤18éves korban kezdték el) gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek (22éves korig) körében malignómákat jelentettek a forgalomba hozatalt követően, melyek olykor halálos kimenetelűek voltak. Körülbelül az esetek felében lymphomákról volt szó. A többi eset különböző malignómákat, belértve a ritka, általában az immunszuppresszióval összefüggő malignómákat foglalt magában. A TNF-gátlókkal kezelt gyermekek és serdülők esetében a malignómák kialakulásának a kockázata nem zárható ki.

A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előttazatiopirin-vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. A Remicade-del kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és a Remicade együttes adásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak a kockázata a Remicade-del kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8pont).

Nátriumtartalom A Remicade kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Remicade azonban 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatban hígítandó. Ezt kontrollált nátrium diétán levő betegeknél figyelembe kell venni (lásd 6.6pont).

Poliszorbát80-tartalom A Remicade 0,50mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz adagolási egységenként, ami 0,05mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél vannak arra utaló jelek, hogy az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és más immunmodulátor csökkenti az infliximabbal szembeni antitestek kialakulását és növeli a plazmában az infliximab koncentrációját. Az eredmények azonban nem teljesen megbízhatók, mivel az infliximab szérumanalízisének és az infliximabbal szembeni antitestek meghatározásának módszerei nem elégpontosak.

Akortikoszteroidok nincsenek hatással klinikailag jelentős mértékben az infliximab farmakokinetikájára.

Nem javasolt a Remicadeés olyan egyéb biológiai terápiák –beleértve azanakinrát ésaz abataceptet– együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek akezelésére alkalmaznak, mint a Remicade-et(lásd 4.4pont).

Élőkórokozót tartalmazóvakcinák alkalmazása Remicade-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Inuteroinfliximab-expozíción átesett csecsemőknéla születést követően 12hónapigszintén nem

javasoltélőkórokozót tartalmazó vakcinákat alkalmazni. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásennél korábban,ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű(lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinaalkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alattnem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.4 és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása Remicade-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképeskorban lévőnők Fogamzóképes korban lévő nőknek fontolóra kell venniük megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazásáta terhesség megelőzésére, és azt az utolsó Remicade-kezelés után legalább 6hónapig folytatniuk kell.

Terhesség A prospektív módon gyűjtött, csekély számú, infliximab-hatásnak kitett terhesség, amelyismert kimenetelűélveszületéssel végződött–beleértve az első trimeszter alatti,körülbelül 1100expozíciót is –nem jelzi azújszülötteknél előforduló rendellenességek gyakoriságának növekedését.

Egy Észak-Európában végzett, megfigyeléses vizsgálat alapján a terhesség alatt (immunmodulánsokkal/kortikoszteroidokkal vagyezek nélkül, 270terhesség) infliximab-hatásnak kitett nőknél megnövekedett kockázatot(esélyhányados, 95%-os CI; p-érték) figyeltek meg császármetszés (1,50;1,14–1,96; p=0,0032), koraszülés (1,48;1,05–2,09; p=0,024) a gesztációs időhöz viszonyítva kis termet (2,79;1,54–5,04; p=0,0007) és alacsony születésisúly (2,03;1,41– 2,94; p=0,0002) tekintetébena csak immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok hatásának kitett nőkhöz képest (6460terhesség).Az infliximab-expozíció és/vagy az alapbetegség súlyosságának esetleges szerepetovábbra sem egyértelmű.

A TNFα-gátlást okozó hatása miatt a terhes nőnek adott infliximab hatással lehet az újszülött normál immunválaszára. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFαfunkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket (lásd 5.3pont).

Korlátozottklinikai tapasztalat áll rendelkezésre.Az infliximabotterhesség alattcsak akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges.

Az infliximab átjut a placentán, és aterhesség alatt infliximabbal kezelt nők csecsemőinek szérumában a születés után legfeljebb 12hónapigkimutatható volt. Inuteroinfliximab-expozíciót követően a csecsemőknagyobb fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, beleértve a súlyos, disszeminált fertőzéstis, amely fatálissá is válhat. Inuteroinfliximab-expozíción átesett csecsemőknéla születés után 12hónapignem ajánlott élő kórokozót tartalmazó vakcina (pl.:BCG-vakcina) alkalmazása (lásd4.4 és 4.5pont).Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásennél korábban,ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű. Agranulocytosissal járóeseteket szinténjelentettek (lásd 4.8pont).

Szoptatás A szakirodalomból származó korlátozott mennyiségű adatok azt mutatják, hogy az infliximab alacsony szintjei kimutathatóak voltakaz anyatejbenaz anyai szérumszinthez képestlegfeljebb 5%-os koncentrációban.Az infliximabot a csecsemők szérumában is kimutatták anyatejen keresztüli infliximab-expozíciót követően. Bár az anyatejjel táplált csecsemőknél a szisztémás expozíció várhatóan alacsony szintű–az infliximab főként a tápcsatornában történő lebomlása miatt–, élő

kórokozót tartalmazó vakcinaalkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alattnem javasolt,kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei. Az infliximab alkalmazása fontolóra vehető a szoptatás ideje alatt.

Termékenység Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat az infliximab fertilitásra és általános reproduktív funkciókra gyakorolt hatásának megállapításához (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Remicade kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Remicade alkalmazását követően előfordulhat szédülés (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a felsőlégúti fertőzés volt, amely az infliximabbal kezelt betegek 25,3%-ánál jelent meg, szemben a kontroll betegek 16,5%-ával. A legsúlyosabb, TNF-gátló-kezeléssel összefüggő, a Remicade-del kapcsolatban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások közé tartozott a HBV reaktivációja, pangásos szívelégtelenség, súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, opportunista fertőzéseket és a tuberkulózist), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), haematológiai reakciók, szisztémás lupus erythematosus/lupusszerű tünetegyüttes, demyelinisatióskórképek, hepatobiliáris történések, lymphomák, HSTCL,leukaemia, Merkel-sejtes karcinóma, melanóma, gyermekekben kialakult malignóma, sarcoidosis/sarcoidszerű reakció,intestinális vagy perianális tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd4.4pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az1.táblázatban felsorolt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások klinikai vizsgálatokból, valamint forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási arány szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ≥1/10; gyakori ≥1/100–<1/10; nem gyakori ≥1/1000–<1/100; ritka ≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

1.táblázat

Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalombahozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Vírusfertőzés (pl. influenza, herpeszvírus-fertőzés). Gyakori: Bakteriális fertőzések (pl. sepsis, cellulitis, tályog). Nem gyakori: Tuberculosis, gombafertőzések (pl. candidiasis, körömgombásodás). Ritka: Meningitis, opportunista fertőzések (mint pl. invazív gombafertőzések pneumocystosis, histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, blastomycosis, bakteriális fertőzések atípusos mycobacterium-fertőzés, listeriosis, salmonellosis és vírusfertőzések cytomegalovírus), parazitafertőzések, hepatitis B reaktivációja. Nem ismert: Vakcina-áttöréses fertőzés(inuteroinfliximab-expozíciót követően)*.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: Lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór, leukaemia, melanoma, méhnyakrák. Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (elsősorban serdülő és fiatal felnőtt Crohn-betegségben vagycolitis ulcerosában szenvedő férfiaknál), Merkel-sejtes karcinóma, Kaposisarcoma. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphadenopathia. Nem gyakori: Thrombocytopenia, lymphopenia, lymphocytosis. Ritka: Agranulocytosis(beleértve az inuteroinfliximab-expozíción átesettcsecsemőketis), thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, haemolyticus anaemia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás légúti tünetek. Nem gyakori: Anaphylaxiás reakció, lupusszerű tünetegyüttes, szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció. Ritka: Anaphylaxiásshock, vasculitis,sarcoidszerű reakció. Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyslipidaemia. Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság, Nem gyakori: Amnesia, izgatottság, zavartság, aluszékonyság, idegesség. Ritka: Apátia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás. Gyakori: Vertigo, szédülés, hypaesthesia, paraesthesia. Nem gyakori: Görcs, neuropathia. Ritka: Myelitis transversa, központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (sclerosis multiplexszerű betegség és opticus neuritis), perifériás demyelinisatiós kórképek (pl. Guillain– Barré-szindróma, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia és multifocalis motoros neuropathia). Nem ismert: Azinfúzióval szoros időbeli összefüggésben álló cerebrovascularis események. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis. Nem gyakori: Keratitis, szemtájék vizenyője, árpa. Ritka: Endophthalmitis. Nem ismert: Átmeneti látásvesztés az infúzió alatt vagy a beadástól számított 2órán belül. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia, palpitatio. Nem gyakori: Szívelégtelenség (újkeletű vagy súlyosbodó), arrhythmia, syncope, bradycardia Ritka: Cyanosis, pericardialis folyadékgyülem.

Nem ismert: Myocardialis ischaemia/myocardialis infarctus. Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypotensio, hypertensio, ecchymosis, hőhullám, kipirulás. Nem gyakori: Perifériás ischaemia, thrombophlebitis, haematoma. Ritka: Keringési elégtelenség, petechia, vasospasmus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Felsőlégúti fertőzések, sinusitis. Gyakori: Alsólégúti fertőzések (pl. bronchitis, pneumonia), dyspnoe, orrvérzés. Nem gyakori Tüdőödéma, bronchospasmus, pleuritis, pleuralis folyadékgyülem. Ritka: Interstitialis tüdőbetegség (beleértve a gyorsan progrediáló betegséget, a tüdőfibrózist és a pneumonitist). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasi fájdalom, hányinger. Gyakori: Gyomor-bélrendszeri vérzés, hasmenés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux, székrekedés. Nem gyakori: Bélperforáció,bélszűkület, diverticulitis, pancreatitis, ajakgyulladás. Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Májműködési zavar, emelkedett transzamináz-szint. Nem gyakori: Hepatitis, hepatocellularis károsodás, epehólyag-gyulladás. Ritka: Autoimmun hepatitis, sárgaság. Nem ismert: Májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Újonnan kezdődő, illetvesúlyosbodó psoriasis, beleértve a pustulosus (elsősorban tenyéri és talpi) psoriasist, csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, hyperhidrosis, bőrszárazság, gombás bőrgyulladás, ekzema, alopecia. Nem gyakori: Hólyagos bőrkiütés, seborrhoea, rosacea, szemölcs, fokozott szaruképződés, rendellenes bőrpigmentáció. Ritka: Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, furunculosis, lineáris IgA bullosus dermatosis (LABD), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), lichenoid reakciók. Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása. A csont-és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Húgyúti fertőzés. Nem gyakori: Vesemedence-gyulladás. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Hüvelygyulladás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Infúziós reakció, fájdalom. Gyakori: Mellkasi fájdalom, fáradtság, láz, reakció a beadás helyén, hidegrázás, oedema.

