Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Remsima 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

100 mg infliximabot* tartalmaz egy injekciós üveg. 10 mg infliximabot tartalmaz milliliterenként feloldás után az oldat. *Az infliximab egy kiméra jellegű humán–murin IgG1 monoklonális antitest, melyet egér eredetű hybridoma sejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítottak elő. Ismert hatású segédanyag 0,5 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz injekciós üvegenként ez a gyógyszer. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). A por fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Remsima metotrexáttal kombinálva javallott a jelek és tünetek csökkentésére és a fizikális funkcióik javítására olyan felnőtt betegeknél:

akik esetében a betegséget befolyásoló reuma elleni szerekkel (disease-modifying

anti-rheumatic drugs, DMARDs) végzett kezelés, beleértve a metotrexáttal való kezelést is, nem volt eredményes;

akiknél a súlyos fokú, aktív és progresszív betegséget korábban nem kezelték metotrexáttal

vagy más, a betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel (DMARDs). Ezekben a betegcsoportokban röntgenvizsgálattal igazoltan csökkent az ízületi károsodás előrehaladásának üteme (lásd 5.1 pont). Felnőttkori Crohn-betegség A Remsima javallott:

közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél,

akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú kortikoszteroid- és/vagy immunszuppresszív kezelésre, vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

a fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik

nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú hagyományos kezelésre (beleértve az antibiotikum-terápiát, a drenázst és az immunszuppresszív terápiát).

Gyermekkori Crohn-betegség A Remsima javallott súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroid, az immunmoduláns és az elsődleges étrendi kezelést, illetve akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Az infliximabot csak hagyományos immunszuppresszív kezeléssel kombinálva vizsgálták. Colitis ulcerosa A Remsima javallott közepesen súlyos–súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat, a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Gyermekkori colitis ulcerosa A Remsima a súlyos fokú, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott azoknál a 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak a kortikoszteroidokat és 6-MP-t vagy AZA-t magában foglaló hagyományos kezelésre, vagy akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Spondylitis ankylopoetica A Remsima javallott súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre. Arthritis psoriatica A Remsima javallott aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtt betegeknek, amennyiben a korábbi DMARD-kezelésre adott reakció nem volt megfelelő. A Remsima-t

metotrexáttal kombinálva
vagy azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akiknek a metotrexát

ellenjavallt, önmagában kell adni. Mint ahogyan ezt a betegség poliarticularis, szimmetrikus altípusában szenvedő betegeknél röntgenvizsgálattal kimutatták, az infliximab javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikális funkcióját, és lassítja a perifériás ízületi károsodás progresszióját (lásd 5.1 pont). Psoriasis A Remsima javallott: közepesen súlyos–súlyos és plakkos psoriasis kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak, vagy akiknél ellenjavallat, illetve intolerancia áll fenn más szisztémás kezelésekkel szemben, mint például ciklosporin, metotrexát vagy pszoralen ultraibolya A (PUVA) (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Remsima-kezelést csak olyan képzett orvos kezdheti el és felügyelheti, aki jártas a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegségek, a spondylitis ankylopoetica, az arthritis psoriatica vagy a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében. A Remsima-t intravénásan kell beadni. A Remsima infúziókat olyan képzett egészségügyi személyzet adhatja be, aki képzett az infúzióval kapcsolatos bármilyen probléma felismerésére. A Remsima-kezelésben részesülő betegnek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát.

Remsima-kezelés alatt optimalizálni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiákat, mint pl. a kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok adását,. Fontos, hogy ellenőrizzük a termék címkéjét, és meggyőződjünk arról, hogy a helyes, előírt formát (intravénás vagy subcutan) alkalmazzuk a betegnél. A Remsima subcutan készítménye intravénásan nem, kizárólag subcutan injekció formájában adható be. Adagolás Felnőttek (≥ 18 év) Rheumatoid arthritis 3 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 3 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A Remsima-t metotrexáttal együtt kell adni. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül kialakul. Amennyiben egy beteg reakciója nem kielégítő, vagy ez idő után már nem reagál a kezelésre, megfontolható a lépésenkénti, kb 1,5 mg/ttkg-onkénti dózisemelés, maximum 7,5 mg/ttkg-ig, 8 hetente. Alternatívaként megfontolható 3 mg/ttkg alkalmazása akár 4 hetenkénti gyakorisággal. Amennyiben a kezelésre adott reakció megfelelő volt, a beteget a kiválasztott dózissal, illetve gyakorisággal kell tovább kezelni. A kezelés további folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az első 12 héten belül, illetve a dózismódosítást követően egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik. Közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. héten. Amennyiben a beteg 2 dózis után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 6 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok. Reagáló betegeknél a továbbfolytatott kezelés alternatívái:

Fenntartó kezelés: 5 mg/ttkg további infúzió az első infúzió után 6 héttel, majd ezt követően

minden 8. héten, vagy

Ismételt kezelés: 5 mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak (lásd „Ismételt

kezelés” bekezdést alább, valamint a 4.4 pont). Bár összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre, olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az 5 mg/ttkg dózisra, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek a dózis emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés továbbfolytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny. Fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten. Ha a beteg 3 dózis után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Reagáló betegeknél a továbbfolytatott kezelés lehetséges módjai:

fenntartó kezelés: további 5 mg/ttkg-os infúziók 8 hetente, vagy
ismételt kezelés: 5 mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, majd 5 mg/ttkg-os

továbbfolytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny. Crohn-betegségben a betegség jeleinek és tüneteinek kiújulásakor alkalmazott ismételt kezelésre vonatkozó tapasztalatok korlátozottak, és a tovább folytatott kezelés lehetséges módjainak előnyeire és kockázataira vonatkozó összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre. Colitis ulcerosa 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 14 hetes kezelésen belül, azaz 3 adag után kialakul. A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen idő alatt egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik. Spondylitis ankylopoetica 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 6-8. héten. Ha a beteg nem reagál 6 héten belül (a 2. dózis után), további infliximab-kezelés nem adható. Arthritis psoriatica 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. Psoriasis 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd azután minden 8. héten. Ha a beteg nem reagál 14 hét után (a 4. dózis után), további infliximab-kezelés nem adható. Ismételt kezelés Crohn-betegségben és rheumatoid arthritisben Ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, az utolsó infúziót követő 16 héten belül ismét lehet alkalmazni az infliximabot. Klinikai vizsgálatok során a késői típusú túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Több mint 16 hetes infliximab-mentes időszak után végzett ismételt kezelés biztonságossága és hatásossága nincs igazolva. Ez vonatkozik mind a Crohn-betegekre, mind pedig a rheumatoid arthritises betegekre. Ismételt kezelés colitis ulcerosában A 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés spondylitis ankylopoeticában A 6-8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés arthritis psoriaticában A 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés psoriasisban Egy 20 hetes intervallumot követő, egyetlen infliximab-dózissal psoriasisban végzett kezelésből származó korlátozott tapasztalatok az első indukciós kezeléshez képest csökkent hatásosságot és az enyhe-közepesen súlyos infúziós reakciók nagyobb gyakoriságát mutatták (lásd 5.1 pont). A betegség fellángolását követően alkalmazott indukciós kezelés megismétlésével szerzett korlátozott tapasztalatok alapján az infúziós reakcióknak a 8-hetenként adott fenntartó kezelés esetén észleltekhez

viszonyított gyakoribb előfordulására lehet következtetni, beleértve a súlyos reakciókat is (lásd 4.8 pont). Ismételt kezelés az egyes indikációkban Amennyiben a fenntartó kezelés megszakításra kerül, és a kezelés újbóli elkezdésére van szükség, az indukciós kezelés megismétlése nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Ebben az esetben a Remsima-kezelést egyetlen dózis beadásával kell újra elkezdeni, amit a fent leírtak szerinti fenntartó kezelésnek kell követnie. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Idős betegeken specifikus infliximab-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során jelentős, korhoz köthető clearance, illetve megoszlási térfogatbeli eltéréseket nem tapasztaltak. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az idős betegek infliximab-kezelésének biztonságosságára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban. Vese és/vagy májkárosodás Az infliximabot ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Adagolási javaslat nem tehető (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Crohn-betegség (6 és betöltött18 éves kor között) 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további infliximab-kezelést a terápia első 10 hetében nem reagáló gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). A kedvező klinikai hatás fenntartása érdekében egyes betegeknél rövidebb adagolási intervallumra lehet szükség, míg másoknál hosszabb adagolási időköz is elég lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél a rövidített adagolási időköz kevesebb, mint 8 hét, a mellékhatások kockázata nagyobb lehet. A rövidített adagolási intervallummal folytatott tartós terápiát gondosan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az adagolási időköz változása után a további terápiás haszon nem bizonyított. Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti, Crohn-betegségben szenvedő gyermekek esetében nem vizsgálták. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Colitis ulcerosa (6 és betöltött 18 éves kor között) 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további infliximab-kezelést a terápia első 8 hetében nem reagáló gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont). Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti, colitis ulcerosában szenvedő gyermekek esetében nem vizsgálták. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Psoriasis Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében psoriasis indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Juvenilis rheumatoid arthritis Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében juvenilis rheumatoid arthritis indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Az alkalmazás módja Az infliximabot intravénásan kell beadni 2 órás időtartam alatt. Minden beteget, aki infliximab infúzióban részesül, az infúzió után legalább 1-2 órán át megfigyelés alatt kell tartani akut infúziós reakciók észlelése miatt. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek – úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus – rendelkezésre kell állniuk. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket premedikációban lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal, és csökkenteni lehet az infúzió sebességét, különösen akkor, ha korábban már fellépett infúziós reakció (lásd 4.4 pont). Rövidített infúzió felnőtt indikációkban Gondosan kiválasztott felnőtt betegek esetén, akik az indukciós fázis alatt legalább 3, kezdeti 2 órás infliximab infúziót toleráltak, és fenntartó kezelést kapnak, a rákövetkező infúziók során fontolóra vehető rövidebb, de legalább 1 órás beadási időtartam alkalmazása. Amennyiben infúziós reakció lép fel a rövidített infúzióval összefüggésben, a következő kezeléseknél fontolóra vehető egy alacsonyabb infúziós sebesség alkalmazása, amennyiben a terápia folytatódik. A 6 mg/ttkg-nál magasabb dózisú, rövidített infúziók hatását nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más, egérfélékből származó fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Tuberkulózisos vagy egyéb súlyos fertőzésben – mint például szepszis, tályog és opportunista fertőzés – szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos fokú szívelégtelenségben (NYHA III/IV osztály) szenvedő betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók és túlérzékenység Infliximab-kezeléssel kapcsolatban tapasztaltak akut infúziós reakciókat, mint például anafilaxiás sokkot és késleltetett túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont).

Az akut infúziós reakció – az anafilaxiás reakciót is beleértve – kifejlődhet az infúzió beadásának ideje alatt (másodperceken belül), vagy néhány órával az infúzió beadását követően. Ha akut infúziós reakció lép fel, az infúzió beadását azonnal meg kell szakítani. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek – úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus – rendelkezésre kell állniuk. A betegeket előkezelésben lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal az enyhe és átmeneti reakciók megelőzésére. Infliximabbal szembeni antitestek kialakulhatnak, ami együtt jár az infúziós reakciók gyakoribb megjelenésével. Az infúziós reakciók kis hányada súlyos allergiás reakció volt. Összefüggést figyeltek meg az infliximabbal szembeni antitestek kialakulása és a kezelésre való reagálás csökkent időtartama között is. Immunmodulánsok együttes adása összefüggésben áll az infliximabbal szembeni antitestek alacsonyabb incidenciájával és az infúziós reakciók csökkent gyakoriságával. Az immunmodulánsok együttes adásának hatása kifejezettebb volt az időszakosan kezelt betegek esetében, mint azoknál, akiket fenntartó kezelésben részesítettek. Azon betegek esetében, akiknél felfüggesztik az immunszuppresszánsok adását az infliximab-kezelés előtt vagy alatt, nagyobb az antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximabbal szembeni antitestek nem mindig mutathatók ki a szérummintákban. Ha súlyos reakciók lépnek fel, tüneti kezelést kell alkalmazni, és tilos folytatni az infliximab-infúzió adását (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során késleltetett túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy az infliximab-mentes időszak növekedésével fokozódik a késleltetett túlérzékenységi reakció jelentkezésének veszélye. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak azonnal orvoshoz, ha bármilyen késleltetett mellékhatást tapasztalnak (lásd 4.8. pont). Ha egy hosszabb periódus után a betegek ismételt kezelésben részesülnek, gondosan monitorozni kell őket a késleltetett túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek vonatkozásában. Fertőzések A betegeket gondosan monitorozni kell a fertőzések – beleértve a tuberkulózist – vonatkozásában az infliximab-kezelés megkezdése előtt, az alatt és a kezelés befejezése után. Mivel az infliximab eliminációja 6 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen időszak alatt is folytatni kell. Tilos infliximabbal tovább kezelni a beteget, ha súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki. Körültekintően kell eljárni, amikor az infliximab alkalmazását olyan beteg esetében tervezik, aki krónikus fertőzésben szenved vagy kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel, ideértve az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív kezelést. A betegeket szükség szerint tájékoztatni kell a fertőzésekre vonatkozó lehetséges kockázati tényezőkről, azok elkerüléséről. A tumornekrózis faktor alfa (TNFα) gyulladásos választ közvetít és módosítja a sejtes immunválaszt. Kísérletes adatok szerint a TNFα-nak jelentős szerepe van az intracelluláris fertőzések legyőzésében. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegnél a szervezet fertőzéssel szembeni védekezőképessége meggyengül. Megemlítendő, hogy a TNFα szuppressziója elfedheti a fertőzés tüneteit, mint például a lázat. A súlyos fertőzések atípusos klinikai megnyilvánulásainak, valamint a ritka és nem szokványos fertőzések típusos klinikai megnyilvánulásainak korai felismerése rendkívül fontos a diagnózis minél gyorsabb felállítása és a kezelés minél hamarabb történő elindítása szempontjából. A TNF-gátlókkal kezelt betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzések iránt. Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis voltak.