Nem gyakori: Sebgyógyulási zavar. Ritka: Granulomatosus elváltozások. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 1 Nem gyakori: Autoantitest pozitivitás, testtömeg-növekedés . Ritka: Komplementfaktor-eltérések. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert: Műtétutáni szövődmények (beleértve a fertőzéses és nem fertőzéses eredetű szövődményeket)

• beleértve a szarvasmarha-tuberculosistis (disszemináltBCG-fertőzés), lásd 4.4pont

1 Aklinikai vizsgálatokban –amelyeket felnőttek bevonásával,valamemennyi indikációs területre kiterjedően végeztek ˗a kontrollidőszak 12.hónapjánál a testtömeg-növekedésmediánértéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,50kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál3,00kgvolt.A gyulladásos bélbetegségre vonatkozó indikációkban a testtömeg-növekedés mediánértéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 4,14kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00kg volt; valamint a reumatológiai indikációkban a testtömeg-növekedés mediánértéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,40kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00kg volt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúziós reakciók Klinikai vizsgálatokban infúziós reakciónak neveztek minden olyannemkívánatos eseményt, mely az infúzió alatt vagy az infúziót követő 1órán belül alakult ki. AIII. fázisúklinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 18%-a tapasztalt infúzióval kapcsolatos reakciót, szemben a placebóval kezelt betegek 5%-ával. Összességében az infliximab és immunmodulátor kombinációt kapó betegekhez viszonyítva az infliximab monoterápiában részesülő betegek magasabb arányánál észleltek infúzióval kapcsolatos reakciót. A betegek körülbelül 3%-ánál szakították meg a kezelést infúzióval kapcsolatos reakciók miatt, és valamennyi beteg állapota orvosi beavatkozás mellett vagy a nélkül rendeződött. Azok közül az infliximab-kezelésben részesülő betegek közül, akiknél infúziós reakció jelentkezett az indukciós kezelés során a 6.hétig, 27%-uknál észleltek infúziós reakciót a 7.-től az 54.hétig tartó fenntartó kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél nem észleltek infúziós reakciót az indukciós kezelés alatt, 9%-uknál jelentkezett infúziós reakció a fenntartó kezelés során.

Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban (ASPIRE) az első 3infúziót 2 óra alatt kellett beadni. Azoknál a betegeknél akiknél nem jelentkeztek súlyos infúziós reakciók, az ezt követő infúziók beadási idejét, legfeljebb 40percre lehetett lecsökkenteni.Ebben a vizsgálatban a betegek hatvanhat százaléka (1040-ből 686) legalább egy 90perces, vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott, a betegek 44%-a pedig (1040-ből 454) legalább egy 60perces, vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott. Azok közül az infliximabbal kezelt betegek közül, akik legalább egy rövidített infúziót kaptak, infúziós reakciók a betegek 15%-ánál léptek fel és súlyos infúziós reakciók a betegek 0,4%-ánál jelentkeztek.

Egy klinikai vizsgálatban, melyet Crohn-betegségben szenvedő betegek részvételével végeztek (SONIC), infúziós reakció az infliximab monoterápiát kapó betegek 16,6%-ánál (27/163), az infliximabot AZA-val kombinációban kapó betegek 5%-ánál (9/179) és az AZA monoterápiát kapó betegek 5,6%-ánál (9/161) fordult elő. Egy esetben, infliximab monoterápiában részesülő betegnél alakult ki súlyos infúziós reakció (<1%).

A forgalomba hozatalt követően esetenként anaphylactoid reakciók, köztük laryngealis/pharyngealis oedema és súlyos bronchospasmus, továbbá görcsroham, kialakulása jelentkezett a Remicade alkalmazásakor(lásd 4.4pont). ARemicade infúzió alatt vagy a beadástól számított 2órán belül bekövetkező, átmeneti látásvesztéséről számoltak be.Myocardialis ischaemiát/infarctust (olykor halálos kimenetelűt) és arrhythmiátjelentettek,némelyiket az infliximab infúzióvalszoros időbeli összefüggésben; cerebrovascularis eseményeket szintén jelentettek az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben.

A Remicade ismételt adását követő infúziós reakciók Egy, a hosszú távú fenntartó kezelés és a betegség fellángolását követően megismételt Remicade indukciós kezelési séma (maximum 4 infúzió a 0., 2., 6. és 14.héten) hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása céljából középsúlyos, illetve súlyos psoriasisos betegeken végeztek klinikai vizsgálatot. A betegek nem részesültek semmilyen kiegészítő immunszuppressziós kezelésben. Az ismételt kezelésben részesülő betegek 4%-ánál (8/219) jelentkezett súlyosinfúziós reakció, míg a fenntartó kezelésben részseülőknél ez az arány <1% (1/222) volt. A súlyos infúziós reakciók nagyrésze a második infúzió során jelentkezett, a 2.héten. Az utolsó fenntartó dózisés az első ismétlő kezelési dózisközött eltelt idő 35-től 231napig terjedt. A tünetek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: dyspnoe, urticaria, arcödéma és hypotensio. A Remicade-kezelést mindegyik esetben megszakították és/vagy egyéb kezelést alkalmaztak, mely a tünetek és panaszok teljes megszűnését eredményezte.

Késleltetett túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1évnél rövidebb Remicade-mentes időszak után jelentkeztek. A psoriasisos vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók a kezelés korai szakaszában jelentkeztek. Ennek tünetei közt szerepelt izomfájdalom, és/vagy ízületi fájdalom, lázzal és/vagy bőrkiütéssel, néhány betegnél viszketéssel, arc, kéz, vagy ajaködémával, dysphagiával, urticariával, torokfájással és fejfájással.

Az egy évnél hosszabb Remicade-mentes időszak után jelentkező késleltetett túlérzékenységi reakciókra vonatkozólag nem elégségesek a rendelkezésre álló adatok, azonban a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra enged következtetni, hogy a késleltetett túlérzékenységi reakció fellépésének veszélye a gyógyszermentes időszak hosszának növekedésével fokozódik (lásd4.4pont).

Crohn-betegségben szenvedő betegeken ismételt infúziós kezeléssel végzett 1éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I vizsgálat) a szérumbetegség-szerű reakciók előfordulási gyakorisága 2,4% volt.

Immunogenitás Azokban a betegekben, akiknél infliximabbal szembeni antitestek jelentek meg, az infúziós reakciók kialakulásának esélye is nagyobb volt (kb. 2-3szoros). Úgy tűnik, hogy az egyidejű immunszuppressziós kezelés csökkentette az infúziós reakciók gyakoriságát. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egyszer vagy többször adagolták az infliximabot 1-20mg/ttkg dózisban, infliximabbal szembeni antitesteket mutattak ki az immunszuppresszánssal kezelt betegek 14%-ában, ésaz immunszuppressziós terápia nélküli betegek 24%-ában. Olyan rheumatoid arthritises betegekben, akik az ajánlott dózisú ismételt kezelést kapták metotrexáttal, 8%-ban alakult ki infliximabbal szemben antitest. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek közül, akik 5mg/ttkg dózist kaptak metotrexáttal együtt vagy a nélkül, összességében a betegek 15%-ában jelentek meg antitestek (a metotrexátot kapó betegek 4%-ában, míg a kiinduláskor metotrexátot nem kapó betegek 26%-ában jelentek meg antitestek). Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a fenntartó kezelés mellett immunszuppresszáns terápiában is részesülők összesen 3,3%-ánál, az abban nem részesülők 13,3%-ánál jelent meg infliximabelleniantitest. Az antitestek előfordulási gyakorisága 2-3-szor nagyobb volt az időszakosan kezelt betegek esetében. Metodikai korlátok miatt a negatív eredmény nem zárja ki infliximabbal szembeni antitest jelenlétét. Néhány betegben, akikben magas koncentrációjú, infliximabbal szembeni antitest alakult ki, egyértelműen csökkent a hatásosság. Egyidejű immunmoduláns adagolása nélkül fenntartó infliximab-kezelésben részesült psoriasisos betegek körülbelül 28%-ában alakult ki antitest az infliximabbal szemben (lásd 4.4pont: „Infúziós reakciók és túlérzékenység”).

Fertőzések Remicade-del kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések,

5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis (lásd 4.4pont) voltak.

Klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 36%-át kezelték fertőzések miatt, a placebóval kezelt betegek 25%-ával szemben.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések gyakorisága, beleértve a tüdőgyulladást is, magasabb volt az infliximab plusz metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a 6mg/ttkg vagy e feletti dózisoknál, mint a csak metotrexátot kapóknál (lásd 4.4pont).

A forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás-bejelentésekben a fertőzések voltak a leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások.Néhány esetben a fertőzéses megbetegedés kimenetele halálos volt. A bejelentett halálesetek közel 50%-a a fertőzéssel volt összefüggésben. Beszámoltak –esetenként halálos kimenetelű -tuberkulózisokról, beleértve a miliaris és az extrapulmonalis tuberkulózist is (lásd 4.4 pont).

Malignomák és lymphoproliferatív betegségek Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatokban, melyek során 5780beteget kezeltek, az összességében 5494beteg-évnek megfelelő időszak alatt 5esetben fordult elő lymphoma, és 26, lymphomától eltérő malignomát észleltek, szemben a 941beteg-évnek megfelelő 1600fős placebocsoport 1, lymphomától eltérő malignomájával (lymphoma nem fordult elő).

Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatok, hosszú távú biztonsági, legfeljebb 5éves követési periódusai során, melyek 6234beteg-évnek felelnek meg (3210beteg), 5esetben jelentettek lymphomát és 38esetben lymphomától eltérő malignomát.

Malignomás esetekről, a lymphomákat is beleértve, a forgalomba hozatalt követően is beszámoltak (lásd 4.4pont).

Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyet középsúlyos-súlyos COPD-ben szenvedő, aktuálisan vagy korábban dohányzó betegen végeztek,157felnőtt beteget kezeltek a Remicade hasonló dózisaival, mint amit rheumatoid arthritisben és Crohn-betegségben alkalmaznak. Közülük 9betegnél alakult ki malignus betegség, köztük 1lymphoma. A követési idő mediánja 0,8év volt (5,7%-os előfordulási gyakoriság [95%-os CI:2,65%–10,6%]). A 77kontrollbeteg közül egy esetben jelentettek malignus betegséget (követési idő mediánja 0,8év; előfordulási gyakoriság 1,3% [95%-os CI:0,03%–7,0%]). A malignus betegségek többségükben a tüdőben vagy a fej-nyak régióban alakultak ki.

Egy populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciájátmutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60év felettieket is(lásd 4.4pont).

Ezenkívül, a forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás eseteket jelentettek Remicade-kezelésben részesült betegeknél, akiknek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedett,ésakiknektöbbsége serdülő vagy fiatal felnőtt férfi volt (lásd 4.4pont).

Szívelégtelenség Egy II.fázisú klinikai vizsgálatban, melynek célja a Remicade hatásának vizsgálata volt pangásos szívelégtelenségben (CHF), azt találták, hogy nagyobb volt a szívelégtelenség rosszabbodása miatt bekövetkező mortalitás gyakorisága a Remicade-kezelésben részesülőknél, különösen a magasabb, 10mg/ttkg-os dózis (vagyis a jóváhagyott legmagasabb dózis kétszerese) mellett. A vizsgálatban 150NYHA III-IV osztályba tartozó CHF beteg (bal kamrai ejekciós frakció ≤35%) kapott 3alkalommal 5mg/ttkg, vagy 10mg/ttkg dózisban Remicade-vagy placeboinfúziót 6hét alatt. A 38.vizsgálati hétig 101Remicade-kezelésben részesült betegből 9esetében (ketten 5mg/ttkg-os és heten 10mg/ttkg-os dózisban kapták a kezelést) következett be halál, míg a 49placebo-kezelt betegből egy haláleset fordult elő.

A forgalomba hozatalt követően Remicade-del kezelt betegek esetében beszámoltak szívelégtelenség rosszabbodásáról beazonosítható kiváltó tényező mellett vagy a nélkül. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak szívelégtelenség kialakulásáról is, köztük olyan szívelégtelenségben szenvedő betegekről, akiknek korábban nem volt ismert szív-és érrendszeri betegsége. Ezen betegek közül néhányan 50évesnél fiatalabbak voltak.

Hepatobiliáris történések Klinikai vizsgálatokban Remicade-kezelésben részesülő betegeknél enyhe és közepes fokú GPT- (ALAT)és GOT-(ASAT)emelkedést figyeltek meg anélkül, hogy ez súlyos májkárosodásba torkollott volna. A normálérték felső határának ötszörösét elérő vagy azt meghaladó GPT-(ALAT) emelkedést figyeltek meg (lásd 2.táblázat). A Remicade-terápiában részesülőknél, akár monoterápában kapták a betegek a Remicade-et, akár más immunszupresszív anyagokkal kombinálva, nagyobb arányban figyelték meg az aminotranszferáz szintek emelkedését a GPT-(ALAT)emelkedés gyakoribb volt, mint az ASAT-emelkedés), mint a kontrollcsoportban. Az aminotranszferáz szintek emelkedésének legtöbbje átmenti jellegű volt; azonban néhány betegnél ez az emelkedés hosszabb ideig fennállt. Általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akiknél a kialakuló GPT-(ALAT) és GOT-(ASAT)emelkedés nem járt tünetekkel, az eltérés csökkent, illetve megszűnt a Remicadekezelés folytatása mellett, vagy a kezelés leállításával, avagy a kísérő terápia módosításával. A forgalomba hozatal utáni megfigyelésekben Remicade-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak sárgaságról és hepatitisről, mely közül néhány eset autoimmun jellegzetességeket mutatott (lásd 4.4pont).

2.táblázat

Klinikai vizsgálatokban emelkedett GPT-(ALAT) aktivitást mutató betegek aránya

3 Indikáció Betegek száma Utánkövetési idő ≥3xnormálérték ≥5xnormálérték 4 középértéke (hét) felső határa felső határa place- inflixi- place- inflixi- place- inflixi- place- inflixibo mab bo mab bo mab bo mab Rheumatoid 1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% arthritis 2 Crohn-betegség 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Gyermekkori N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5% Crohn-betegség Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Gyermekkori colitis N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7% ulcerosa Spondylitis 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% ankylopoetica Arthritis psoriatica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Plakkospsoriasis 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 A placebocsoport betegei metotrexát-kezelésben, míg az infliximab-csoport betegei infliximab-és metotrexát-kezelésben részesültek. 2 A placebocsoport betegei az ACCENT I-ben és az ACCENT II-ben -a két III. fázisú, Crohn-betegségben folytatott vizsgálatban –5mg/ttkg kezdő infliximab-dózist kaptak a vizsgálat kezdetén, és placebót a fennartó kezelés során. A placebo fenntartó csoportba randomizált, majd később az infliximab csoportba átsorolt betegeket a GPT (ALAT)vizsgálat szempontjából az infliximab csoportban vették figyelembe. A Crohn-betegségbenfolytatott IIIbfázisú vizsgálatban (SONIC) a placebokarba sorolt betegek aktív kontrollként 2,5mg/ttkg/nap AZA-t kaptak a placebo infliximab infúzió mellett. 3 Azoknak a betegeknek a száma, akiknél értékelték a GPT-(ALAT) szintet 4 Az utánkövetési idő középértéke a kezelt betegek adatain alapul.

Antinukleáris antitestek (ANA)/Kétszálú DNS (dsDNS) elleni antitestek Klinikai vizsgálatokban infliximabbal kezelt, a kiinduláskor ANA-negatív betegek körülbelül fele vált ANA-pozitívvá a vizsgálat során, szemben a placebokezelésben részesült betegek egyötödével. Infliximabbal kezelt beteg közül körülbelül 17%esetében észleltek újonnan kialakult dsDNSelleni antitestet, míg a placebóval kezelt beteg közül ez 0% volt. Az utolsó értékeléskor az infliximabbal kezelt betegek57%-a pozitív maradt a dsDNSelleniantitestre. Lupus és lupusszerű tünetegyüttessel kapcsolatos bejelentések azonban továbbra sem gyakoriak (lásd4.4pont).

Gyermekekés serdülők

Juvenilis rheumatoid arthritises betegek A Remicade-et egy vizsgálat során 120, metotrexát ellenére aktív juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegen vizsgálták (életkor: 4–17év). A betegek 3, illetve 6mg/ttkg infliximabot kaptak a 3 dózisos indukciós kezelés (0., 2., 6. vagy 14., 16., 20.hét), valamint az azt követő fenntartó kezelés során, minden 8.héten, metotrexáttal kombinálva.

Infúziós reakciók Az infúziós reakciók gyakorisága a juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegek 3mg/ttkg-os dózist kapó csoportjánál 35%, a 6mg/ttkg-os dózist kapók csoportjánál pedig 17,5% volt. A 3mg/ttkg-osRemicade-csoportban a 60beteg közül 4-nél fordult elő súlyos infúziós reakció és 3beteg jelentett valószínű anafilaxiás reakciót (ezek közül kettő a súlyos infúziós reakciók között volt). A 6mg/ttkg-os csoportban 57betegből 2-nél fordult elő súlyos infúziós reakció, s ezek közül egy volt valószínű ananfilaxiás reakció (lásd4.4pont).

Immunogenitás Infliximabelleniantitestek a 3mg/ttkg-ot kapó betegek 38%-ánál, míg a 6mg/ttkg-ot kapó betegek 12%-ánál alakultak ki. Az antitest titerek jelentősen magasabbak voltak a 3mg/ttkg-os csoportban a 6mg/ttkg-os csoporttal összehasonlítva.

Fertőzések Fertőzések a 3mg/ttkg-ot kapó gyermekek 68%-ánál (41/60) alakultak ki 52hét alatt, a 6mg/ttkg infliximabot kapó gyermekek 65%-ánál (37/57) 38hét alatt ésa placebót kapó gyermekek 47%-ánál (28/60) 14hét alatt (lásd4.4pont).

Gyermek-és serdülő korú Crohn-betegek A REACHvizsgálatban (lásd 5.1pont) a következő mellékhatásokatjelentették gyakrabban gyermekés serdülő korú Crohn-betegeknél, mint felnőtt Crohn-betegeknél: anaemia (10,7%), vér a székletben (9,7%), leukopenia (8,7%), kipirulás (8,7%), vírusfertőzés (7,8%), neutropenia (6,8%), bakteriális fertőzés (5,8%), légúti allergiás reakció (5,8 %). Ezenkívül csonttörést (6,8%) is jelentettek –okokozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. A további külön figyelmet érdemlő események tárgyalásaaz alábbiakban található.

Infúziós reakciók A REACHvizsgálatban a randomizált betegek 17,5%-a tapasztalt 1 vagy több infúziós reakciót. Súlyos infúziós reakciók nem voltak, továbbá a REACHvizsgálatban 2betegnél jelentkezett nem súlyos anafilaxiás reakció.

Immunogenitás Infliximabelleniantitesteket 3 (2,9%) gyermekgyógyászati betegnél mutattak ki.

Fertőzések A REACHvizsgálat során a randomizált, infliximabbal kezelt betegek 56,3%-ánál jelentettek fertőzést. Gyakrabban jelentettek fertőzést azoknál a betegeknél, akik 8hetente, mint akik 12hetente kapták az infúziót (73,6% és 38,0%), míg súlyos fertőzést 3 beteg esetében jelentettek a 8hetenkénti, és 4betegnél a 12hetenkénti fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. A leggyakrabban jelentett fertőzés a felsőlégúti fertőzés és pharyngitis, a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a tályog volt. Három tüdőgyulladás (1súlyos) és két herpes zoster esetet (mindkettő nem súlyos) jelentettek.

Colitis ulcerosában szenvedő gyermekek Összességében, a gyermekkori colitis ulcerosa vizsgálatban (C0168T72) és a felnőttkori colitis ulcerosa vizsgálatokban (ACT1 és ACT2) jelentett mellékhatások általában konzisztensek voltak. AC0168T72vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések, pharyngitis, hasi fájdalom, láz és fejfájás voltak. A leggyakoribb nemkívánatos esemény a colitis ulcerosa súlyosbodása volt, melynek előfordulási gyakorisága magasabb volt a fenntartó kezelést 12hetente, mint azt 8hetente kapó betegeknél.

Infúziós reakciók Összességében, 60kezelt beteg közül 8-nál (13,3%) fordult elő egy vagy több infúziós reakció, 22-ből 4 (18,2%) a 8hetente, 23-ból 3 (13,0%) a 12hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Súlyos infúziós reakciókat nem jelentettek. Az összes infúziós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt.

Immunogenitás Infliximabelleniantitesteket 4 (7,7%) betegnél mutattak ki az 54.hétig.

Fertőzések A C0168T72vizsgálatban kezelt 60beteg közül 31 (51,7%) betegnél jelentettek fertőzéseket és 22(36,7%) esetben orális vagy parenterális antibiotikum-kezelésre volt szükség. A C0168T72 vizsgálatban a fertőzések aránya hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő gyermekek körében végzett vizsgálatéhoz (REACH), de magasabb volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteken végzett vizsgálatokban (ACT1 és ACT2) tapasztalthoz képest. A C0168T72vizsgálatban a fertőzések teljes incidenciája 13/22 (59%) volt a 8hetente és 14/23 (60,9%) a 12hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. A felsőlégúti fertőzések (7/60 [12%]) és a pharyngitis (5/60 [8%]) voltak a leggyakrabban jelentett légzőszervi fertőzések. Súlyos fertőzéseket a kezelt betegek 12%-ánál (7/60) jelentettek.

Ebben a vizsgálatban több beteg volt a 12 és betöltött 18.év közötti korcsoportban (45/60 [75,0%]), mint a 6 és betöltött 12.életév közötti korcsoportban 15/60 [25,0%]). Bár a betegek száma mindegyik alcsoportban túl kevés ahhoz, hogy bármilyen végleges következtetést lehessen levonni az életkor biztonságossági eseményekre gyakorolt hatásáról, a súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaló és a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyó betegek aránya magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, mint az idősebb korcsoportban. Noha a fertőzések aránya is magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, a súlyos fertőzések aránya viszont hasonló volt a két korcsoportban. A nemkívánatos események és az infúziós reakciók összaránya a 6 és betöltött 12.év közötti valamint a 12 és betöltött 18.év közötti korcsoportban hasonló volt.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat Infliximab kapcsán gyermekgyógyászati populációban előforduló, a forgalomba hozatalt követő, spontán, súlyos mellékhatásokközött szerepelt a hepatosplenicus T-sejtes lymphoma, az átmeneti májenzimeltérések, a lupusszerű tünetegyüttes és a pozitív autoantitestek (lásd 4.4 és a 4.8pont).