Azokat a betegeket, akiknél új keletű fertőzés alakul ki az infliximab-kezelés során, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és teljes kivizsgálásnak kell alávetni. Az infliximab adását abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy szepszis lép fel, és megfelelő antimikrobás vagy gomba elleni kezelést kell kezdeni, ameddig a fertőzés meg nem szűnik. Tuberkulózis Az infliximab-kezelésben részesülő betegek esetében beszámoltak aktív tuberkulózisról. Megemlítendő, hogy e jelentések többségében a tuberculosis extrapulmonalis volt, és helyi, illetve disszeminált betegség formájában jelentkezett. Az infliximab-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében fel kell mérni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív (latens) tuberkulózis. Ez a felmérés magában foglalja a részletes anamnézis felvételét, beleértve az egyéni tuberkulózisos kórelőzményt, valamint korábbi tuberkulózis kontaktálás lehetőségét, és a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiát. Megfelelő szűrővizsgálatot (pl. tuberkulin-bőrpróbát, mellkas-röntgenvizsgálatot, és/vagy IGRA [Interferon Gamma Release Assay]tesztet) kell végezni minden betegnél (a helyi ajánlások figyelembevételével). Ajánlatos a vizsgálatok elvégzését feltüntetni a betegkártyán. Felhívjuk a kezelőorvosok figyelmét, hogy a tuberkulinbőrpróbának lehet álnegatív eredménye, különösen a súlyos betegségben szenvedők és a csökkent immunitású betegek esetében. Az infliximab-kezelést tilos elkezdeni, ha aktív tuberkulózist diagnosztizáltak (lásd 4.3 pont). Látens tuberkulózis-gyanú esetén tuberkulózis-kezelésben jártas orvossal kell konzultálni. Az alábbiakban vázolt helyzetek mindegyikében nagyon gondosan mérlegelni kell az infliximab-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját az infliximab-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelően. Olyan betegeknél, akik számos, tuberkulózisra hajlamosító tényezővel rendelkeznek és és látens tuberkulózis tesztjük negatív, az infliximab elkezdése előtt mérlegelendő az antituberkulotikus kezelés. Mérlegelendő továbbá az antituberkulotikus kezelés az infliximab elkezdése előtt olyan betegeknél is, akik kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberkulózis, és ennek megfelelő kezelését nem lehet bizonyítani. Néhány aktív tuberkulózis esetről számoltak be infliximabbal kezelt betegeknél a látens tuberkulózis kezelése alatt és után. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy forduljon orvoshoz, ha tuberkulózisra utaló tüneteket, panaszokat (pl. tartós köhögés, sorvadás/súlyvesztés, hőemelkedés) észlel az infliximab-kezelés alatt vagy az után. Invazív gombafertőzések Amennyiben az infliximabbal kezelt betegeknél súlyos szisztémás betegség alakul ki, invazív gombafertőzésre, például aspergillosisra, candidiasisra, pneumocystosisra, histoplasmosisra, coccidioidomycosisra vagy blastomycosisra kell gyanakodni, és a beteg kivizsgálásakor korai stádiumban konzultálni kell egy, az invazív gombafertőzések diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvossal. Az invazív gombafertőzések inkább disszeminált, mintsem lokalizált formában jelentkezhetnek, továbbá az antigén- és antitest-vizsgálat eredménye negatív lehet egyes aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A végleges diagnózis megállapításáig is ajánlott a gombafertőzés kezelésének empirikus

módon történő megkezdése, mérlegelve a súlyos gombafertőzés, illetve a gomba elleni-kezelés veszélyeit. Azoknál a betegeknél, akik olyan területeken laknak vagy olyan területekre utaznak, ahol az invazív gombafertőzés, mint például a histoplasmosis, coccoidiomycosis vagy blastomycosis endémiás, az infliximab-kezelés előnyét és kockázatát az infliximab-kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell. Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegség Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő olyan betegek esetében, akiknél akut gennyes fisztulák vannak jelen, nem szabad megkezdeni az infliximab-kezelést, amíg a lehetséges fertőzési források, különösen a tályogok meglétét ki nem zárták (lásd 4.3 pont). A hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja A hepatitis B-vírus reaktivációja következett be TNF-antagonista kezelésben – az infliximabot is beleértve – részesülő olyan betegeknél, akik e vírus krónikus hordozói. Néhány eset halálos kimenetelű volt. A betegeknél az infliximab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBVfertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B-vírus-hepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. Az infliximab-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia ideje alatt, valamint az azt követő néhány hónapon át szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzésre utaló jeleket és tüneteket. TNF-antagonista kezelésben, s emellett – a HBV reaktiválódás megakadályozása érdekében – vírus elleni kezelésben is részesülő HBV-hordozókkal kapcsolatosan nem áll megfelelő adat rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés reaktiválódik, az infliximab-kezelést le kell állítani és – megfelelő szupportív terápia mellett – hatásos vírus elleni kezelést kell kezdeni. Hepatobiliáris történések Az infliximab-kezelés kapcsán a forgalomba hozatalt követően sárgaság és nem infekciós eredetű hepatitis jelentkezését tapasztalták, ezek némelyike autoimmun hepatitis jellegzetességeit mutatta. Izolált esetekben májelégtelenség lépett fel, mely miatt májtranszplantációt végeztek, vagy amely halálos kimenetelű volt. Májfunkciós rendellenesség tüneteit és jeleit mutató betegek esetében meg kell állapítani, hogy károsodott-e a máj. Amennyiben sárgaság alakul ki és/vagy az GPT (ALAT) emelkedés eléri, illetve meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, az infliximab-kezelést le kell állítani, és az eltérést alaposan ki kell vizsgálni. TNF-alfa-gátló és anakinra együttes adása Anakinra és etanercept – egy másik TNFα-t gátló anyag – együttes adásakor súlyos fertőzéseket és neutropeniát figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, azonban klinikai előny nem származott az etanercept monoterápiában történő alkalmazásához képest. Az etanercept és anakinra kombinációs kezeléskor megfigyelt mellékhatások jellege miatt hasonló toxicitást eredményezhet az anakinra és más TNFα-t gátló anyag kombinációja. Ezért az infliximab anakinrával történő kombinációja nem javasolt. TNF-alfa-gátló és abatacept együttes adása Klinikai vizsgálatokban abatacept és a TNF-antagonisták együttes adásakor a fertőzések – beleértve a súlyos fertőzéseket – előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg a TNF-antagonisták monoterápiában történő alkalmazásához képest, miközben klinikailag kedvezőbb hatást nem észleltek. Az infliximab és az abatacept kombinációja nem javasolt.

Együttes alkalmazás más biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák együttes alkalmazására vonatkozólag, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az infliximabot. Az infliximab és ezen biológiai terápiák együttes alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Óvatosan kell eljárni, és a betegeket folyamatosan figyelni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is. Oltások A betegeket, amennyiben lehetséges, a Remsima-kezelés megkezdése előtt javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő attenuált kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont). Az ASPIRE vizsgálatban egy 90, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegből álló alcsoportban az egyes kezelési csoportokban (metotrexát együttadva: placebóval [n = 17], 3 mg/ttkg [n = 27] vagy 6 mg/ttkg infliximabbal [n = 46]) a betegek hasonló arányban értek el hatékony, kétszeres ellenanyagtiter-növekedést a polivalens pneumococcus-poliszacharid vakcinától, ami arra utal, hogy az infliximab nem befolyásolta a T-sejttől független humoralis immunválaszokat. A különféle indikációkban (pl.: rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn-betegség) közölt szakirodalomban szereplő vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a TNF-gátló terápiával, beleértve az infliximabot is, végzett kezelések alatt beadott, nem élő kórokozót tartalmazó vakcinák alacsonyabb immunválaszt válthatnak ki, mint a TNF-gátló terápiában nem részesülőknél. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatban, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása az infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Csecsemők expozíciója in utero In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után végzett BCG vakcinációt követően fatális kimenetelű disszeminált Bacillus Calmette–Guérin (BCG) fertőzésről számoltak be. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemők esetében a születést követően 12 hónapos várakozási időt javasolt tartani az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása előtt. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.6 pont). Csecsemők expozíciója anyatejen keresztül Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.6 pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, attenuált kórokozók (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethetnek, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Autoimmun folyamatok A TNF-gátló kezelés okozta relatív TNFα-hiány autoimmun folyamatot indukálhat. Ha az infliximab-kezelést követően a betegnél lupusszerű szindrómára utaló tünetek fejlődnek ki, és kétszálú-DNS elleni antitest-pozitivitás áll fenn, tilos tovább adni az infliximabo-t (lásd 4.8 pont). Neurológiai történések A TNF-gátlók, köztük az infliximab alkalmazását összefüggésbe hozták központi idegrendszeri demyelinisatiós betegségek, köztük sclerosis multiplex, valamint perifériás demyelinisatiós betegségek, köztük Guillan–Barré-szindróma újonnan jelentkező vagy súlyosbodó klinikai és/vagy radiológiai tüneteinek megjelenésével. Az infliximab alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a TNF-gátló kezelés előny/kockázat arányát olyan betegek esetében, akiknél a demyelinisatiós betegség a közelmúltban alakult ki, vagy a kórelőzményben ez szerepel. Ha ezek a betegségek kialakulnak, az infliximab-kezelés befejezését kell mérlegelni. Malignomák és lymphoproliferatív betegségek: A TNF-gátló szerekkel végzett, klinikai vizsgálatok kontrollos fázisai során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, köztük lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Az infliximabbal az összes jóváhagyott indikációban végzett klinikai vizsgálat során az infliximabbal kezelt betegek esetében magasabb volt a lymphoma incidenciája, mint az az általános népesség körében várható, de a lymphoma kialakulása ritka volt. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyben az infliximab alkalmazását közepesen súlyos-súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőkön mérték fel, az infliximabbal kezelt betegeknél több malignomát jelentettek, mint a kontrollok esetében. Minden beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Körültekintően kell eljárni, amikor az alkalmazást olyan betegek esetében tervezik, akiknél fokozott a malignomák kockázata az erős dohányzás miatt. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeknél lymphoma, illetve egyéb malignus betegségek kialakulásának kockázata nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni, amikor TNF-gátló kezelést olyan betegek esetében terveznek, akiknek a kórtörténetében malignoma szerepel, illetve amikor kezelés folytatását tervezik olyan betegek esetében, akiknél malignoma alakul ki. Szintén elővigyázatosság szükséges psoriasisos betegek esetében, akiknek a kórtörténetében kiterjedt immunszuppresszív vagy tartós PUVA-kezelés szerepel. Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal – beleértve az infliximabot is – kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig), olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és az infliximab együttadásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek TNF-gátló terápiával – beleértve az infliximabot is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A bőr időszakos vizsgálata javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Egy, a svéd országos betegnyilvántartási adatok felhasználásával végzett, populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is. Az infliximabbal kezelt nőknél, beleértve a 60 év felettieket is, továbbra is rendszeres szűrővizsgálatot kell végezni. Minden olyan colitis ulcerosás beteget, akinél fokozott a dysplasia, illetve a vastagbél-carcinoma kialakulásának veszélye (például hosszú ideje fennálló colitis ulcerosa, vagy primer szklerotizáló cholangitis), vagy akinek a távolabbi anamnézisében dysplasia, illetve vastagbél-carcinoma szerepel, dysplasia irányában rendszeres időközönként szűrni kell a terápia megkezdése előtt és a betegség kórlefolyása alatt. A vizsgálatnak tartalmaznia kell kolonoszkópiát és biopsziákat, a helyi aljánlásoknak megfelelően. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az infliximab-kezelés befolyásolja a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. Mivel az infliximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált dysplasiás betegek esetében a rákkialakulás fokozott veszélyének lehetőségét, a kezelőorvosnak alaposan mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát az egyes betegek esetében. Szívelégtelenség Az infliximabot körültekintően kell használni enyhe fokú szívelégtelenség esetén (NYHA I/II). A betegeket gondosan monitorozni kell, és az infliximab-kezelést tilos folytatni, ha a szívelégtelenségnek újabb tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hematológiai reakciók TNF-antagonistákat, köztük az infliximabot kapó betegeknél is beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vérképeltérésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). Az infliximab-kezelés leállítását igazolt, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. Egyéb Műtétek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy az infliximabnak hosszú a felezési ideje. Ha a beteget a az infliximab-kezelés ideje alatt műteni kell, gondos monitorozásra van szükség a fertőzések nem fertőzéses eredetű szövődmények vonatkozásában, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket(lásd 4.8 pont).