Különlegesbetegcsoportokkal kapcsolatos további információk

Idősek A rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága nagyobb volt a 65éves vagy annál idősebb, infliximab-és metotrexát-kezelésben részesülő betegek (11,3%), mint a 65évesnél fiatalabb betegek esetén (4,6%). A metotrexát monoterápiában részesülő, 65éves vagy annál idősebb betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága 5,2%, míg a 65évesnél fiatalabbaknál ez 2,7%volt (lásd4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Az egyszeri dózisok 20mg/ttkg mennyiségig nem váltottak ki toxikus hatásokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumornekrózisfaktor-alfa-(TNFα) gátló anyagok, ATC-kód: L04AB02

Hatásmechanizmus

Az infliximab egy, az emberből és egy egérféléből származó, kimérikus monoklonális antitest, mely nagy affinitással kötődik a TNFα-nak mind az oldható, mind a transzmembrán formájához, de nem kötődik a limfotoxinα-hoz (TNFβ).

Farmakodinámiás hatások

A legkülönbözőbb invitrobioassay-kben tapasztaltak szerint az infliximab meggátolja a TNFα funkcionális aktivitását. Transzgenetikus egerekben, ahol a humán TNFαfolyamatos expressziója következtében polyarthritis alakul ki, az infliximab meggátolta a betegség megjelenését, a kifejlődött betegségben pedig az ízületi kopások regenerációját tette lehetővé. Invivo, az infliximab gyorsan stabil komplexeket képez a humán TNFα-val, amely folyamat így a TNFαbioaktivitásának csökkenését eredményezi.

Rheumatoid arthritises betegek ízületeiben emelkedett TNFαkoncentrációt találtak, mely korrelál a betegség fokozott aktivitásával. Rheumatoid arthritisben az infliximabbal történő kezelés csökkentette a gyulladásos sejtek beszűrődését az ízület gyulladt területére, továbbá a celluláris adhéziót, a kemotaxist és a szöveti degradációt befolyásoló molekulák expresszióját. Infliximab-kezelés után a betegeknél az alapértékhez viszonyítva csökkent széruminterleukin 6-(IL-6) és C-reaktívproteinszintet és a csökkent hemoglobinszintű rheumatoid arthritises betegeknél emelkedett hemoglobinszintet figyeltek meg. A kezeletlen betegek sejtjeivel összehasonlítva, a perifériás vérben a lymphocyták nem mutattak további szignifikáns mennyiségi és proliferációs képességbeli csökkenést az invitroalkalmazott mitotikus ingerekre. Psoriasisos betegeknél az infliximab-kezelés csökkentette az epidermalis gyulladást, és normalizálta a keratinocyták differenciálódását a psoriasisos plakkokban. Arthritis psoriaticában a rövid távú Remicade-kezelés csökkentette a T-sejtek és a véredények számát a synoviumban és a psoriasisos bőrben.

Az infliximab-kezelés előtt és az után 4héttel vett vastagbél-biopszia szövettani értékelése a detektálható TNFαjelentős csökkenését mutatta. A Crohn-betegek infliximab-kezelésének köszönhetően a C-reaktív protein gyulladásos marker rendszerint magas szérumszintje is jelentősen csökkent. Az infliximabbal kezelt betegek perifériás összfehérvérsejtszáma minimális mértékben változott, jóllehet a lymphocyta-, monocyta-és neutrofilszám a normál tartományhoz közelített. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjei (PBMC) az ingerekre nem mutattak csökkent proliferatív válaszadási képességet a kezeletlen betegekkel összehasonlítva, és nem figyeltek meg jelentős változást a stimulált PBMC citokintermelésében sem. A bélnyálkahártya lamina propria rétegéből biopsziával vett mononukleáris sejtek elemzése azt mutatta, hogy az infliximab-kezelés a TNFαés a γ-interferon expressziójára képes sejtek számát csökkentette. További szövettani vizsgálatok alapján bebizonyosodott, hogy az infliximab-kezelés csökkenti a gyulladásos sejtek infiltrációját a bél érintett területeire és csökkenti e helyeken a gyulladásos markerek jelenlétét. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai kimutatták a mucosa regenerációját infliximabbal kezelt betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttkori rheumatoid arthritis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban mérték fel: ATTRACT és ASPIRE. Mindkét vizsgálatban megengedett volt állandó dózisú fólsav, orális kortikoszteroid (≤10mg/nap) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) egyidejű adása.

Az elsődleges végpont a tünetek és panaszok csökkenése volt, melyet az American College of Rheumatology kritériumai alapján értékeltek (ACR20az ATTRACT esetében, meghatározó ACR-N

az ASPIRE esetében), valamint a strukturális ízületi károsodás prevenciója és a fizikális funkciók javulása. A tünetek és panaszok csökkenését jelentette, ha a fájdalmas és duzzadt ízületek száma legalább 20%-kal kevesebb lett (ACR20) és javulás mutatkozott a következő 5kategória közül 3esetében: (1) a vizsgáló általános megítélése, (2) a beteg általános megítélése, (3) funkcióképesség/korlátozottság mértéke, (4) vizuális analóg fájdalomskála, (5) vörösvérsejt-süllyedés vagy C-reaktív protein érték. Az ACR-N ugyanazokat a kategóriákat használja, mint az ACR20, számításakor a duzzadt ízületi számban, fájdalmas ízületi számban bekövetkezett legkisebb százalékos javulást és a fennmaradó 5 összetevő középértékét veszik figyelembe. Akezeken és lábakon a strukturális ízületi károsodást (erózió, ízületi rés szűkülete) a van der Heijde-módosított Sharppontszám (0–440) alkalmazásával, a kiindulási értékhez viszonyított változás alapján határozták meg. A betegek fizikális funkcióit jellemzőpontszám kiindulási értékének időbeli, átlagos változását egy egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire; HAQ: 0-3 skála) alapján határozták meg.

Az ATTRACTvizsgálat a kezelésre adott választ értékelte a 30., 54. és 102.héten egy placebokontrollosvizsgálatban, melyben 428, metotrexát-kezelés ellenére aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt. A betegek körülbelül 50%-a a III. funkcionális osztályba tartozott. A betegek placebót vagy 3mg/ttkg, illetve 10mg/ttkg infliximabot kaptak a 0., 2. és 6.héten, majd ezt követően 4 vagy 8hetenként. A vizsgálatba való beválasztás előtti 6hónapban minden beteg stabil dózisban kapta a metotrexátot (középérték 15mg/hét), és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Az 54.hét eredményeit (ACR20, van der Heijde-módosított Sharp összpontszám és HAQ) a 3.táblázatmutatja. A 30. és 54.héten az összes, infliximabbal kezelt csoportban nagyobb mértékű volt a klinikai válasz (ACR50 és ACR70), összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal.

Az 54.héten a strukturális ízületi károsodás (erózió, ízületi rés szűkülete) progressziójának csökkenését figyelték meg az összes, infliximabbal kezelt csoportban (3.táblázat).

Az 54.héten megfigyelt hatások a 102.hétig fennmaradtak. Az abbamaradt kezelések miatt nem lehet meghatározni az infliximabbal, illetve a csak metotrexáttal kezelt csoportok közötti hatás különbségének nagyságát.

3.táblázat

ACR20-ra, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54.héten,

ATTRACT

b infliximab a Összes Kontroll 3mg/ttkg 3mg/ttkg 10mg/ttkg 10mg/ttkg b infliximab 8hetente 4hetente 8hetente 4hetente ACR20-as választ adó 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340 beteg/értékelt beteg (%) (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)

d Összpontszám (van der Heijde-módosított Sharppontszám) Változás a kiinduláshoz 7,0±10,3 1,3±6,0 1,6±8,5 0,2±3,6 -0,7±3,8 0,6±5,9 c képest (átlag SD ) Középérték 4,0 0,5 0,1 0,5 –0,5 0,0 (Interkvartilis (0,5; 9,7) (–1,5; 3,0) (–2,5; 3,0) (-1,5; 2,0) (-3,0; 1,5) (-1,8; 2,0) tartomány) Progressziómentes 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 beteg/értékelt beteg c (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%) (%)

A HAQ időbeli változása a kiinduláshoz 87 86 85 87 81 339 e képest (értékelt beteg)

c Átlag SD 0,2±0,3 0,4±0,3 0,5±0,4 0,5±0,5 0,4±0,4 0,4±0,4 a kontroll = Minden betegnek aktív rheumatoid arthritise volt a vizsgálatba való beválasztás előtti 6hónapos stabil dózisú metotrexát-kezelés ellenére, és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Megengedett volt állandó dózisú (≤10mg/nap) orális kortikoszteroid és/vagy NSAID egyidejű adása, továbbá a betegek folsavpótlásban részesültek. b minden infliximab-kezelést metotrexát-és folsavkombinációban adtak, néhányat kortikoszteroid és/vagy NSAID mellett c p<0,001 minden infliximabbal kezelt csoport esetében, a kontrollhoz képest d a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. e HAQ=egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent.

Az ASPIREvizsgálat a kezelésre adott választ értékelte az 54.héten 1004metotrexáttal korábban nem kezelt, korai (betegség fennállásának ideje≤3év,középérték 0,6év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedő (duzzadt és fájdalmas ízületi szám középértéke rendre 19 és 31) betegben. Minden beteg kapott metotrexátot (optimalizáltan 20mg/hét dózisban a 8.hétre) és vagy placebót, vagy 3mg/ttkg, illetve 6mg/ttkg dózisban infliximabot a 0., 2. és 6.héten, majd ezt követően minden 8.héten. Az 54.heti eredményeket a 4.táblázatmutatja.

Az 54hetes kezelést követően az infliximab mindkét dózisa metotrexáttal kombinálva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a tünetekben az önmagában alkalmazott metotrexáthoz képest, amit az ACR20, 50 és 70 választ elérő betegek százalékos arányával határoztak meg.

Az ASPIRE-ben a betegek több mint 90%-ának volt legalább 2 értékelhető röntgenfelvétele. A strukturális károsodás progressziójának lassulása volt tapasztalható a 30. és az 54.héten az infliximab+metotrexát csoportban, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal.

4.táblázat

ACRn-re, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54.héten,

ASPIRE

Placebo Infliximab +MTX +MTX 3mg/ttkg 6mg/ttkg Összevont Randomizált betegek 282 359 363 722 Százalékos ACR-javulás

a Átlag ± SD 24,8±59,7 37,3±52,8 42,0±47,3 39,6±50,1 Változás a kiinduláshoz képest a van der Heijde-módosított Sharp b összpontszámban a Átlag ± SD 3,70±9,61 0,42±5,82 0,51±5,55 0,46±5,68 Középérték 0,43 0,00 0,00 0,00 A 30-tól az 54.hétig időben átlagolt c HAQ-javulás a kiinduláshoz képest d Átlag ± SD 0,68±0,63 0,80±0,65 0,88±0,65 0,84±0,65 a p<0,001 minden infliximab-kezelési csoportra a kontrollal összehasonlítva. b a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. c HAQ=egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent. d p=0,030 és <0,001 rendre a 3mg/ttkg és a 6 mg/ttkg kezelési csoportokra a placebo + MTX-tal összehasonlítva.

A rheumatoid arthritisben alkalmazott dózistitrálást alátámasztó adatok az ATTRACT-, az ASPIREés a STARTvizsgálatból származnak. A START egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, 3-karú, párhuzamos csoportú biztonságossági vizsgálat volt. Az egyik vizsgálati kar (2.csoport, n=329) nem kielégítően reagáló betegeinél megengedték a dózis titrálását 1,5mg/ttkg-onkénti emeléssel, 3mg/ttkg-tól 9mg/ttkg-ig. A betegek többségénél (67%) nem volt szükség a dózis titrálására. A dózistitrálást igénylő betegek 80%-ánál klinikai választ tapasztaltak, s ezek többsége (64%) mindössze egyetlen 1,5mg/ttkg-os dózismódosítást igényelt.

Felnőttkori Crohn-betegség Indukciós kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben Az egyszeri adagolású infliximab-kezelés hatásosságát aktív Crohn-betegek (Crohn-betegség Aktivitási Index (CDAI) ≥220; ≤400) esetén értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosdózis-hatás vizsgálatban, melyet 108betegen végeztek. A 108beteg közül 27-et kezeltek az infliximab ajánlott, 5mg/ttkg-os dózisával. Előzetesen egyik beteg sem reagált megfelelően a korábban alkalmazott hagyományos kezelésre. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyet a betegek 92%-a továbbra is kapott. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint az alapállapothoz képest CDAI ≥70pontos javulás a 4.heti értékelés során úgy, hogy közben a Crohn-betegség miatt nem emelték az egyéb gyógyszerek dózisát, illetve nem végeztek sebészeti beavatkozást. A 4.héten választ mutató betegek állapotát tovább figyelték a 12.hétig. A másodlagos végpontok közé tartozott a 4. héten klinikai remisszióban levő (CDAI<150), illetve az idő függvényében klinikai választ mutató betegek aránya. Az egyszeri, 5mg/ttkg-os adag beadását követően a 4.héten 22/27 (81%) infliximabbal kezelt beteg ért el klinikai választ, míg ez 4/25(16%) placebóval kezelt betegnél következett be (p<0,001). Szintén a 4.héten, 13/27 (48%) infliximabbal kezelt betegnél volt tapasztalható klinikai remisszió (CDAI<150), míg ez 1/25 (4%) placebóval kezelt betegnél következett be. Választ már két héten belül megfigyeltek, a maximális hatás pedig a 4.héten volt tapasztalható. A 12.heti, utolsó értékeléskor 13/27 (48%) infliximabbal kezelt beteg továbbra is adott klinikai választ.

Fenntartó kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél Az ismételt infliximab infúziók hatásosságát egy 1éves vizsgálatban tanulmányozták (ACCENT I). Összesen 573, közepesen súlyos/súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő beteg (CDAI≥220≤400) kapott egyszeri 5mg/ttkg infúziót a 0.héten. A beválasztott 580beteg közül 178 (30,7%) besorolása súlyos volt (CDAI pontszám >300 és kiegészítő kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszív-kezelés), amely megfelel a javallatoknál megadott populációnál leírtaknak (lásd 4.1pont). A 2.héten értékelték a betegek klinikai válaszát és a három kezelési csoport –fenntartó placebokezelés, 5mg/ttkg fenntartó kezelés és 10mg/ttkg fenntartó kezelés –egyikébe sorolták őket, véletlenszerűen. Minhárom csoport ismételt infúziókat kapott a 2., 6.héten, majd minden 8.héten.

Az 573,véletlenszerűen besorolt beteg közül 335 (58%) mutatott választ a 2.héten. Ezeket a betegeket 2.hétenreagálóknak nevezték el, és belevették őket az elsődleges kiértékelésbe (lásd 5.táblázat). A 2.héten választ nem mutató betegek közül 32% (26/81) a fenntartó placebokezelési csoportban és

42% (68/163) az infliximab csoportban a 6.hétre klinikai választ mutatott. Ezután már nem volt különbség a csoportok között a késői választ mutatók számában.

Az elsődleges társvégpontok voltak még: a klinikai remisszióban lévő betegek aránya (CDAI<150) a 30.héten, valamint a válasz megszűnéséig eltelt idő az 54.hétig vizsgálva. A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6.hét után megengedett volt.

5.táblázat

A válaszadás és a remisszió arányára gyakorolt hatások; az ACCENT I-ből származó adatok

(2.hétenreagálók)

ACCENT I (2.hétenreagálók) betegek %-ban

Placebo	Infliximab	Infliximab
fenntartó	fenntartó	fenntartó
(n=110)	5mg/ttkg	10mg/ttkg

(n=113) (n=112) (p-érték) (p-érték) Aválasz megszűnéséig eltelt idő 19hét 38hét >54hét középértéke az 54.hétig vizsgálva (0,002) (<0,001)

30. hét

a Klinikai válasz 27,3 51,3 59,1 (<0,001) (<0,001) Klinikai remisszió 20,9 38,9 45,5 (0,003) (<0,001) Szteroidmentes remisszió 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)

54.hét

a Klinikai válasz 15,5 38,1 47,7 (<0,001) (<0,001) Klinikai remisszió 13,6 28,3 38,4 (0,007) (<0,001) b Tartós szteroidmentes remisszió 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) 5,7 (3/53) (0,075) (0,002) a CDAI csökkenés ≥25% és ≥70pont. b CDAI<150mind a 30., mind a 54.héten, és szteroid-kezelés mentesség az 54.hetet megelőző 3hónap során azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidot kaptak.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelésre reagáltak ugyan, de ezután a kedvező klinikai hatás megszűnt, a 14.héttől elkezdve megengedték, hogy áttérjenek az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5mg/ttkg-mal magasabb infliximab-dózisra. A klinikai hatást 5mg/ttkg fenntartókezelés mellett elvesztő betegek 89%-a (50/56) a 14.hét után reagált a 10mg/ttkg-mal végzett kezelésre.

Az életminőségi mutatókban javulás, a betegséggel összefüggő hospitalizációban, valamint a kortikoszteroid alkalmazásban pedig csökkenés mutatkozott a 30. és 54.hétnél a fenntartó infliximab-kezelési csoportokban, összehasonlítva a fenntartó placebocsoporttal.

Az infliximabot AZA-val vagy anélkül, egy olyan randomizált, kettősvak, aktív komparátoros vizsgálatban (SONIC) értékelték, amelyben 508közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohnbetegségben (CDAI≥220≤450)szenvedő beteg vett rész. A bevont betegek azelőtt nem részesültek sem biológiai sem immunszuppresszáns kezelésben, és betegségük medián időtartama 2,3év volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegek 27,4%-a szisztémás kortikoszteroidokat, 14,2%-a budezonidot és 54,3%-a 5-ASA készítményeket kapott. A betegek randomizálás után vagy AZA vagy infliximab monoterápiát vagy infliximab és AZA kombinációs kezelést kaptak. Infliximabot a 0.,2., 6.héten, majd 8hetente adták 5mg/kg-os dózisban. Az AZA-t 2,5mg/ttkg-os dózisban, naponta adták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a 26.heti kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió volt, definíciója szerint azok a klinikai remisszióban lévő betegek (CDAI<150), akik legalább 3hete nem szedtek

orális szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy napi 6mg budezonidnál nagyobb dózist. Az eredményeket lásda 6.táblázatban. Az AZA monoterápiás csoporthoz (16,5%) képest az infliximab monoterápiás csoportban (30,1%, p=0,023) valamint az infliximabot AZA-val kombinációban kapó csoportban (43,9%, p<0,001) szignifikánsan nagyobb volt a nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya a 26.héten.

6.táblázat

A 26.héten kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót elérő betegek százalékos aránya, SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA monoterápia monoterápia kombinációs terápia

26.hét

Az összes randomizált beteg 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169)

• *

(p=0,006) (p<0,001)

• A p-értékek az egyes infliximab-csoporoknak az AZA monoterápiás csoporttal való összehasonlítását képviselik.

Hasonló tendenciát figyeltek meg a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió elérésében az 50.héten. Ezenkívül, az infliximab esetében IBDQ alapján mért életminőség javulást is megfigyeltek.

Indukciós kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben Olyan, fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő 94betegben, akiknek a fisztulája már legalább 3hónapja kialakult, szintén végeztek a hatékonyságot értékelő, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot. Ezek közül 31beteget kezeltek 5mg/ttkg infliximabbal. A betegek megközelítően 93%-a kapott előzőleg antibiotikus vagy immunszuppresszív terápiát.

A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyek közül legalább egyféle terápiát a betegek 83%-a továbbra is kapott. A betegek placebót vagy infliximabot kaptak három alkalommal, a 0., 2. és 6.héten. A betegek állapotát 26hétig figyelték meg. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint legalább két, egymást (4hét különbséggel) követő felülvizsgálat során az alapállapothoz képest ≥50%-os csökkenést jelent azon váladékozó fisztulák számában, amelyek enyhe nyomásra ürülnek, és közben nem növelték a Crohn-betegség egyéb gyógyszereinek alkalmazását, továbbá sebészeti beavatkozást sem végeztek a betegség miatt.

Az 5mg/ttkg infliximab-kezelésben részesülő betegek 68%-a (21/31) ért el klinikai választ a placebóval kezelt betegek 26%-ával (8/31) szemben (p=0,002). Az infliximabbal kezelt csoportban a válasz megjelenési idejének medián értéke 2hét volt. A válasz időtartamának medián értéke 12hét volt. Ezenkívül, az infliximabbal kezelt betegek 55%-ánál zárult be az összes fisztula, szemben a placebóval kezelt betegek 13%-ával (p=0,001).

Fenntartó kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben A fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében az infliximab ismételt adagolásánakhatásosságát egy 1éves vizsgálatban (ACCENT II) tanulmányozták. Összesen 306beteg részesült 3alkalommal, a 0., 2. és 6.héten 5mg/ttkg-os infliximab-kezelésben. A kiinduláskor a betegek 87%-ának volt perianalis fisztulája, 14%-ának hasi fisztulája, 9%-ának rectovaginalis fisztulája. A CDAI medián értéke 180volt. A 14.héten 282beteg klinikai válaszát értékelték, és véletlenszerű besorolás alapján placebót vagy 5mg/ttkg infliximabot kaptak minden 8.héten, a 46.hétig.