Crohn-betegségben a kezelésre való reagálás elmaradása fixált fibroticus szűkület jelenlétére utalhat, amely sebészeti kezelést igényelhet. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az infliximab fibrotikus szűkületet okozna vagy azt súlyosbítaná. Különleges betegcsoportok Idősek Az infliximab-kezelés során, a 65 éves és ennél idősebb betegek körében gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Ezek némelyike halálos kimenetelű volt. A fertőzésveszélyre idősek kezelése esetén különösen ügyelni kell (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Fertőzések Klinikai vizsgálatok során a gyermekgyógyászati betegpopulációnál gyakrabban jelentettek fertőzéseket, mint a felnőtt betegpopulációnál (lásd 4.8 pont). Oltások A gyermeket és serdülőket, amennyiben lehetséges, az infliximab-kezelés megkezdését megelőzően javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont). Malignomák és lymphoproliferatív kórképek TNF-gátlókkal (az infliximabot is beleértve) kezelt (a terápiát ≤ 18 éves korban kezdték el) gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek (22 éves korig) körében malignómákat jelentettek a forgalomba hozatalt követően, melyek olykor halálos kimenetelűek voltak. Körülbelül az esetek felében lymphomákról volt szó. A többi eset különböző malignómákat, beleértve a ritka, általában az immunszuppresszióval összefüggő malignómákat foglalt magában. A TNF-gátlókkal kezelt gyermekek és serdülők esetében a malignómák kialakulásának a kockázata nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és az infliximab együttes adásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak a kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium-tartalom A Remsima kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Remsima azonban 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatban hígítandó. Ezt kontrollált nátrium diétán levő betegeknél figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont). Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 0,05 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa erről kezelőorvosát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél vannak arra utaló jelek, hogy az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és más immunmodulátor csökkenti az infliximabbal szembeni antitestek kialakulását és növeli a plazmában az infliximab koncentrációját. Az eredmények azonban nem teljesen megbízhatók az infliximab és az infliximabbal szembeni antitestek szérumanalíziséhez alkalmazott módszerek korlátai miatt. A kortikoszteroidok nincsenek hatással klinikailag jelentős mértékben az infliximab farmakokinetikájára. Nem javasolt az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák – beleértve az anakinrát és az abataceptet

együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az

infliximabo-t (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születést követően 12 hónapig szintén nem javasolt élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákat alkalmazni .Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.4 és 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek fontolóra kell venniük megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását a terhesség megelőzésére, és azt az utolsó infliximab-kezelés után legalább 6 hónapig folytatniuk kell. Terhesség A prospektív módon gyűjtött, csekély számú, infliximab hatásnak kitett terhesség, amely ismert kimenetelű élveszületéssel végződött - beleértve az első trimeszter alatti, körülbelül 1100 expozíciót is nem jelzi az újszülötteknél előforduló rendellenességek gyakoriságának növekedését. Egy Észak-Európában végzett, megfigyeléses vizsgálat alapján a terhesség alatt (immunmodulánsokkal/kortikoszteroidokkal vagy ezek nélkül, 270 terhesség) infliximab-hatásnak kitett nőknél megnövekedett kockázatot (esélyhányados, 95%-os CI; p-érték) figyeltek meg császármetszés (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), koraszülés (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024) a gesztációs időhöz viszonyítva kis termet (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) és alacsony születési súly (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) tekintetében a csak immunmodulátorok- és/vagy kortikoszteroidok hatásának kitett nőkhöz képest (6460 terhesség). Az infliximab-expozíció és/vagy az alapbetegség súlyosságának esetleges szerepe továbbra sem egyértelmű. A TNFα-gátlást okozó hatása miatt a terhes nőnek adott infliximab hatással lehet az újszülött normál immunválaszára. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet

használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket (lásd 5.3 pont). Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az infliximabot terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges. Az infliximab átjut a placentán, és a terhesség alatt infliximabbal kezelt nők csecsemőinek szérumában a születés után legfeljebb 12 hónapig kimutatható volt. In utero infliximab-expozíciót követően a csecsemők nagyobb fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, beleértve a súlyos, disszeminált fertőzést is, amely fatálissá is válhat. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után 12 hónapig nem ajánlott élő kórokozókat tartalmazó kórokozókat tartalmazó vakcina (pl.: BCG-vakcina) alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). ). Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű. Agranulocytosissal járó eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont). Szoptatás A szakirodalomból származó korlátozott mennyiségű adatok azt mutatják, hogy az infliximab alacsony szintjei kimutathatóak voltak az anyatejben az anyai szérum szinthez képest legfeljebb 5%-os koncentrációban. Az infliximabot a csecsemők szérumában is kimutatták anyatejen keresztüli infliximab-expozíciót követően. Bár az anyatejjel táplált csecsemőknél a szisztémás expozíció várhatóan alacsony szintű - az infliximab főként a tápcsatornában történő lebomlása miatt -, élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei. Az infliximab alkalmazása fontolóra vehető a szoptatás ideje alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat az infliximab fertilitásra és általános reproduktív funkciókra gyakorolt hatásának megállapításához (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Remsima kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az infliximab alkalmazását követően előfordulhat szédülés (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a felsőlégúti fertőzés volt, amely az infliximabbal kezelt betegek 25,3%-ánál jelent meg, szemben a kontroll betegek 16,5%-ával. A legsúlyosabb, TNF-gátló-kezeléssel összefüggő, az infliximabbal kapcsolatban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások közé tartozott a HBV reaktivációja, pangásos szívelégtelenség, súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, opportunista fertőzéseket és a tuberkulózist), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), haematológiai reakciók, szisztémás lupus erythematosus/lupus-szerű tünetegyüttes, demyelinisatiós kórképek, hepatobiliáris történések, lymphomák, HSTCL, leukaemia, Merkel sejtes karcinóma, melanóma, gyermekekben kialakult malignóma, sarcoidosis/sarcoid szerű reakció, intestinális vagy perianális tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázatban felsorolt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások klinikai vizsgálatokból, valamint forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási arány szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat

Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: vírusfertőzés (pl. influenza, herpeszvírus-fertőzés, COVID- 19*). Gyakori: bakteriális fertőzések (pl. sepsis, cellulitis, tályog). Nem gyakori: tuberculosis, gombafertőzések (pl. candidiasis, körömgombásodás). Ritka: meningitis, opportunista fertőzések (mint pl. invazív gombafertőzések [pneumocystosis, histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, blastomycosis], bakteriális fertőzések [atípusos mycobacterium-fertőzés, listeriosis, salmonellosis] és vírusfertőzések [cytomegalovírus]), parazitafertőzések, hepatitis B reaktivációja. Nem ismert: vakcina-áttöréses fertőzés (in utero infliximab-expozíciót követően)**. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór, leukaemia, melanoma, méhnyakrák. Nem ismert: hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (elsősorban serdülő és fiatal felnőtt Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő férfiaknál, Merkel-sejtes karcinóma, Kaposisarcoma. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphadenopathia.
Nem gyakori:	thrombocytopenia, lymphopenia, lymphocytosis.
Ritka:	agranulocytosis (beleértve az in utero infliximab-expozíción

átesett csecsemőket is), thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, haemolyticus anaemia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás légúti tünetek. Nem gyakori: anaphylaxiás reakció, lupus-szerű tünetegyüttes, szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció. Ritka anaphylaxiás shock, vasculitis, sarcoid-szerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: dyslipidaemia. Pszichiátriai kórképek

Gyakori:	depresszió, álmatlanság,
Nem gyakori:	amnesia, izgatottság, zavartság, aluszékonyság, idegesség.
Ritka:	apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	fejfájás.
Gyakori:	vertigo, szédülés, hypaesthesia, paraesthesia.
Nem gyakori:	görcs, neuropathia.
Ritka:	myelitis transversa, központi idegrendszeri demyelinisatiós

kórképek (sclerosis multiplex-szerű betegség és opticus neuritis), perifériás demyelinisatiós kórképek (pl. Guillain– Barré-szindróma, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia és multifocalis motoros neuropathia). Nem ismert: az infúzióval szoros időbeli összefüggésben álló cerebrovascularis események. Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori	conjunctivitis
Nem gyakori	keratitis, szemtájék vizenyője, árpa
Ritka	endophthalmitis
Nem ismert	átmeneti látásvesztés az infúzió alatt vagy a beadástól

számított 2 órán belül Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori tachycardia, palpitatio Nem gyakori szívelégtelenség (újkeletű vagy súlyosbodó), arrhythmia, syncope, bradycardia Ritka cyanosis, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert myocardialis ischaemia/myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek

Gyakori	hypotensio, hypertensio, ecchymosis, hőhullám, kipirulás
Nem gyakori	perifériás ischaemia, thrombophlebitis, haematoma
Ritka	keringési elégtelenség, petechia, vasospasmus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori felsőlégúti fertőzések, sinusitis Gyakori alsólégúti fertőzések (pl. bronchitis, pneumonia), dyspnoe, orrvérzés Nem gyakori tüdőödéma, bronchospasmus, pleuritis, pleuralis folyadékgyülem Ritka interstitialis tüdőbetegség (beleértve a gyorsan progrediáló betegséget, a tüdőfibrózist és a pneumonitist) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasi fájdalom, hányinger Gyakori: gyomor-bél rendszeri vérzés, hasmenés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux, székrekedés Nem gyakori bélperforáció, bélszűkület, diverticulitis, pancreatitis, ajakgyulladás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:	májműködési zavar, emelkedett transzamináz-szint.
Nem gyakori:	hepatitis, hepatocellularis károsodás, epehólyag-gyulladás.
Ritka:	autoimmun hepatitis, sárgaság.
Nem ismert:	májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: újonnan kezdődő, ill. súlyosbodó psoriasis, beleértve a pustulosus (elsősorban tenyéri és talpi) psoriasist, csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, hyperhidrosis, bőrszárazság, gombás bőrgyulladás, ekzema, alopecia. Nem gyakori: hólyagos bőrkiütés, seborrhoea, rosacea, szemölcs, fokozott szaruképződés, rendellenes bőrpigmentáció. Ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, furunculosis, lineáris IgA bullosus dermatosis (LABD), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), lichenoid reakciók. Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: húgyúti fertőzés. Nem gyakori: vesemedence-gyulladás. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: hüvelygyulladás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: infúziós reakció, fájdalom. Gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, láz, reakció a beadás helyén, hidegrázás, oedema. Nem gyakori: sebgyógyulási zavar. Ritka: granulomatosus elváltozások. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: autoantitest pozitivitás. Ritka: komplementfaktor-eltérések. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert: Műtét utáni szövődmények (beleértve a fertőzéses és nem fertőzéses eredetű szövődményeket)

COVID 19-fertőzést figyeltek meg sc. Remsima alkalmazása esetén.

** beleértve a szarvasmarha-tuberculosist is (disszeminált BCG-fertőzés), lásd 4.4 pont 1 A klinikai vizsgálatokban – amelyeket felnőttek bevonásával, valamemennyi indikációs területre kiterjedően végeztek ˗ a kontrollidőszak 12. hónapjánál a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,50 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt. A gyulladásos bélbetegségre vonatkozó indikációkban a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 4,14 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt; valamint a reumatológiai indikációkban a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,40 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók Klinikai vizsgálatokban infúziós reakciónak neveztek minden olyan nemkívánatos eseményt, mely az infúzió alatt vagy az infúziót követő 1 órán belül alakult ki. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 18%-a tapasztalt infúzióval kapcsolatos reakciót, szemben a placebóval kezelt betegek 5%-ával. Összességében az infliximab és immunmodulátor kombinációt kapó betegekhez viszonyítva az infliximab-monoterápiában részesülő betegek magasabb arányánál észleltek infúzióval kapcsolatos reakciót. A betegek körülbelül 3%-ánál szakították meg a kezelést infúzióval kapcsolatos reakciók miatt, és valamennyi beteg állapota orvosi beavatkozás mellett vagy a nélkül rendeződött. Azok közül az infliximab-kezelésben részesülő betegek közül, akiknél infúziós reakció jelentkezett az indukciós kezelés során a 6. hétig, 27%-uknál észleltek infúziós reakciót a 7.-től az 54. hétig tartó fenntartó kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél nem észleltek infúziós reakciót az indukciós kezelés alatt, 9%-uknál jelentkezett infúziós reakció a fenntartó kezelés során.

Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban (ASPIRE) az első 3 infúziót 2 óra alatt kellett beadni. Azoknál a betegeknél akiknél nem jelentkeztek súlyos infúziós reakciók, az ezt követő infúziók beadási idejét le lehetett rövidíteni, de nem lehetett kevesebb 40 percnél. Ebben a vizsgálatban a betegek hatvanhat százaléka (1040-ből 686) legalább egy 90 perces, vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott, a betegek 44%-a pedig (1040-ből 454) legalább egy 60 perces, vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott. Azok közül az infliximabbal kezelt betegek közül, akik legalább egy rövidített infúziót kaptak, infúziós reakciók a betegek 15%-ánál léptek fel és súlyos infúziós reakciók a betegek 0,4%-ánál jelentkeztek. Egy klinikai vizsgálatban, melyet Crohn-betegségben szenvedő betegek részvételével végeztek (SONIC), infúziós reakció az infliximab monoterápiát kapó betegek 16,6%-ánál (27/163), az infliximabot AZA-val kombinációban kapó betegek 5%-ánál (9/179) és az AZA monoterápiát kapó betegek 5,6%-ánál (9/161) fordult elő. Egy esetben, infliximab monoterápiában részesülő betegnél alakult ki súlyos infúziós reakció (< 1%). A forgalomba hozatalt követően esetenként anaphylactoid reakciók, köztük laryngealis/pharyngealis oedema és súlyos bronchospasmus, továbbá görcsroham, kialakulása jelentkezett az infliximab alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Az infliximab infúzió alatt vagy a beadástól számított 2 órán belül bekövetkező, átmeneti látásvesztéséről számoltak be. Myocardialis ischaemiát/infarctust (olykor halálos kimenetelűt) és arrhythmiát jelentettek, némelyiket az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben; cerebrovascularis eseményeket szintén jelentettek az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben. Az infliximab ismételt adását követő infúziós reakciók Egy, a hosszú távú fenntartó kezelés és a betegség fellángolását követően megismételt infliximab indukciós kezelési séma (maximum 4 infúzió a 0., 2., 6. és 14. héten) hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása céljából középsúlyos, illetve súlyos psoriasisos betegeken végeztek klinikai vizsgálatot. A betegek nem részesültek semmilyen kiegészítő immunszuppressziós kezelésben. Az ismételt kezelésben részesülő betegek 4%-ánál (8/219) jelentkezett súlyos infúziós reakció, míg a fenntartó kezelésben részseülőknél ez az arány < 1% (1/222) volt. A súlyos infúziós reakciók nagyrésze a második infúzió során jelentkezett, a 2. héten. Az utolsó fenntartó dózisés az első ismétlő kezelési dózisközött eltelt idő 35-től 231 napig terjedt. A tünetek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: dyspnoe, urticaria, arcödéma és hypotensio. Az infliximab-kezelést mindegyik esetben megszakították és/vagy egyéb kezelést alkalmaztak, mely a tünetek és panaszok teljes megszűnését eredményezte. Késleltetett túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek. A psoriasisos vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók a kezelés korai szakaszában jelentkeztek. Ennek tünetei közt szerepelt izomfájdalom, és/vagy ízületi fájdalom, lázzal és/vagy bőrkiütéssel, néhány betegnél viszketéssel, arc, kéz, vagy ajaködémával, dysphagiával, urticariával, torokfájással és fejfájással. Az egy évnél hosszabb infliximab-mentes időszak után jelentkező késleltetett túlérzékenységi reakciókra vonatkozólag nem elégségesek a rendelkezésre álló adatok, azonban a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra enged következtetni, hogy a késleltetett túlérzékenységi reakció fellépésének veszélye az infliximab-mentes időszak hosszának növekedésével fokozódik (lásd 4.4 pont). Crohn-betegségben szenvedő betegeken ismételt infúziós kezeléssel végzett 1 éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I vizsgálat) a szérumbetegség-szerű reakciók előfordulási gyakorisága 2,4% volt.

Immunogenitás Azokban a betegekben, akiknél infliximabbal szembeni antitestek jelentek meg, az infúziós reakciók kialakulásának esélye is nagyobb volt (kb. 2-3 szoros). Úgy tűnik, hogy az egyidejű immunszuppressziós kezelés csökkentette az infúziós reakciók gyakoriságát. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egyszer vagy többször adagolták az infliximabot 1-20 mg/ttkg dózisban, infliximabbal szembeni antitesteket mutattak ki az immunszuppresszánssal kezelt betegek 14%-ában, és az immunszuppressziós terápia nélküli betegek 24%-ában. Olyan rheumatoid arthritises betegekben, akik az ajánlott dózisú ismételt kezelést kapták metotrexáttal, 8%-ban alakult ki infliximabbal szemben antitest. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek közül, akik 5 mg/ttkg dózist kaptak metotrexáttal együtt vagy a nélkül, összességében a betegek 15%-ában jelentek meg antitestek (a metotrexátot kapó betegek 4%-ában, míg a kiinduláskor metotrexátot nem kapó betegek 26%-ában jelentek meg antitestek). Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a fenntartó kezelés mellett immunszuppresszáns terápiában is részesülők összesen 3,3%-ánál, az abban nem részesülők 13,3%-ánál jelent meg infliximab elleni antitest. Az antitestek előfordulási gyakorisága 2-3-szor nagyobb volt az időszakosan kezelt betegek esetében. Metodikai korlátok miatt a negatív eredmény nem zárja ki infliximabbal szembeni antitest jelenlétét. Néhány betegben, akikben magas koncentrációjú, infliximabbal szembeni antitest alakult ki, egyértelműen csökkent a hatásosság. Egyidejű immunmoduláns adagolása nélkül fenntartó infliximab-kezelésben részesült psoriasisos betegek körülbelül 28%-ában alakult ki antitest az infliximabbal szemben (lásd 4.4 pont: „Infúziós reakciók és túlérzékenység”). Fertőzések Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis (lásd 4.4 pont) voltak. Klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 36%-át kezelték fertőzések miatt, a placebóval kezelt betegek 25%-ával szemben. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések gyakorisága, beleértve a tüdőgyulladást is, magasabb volt az infliximab plusz metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a 6 mg/ttkg vagy e feletti dózisoknál, mint a csak metotrexátot kapóknál (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás-bejelentésekben a fertőzések voltak a leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások. Néhány esetben a fertőzéses megbetegedés kimenetele halálos volt. A bejelentett halálesetek közel 50%-a a fertőzéssel volt összefüggésben. Beszámoltak

esetenként halálos kimenetelű - tuberkulózisokról, beleértve a miliaris és az extrapulmonalis

Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyet közepesen súlyos-súlyos COPD-ben szenvedő, aktuálisan vagy korábban dohányzó betegen végeztek, 157 felnőtt beteget kezeltek az infliximab hasonló dózisaival, mint amit rheumatoid arthritisben és Crohn-betegségben alkalmaznak. Közülük 9 betegnél alakult ki malignus betegség, köztük 1 lymphoma. A követési idő mediánja 0,8 év volt (5,7%-os előfordulási gyakoriság [95% os CI 2,65% - 10,6%]). A 77 kontrollbeteg közül egy esetben jelentettek malignus betegséget (követési idő mediánja 0,8 év; előfordulási gyakoriság 1,3% [95% os CI 0,03%-7,0%]). A malignus betegségek többségükben a tüdőben vagy a fej-nyak régióban alakultak ki. Egy populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás eseteket jelentettek, infliximab-kezelésben részesült betegeknél, akiknek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedett, és akiknek többsége serdülő vagy fiatal felnőtt férfi volt (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban, melynek célja az infliximab hatásának vizsgálata volt pangásos szívelégtelenségben (CHF), azt találták, hogy nagyobb volt a szívelégtelAenség rosszabbodása miatt bekövetkező mortalitás gyakorisága az infliximab-kezelésben részesülőknél, különösen a magasabb, 10 mg/ttkg-os dózis (vagyis a jóváhagyott legmagasabb dózis kétszerese) mellett. A vizsgálatban 150 NYHA III-IV osztályba tartozó CHF beteg (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%) kapott 3 alkalommal 5 mg/ttkg, vagy 10 mg/ttkg dózisban infliximab- vagy placebo-infúziót 6 hét alatt. A 38. vizsgálati hétig 101 infliximab-kezelésben részesült betegből 9 esetében (ketten 5 mg/ttkg-os és heten 10 mg/ttkg-os dózisban kapták a kezelést) következett be halál, míg a 49 placebo-kezelt betegből egy haláleset fordult elő. A forgalomba hozatalt követően infliximabbal kezelt betegek esetében beszámoltak szívelégtelenség rosszabbodásáról beazonosítható kiváltó tényező mellett vagy a nélkül. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak szívelégtelenség kialakulásáról is, köztük olyan szívelégtelenségben szenvedő betegekről, akiknek korábban nem volt ismert szív- és érrendszeri betegsége. Ezen betegek közül néhányan 50 évesnél fiatalabbak voltak. Hepatobiliáris történések Klinikai vizsgálatokban infliximab-kezelésben részesülő betegeknél enyhe és közepes fokú GPT (ALAT) és GOT (ASAT)-emelkedést figyeltek meg anélkül, hogy ez súlyos májkárosodásba torkollott volna. A normálérték felső határának ötszörösét elérő vagy azt meghaladó GPT (ALAT) emelkedést figyeltek meg (lásd 2. táblázat). Az infliximab-terápiában részesülőknél, akár monoterápában kapták a betegek az infliximabot, akár más immunszupresszív anyagokkal kombinálva, nagyobb arányban figyelték meg az aminotranszferáz szintek emelkedését a GPT (ALAT) emelkedés gyakoribb volt, mint a GOT (ASAT) emelkedés, mint a kontrollcsoportban. Az aminotranszferáz szintek emelkedésének legtöbbje átmenti jellegű volt; azonban néhány betegnél ez az emelkedés hosszabb ideig fennállt. Általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akiknél a kialakuló GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedés nem járt tünetekkel, az eltérés csökkent, illetve megszűnt az infliximab-kezelés folytatása mellett, vagy a kezelés leállításával, avagy a kísérő terápia módosításával. A forgalomba hozatal utáni megfigyelésekben infliximab-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak sárgaságról és hepatitisről, mely közül néhány eset autoimmun jellegzetességeket mutatott (lásd 4.4 pont).

2. táblázat

Klinikai vizsgálatokban emelkedett GPT- (ALAT) aktivitást mutató betegek aránya

≥ 5 x 3 Utánkövetési idő ≥ 3 x normálérték Betegek száma 4 normálérték felső középértéke (hét) felső határa Indikáció határa place inflixi place inflixi place inflixi place inflixi bo mab bo mab bo mab bo mab Rheumatoid 1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% arthritis 2 Crohn-betegség 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Gyermekkori N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5% Crohn-betegség Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Gyermekkori N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7% colitis ulcerosa Spondylitis 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% ankylopoetica Arthritis psoriatica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Plakk psoriasis 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 A placebo-csoport betegei metotrexát-kezelésben, míg az infliximab-csoport betegei infliximab- és metotrexát-kezelésben részesültek. 2 A placebo-csoport betegei az ACCENT I-ben és az ACCENT II-ben - a két III. fázisú, Crohn-betegségben folytatott vizsgálatban – 5 mg/ttkg kezdő infliximab dózis ot kaptak a vizsgálat kezdetén, és placebót a fennartó kezelés során. A placebo fenntartó csoportba randomizált, majd később az infliximab csoportba átsorolt betegeket a GPT (ALAT)-vizsgálat szempontjából az infliximab csoportban vették figyelembe. A Crohn betegségben-folytatott IIIb fázisú vizsgálatban (SONIC) a placebo-karba sorolt betegek aktív kontrollként 2,5 mg/ttkg/nap AZA-t kaptak a placebo infliximab infúzió mellett. 3 Azoknak a betegeknek a száma, akiknél értékelték a GPT (ALAT)-szintet 4 A medián utánkövetési idő a kezelt betegek adatain alapul. Antinukleáris antitestek (ANA)/Kétszálú DNS (dsDNS) elleni antitestek Klinikai vizsgálatokban infliximabbal kezelt, a kiinduláskor ANA-negatív betegek körülbelül fele vált ANA-pozitívvá a vizsgálat során, szemben a placebo-kezelésben részesült betegek egyötödével. Infliximabbal kezelt beteg közül körülbelül 17% esetében észleltek újonnan kialakult dsDNS elleni antitestet, míg a placebóval kezelt beteg közül ez 0% volt. Az utolsó értékeléskor az infliximabbal kezelt betegek 57%-a pozitív maradt a dsDNS elleni antitestre. Lupus és lupusszerű tünetegyüttessel kapcsolatos bejelentések azonban továbbra sem gyakoriak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Juvenilis rheumatoid arthritises betegek Az infliximabot egy vizsgálat során 120, metotrexát ellenére aktív juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegen vizsgálták (életkor: 4-17 év). A betegek 3, illetve 6 mg/ttkg infliximabot kaptak a 3- dóziss indukciós kezelés (0., 2., 6. vagy 14., 16., 20. hét), valamint az azt követő fenntartó kezelés során, minden 8. héten, metotrexáttal kombinálva. Infúziós reakciók Az infúziós reakciók gyakorisága a juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegek 3 mg/ttkg-os dózist kapó csoportjánál 35%, a 6 mg/ttkg-os dózist kapók csoportjánál pedig 17,5% volt. A 3 mg/ttkg-os infliximab csoportban a 60 beteg közül 4-nél fordult elő súlyos infúziós reakció és 3 beteg jelentett valószínű anafilaxiás reakciót (ezek közül kettő a súlyos infúziós reakciók között