A 14.héten reagálóknál (195/282) megvizsgálták az elsődleges végpontot, ami a randomizációtól a válasz megszűnéséig eltelt idő volt (lásd 7.táblázat). A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6.hét után megengedett volt.

7.táblázat

A válaszadás arányára gyakorolt hatások; az ACCENT II-ből származó adatok

(14.hétenreagálók)

ACCENT II (14.hétenreagálók) Placebo Infliximab p-érték fenntartó fenntartó (n=99) (5mg/ttkg) (n=96) Aválasz megszűnéséig eltelt idő 14hét >40hét <0,001 középértéke az 54.hétig vizsgálva

54.hét

a Fisztula-válasz (%) 23,5 46,2 0,001 b Teljes fisztula-válasz (%) 19,4 36,3 0,009 a ≥4hét alatt a váladékozó fisztulák számának ≥50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest. b Váladékozó fisztula nincs.

Azok a betegek, akik a kezelésre kezdetben reagáltak ugyan, de ezt követően a válasz megszűnt, a 22.héttől kezdve áttérhettek egy aktív, ismételt kezelésre, az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5mg/ttkg-mal magasabb infliximab-dózissal, minden 8.héten. Az 5mg/ttkg infliximabcsoportból azok a betegek, akik a fisztula-válasz megszűnése miatt áttértek a 22.héten, 57% (12/21) reagált a 8hetenként 10mg/ttkg-mal végzett ismételt kezelésre.

A placebo-és az infliximab-csoport között nem volt szignifikáns különbség azon betegek arányát tekintve, akiknél az 54.héten az összes fisztula tartós záródása volt tapasztalható, továbbá olyan tünetek vonatkozásában, mint a végbélfájdalom, tályogok és húgyúti fertőzés, illetve a kezelés idején újonnan kialakuló fisztulák számára vonatkozóan.

Az infliximabbal 8hetenként végzett fenntartó kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentete a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek gyakoriságát. Ezen túlmenően megfigyelhető volt a kortikoszteroid alkalmazás csökkenése és az életminőség javulása is.

Felnőttkori colitis ulcerosa A Remicade biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosában (Mayo pontszám 6-12; endoszkópiás részpontszám ≥2) szenvedő, hagyományos kezelésre per os kortikoszteroidok, aminoszalicilátok és/vagy immunmodulánsok (6-MP, azatioprin)nem megfelelően reagáló felnőtteknél két (ACT1 és ACT2) randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat soránértékelték. Stabil dózisban, egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilát, kortikoszteriod és/vagy immunmoduláns megengedett volt. Mindkét vizsgálat során a betegek randomizált módon részesültek placebóban, 5mg/ttkg Remicade-vagy 10mg/ttkg Remicade-terápiában a 0., 2., 6., 14. és 22.héten, továbbá az ACT1 vizsgálatban a 30., 38. és 46.héten. Kortikoszteroidok fokozatos leépítésea 8.hét után megengedett volt.

8.táblázat

A klinikai válaszra gyakorolt hatás, klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a 8. és a

30.héten.

Az ACT1 és ACT2 vizsgálatból származó összesített adatok.

Infliximab Placebo 5mg/ttkg 10mg/ttkg Összesített Randomizált vizsgálati alanyok 244 242 242 484

Klinikai választ és tartós klinikai választ mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai válasz a 8.héten 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% a Klinikai válasz a 30.héten 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Tartós klinikai válasz (klinikai válasz mind a a 8., mind a 30.héten) 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%

Klinikai remissziót és tartós remissziót mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai remisszió a 8.héten 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% a Klinikai remisszió a 30.héten 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Tartós remisszió (remisszió mind a a 8., mind a 30.héten) 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%

Nyálkahártya-gyógyulást mutató vizsgálati alanyok aránya

Nyálkahártya-gyógyulása a 8.héten 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Nyálkahártya-gyógyulás a a 30.héten 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p<0,001 mindegyik infliximab-kezelési csoportnál a placebóhoz képest.

A Remicade hatásosságát az 54.hétig az ACT1 vizsgálatban mérték fel. Az 54.héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában 44,9% volt a klinikai válasz, míg a placebocsoportban 19,8% (p<0,001). Klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás az

1. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában nagyobb százalékban

volt jelen, mint a placebocsoportban (34,6%, illetve16,5%, p<0,001 és 46,1%, illetve18,2%, p<0,001). A tartós választ mutató és a tartós remisszióban levő betegek aránya az infliximabkezelésben részesülő betegek összesített csoportjában az 54.héten nagyobb volt, mint a placebocsoportban (37,9%, illetve14,0%, p<0,001 és 20,2%, illetve6,6%, p<0,001).

A placebocsoporthoz képest az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában a betegek nagyobb arányánál volt lehetséges a kortikoszteroidok leállítása úgy, hogy közben klinikai remisszióban maradtak a 30.héten (22,3%, illetve7,2%, p<0,001, összesített ACT1 és ACT2 adat) és az 54.héten (21,0%, illetve8,9%, p=0,022, ACT1 adat) egyaránt.

Az ACT1 és ACT2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből származó összesített adatoknak a kiindulástól az 54.hétig történő analízise a colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek és sebészeti beavatkozások csökkenését mutatta ki infliximab-kezelés esetén. A colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek száma szignifikánsan alacsonyabb volt az 5és10mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportokban, mint a placebocsoportban (kórházi felvételek átlagos száma 100beteg-évre vonatkoztatva: 21és 19a placebocsoportnál kimutatott 40-nel szemben;p=0,019 és p=0,007, az adott sorrend szerint). A colitis ulcerosával összefüggő sebészeti beavatkozások száma szintén alacsonyabb volt az 5és10mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (sebészeti beavatkozások átlagos száma 100beteg-évre vonatkoztatva: 22 és 19 a placebocsoportnál kimutatott 34-gyel szemben;p=0,145 és p=0,022, az adott sorrend szerint).

A vizsgálati készítmény első infúzióját követően 54héten belül bármikor colectomián átesett betegek arányát gyűjtötték össze és összesítették az ACT1 és ACT2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből. Kevesebb beteg esett át colectomián az 5mg/ttkg infliximab-csoportban(28/242 vagy 11,6% [N.S.]) és a 10mg/ttkg infliximab-csoportban (18/242 vagy 7,4% [p=0,011]), mint a placebocsoportban (36/244; 14,8%).

A colectomia incidenciájának csökkenését egy másik randomizált, kettősvak vizsgálatban (C0168Y06) szintén vizsgálták kórházban kezelt (n=45), közepesen súlyos, illetve súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik intravénáskortikoszteroidra nem reagáltak, ezért magasabb volt náluk a colectomia kockázata. Szignifikánsan kevesebb colectomiát végeztek a vizsgálati infúziótól számított 3hónap alatt azoknál a betegeknél, akik egyetlen dózis5mg/ttkg infliximabot kaptak, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (29,2% szembena 66,7%-kal, az adott sorrend szerint, p=0,017).

Az ACT1 és ACT2 vizsgálatok során az infliximab javította az életminőséget, amit egy betegségspecifikus felmérőben (IBDQ), valamint az általános, 36pontos kérdőívben (SF-36) mutatott statisztikailag szignifikáns javulás igazolt.

Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszám≥4; és gerincfájdalom-pontszám≥4, egy 1-10 közötti numerikus mérési skálán).

Az első vizsgálatban (P01522), ami egy 3hónapos kettősvak időszakot tartalmazott, 70beteg kapott 5mg/ttkg infliximabot vagy placebót a 0., 2. és 6.héten (mindkét csoportban 35beteg). A 12.héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították 5mg/ttkg infliximabra 6hetenkéntaz54.hétig. A vizsgálat első éve után 53beteg folytatta a részvételt a vizsgálat nyílt kiterjesztésében, a 102.hétig.

A második vizsgálatban (ASSERT) 279beteget randomizáltak, hogy vagy placebót (1.csoport, n=78) vagy 5mg/ttkg infliximabot (2.csoport, n=201) kapjanak a 0., 2. és 6.héten, majd 6hetenként a 24.hétig. Ezt követően mindegyik vizsgálati alany 6hetenként infliximab-kezelésben részesült a 96.hétig. Az 1.csoport 5mg/ttkg infliximabot kapott. A 2.csoportból azok a betegek, akiknél a 36.heti infúziótól kezdve 2 egymást követő ellenőrzéskor BASDAI ≥3pontszámot állapítottak meg, 7,5mg/ttkg infliximabot kaptak a 96.hétig.

Az ASSERTvizsgálatban a panaszokban és tünetkeben bekövetkezett javulást már korán, a 2.héten megfigyelték. A 24.héten az ASAS 20 választ mutatók száma 15/78 (19%) volt a placebocsoportban és 123/201 (61%) az 5mg/ttkg infliximab-csoportban (p<0,001). A 2.csoportból 95alany folytatta a részvételt 6hetenként adagolt 5mg/ttkg dózissal. A 102.héten 80alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 71 (89%) ASAS 20 választ mutatónak bizonyult.

A P01522vizsgálatban a panaszokban és tünetekben bekövetkezett javulást szintén korán, már a 2.héten megfigyelték. A 12.héten a BASDAI 50 választ mutatók száma 3/35 (9%) volt a placebocsoportban és 20/35 (57%) az 5mg/ttkg-os csoportban (p<0,01). A részvételt 53alany folytatta a 6hetenként adagolt 5mg/ttkg dózissal. A 102.héten 49alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 30 (61%) BASDAI 50 választ mutatónak bizonyult.

Mindkét vizsgálatban a fizikális funkció és az életminőség, amint azt a BASFI-val és az SF-36 fizikális komponensének értékével mérték, szignifikánsan javult.

Felnőttkori arthritis psoriatica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken.

Az első vizsgálatban (IMPACT) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 104, aktív, polyarticularis arthritis psoriaticában szenvedő betegen mérték fel. A 16hetes, kettős vak időszak alatt a betegek 5mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6. és 14.héten (52beteg mindkét csoportban). A 16.héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították infliximabra, és ezt követően minden beteg 5mg/ttkg infliximabot kapott 8hetenként legfeljebb 46hétig. A vizsgálat első éve után 78beteg folytatta a részvételt nyílt vizsgálati kiterjesztésben a 98.hétig.

A második vizsgálatban (IMPACT2) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 200, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegen (≥5duzzadt ízület és ≥5érzékeny ízület) mérték fel. A betegek negyvenhat százaléka folytatta a vizsgálatot stabil metotrexátdózis (≤25mg/hét) mellett. A 24hetes kettős vak vizsgálati periódus idején, a betegek 5mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6., 14. és 22.héten (mindkét csoportban 100beteg). A 16.héten 47, placebót kapott beteget, akiknél a kiinduláshoz képest <10%-kal javult mind a duzzadt, mind pedig az érzékeny ízületek száma, infliximab indukciós kezelésre állítottak át (korai mentés). A 24.héten az összes placebóval kezelt beteget átsorolták infliximab indukciós kezelésre. Az adagolást az összes beteg esetében a 46.hétig folytatták.