volt). A 6 mg/ttkg-os csoportban 57 betegből 2-nél fordult elő súlyos infúziós reakció, s ezek közül egy volt valószínű ananfilaxiás reakció (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Infliximab elleni antitestek a 3 mg/ttkg-ot kapó betegek 38%-ánál, míg a 6 mg/ttkg-ot kapó betegek 12%-ánál alakultak ki. Az antitest titerek jelentősen magasabbak voltak a 3 mg/ttkg-os csoportban a 6 mg/ttkg-os csoporttal összehasonlítva. Fertőzések Fertőzések a 3 mg/ttkg-ot kapó gyermekek 68%-ánál (41/60) alakultak ki 52 hét alatt, a 6 mg/ttkg infliximabot kapó gyermekek 65%-ánál (37/57) 38 hét alatt és a placebót kapó gyermekek 47%-ánál (28/60) 14 hét alatt (lásd 4.4 pont). Gyermekgyógyászati Crohn-betegek A REACH vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a következő mellékhatásokat jelentették gyakrabban gyermekgyógyászati Crohn-betegeknél, mint felnőtt Crohn-betegeknél: anaemia (10,7%), vér a székletben (9,7%), leukopenia (8,7%), kipirulás (8,7%), vírusfertőzés (7,8%), neutropenia (6,8%), bakteriális fertőzés (5,8%), légúti allergiás reakció (5,8%). Ezenkívül csonttörést (6,8%) is jelentettek

ok-okozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. A további külön figyelmet érdemlő

események tárgyalása az alábbiakban található. Infúziós reakciók A REACH vizsgálatban a randomizált betegek 17,5%-a tapasztalt 1 vagy több infúziós reakciót. Súlyos infúziós reakciók nem voltak, továbbá a REACH vizsgálatban 2 betegnél jelentkezett nem súlyos anafilaxiás reakció. Immunogenitás Infliximab elleni antitesteket 3 (2,9%) gyermekgyógyászati betegnél mutattak ki. Fertőzések A REACH vizsgálat során a randomizált, infliximabbal kezelt betegek 56,3%-ánál jelentettek fertőzést. Gyakrabban jelentettek fertőzést azoknál a betegeknél, akik 8 hetente, mint akik 12 hetente kapták az infúziót (73,6% és 38,0%), míg súlyos fertőzést 3 beteg esetében jelentettek a 8 hetenkénti, és 4 betegnél a 12 hetenkénti fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. A leggyakrabban jelentett fertőzés a felsőlégúti fertőzés és pharyngitis, a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a tályog volt. Három tüdőgyulladás (1 súlyos) és két herpes zoster esetet (mindkettő nem súlyos) jelentettek. Colitis ulcerosában szenvedő gyermekek Összességében, a gyermekkori colitis ulcerosa vizsgálatban (C0168T72) és a felnőttkori colitis ulcerosa vizsgálatokban (ACT 1 és ACT 2) jelentett mellékhatások általában konzisztensek voltak. A C0168T72 vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések, pharyngitis, hasi fájdalom, láz és fejfájás voltak. A leggyakoribb nemkívánatos esemény a colitis ulcerosa súlyosbodása volt, melynek előfordulási gyakorisága magasabb volt a fenntartó kezelést 12 hetente, mint azt 8 hetente kapó betegeknél. Infúziós reakciók Összességében, 60 kezelt beteg közül 8-nál (13,3%) fordult elő egy vagy több infúziós reakció, 22-ből 4 (18,2%) a 8 hetente, 23-ból 3 (13,0%) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Súlyos infúziós reakciókat nem jelentettek. Az összes infúziós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt. Immunogenitás Infliximab elleni antitesteket 4 (7,7%) betegnél mutattak ki az 54. hétig.

Fertőzések A C0168T72 vizsgálatban kezelt 60 beteg közül 31 (51,7%) betegnél jelentettek fertőzéseket és 22 (36,7%) esetben orális vagy parenterális antibiotikum-kezelésre volt szükség. A C0168T72 vizsgálatban a fertőzések aránya hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő gyermekek körében végzett vizsgálatéhoz (REACH), de magasabb volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteken végzett vizsgálatokban (ACT 1 és ACT 2) tapasztalthoz képest. A C0168T72 vizsgálatban a fertőzések teljes incidenciája 13/22 (59%) volt a 8 hetente és 14/23 (60,9%) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. A felsőlégúti fertőzések (7/60 [12%]) és a pharyngitis (5/60 [8%]) voltak a leggyakrabban jelentett légzőszervi fertőzések. Súlyos fertőzéseket a kezelt betegek 12%-ánál (7/60) jelentettek. Ebben a vizsgálatban több beteg volt a 12 és betöltött 18. év közötti korcsoportban (45/60 [75,0%]), mint a 6 és betöltött 12. életév közötti korcsoportban 15/60 [25,0%]). Bár a betegek száma mindegyik alcsoportban túl kevés ahhoz, hogy bármilyen végleges következtetést lehessen levonni az életkor biztonságossági eseményekre gyakorolt hatásáról, a súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaló és a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyó betegek aránya magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, mint az idősebb korcsoportban. Noha a fertőzések aránya is magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, a súlyos fertőzések aránya viszont hasonló volt a két korcsoportban. A nemkívánatos események és az infúziós reakciók összaránya a 6 és betöltött 12. év közötti valamint a 12 és betöltött

év közötti korcsoportban hasonló volt.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat Infliximab kapcsán gyermekgyógyászati populációban előforduló, a forgalomba hozatalt követő, spontán, súlyos mellékhatások között szerepelt a hepatosplenicus T-sejtes lymphoma, az átmeneti májenzimeltérések, a lupusszerű tünetegyüttes és a pozitív autoantitestek (lásd 4.4 és a 4.8 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága nagyobb volt a 65 éves vagy annál idősebb, infliximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek (11,3%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegek esetén (4,6%). A metotrexát monoterápiában részesülő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága 5,2%, míg a 65 évesnél fiatalabbaknál ez 2,7% volt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Az egyszeri dózisok 20 mg/ttkg mennyiségig nem váltottak ki toxikus hatásokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis-faktor alfa- (TNFα) gátló anyagok, ATC-kód: L04AB02

A Remsima hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az infliximab humán-murin eredetű, kiméra-szerkezetű monoklonális antitest, mely nagy affinitással kötődik a TNFα-nak mind az oldható, mind a transzmembrán formájához, de nem kötődik a limfotoxin-alfához (TNFβ). Farmakodinámiás hatások A legkülönbözőbb in vitro bioassay-kben tapasztaltak szerint az infliximab meggátolja a TNFα funkcionális aktivitását. Transzgenetikus egerekben, ahol a humán TNFα folyamatos expressziója következtében polyarthritis alakul ki, az infliximab meggátolta a betegség megjelenését, a kifejlődött betegségben pedig az ízületi kopások regenerációját tette lehetővé. In vivo, az infliximab gyorsan stabil komplexeket képez a humán TNFα-val, amely folyamat így a TNFα bioaktivitásának csökkenését eredményezi. Rheumatoid arthritises betegek ízületeiben emelkedett TNFα-koncentrációt találtak, mely korrelál a betegség fokozott aktivitásával. Rheumatoid arthritisben az infliximabbal történő kezelés csökkentette a gyulladásos sejtek beszűrődését az ízület gyulladt területére, továbbá a celluláris adhéziót, a kemotaxist és a szöveti degradációt befolyásoló molekulák expresszióját. Infliximab-kezelés után a betegeknél az alapértékhez viszonyítva csökkent szérum interleukin 6 (IL-6) és C-reaktív protein szintet és a csökkent hemoglobinszintű rheumatoid arthritises betegeknél emelkedett hemoglobinszintet figyeltek meg. A kezeletlen betegek sejtjeivel összehasonlítva, a perifériás vérben a lymphocyták nem mutattak további szignifikáns mennyiségi és proliferációs képességbeli csökkenést az in vitro alkalmazott mitotikus ingerekre. Psoriasisos betegeknél az infliximab-kezelés csökkentette az epidermalis gyulladást, és normalizálta a keratinocyták differenciálódását a psoriasisos plakkokban. Arthritis psoriaticában a rövid távú infliximab-kezelés csökkentette a T-sejtek és a véredények számát a synoviumban és a psoriasisos bőrben. Az infliximab-kezelés előtt és az után 4 héttel vett vastagbél-biopszia szövettani értékelése a detektálható TNFα jelentős csökkenését mutatta. A Crohn-betegek infliximab-kezelésének köszönhetően a C-reaktív protein gyulladásos marker rendszerint magas szérumszintje is jelentősen csökkent. Az infliximabbal kezelt betegek perifériás összfehérvérsejtszáma minimális mértékben változott, jóllehet a lymphocyta-, monocyta- és neutrofilszám a normál tartományhoz közelített. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjei (PBMC) az ingerekre nem mutattak csökkent proliferatív válaszadási képességet a kezeletlen betegekkel összehasonlítva, és nem figyeltek meg jelentős változást a stimulált PBMC citokintermelésében sem. A bélnyálkahártya lamina propria rétegéből biopsziával vett mononukleáris sejtek elemzése azt mutatta, hogy az infliximab-kezelés a TNFα és a γ-interferon expressziójára képes sejtek számát csökkentette. További szövettani vizsgálatok alapján bebizonyosodott, hogy az infliximab-kezelés csökkenti a gyulladásos sejtek infiltrációját a bél érintett területeire és csökkenti e helyeken a gyulladásos markerek jelenlétét. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai kimutatták a mucosa regenerációját infliximabbal kezelt betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttkori rheumatoid arthritis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban mérték fel: ATTRACT és ASPIRE. Mindkét vizsgálatban megengedett volt állandó dózisú fólsav, orális kortikoszteroid (≤ 10 mg/nap) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) egyidejű adása.

Az elsődleges végpont a tünetek és panaszok csökkenése volt, melyet az American College of Rheumatology kritériumai alapján értékeltek (ACR20 az ATTRACT esetében, meghatározó ACR-N az ASPIRE esetében), valamint a strukturális ízületi károsodás prevenciója és a fizikális funkciók javulása. A tünetek és panaszok csökkenését jelentette, ha a fájdalmas és duzzadt ízületek száma legalább 20%-kal kevesebb lett (ACR20) és javulás mutatkozott a következő 5 kategória közül 3 esetében: (1) a vizsgáló általános megítélése, (2) a beteg általános megítélése, (3) funkcióképesség/korlátozottság mértéke, (4) vizuális analóg fájdalomskála, (5) vörösvérsejt-süllyedés vagy C-reaktív protein érték. Az ACR-N ugyanazokat a kategóriákat használja, mint az ACR20, számításakor a duzzadt ízületi számban, fájdalmas ízületi számban bekövetkezett legkisebb százalékos javulást és a fennmaradó 5 összetevő középértékét veszik figyelembe. A kezeken és lábakon a strukturális ízületi károsodást (erózió, ízületi rés szűkülete) a van der Heijde-módosított Sharp pontszám (0-440) alkalmazásával, a kiindulási értékhez viszonyított változás alapján határozták meg. A betegek fizikális funkcióit jellemző pontszám kiindulási értékének időbeli, átlagos változását egy egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire; HAQ: 0-3 skála) alapján határozták meg. Az ATTRACT vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte a 30., 54. és 102. héten egy placebokontrollos vizsgálatban, melyben 428, metotrexát-kezelés ellenére aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt. A betegek körülbelül 50%-a a III. funkcionális osztályba tartozott. A betegek placebót vagy 3 mg/ttkg, illetve 10 mg/ttkg infliximabot kaptak a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 4 vagy 8 hetenként. A vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapban minden beteg stabil dózisban kapta a metotrexátot (középérték 15 mg/hét), és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Az 54. hét eredményeit (ACR20, van der Heijde-módosított Sharp összpontszám és HAQ) a 3. táblázat mutatja. A 30. és 54. héten az összes, infliximabbal kezelt csoportban nagyobb mértékű volt a klinikai válasz (ACR50 és ACR70), összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal. Az 54. héten a strukturális ízületi károsodás (erózió, ízületi rés szűkülete) progressziójának csökkenését figyelték meg az összes, infliximabbal kezelt csoportban (3. táblázat). Az 54. héten megfigyelt hatások a 102. hétig fennmaradtak. Az abbamaradt kezelések miatt nem lehet meghatározni az infliximabbal, illetve a csak metotrexáttal kezelt csoportok közötti hatás különbségének nagyságát.

3. táblázat

ACR20-ra, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ATTRACT

b infliximab 3 mg/ttkg 3 mg/ttkg 10 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összes a b Kontroll 8 hetente 4 hetente 8 hetente 4 hetente infliximab ACR20-as választ adó 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340 beteg/értékelt beteg (%) (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)

d Összpontszám (van der Heijde-módosított Sharp pontszám) Változás a kiinduláshoz c 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 képest (átlag ± SD ) Középérték 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0 (Interkvartilis (0,5; 9,7) (-1,5; 3,0) (-2,5; 3,0) (-1,5; 2,0) (-3,0; 1,5) (-1,8; 2,0) tartomány) Progressziómentes 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 beteg/értékelt beteg c (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%) (%) HAQ időbeli változása e a kiinduláshoz képest 87 86 85 87 81 339 (értékelt beteg)

b infliximab 3 mg/ttkg 3 mg/ttkg 10 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összes a b Kontroll 8 hetente 4 hetente 8 hetente 4 hetente infliximab c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 Átlag ± SD a kontroll = Minden betegnek aktív rheumatoid arthritise volt a vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapos stabil dózisú metotrexát-kezelés ellenére, és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Megengedett volt állandó dózisú (≤ 10 mg/nap) orális kortikoszteroid és/vagy NSAID egyidejű adása, továbbá a betegek folsavpótlásban részesültek. b minden infliximab-kezelést metotrexát- és folsavkombinációban adtak, néhányat kortikoszteroid és/vagy NSAID mellett c p < 0,001 minden infliximabbal kezelt csoport esetében, a kontrollhoz képest d a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. e HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent. Az ASPIRE vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte az 54. héten 1004 metotrexáttal korábban nem kezelt, korai (betegség fennállásának ideje ≤ 3 év, középérték 0,6 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedő (duzzadt és fájdalmas ízületi szám középértéke rendre 19 és 31) betegben. Minden beteg kapott metotrexátot (optimalizáltan 20 mg/hét dózisban a 8. hétre) és vagy placebót, vagy 3 mg/ttkg, illetve 6 mg/ttkg dózisban infliximabot a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően minden 8. héten. Az 54. heti eredményeket a 4. táblázat mutatja. Az 54 hetes kezelést követően az infliximab mindkét dózisa metotrexáttal kombinálva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a tünetekben az önmagában alkalmazott metotrexáthoz képest, amit az ACR20, 50 és 70 választ elérő betegek százalékos arányával határoztak meg. Az ASPIRE-ben a betegek több mint 90%-ának volt legalább 2 értékelhető röntgenfelvétele. A strukturális károsodás progressziójának lassulása volt tapasztalható a 30. és az 54. héten az infliximab + metotrexát csoportban, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal.

4. táblázat

ACRn-re, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ASPIRE

Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/ttkg 6 mg/ttkg Összevont Randomizált betegek 282 359 363 722 Százalékos ACR-javulás

a Átlag ± SD 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Változás a kiinduláshoz képest a van der Heijde-módosított Sharp b összpontszámban

a Átlag ± SD 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Középérték 0,43 0,00 0,00 0,00 A 30-tól az 54. hétig időben átlagolt c HAQ-javulás a kiinduláshoz képest

d Átlag ± SD 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001 minden infliximab-kezelési csoportra a kontrollal összehasonlítva. b a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. c HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent. d p = 0,030 és < 0,001 rendre a 3 mg/ttkg és a 6 mg/ttkg kezelési csoportokra a placebo + MTX-tal összehasonlítva.

A rheumatoid arthritisben alkalmazott dózistitrálást alátámasztó adatok az ATTRACT-, az ASPIRE- és a START vizsgálatból származnak. A START egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, 3-karú, párhuzamos csoportú biztonságossági vizsgálat volt. Az egyik vizsgálati kar (2. csoport, n = 329) nem kielégítően reagáló betegeinél megengedték a dózis titrálását 1,5 mg/ttkg-onkénti emeléssel, 3 mg/ttkg-tól 9 mg/ttkg-ig. A betegek többségénél (67%) nem volt szükség a dózis titrálására. A dózistitrálást igénylő betegek 80%-ánál klinikai választ tapasztaltak, s ezek többsége (64%) mindössze egyetlen 1,5 mg/ttkg-os dózismódosítást igényelt. Felnőttkori Crohn-betegség Indukciós kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben Az egyszeri adagolású infliximab-kezelés hatásosságát aktív Crohn-betegek (Crohn-betegség Aktivitási Index (CDAI) ≥ 220; ≤ 400) esetén értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos dózis-hatás vizsgálatban, melyet 108 betegen végeztek. A 108 beteg közül 27-et kezeltek az infliximab ajánlott, 5 mg/ttkg-os dózisával. Előzetesen egyik beteg sem reagált megfelelően a korábban alkalmazott hagyományos kezelésre. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyet a betegek 92%-a továbbra is kapott. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint az alapállapothoz képest CDAI ≥ 70 pontos javulás a 4. heti értékelés során úgy, hogy közben a Crohn-betegség miatt nem emelték az egyéb gyógyszerek dózisát, illetve nem végeztek sebészeti beavatkozást. A 4. héten választ mutató betegek állapotát tovább figyelték a 12. hétig. A másodlagos végpontok közé tartozott a 4. héten klinikai remisszióban levő (CDAI < 150), illetve az idő függvényében klinikai választ mutató betegek aránya. Az egyszeri, 5 mg/ttkg-os adag beadását követően a 4. héten 22/27 (81%) infliximabbal kezelt beteg ért el klinikai választ, míg ez 4/25 (16%) placebóval kezelt betegnél következett be (p < 0,001). Szintén a 4. héten, 13/27 (48%) infliximabbal kezelt betegnél volt tapasztalható klinikai remisszió (CDAI < 150), míg ez 1/25 (4%) placebóval kezelt betegnél következett be. Választ már két héten belül megfigyeltek, a maximális hatás pedig a 4. héten volt tapasztalható. A 12. heti, utolsó értékeléskor 13/27 (48%) infliximabbal kezelt beteg továbbra is adott klinikai választ. Fenntartó kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél Az ismételt infliximab infúziók hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban tanulmányozták (ACCENT I). Összesen 573, közepesen súlyos/súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő beteg (CDAI ≥ 220 ≤ 400) kapott egyszeri 5 mg/ttkg infúziót a 0. héten. A beválasztott 580 beteg közül 178 (30,7%) besorolása súlyos volt (CDAI pontszám > 300 és kiegészítő kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszív-kezelés), amely megfelel a javallatoknál megadott populációnál leírtaknak (lásd 4.1 pont). A 2. héten értékelték a betegek klinikai válaszát és a három kezelési csoport - fenntartó placebo-kezelés, 5 mg/ttkg fenntartó kezelés és 10 mg/ttkg fenntartó kezelés - egyikébe sorolták őket, véletlenszerűen. Minhárom csoport ismételt infúziókat kapott a 2., 6. héten, majd minden 8. héten. Az 573, véletlenszerűen besorolt beteg közül 335 (58%) mutatott választ a 2. héten. Ezeket a betegeket 2. héten reagálóknak nevezték el, és belevették őket az elsődleges kiértékelésbe (lásd 5. táblázat). A 2. héten választ nem mutató betegek közül 32% (26/81) a fenntartó placebo-kezelési csoportban és 42% (68/163) az infliximab csoportban a 6. hétre klinikai választ mutatott. Ezután már nem volt különbség a csoportok között a késői választ mutatók számában. Az elsődleges társvégpontok voltak még: a klinikai remisszióban lévő betegek aránya (CDAI < 150) a 30. héten, valamint a válasz megszűnéséig eltelt idő az 54. hétig vizsgálva. A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

5. táblázat

A válaszadás és a remisszió arányára gyakorolt hatások; az ACCENT I-ből származó adatok

(2. héten reagálók)

ACCENT I (2. héten reagálók) betegek %-ban

Placebo	Infliximab	Infliximab
fenntartó	fenntartó	fenntartó
(n=110)	5 mg/ttkg	10 mg/ttkg

(n=113) (n=112) (p-érték) (p-érték) A válasz megszűnéséig eltelt idő 19 hét 38 hét > 54 hét középértéke az 54. hétig vizsgálva (0,002) (< 0,001)

30. hét

a Klinikai válasz 27,3 51,3 59,1 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 20,9 38,9 45,5 (0,003) (< 0,001) Szteroidmentes remisszió 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)

54. hét

a Klinikai válasz 15,5 38,1 47,7 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 13,6 28,3 38,4 (0,007) (< 0,001) b Tartós szteroidmentes remisszió 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) (0,075) (0,002) a CDAI csökkenés ≥ 25% és ≥ 70 pont. b CDAI < 150 mind a 30., mind a 54. héten, és szteroid-kezelés mentesség az 54. hetet megelőző 3 hónap során azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidot kaptak. Azoknak a betegeknek, akik a kezelésre reagáltak ugyan, de ezután a kedvező klinikai hatás megszűnt, a 14. héttől elkezdve megengedték, hogy áttérjenek az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisjánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab dózisra. A klinikai hatást 5 mg/ttkg fenntartókezelés mellett elvesztő betegek 89%-a (50/56) a 14. hét után reagált a 10 mg/ttkg-mal végzett kezelésre. Az életminőségi mutatókban javulás, a betegséggel összefüggő hospitalizációban, valamint a kortikoszteroid alkalmazásban pedig csökkenés mutatkozott a 30. és 54. hétnél a fenntartó infliximab-kezelési csoportokban, összehasonlítva a fenntartó placebo-csoporttal. Az infliximabot AZA-val vagy anélkül, egy olyan randomizált, kettős vak, aktív komparátoros vizsgálatban (SONIC) értékelték, amelyben 508 közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (CDAI ≥ 220 ≤ 450) szenvedő beteg vett rész. A bevont betegek azelőtt nem részesültek sem biológiai sem immunszuppresszáns kezelésben, és betegségük medián időtartama 2,3 év volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegek 27,4%-a szisztémás kortikoszteroidokat, 14,2%-a budezonidot és 54,3%-a 5-ASA készítményeket kapott. A betegek randomizálás után vagy AZA vagy infliximab monoterápiát vagy infliximab és AZA kombinációs kezelést kaptak. Infliximabot a 0., 2., 6. héten, majd 8 hetente adták 5 mg/kg-os dózisban. Az AZA-t 2,5 mg/ttkg-os dózisban, naponta adták. A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. heti kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió volt, definíciója szerint azok a klinikai remisszióban lévő betegek (CDAI < 150), akik legalább 3 hete nem szedtek orális szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy napi 6 mg budezonidnál nagyobb dózist. Az eredményeket lásd a 6. táblázatban. Az AZA monoterápiás csoporthoz (16,5%) képest az infliximab monoterápiás csoportban (30,1%, p = 0,023) valamint az infliximabot AZA-val kombinációban kapó csoportban (43,9%, p < 0,001) szignifikánsan nagyobb volt a nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya a 26. héten.

6. táblázat

A 26. héten kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót elérő betegek százalékos aránya, SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA monoterápia monoterápia kombinációs terápia

26. hét

Az összes randomizált beteg 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169)

(p = 0,006) (p < 0,001)

A p-értékek az egyes infliximab-csoporoknak az AZA monoterápiás csoporttal való

összehasonlítását képviselik. Hasonló tendenciát figyeltek meg a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió elérésében az 50. héten. Ezenkívül, az infliximab esetében IBDQ alapján mért életminőség javulást is megfigyeltek. Indukciós kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben Olyan, fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő 94 betegben, akiknek a fisztulája már legalább 3 hónapja kialakult, szintén végeztek a hatékonyságot értékelő, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot. Ezek közül 31 beteget kezeltek 5 mg/ttkg infliximabbal. A betegek megközelítően 93%-a kapott előzőleg antibiotikus vagy immunszuppresszív terápiát. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyek közül legalább egyféle terápiát a betegek 83%-a továbbra is kapott. A betegek placebót vagy infliximabot kaptak három alkalommal, a 0., 2. és 6. héten. A betegek állapotát 26 hétig figyelték meg. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint legalább két, egymást (4 hét különbséggel) követő felülvizsgálat során az alapállapothoz képest ≥ 50%-os csökkenést jelent azon váladékozó fisztulák számában, amelyek enyhe nyomásra ürülnek, és közben nem növelték a Crohn-betegség egyéb gyógyszereinek alkalmazását, továbbá sebészeti beavatkozást sem végeztek a betegség miatt. Az 5 mg/ttkg infliximab-kezelésben részesülő betegek 68%-a (21/31) ért el klinikai választ a placebóval kezelt betegek 26%-ával (8/31) szemben (p = 0,002). Az infliximabbal kezelt csoportban a válasz megjelenési idejének medián értéke 2 hét volt. A válasz időtartamának medián értéke 12 hét volt. Ezenkívül, az infliximabbal kezelt betegek 55%-ánál zárult be az összes fisztula, szemben a placebóval kezelt betegek 13%-ával (p = 0,001). Fenntartó kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben A fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében az infliximab ismételt adagolásának hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban (ACCENT II) tanulmányozták. Összesen 306 beteg részesült 3 alkalommal, a 0., 2. és 6. héten 5 mg/ttkg-os infliximab-kezelésben. A kiinduláskor a betegek 87%-ának volt perianalis fisztulája, 14%-ának hasi fisztulája, 9%-ának rectovaginalis fisztulája. A CDAI medián értéke 180 volt. A 14. héten 282 beteg klinikai válaszát értékelték, és véletlenszerű besorolás alapján placebót vagy 5 mg/ttkg infliximabot kaptak minden 8. héten, a 46. hétig. A 14. héten reagálóknál (195/282) megvizsgálták az elsődleges végpontot, ami a randomizációtól a válasz megszűnéséig eltelt idő volt (lásd 7. táblázat). A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

7. táblázat

A válaszadás arányára gyakorolt hatások; az ACCENT II-ből származó adatok

(14. héten reagálók)