Az IMPACT és IMPACT 2 lényeges hatásossági eredményei alább, a 9.táblázatban vannak feltüntetve:

9.táblázat

Az ACR-re és a PASI-ra kifejtett hatás az IMPACT és IMPACT 2-ben

IMPACT IMPACT 2* Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab (16.hét) (16.hét) (98.hét) (24.hét) (24.hét) (54.hét)

Randomizált a 52 52 N/A 100 100 100 betegek

ACR-válasz (betegek%-a) n 52 52 78 100 100 100 ACR 20-válasz* 5(10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%) ACR 50-válasz* 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) ACR 70-válasz* 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%) PASI-válasz b (betegek%-a) n 87 83 82 40 1 (1%) 50 (60%) PASI 75-válasz** (48,8%)

• Beválogatás szerinti analízis, ahol a hiányzó adattal rendelkező betegeket a nem reagálók közé sorolták.

a Az IMPACT 98.heti adatai kombináltan tartalmazzák a placebocsoportból átsorolt és az infliximab-csoport betegeit, akik beléptek a nyílt vizsgálati kiterjesztésbe. b A kiinduláskor PASI >2,5-es értékű betegek esetében az IMPACT-ban, és a kiinduláskor a testfelszín >3%-os psoriasisos bőrérintettségű betegek esetében az IMPACT 2-ben. ** A PASI 75-válasz az IMPACT-ból nincs feltüntetve az alacsony mintaelemszám miatt; p<0,001 az infliximabot placebóval összehasonlítva a 24.héten az IMPACT 2-ben.

Az IMPACT-ban és az IMPACT 2-ben a klinikai választ már a 2.héten megfigyelték, mely a 98., illetve az 54.hétig fennmaradt. A hatásosságot metotrexát egyidejű adása mellett vagy a nélkül is igazolták. Az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitás paramétereiben (mint pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesopathia) csökkenés volt tapasztalható az infliximabbal kezelt betegeknél.

Az IMPACT2-ben a radiológiai változásokat mérték fel. Összegyűjtötték a vizsgálat megkezdésekor, a

1. valamint az 54.héten készített kéz és láb röntgenfelvételeket. A placebokezeléshez viszonyítva az

infliximab-kezelés lassította a perifériás ízületi károsodás progresszióját a 24.heti elsődleges végpontnál, amit a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változással mértek, és összesített modifikált vdH-S-értékben (van der Heijde Modified Sharp) adtak meg (az átlagos ± SD-érték 0,82±2,62 volt a placebocsoportban és -0,70±2,53 volt az infliximab-csoportban; p<0,001). Az infliximab-csoportban az összesített modifikált vdH-S-érték 0 alatt maradt a 54.héten.

Az infliximabbal kezelt betegek jelentős javulástmutattak a fizikális funkcióban, amit a HAQ-rel mértek fel. Jelentős javulást mutattak ki az egészségügyi állapothoz kapcsolódó életminőség vonatkozásában is, amit az SF-36 fizikális és mentális komponenseinek összesített értékeivel mértek fel az IMPACT2-ben.

Felnőttkori psoriasis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban mérték fel: SPIRIT és EXPRESS. Mindkét vizsgálatban a betegek plakkospsoriasisban szenvedtek (testfelszín [BSA]≥10%, valamint Psoriasis-kiterjedtség és Súlyosság Index [PASI] pontszám≥12). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azon betegeknek a százalékos aránya volt, akik a kiinduláshoz képest ≥75%-os javulást értek el a PASI-ban a 10.hétre.

A SPIRIT az indukciós infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 249, plakkospsoriasisban szenvedő betegen, akik korábban PUVA-vagy szisztémás kezelésben részesültek. A betegek 3, illetve

5mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2. és 6.héten. Azok a betegek, akiknek a PGApontszáma≥3volt, a 26.héten a korábbival megegyező kezelésből újabb infúziót kaphattak.

A SPIRIT-ben a 10.héten 75-ös PASI-t elérő betegek aránya 71,7% volt a 3mg/ttkg-os infliximabcsoportban, 87,9% az 5mg/ttkg-os infliximab-csoportban és 5,9% a placebocsoportban (p<0,001). A 26.héten, 20héttel az utolsó indukciós dózisután, az 5mg/ttkg-os csoportban a betegek 30%-ánál, a 3mg/ttkg-os csoportban pedig 13,8%-ánál volt kimutatható 75-ös PASI. A 6. és 26.hét között a psoriasis tünetei fokozatosan visszatértek, a betegség relapszusáig eltelt medián idő>20hét volt. Nem tapasztaltak rebound hatást.

Az EXPRESS az indukciós és fenntartó infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 378, plakkos psoriasisban szenvedő betegen. A betegek 5mg/ttkg infliximab vagy placebo infúziót kaptak a 0., 2.és 6.héten, melyet a 8hetenként ismételt fenntartó kezelés követett a placebocsoportban a 22., az infliximab-csoportban a 46.hétig. A 24.héten a placebocsoportban indukciós infliximab-kezelést (5mg/ttkg) kezdtek, melyet fenntartó infliximab-kezelés (5mg/ttkg) követett. A körömpsoriasis kiértékelését a körömpsoriasis súlyossági index (Nail Psoriasis Severity Index–NAPSI) alapján végezték. A betegek 71,4%-a részesült korábban PUVA-, metotrexát-, ciklosporin-vagy acitretinkezelésben, akik azonban nem feltétlenül voltak terápiarezisztensek. A főbb eredmények a 10.táblázatban vannak feltüntetve. Az infliximabbal kezelt betegeknél szignifikáns PASI50 válasz volt nyilvánvaló az első felülvizsgálat (2.hét) alkalmával, és PASI75 válasz a második felülvizsgálat (6.hét) alkalmával. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva, a hatékonyság hasonló volt a betegek azon alcsoportjában, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek.

10.táblázat

A PASI válasz és a PGA (a kezelőorvos szerinti általános értékelés –Physician Global

Assessment) pontszámok összefoglalása és a körömtünetektől mentessé vált betegek aránya a

10., 24. és 50.héten. EXPRESS

Placebo → Infliximab 5mg/ttkg Infliximab (24.héten) 5mg/ttkg

10.hét

n 77 301 a ≥90%-os javulás 1 (1,3%) 172 (57,1%) a ≥75%-os javulás 2 (2,6%) 242 (80,4%) ≥50%-os javulás 6 (7,8%) 274 (91,0%) ab PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) ab PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)

24.hét

n 77 276 a ≥90%-os javulás 1 (1,3%) 161 (58,3%) a ≥75%-os javulás 3 (3,9%) 227 (82,2%) ≥50%-os javulás 5 (6,5%) 248 (89,9%) a PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) a PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)

50.hét

n 68 281

≥90%-os javulás	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥75%-os javulás	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥50%-os javulás	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)
PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2)	59 (86,8%)	189 (67,3%)

c

Az összes köröm tünetmentessé vált

10.hét 1/65(1,5%) 16/235 (6,8%) a 24.hét 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%) 50.hét 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

Placebo → Infliximab 5mg/ttkg Infliximab (24.héten) 5mg/ttkg a p<0,001, az egyes infliximab-kezelési csoportnál a kontrollhoz képest. b n=292. c Az analízist a kiinduláskor körömpsoriasisos betegeken végezték (a betegek 81,8%-a). Az átlagos kiindulási NAPSIérték az infliximab-csoportnál 4,6 a placebocsoportnál pedig 4,3 volt.

A kiindulási értékhez képest szignifikáns javulást mutattak ki a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index DLQI) (p<0,001) alapján és az SF 36 (Short Form 36 questionnaire, 36kérdésből álló állapotfelmérő és a kezelés hatásosságát értékelő kérdőív) fizikális és mentális eredményeinél (p<0,001mindegyik komponens összehasonlításakor).

Gyermekekés serdülők

Gyermek-és serdülő korú Crohn-betegek(6és betöltött 18éveskor között) A REACHvizsgálatban 112, közepesen súlyosés súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (PCDAI [Pediatric Crohn’s Disease Activity Index: gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index] középértéke 40) szenvedő, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló beteg (6és 17éves kor között, középérték 13,0év) kapott a 0., 2. és 6.héten 5mg/ttkg infliximabot. Mindegyik beteg esetében követelmény volt a stabilan beállított 6-MP-, AZA-vagy MTX-kezelés (35%-uk a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroid-kezelés alatt is állt). A vizsgáló által a 10. héten klinikailag reagálónak értékelt betegeket a 8hetente, illetve a 12hetente 5mg/ttkg fenntartó adagolású kezelési csoportba randomizálták. Amennyiben a fenntartó kezelés során a klinikai válasz megszűnt, megengedett volt a magasabb dózisra (10mg/ttkg), illetve a rövidebb időközönkénti (8hetenkénti) adagolásra való átállás. Harminckét (32) értékelhető gyermek-és serdülő korú beteget állítottak át (9főt a 8hetenkénti és 23főt a 12hetenkénti fenntartó kezelési csoportban). Ezek közül huszonnégy betegnél (75,0%) az átállítás után újbólklinikai választ tapasztaltak. A klinikai választ mutatók aránya a 10.héten 88,4% (99/112) volt. A 10.héten klinikai remissziót elérő betegek aránya 58,9% (66/112) volt. A 30.héten a klinikai remisszióban levő betegek aránya a magasabb volt a 8hetenként (59,6%, 31/52), mint a 12hetenként (35,3%, 18/51; p=0,013) fenntartó kezelést kapó csoportban. Az 54.héten ezek az értékek 55,8% (29/52) és 23,5% (12/51) voltak a 8hetenként és a 12hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban (p<0,001). A fisztulákkal kapcsolatos adatok a PCDAI-pontszámokból származnak. A kombinált, 8hetenként és 12hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban a 22, a kiinduláskor fisztulával rendelkező betegből sorrendben 63,6% (14/22), 59,1%(13/22) és 68,2% (15/22) mutatott teljes klinikai választ a fisztulákra vonatkozóan a 10., 30. és 54. héten.

Ezenkívül a vizsgálat megkezdéséhez képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az életminőség és a testmagasság vonatkozásában, valamint szignifikáns csökkenést a szteroid-alkalmazás tekintetében.

Colitis ulcerosában szenvedő gyermek-és serdülő korú(6 és betöltött 18éveskor között)betegek Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 60, 6 és betöltött 18.életév közötti (középérték 14,5év), közepesen súlyosan–súlyosan aktív, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló colitis ulcerosában (Mayo pontszám 6-12; endoszkópos részpontszám ≥2)szenvedő gyermek-és serdülő korú beteg bevonásával készültmulticentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálatban (C0168T72) értekelték. A vizsgálat kezdetekor a betegek 53%-a immunmodulátor kezelést (6-MP, AZA és/vagy MTX) és a betegek 62%-a kortikoszteroidokat kapott. Az immunmodulátorok elhagyása és a kortikoszteroidok fokozatos csökkentése a 0.héttől volt megengedett.