ACCENT II (14. héten reagálók) Placebo fenntartó Infliximab p-érték (n=99) fenntartó (5 mg/ttkg) (n=96) A válasz megszűnéséig eltelt idő 14 hét > 40 hét < 0,001 középértéke az 54. hétig vizsgálva

54. hét

a Fisztula-válasz (%) 23,5 46,2 0,001 b Teljes fisztula-válasz (%) 19,4 36,3 0,009 a ≥ 4 hét alatt a váladékozó fisztulák számának ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest. b Váladékozó fisztula nincs. Azok a betegek, akik a kezelésre kezdetben reagáltak ugyan, de ezt követően a válasz megszűnt, a 22. héttől kezdve áttérhettek egy aktív, ismételt kezelésre, az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab dózisgal, minden 8. héten. Az 5 mg/ttkg infliximab-csoportból azok a betegek, akik a fisztula-válasz megszűnése miatt áttértek a 22. héten, 57% (12/21) reagált a 8 hetenként 10 mg/ttkg-mal végzett ismételt kezelésre. A placebo- és az infliximab-csoport között nem volt szignifikáns különbség azon betegek arányát tekintve, akiknél az 54. héten az összes fisztula tartós záródása volt tapasztalható, továbbá olyan tünetek vonatkozásában, mint a végbélfájdalom, tályogok és húgyúti fertőzés, illetve a kezelés idején újonnan kialakuló fisztulák számára vonatkozóan. Az infliximabbal 8 hetenként végzett fenntartó kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentete a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek gyakoriságát. Ezen túlmenően megfigyelhető volt a kortikoszteroid alkalmazás csökkenése és az életminőség javulása is. Felnőttkori colitis ulcerosa Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosában (Mayo pontszám 6-12; endoszkópiás részpontszám ≥ 2) szenvedő, hagyományos kezelésre [per os kortikoszteroidok, aminoszalicilátok és/vagy immunmodulánsok (6-MP, azatioprin)] nem megfelelően reagáló felnőtteknél két (ACT 1 és ACT 2) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték. Stabil dózisban, egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilát, kortikoszteriod és/vagy immunmoduláns megengedett volt. Mindkét vizsgálat során a betegek randomizált módon részesültek placebóban, 5 mg /ttkg infliximab- vagy 10 mg/ttkg infliximab-terápiában a 0., 2., 6., 14. és 22. héten, továbbá az ACT 1 vizsgálatban a 30., 38. és 46. héten. Kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 8. hét után megengedett volt.

8. táblázat

A klinikai válaszra gyakorolt hatás, klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a 8. és

a 30. héten. Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatból származó összesített adatok.

Infliximab Placebo 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összesített Randomizált vizsgálati alanyok 244 242 242 484

Klinikai választ és tartós klinikai választ mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai válasz a 8. héten 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% a Klinikai válasz a 30. héten 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Tartós klinikai válasz (klinikai válasz mind a 8., mind a a 30. héten) 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%

Infliximab Placebo 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összesített

Klinikai remissziót és tartós remissziót mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai remisszió a 8. héten 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% a Klinikai remisszió a 30. héten 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Tartós remisszió (remisszió a mind a 8., mind a 30. héten) 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%

Nyálkahártya-gyógyulást mutató vizsgálati alanyok aránya

Nyálkahártya-gyógyulás a a 8. héten 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Nyálkahártya-gyógyulás a a 30. héten 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001 mindegyik infliximab- kezelési csoportnál a placebóhoz képest. Az infliximab hatásosságát az 54. hétig az ACT 1 vizsgálatban mérték fel. Az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában 44,9% volt a klinikai válasz, míg a placebocsoportban 19,8% (p < 0,001). Klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában nagyobb százalékban volt jelen, mint a placebocsoportban (34,6%, illetve. 16,5%, p < 0,001 és 46,1%, illetve. 18,2%, p < 0,001). A tartós választ mutató és a tartós remisszióban levő betegek aránya az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában az 54. héten nagyobb volt, mint a placebocsoportban (37,9%, illetve. 14,0%, p < 0,001 és 20,2%, illetve. 6,6%, p < 0,001). A placebocsoporthoz képest az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában a betegek nagyobb arányánál volt lehetséges a kortikoszteroidok leállítása úgy, hogy közben klinikai remisszióban maradtak a 30. héten (22,3%, illetve. 7,2%, p < 0,001, összesített ACT 1 és ACT 2 adat) és az 54. héten (21,0%, illetve. 8,9%, p=0,022, ACT 1 adat) egyaránt. Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből származó összesített adatoknak a kiindulástól az 54. hétig történő analízise a colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek és sebészeti beavatkozások csökkenését mutatta ki infliximab-kezelés esetén. A colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek száma szignifikánsan alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportokban, mint a placebo-csoportban (kórházi felvételek átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 21 és 19 a placebo-csoportnál kimutatott 40-nel szemben; p = 0,019 és p = 0,007, az adott sorrend szerint). A colitis ulcerosával összefüggő sebészeti beavatkozások száma szintén alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportban, mint a placebo-csoportban (sebészeti beavatkozások átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 22 és 19 a placebo-csoportnál kimutatott 34-gyel szemben; p = 0,145 és p = 0,022, az adott sorrend szerint). A vizsgálati készítmény első infúzióját követően 54 héten belül bármikor colectomián átesett betegek arányát gyűjtötték össze és összesítették az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből. Kevesebb beteg esett át colectomián az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (28/242 vagy 11,6% [N.S.]) és a 10 mg/ttkg infliximab-csoportban (18/242 vagy 7,4% [p=0,011]), mint a placebo-csoportban (36/244; 14,8%). A colectomia incidenciájának csökkenését egy másik randomizált, kettős vak vizsgálatban (C0168Y06) szintén vizsgálták kórházban kezelt (n=45), közepesen súlyos, illetve súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik intravénás kortikoszteroidra nem reagáltak, ezért magasabb volt náluk a colectomia kockázata. Szignifikánsan kevesebb colectomiát végeztek a vizsgálati infúziótól számított 3 hónap alatt azoknál a betegeknél, akik egyetlen dózis 5 mg/ttkg infliximabot kaptak, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (29,2% szemben a 66,7%-kal, az adott sorrend szerint, p = 0,017).

Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatok során az infliximab javította az életminőséget, amit egy betegségspecifikus felmérőben (IBDQ), valamint az általános, 36 pontos kérdőívben (SF-36) mutatott statisztikailag szignifikáns javulás igazolt. Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszám ≥ 4; és gerincfájdalom-pontszám ≥ 4, egy 1-10 közötti numerikus mérési skálán). Az első vizsgálatban (P01522), ami egy 3 hónapos kettős vak időszakot tartalmazott, 70 beteg kapott 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót a 0., 2. és 6. héten (mindkét csoportban 35 beteg). A 12. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították 5 mg/ttkg infliximabra 6 hetenként az 54. hétig. A vizsgálat első éve után 53 beteg folytatta a részvételt a vizsgálat nyílt kiterjesztésében, a 102. hétig. A második vizsgálatban (ASSERT) 279 beteget randomizáltak, hogy vagy placebót (1. csoport, n=78) vagy 5 mg/ttkg infliximabot (2. csoport, n=201) kapjanak a 0., 2. és 6. héten, majd 6 hetenként a 24. hétig. Ezt követően mindegyik vizsgálati alany 6 hetenként infliximab-kezelésben részesült a 96. hétig. Az 1. csoport 5 mg/ttkg infliximabot kapott. A 2. csoportból azok a betegek, akiknél a 36. heti infúziótól kezdve 2 egymást követő ellenőrzéskor BASDAI ≥ 3 pontszámot állapítottak meg, 7,5 mg/ttkg infliximabot kaptak a 96. hétig. Az ASSERT vizsgálatban a panaszokban és tünetkeben bekövetkezett javulást már korán, a 2. héten megfigyelték. A 24. héten az ASAS 20 választ mutatók száma 15/78 (19%) volt a placebo-csoportban és 123/201 (61%) az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (p < 0,001). A 2. csoportból 95 alany folytatta a részvételt 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 80 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 71 (89%) ASAS 20 választ mutatónak bizonyult. A P01522 vizsgálatban a panaszokban és tünetekben bekövetkezett javulást szintén korán, már a 2. héten megfigyelték. A 12. héten a BASDAI 50 választ mutatók száma 3/35 (9%) volt a placebo-csoportban és 20/35 (57%) az 5 mg/ttkg-os csoportban (p < 0,01). A részvételt 53 alany folytatta a 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 49 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 30 (61%) BASDAI 50 választ mutatónak bizonyult. Mindkét vizsgálatban a fizikális funkció és az életminőség, amint azt a BASFI-val és az SF-36 fizikális komponensének értékével mérték, szignifikánsan javult. Felnőttkori arthritis psoriatica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken. Az első vizsgálatban (IMPACT) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 104, aktív, polyarticularis arthritis psoriaticában szenvedő betegen mérték fel. A 16 hetes, kettős vak időszak alatt a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6. és 14. héten (52 beteg mindkét csoportban). A 16. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították infliximabra, és ezt követően minden beteg 5 mg/ttkg infliximabot kapott 8 hetenként legfeljebb 46 hétig. A vizsgálat első éve után 78 beteg folytatta a részvételt nyílt vizsgálati kiterjesztésben a 98. hétig. A második vizsgálatban (IMPACT 2) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 200, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegen (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 érzékeny ízület) mérték fel. A betegek negyvenhat százaléka folytatta a vizsgálatot stabil metotrexátdózis (≤ 25 mg/hét) mellett. A 24 hetes kettős vak vizsgálati periódus idején, a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6., 14. és 22. héten (mindkét csoportban 100 beteg). A 16. héten 47, placebót kapott

beteget, akiknél a kiinduláshoz képest < 10%-kal javult mind a duzzadt, mind pedig az érzékeny ízületek száma, infliximab indukciós kezelésre állítottak át (korai mentés). A 24. héten az összes placebóval kezelt beteget átsorolták infliximab indukciós kezelésre. Az adagolást az összes beteg esetében a 46. hétig folytatták. Az IMPACT és IMPACT 2 lényeges hatásossági eredményei alább, a 9. táblázatban vannak feltüntetve:

9. táblázat

Az ACR-re és a PASI-ra kifejtett hatás az IMPACT és IMPACT 2-ben

IMPACT IMPACT 2* Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab (16. hét) (16. hét) (98. hét) (24. hét) (24. hét) (54. hét) a Randomizált betegek 52 52 N/A 100 100 100 ACR-válasz (betegek%-a) 52 52 78 100 100 100 n ACR 20-válasz* 5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%) ACR 50-válasz* 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) ACR 70-válasz* 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%) PASI-válasz b (betegek%-a) n 87 83 82 PASI 75-válasz** 1 (1%) 50 (60%) 40 (48,8%)

Beválogatás szerinti analízis, ahol a hiányzó adattal rendelkező betegeket a nem reagálók közé

sorolták. a Az IMPACT 98. heti adatai kombináltan tartalmazzák a placebocsoportból átsorolt és az infliximab-csoport betegeit, akik beléptek a nyílt vizsgálati kiterjesztésbe. b A kiinduláskor PASI > 2,5-es értékű betegek esetében az IMPACT-ban, és a kiinduláskor a testfelszín > 3%-os psoriasisos bőrérintettségű betegek esetében az IMPACT 2-ben. ** A PASI 75-válasz az IMPACT-ból nincs feltüntetve az alacsony mintaelemszám miatt; p < 0,001 az infliximabot placebóval összehasonlítva a 24. héten az IMPACT 2-ben. Az IMPACT-ban és az IMPACT 2-ben a klinikai választ már a 2. héten megfigyelték, mely a 98., illetve az 54. hétig fennmaradt. A hatásosságot metotrexát egyidejű adása mellett vagy a nélkül is igazolták. Az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitás paramétereiben (mint pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesopathia) csökkenés volt tapasztalható az infliximabbal kezelt betegeknél. Az IMPACT 2-ben a radiológiai változásokat mérték fel. Összegyűjtötték a vizsgálat megkezdésekor, a 24. valamint az 54. héten készített kéz és láb röntgenfelvételeket. A placebo-kezeléshez viszonyítva az infliximab-kezelés lassította a perifériás ízületi károsodás progresszióját a 24. heti elsődleges végpontnál, amit a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változással mértek, és összesített modifikált vdH-S-értékben (van der Heijde Modified Sharp) adtak meg (az átlagos ± SD-érték 0,82 ± 2,62 volt a placebo-csoportban és -0,70 ± 2,53 volt az infliximab-csoportban; p < 0,001). Az infliximab-csoportban az összesített modifikált vdH-S-érték 0 alatt maradt a 54. héten. Az infliximabbal kezelt betegek jelentős javulást mutattak a fizikális funkcióban, amit a HAQ-rel mértek fel. Jelentős javulást mutattak ki az egészségügyi állapothoz kapcsolódó életminőség vonatkozásában is, amit az SF-36 fizikális és mentális komponenseinek összesített értékeivel mértek fel az IMPACT 2-ben. Felnőttkori psoriasis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban mérték fel: SPIRIT és EXPRESS. Mindkét vizsgálatban a betegek plakkos psoriasisban szenvedtek