Minden beteg egy bevezető, 5mg/ttkg infliximab dózist kapott a 0., 2. és 6.héten. Azok a betegek, akik nem reagáltak az infliximabra a 8.hétig (n=15), nem kaptak több gyógyszert és biztonságossági ellenőrzés céljából tértek vissza. A 8.héten 45beteget randomizáltak, akik 8 vagy 12hetente 5mg/ttkg infliximabot kaptak fenntartó kezelésként.

A 8.kezelési héten a betegek 73,3%-ánál (44/60) alakult ki klinikai válasz, amely hasonló volt a vizsgálat kezdetekor immunmodulátorokat egyidejűleg kapó és nem kapó betegek között. A gyermekkori colitis ulcerosa aktivitásának mérésére használt pontszám (PUCAI –Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) alapján a klinikai remisszió a 8.héten 33,3% (17/51) volt.

Az 54.héten a PUCAI-pontszám alapján mért klinikai remisszióban lévő betegek aránya 38% (8/21) volt a 8hetente és 18% (4/22) a 12hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Azoknak a klinikai remisszióbanlévő betegeknek az aránya, akik a vizsgálat kezdetekor igen, de az 54.héten nem kaptak kortikoszteroid-kezelést, 38,5% (5/13) volt a 8hetente és 0% (0/13) a 12hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban.

Ebben a vizsgálatban több 12 és betöltött 18.életévközötti életkorú beteg vett részt, mint 6és betöltött 12.életév közötti életkorú (45/60 szemben a 15/60-nal). Bár a betegek száma mindkét alcsoportban túl kevés ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az életkor hatásáról, a fiatalabb korcsoportban több olyan beteg volt, akinél emelni kellett a dózist vagy a nem megfelelő hatásosság miatt abba kellett hagyni a kezelést.

Egyéb gyermekgyógyászati indikációk Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a Remicade vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, psoriasisban és Crohn-betegségben (lásd4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egyszeri 1, 3, 5, 10vagy 20mg/ttkg intravénás infliximab-infúziók a maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) lineáris dózisfüggő növekedését mutatták. Steady state állapotban az eloszlási térfogat (medián Vd3,0–4,1liter) független volt az alkalmazott dózistól, ami arra utalt, hogy a hatóanyag elsősorban az érrendszerben oszlik el. A farmakokinetika időfüggése nem volt megfigyelhető. Az infliximab kiürülésének módja nincs meghatározva. Változatlan formában ürített infliximabot a vizeletben nem találtak. Nem volt jelentős kor-és súlyfüggő különbség a rheumatoid arthritises betegek clearance-ében és megoszlási térfogatában. Az infliximab farmakokinetikáját idős betegekben nem vizsgálták. Vese-vagy májbetegségben szenvedőkben nem végeztek vizsgálatot.

Egyszeri adagolású 3, 5vagy 10mg/ttkg dózisnál a Cmaxmediánértéke rendre 77, 118és 277mikrogramm/ml volt. A medián terminális felezési idő ezeknél a dózisoknál 8–9,5nap volt. Crohn-betegségben az ajánlott egyszeri 5mg/ttkg beadása, illetverheumatoid arthritisben a 8hetenként adott fenntartó 3mg/ttkg beadása után az infliximab a legtöbb betegben legalább 8hétig kimutatható volt a szérumban.

Ismételt infliximab-kezeléskor (5mg/ttkg a 0., 2. és 6.héten fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben, rheumatoid arthritises betegekben 3vagy 10mg/ttkg minden 4. és 8.héten), a második dózisbeadása után mérsékelt infliximab-halmozódás mutatkozott a szérumban. További, klinikailag jelentős akkumulációt nem tapasztaltak. A legtöbb fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegnél a kezelést követő 12hétig (tartomány 4–28hét) infliximab volt kimutatható a szérumban.

Gyermekekés serdülők A populációs farmakokinetikai analízis, melynek adatai colitis ulcerosában (n=60), Crohn-betegségben (n=112), juvenilis rheumatoid arthritis-ben (n=117) és Kawasaki-betegségben (n=16) szenvedő, 2hónapos és 17éves általános életkor közötti betegektől származtak, azt jelezte, hogy az infliximab expozíció nemlineáris módon függ a testtömegtől. A 6–17éves pediátriai betegeknél 5mg/ttkg Remicade 8hetenként történő alkalmazását követően az infliximab-expozíció becsült dinamikus egyensúlyi állapotúközépértéke (steady-state koncentráció–idő-görbe alatti terület, AUCss) hozzávetőleg 20%-kal alacsonyabb volt, mint a gyógyszer-expozíció becsült dinamikus

egyensúlyi állapotúközépértéke felnőtteknél. Az AUCssközépértékét 2éves–6évesnél fiatalabb életkor közötti pediátriai betegeknél hozzávetőleg 40%-kal alacsonyabbra becsülték mint felnőtteknél, noha ezt a becslést alátámasztó betegek száma korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az infliximab az emberen és a csimpánzon kívül más fajban nem mutat keresztreakciót TNFα-val. Ebből adódóan az infliximabra vonatkozó hagyományos preklinikai biztonságossági adatok kis számúak. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFαfunkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. A fertilitás és az általános reproduktív funkciók tanulmányozásakor a terhes egerek száma csökkent az analóg antitesttel való kezelést követően. Nem ismert, hogy ez a lelet a hímekre és/vagy a nőstényekre kifejtett hatás eredménye-e. Egereken végzett 6hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban ugyanezt az egérTNFαellenianalóg antitestet használva, kristálylerakódást találtak néhány kezelt hím egér szemlencsetokjában. Betegeken nem végeztek specifikus szemészeti vizsgálatot annak tanulmányozására, hogy ennek a leletnek van-e humán vonatkozása. Hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek az infliximab karcinogenitásának tanulmányozására. TNFα-hiányos egerek vizsgálatakor nem tapasztaltak fokozott daganatképződést olyan anyagok hatására, melyekről tudott, hogy serkentik a daganatok kialakulását/növekedését.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-dihidrogén-foszfát poliszorbát80(E433) szacharóz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Feloldás előtt: 3év,2°C–8°C-on.

A Remicadelegfeljebb 25°C-on, egyszer6hónapos időtartamig tárolható, az eredeti lejárati dátumot nem meghaladó ideig. Az új lejárati időt rá kell írni a dobozra. ARemicade-et a hűtőből történt kivételt követően tilosvisszatenniahűtötttárolóhelyre.

Feloldás és hígítás után: A hígítottoldat kémiailag és fizikailag stabil legfeljebb 28napig 2°C–8°C hőmérsékleten, valamint a hűtőből történő kivételt követően további24órán keresztül25°C-on. Mikrobiológiai szempontbólaz infúziós oldatot azonnal bekell adni. A felhasználó felelősaz alkalmazást megelőzőtárolási időtartamértés körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24óra 2°C–8°C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást/hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

Agyógyszer feloldás előtti,legfeljebb 25°C-on történő tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

A gyógyszer feloldásutáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gumidugóval és alumínium kupakkal ellátott, műanyag védőkoronggal lezárt, I. típusú injekciós üveg.

A Remicade 1, 2, 3, 4vagy 5injekciós üveget tartalmazó csomagolásban létezik.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. Számítsa ki a dózist és az ehhez szükséges Remicade injekciós üvegek számát. Minden Remicade injekciós üveg 100mg infliximabot tartalmaz. Számítsa ki a feloldott Remicade szükséges össztérfogatát.

2. Minden egyes Remicade injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között 10ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 21-gauge (0,8mm) vagy ennél kisebb átmérőjű tűvel felszerelt fecskendő segítségével. Távolítsa el a műanyag védőkorongot az injekciós üvegről és tetejét tisztítsa meg 70%-os alkoholos vattával. Szúrja be a fecskendőtűt az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül, és az injekcióhoz való víz sugarát irányítsa az injekciós üveg falára. Az injekciós üveg forgatásával, gyengéd körkörös mozdulattal keverje az oldatot, hogy elősegítse a liofilizált por oldódását. Ne keverje túl hosszan vagy erőteljesen. NE RÁZZA. Az oldat készítésekor tapasztalható habzás nem szokatlan jelenség. Hagyja az elkészült oldatot 5percig állni. Az oldatnak színtelen-halványsárgának kell lennie és opaleszkálhat. Az oldatban néhány apró áttetsző részecske lehet, mivel az infliximab egy fehérje. Ne használja fel az oldatot, ha átlátszatlan részecskéket, elszíneződést tapasztal, vagy ha idegen anyagból származó szemcsék is láthatóak.

3. A feloldott Remicade-oldat teljes mennyiségét 250ml végleges térfogatra kell hígítani 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal. A feloldott Remicade-oldatot tilos bármilyen más oldószerrel hígítani. A hígítást úgy végezze el, hogya 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat 250ml-es üvegpalackjából vagy infúziós tasakjából akkora térfogatnyi fiziológiás sóoldatot távolítson el, amelyik megegyezik a feloldott Remicade-oldat térfogatával. A feloldott Remicade-oldat teljes térfogatát lassan adja a 250ml-es infúziós palackhoz vagy tasakhoz. Óvatosan keverje.A 250ml-t meghaladó mennyiségeknél nagyobb infúziós tasakot (pl.: 500ml, 1000ml) vagy több, 250ml-es infúziós tasakot kell használni annak érdekében, hogy az infúziós oldat koncentrációja ne haladja meg a 4mg/ml-t. Amennyiben a feloldást és a hígítást követően az infúziós oldatot hűtve tárolják, meg kell várni, hogy az a 4.lépés (infúzió) előtt szobahőmérsékleten 3óra alatt 25°C-ossá váljon. A 24órán túli 2°C–8°C-ontörténő tárolás csak a Remicade infúziós tasakban történő elkészítésére vonatkozik.

4. Az infúziós oldat beadásának időtartama nem lehet rövidebb az ajánlott infúziós időnél (lásd4.2pont). Olyan infúziós szereléket kell használni, amelyikben steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő filter található (pórusméret 1,2mikrométer vagy kisebb). Mivel tartósítószert nem tartalmaz, az infúziós oldat beadását minél hamarabb meg kell kezdeni, az oldást és hígítást követő 3órán belül.Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős az alkalmazást megelőző tárolási időtartamért és körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24óra 2°C–8°C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást/hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték (lásd 6.3pont fent). Az infúziós oldatból megmaradt mennyiséget nem szabad tárolni későbbi felhasználás céljából.

5. Nem végeztek fizikai és biokémiai kompatibilitási vizsgálatokat a Remicade más szerekkel való együttadásának felmérésére. A Remicade-et nem szabad ugyanabban az intravénás szerelékben más szerrel együtt, egyidejűleg beadni.

6. A Remicade-et meg kell vizsgálni beadás előtt, hogy nem látható-e bennük idegen részecske, vagy nem színeződött-e el. Amennyiben opálos részecskék láthatók, vagy idegenanyag, illetve elszíneződés tapasztalható, az oldatot nem szabad felhasználni.

7. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/116/001 EU/1/99/116/002 EU/1/99/116/003 EU/1/99/116/004 EU/1/99/116/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Aforgalomba hozataliengedély első kiadásának dátuma: 1999. augusztus 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2009. július 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.