(testfelszín [BSA] ≥ 10%, valamint Psoriasis-kiterjedtség és Súlyosság Index [PASI] pontszám ≥ 12). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azon betegeknek a százalékos aránya volt, akik a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást értek el a PASI-ban a 10. hétre. A SPIRIT az indukciós infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 249, plakkos psoriasisban szenvedő betegen, akik korábban PUVA- vagy szisztémás kezelésben részesültek. A betegek 3, illetve 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akiknek a PGA-pontszáma ≥ 3 volt, a 26. héten a korábbival megegyező kezelésből újabb infúziót kaphattak. A SPIRIT-ben a 10. héten 75-ös PASI-t elérő betegek aránya 71,7% volt a 3 mg/ttkg-os infliximab-csoportban, 87,9% az 5 mg/ttkg-os infliximab-csoportban és 5,9% a placebocsoportban (p < 0,001). A 26. héten, 20 héttel az utolsó indukciós dózis után, az 5 mg/ttkg-os csoportban a betegek 30%-ánál, a 3 mg/ttkg-os csoportban pedig 13,8%-ánál volt kimutatható 75-ös PASI. A 6. és 26. hét között a psoriasis tünetei fokozatosan visszatértek, a betegség relapszusáig eltelt medián idő > 20 hét volt. Nem tapasztaltak rebound hatást. Az EXPRESS az indukciós és fenntartó infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 378, plakkos psoriasisban szenvedő betegen. A betegek 5 mg/ttkg infliximab vagy placebo infúziót kaptak a 0., 2. és 6. héten, melyet a 8 hetenként ismételt fenntartó kezelés követett a placebocsoportban a 22., az infliximab-csoportban a 46. hétig. A 24. héten a placebocsoportban indukciós infliximab-kezelést (5 mg/ttkg) kezdtek, melyet fenntartó infliximab-kezelés (5 mg/ttkg) követett. A körömpsoriasis kiértékelését a körömpsoriasis súlyossági index (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI) alapján végezték. A betegek 71,4%-a részesült korábban PUVA-, metotrexát-, ciklosporin- vagy acitretin-kezelésben, akik azonban nem feltétlenül voltak terápiarezisztensek. A főbb eredmények a 10. táblázatban vannak feltüntetve. Az infliximabbal kezelt betegeknél szignifikáns PASI 50 válasz volt nyilvánvaló az első felülvizsgálat (2. hét) alkalmával, és PASI 75 válasz a második felülvizsgálat (6. hét) alkalmával. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva, a hatékonyság hasonló volt a betegek azon alcsoportjában, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek.

10. táblázat

A PASI válasz és a PGA (a kezelőorvos szerinti általános értékelés – Physician Global

Assessment) pontszámok összefoglalása és a körömtünetektől mentessé vált betegek aránya

a 10., 24. és 50. héten. EXPRESS

Placebo → Infliximab Infliximab 5 mg/ttkg 5 mg/ttkg (24. héten)

10. hét

n 77 301

a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 172 (57,1%)

a ≥ 75%-os javulás 2 (2,6%) 242 (80,4%) ≥ 50%-os javulás 6 (7,8%) 274 (91,0%)

ab PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe ab (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)

24. hét

n 77 276

a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 161 (58,3%)

a ≥ 75%-os javulás 3 (3,9%) 227 (82,2%) ≥ 50%-os javulás 5 (6,5%) 248 (89,9%)

a PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe a (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)

Placebo → Infliximab Infliximab 5 mg/ttkg 5 mg/ttkg (24. héten)

50. hét

n 68 281

≥ 90%-os javulás	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75%-os javulás	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50%-os javulás	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)

PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)

c

Az összes köröm tünetmentessé vált

hét 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)

hét 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)
hét 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

a	p < 0,001, mindegyik infliximab-kezelési csoport a kontrollhoz képest.
b	n = 292.
c	Az analízist a kiinduláskor körömpsoriasisos betegeken végezték (a betegek 81,8%-a). Az átlagos

NAPSI-érték az infliximab-csoportnál 4,6 a placebo-csoportnál pedig 4,3 volt. A kiindulási értékhez képest szignifikáns javulást mutattak ki a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index DLQI) (p < 0,001) alapján és az SF 36 (Short Form 36 questionnaire, 36 kérdésből álló állapotfelmérő és a kezelés hatásosságát értékelő kérdőív) fizikális és mentális eredményeinél (p < 0,001 mindegyik komponens összehasonlításakor). Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati Crohn-betegség (6 és betöltött18 éves kor között) A REACH vizsgálatban 112, közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (PCDAI [Pediatric Crohn’s Disease Activity Index: gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index] középértéke 40) szenvedő, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló beteg (6 és 17 éves kor között, középérték 13,0 év) kapott a 0., 2. és 6. héten 5 mg/ttkg infliximabot. Mindegyik beteg esetében követelmény volt a stabilan beállított 6-MP-, AZA- vagy MTX-kezelés (35%-uk a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroid-kezelés alatt is állt). A vizsgáló által a 10. héten klinikailag reagálónak értékelt betegeket a 8 hetente, illetve a 12 hetente 5 mg/ttkg fenntartó adagolású kezelési csoportba randomizálták. Amennyiben a fenntartó kezelés során a klinikai válasz megszűnt, megengedett volt a magasabb dózisra (10 mg/ttkg), illetve a rövidebb időközönkénti (8 hetenkénti) adagolásra való átállás. Harminckét (32) értékelhető gyermekgyógyászati beteget állítottak át (9 főt a 8 hetenkénti és 23 főt a 12 hetenkénti fenntartó kezelési csoportban). Ezek közül huszonnégy betegnél (75,0%) az átállítás után újból klinikai választ tapasztaltak. A klinikai választ mutatók aránya a 10. héten 88,4% (99/112) volt. A 10. héten klinikai remissziót elérő betegek aránya 58,9% (66/112) volt. A 30. héten a klinikai remisszióban levő betegek aránya a magasabb volt a 8 hetenként (59,6%, 31/52), mint a 12 hetenként (35,3%, 18/51; p = 0,013) fenntartó kezelést kapó csoportban. Az 54. héten ezek az értékek 55,8% (29/52) és 23,5% (12/51) voltak a 8 hetenként és a 12 hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban (p < 0,001). A fisztulákkal kapcsolatos adatok a PCDAI-pontszámokból származnak. A kombinált, 8 hetenként és 12 hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban a 22, a kiinduláskor fisztulával rendelkező betegből sorrendben 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) és 68,2% (15/22) mutatott teljes klinikai választ a fisztulákra vonatkozóan a 10., 30. és 54. héten.

Ezenkívül a vizsgálat megkezdéséhez képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az életminőség és a testmagasság vonatkozásában, valamint szignifikáns csökkenést a szteroid-alkalmazás tekintetében. Colitis ulcerosában szenvedő gyermekek és serdülők (6 és betöltött18 éves kor között) Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 60, 6 és betöltött18. életév közötti életkorú (középérték 14,5 év), középsúlyosan-súlyosan aktív, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló colitis ulcerosában (Mayo pontszám 6-12; endoszkópos részpontszám ≥ 2) szenvedő gyermek és serdülőkorú beteg bevonásával készült multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálatban (C0168T72) értekelték. A vizsgálat kezdetekor a betegek 53%-a immunmodulátor kezelést (6-MP, AZA és/vagy MTX) és a betegek 62%-a kortikoszteroidokat kapott. Az immunmodulátorok elhagyása és a kortikoszteroidok fokozatos csökkentése a 0. héttől volt megengedett. Minden beteg egy bevezető, 5 mg/ttkg infliximab dózist kapott a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akik nem reagáltak az infliximabra a 8. hétig (n = 15), nem kaptak több gyógyszert és biztonságossági ellenőrzés céljából tértek vissza. A 8. héten 45 beteget randomizáltak, akik 8 vagy 12 hetente 5 mg/ttkg infliximabot kaptak fenntartó kezelésként. A 8. kezelési héten a betegek 73,3%-ánál (44/60) alakult ki klinikai válasz, amely hasonló volt a vizsgálat kezdetekor immunmodulátorokat egyidejűleg kapó és nem kapó betegek között. A gyermekkori colitis ulcerosa aktivitásának mérésére használt pontszám (PUCAI – Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) alapján a klinikai remisszió a 8. héten 33,3% (17/51) volt. Az 54. héten a PUCAI-pontszám alapján mért klinikai remisszióban lévő betegek aránya 38% (8/21) volt a 8 hetente és 18% (4/22) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Azoknak a klinikai remisszióban lévő betegeknek az aránya, akik a vizsgálat kezdetekor igen, de az 54. héten nem kaptak kortikoszteroid-kezelést, 38,5% (5/13) volt a 8 hetente és 0% (0/13) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Ebben a vizsgálatban több 12 és betöltött 18. életév közötti beteg vett részt, mint 6 és betöltött

életév közötti életkorú (45/60 szemben a 15/60-nal). Bár a betegek száma mindkét alcsoportban túl

kevés ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az életkor hatásáról, a fiatalabb korcsoportban több olyan beteg volt, akinél emelni kellett a dózist vagy a nem megfelelő hatásosság miatt abba kellett hagyni a kezelést. Egyéb, gyermekgyógyászati indikációk Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az infliximab tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, psoriasisban és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy, 3, 5, 10 vagy 20 mg/ttkg infliximab egyszeri intravénás infúziója dózisarányos növekedést eredményezett a maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékében. Steady state állapotban az eloszlási térfogat (medián Vd 3,0-4,1 liter) független volt az alkalmazott dózistól, ami arra utalt, hogy a hatóanyag elsősorban az érrendszerben oszlik el. A farmakokinetika időfüggése nem volt megfigyelhető. Az infliximab kiürülésének módja nincs meghatározva. Változatlan formában ürített infliximabot a vizeletben nem találtak. Nem volt jelentős kor- és súlyfüggő különbség a rheumatoid arthritises betegek clearance-ében és eloszlási térfogatában. Az infliximab farmakokinetikáját idős betegekben nem vizsgálták. Vese- vagy májbetegségben szenvedőkben nem végeztek vizsgálatot.

Egyszeri adagolású 3, 5 vagy 10 mg/ttkg dózisnál a Cmax medián értéke rendre 77, 118 és 277 mikrogramm/ml volt. A medián terminális felezési idő ezeknél a dózisoknál 8-9,5 nap volt. Crohn-betegségben az ajánlott egyszeri 5 mg/ttkg beadása, illetve rheumatoid arthritisben a 8 hetenként adott fenntartó 3 mg/ttkg beadása után az infliximab a legtöbb betegben legalább 8 hétig kimutatható volt a szérumban. Ismételt infliximab-kezeléskor (5 mg/ttkg a 0., 2. és 6. héten fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben, rheumatoid arthritises betegekben 3 vagy 10 mg/ttkg minden 4. és 8. héten), a második dózisbeadása után mérsékelt infliximab-halmozódás mutatkozott a szérumban. További, klinikailag jelentős akkumulációt nem tapasztaltak. A legtöbb fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegnél a kezelést követő 12 hétig (tartomány 4-28 hét) infliximab volt kimutatható a szérumban. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai analízis, melynek adatai colitis ulcerosában (N=60), Crohn-betegségben (n=112), juvenilis rheumatoid arthritisben (n=117) és Kawasaki-betegségben (n=16) szenvedő, 2 hónaptól 17 évig terjedő teljes életkor-tartományba eső betegektől származtak, azt jelezte, hogy az infliximab expozíció nem-lineáris módon függ a testtömegtől. A 6 - 17 éves pediátriai betegeknél 5 mg/kg infliximab 8 hetenként történő alkalmazását követően az infliximab-expozíció becsült dinamikus egyensúlyi állapotú középértéke (steady-state koncentráció-idő görbe alatti terület, AUCss) hozzávetőleg 20%-kal alacsonyabb volt, mint a gyógyszer-expozíció becsült dinamikus egyensúlyi állapotú középértéke felnőtteknél. Az AUCss középértékét 2 éves - 6 évesnél fiatalabb életkor közötti pediátriai betegeknél hozzávetőleg 40%-kal alacsonyabbra becsülték mint felnőtteknél, noha ezt a becslést alátámasztó betegek száma korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az infliximab az emberen és a csimpánzon kívül más fajban nem mutat keresztreakciót TNFα-val. Ebből adódóan az infliximabra vonatkozó hagyományos preklinikai biztonságossági adatok kis számúak. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. A fertilitás és az általános reproduktív funkciók tanulmányozásakor a vemhes egerek száma csökkent ugyanezen analóg antitesttel való kezelést követően. Nem ismert, hogy ez a lelet a hímekre és/vagy a nőstényekre kifejtett hatás eredménye-e. Egereken végzett 6 hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban ugyanezt az egér TNFα-elleni analóg antitestet használva, kristálylerakódást találtak néhány kezelt hím egér szemlencsetokjában. Betegeken nem végeztek specifikus szemészeti vizsgálatot annak tanulmányozására, hogy ennek a leletnek van-e humán vonatkozása. Hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek az infliximab karcinogenitásának tanulmányozására. TNFα-hiányos egerek vizsgálatakor nem tapasztaltak fokozott daganatképződést olyan anyagok hatására, melyekről tudott, hogy tumor iniciátorok vagy tumor promoterek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz Poliszorbát 80 (E433) Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Feloldás előtt: 5 év, 2 °C – 8 °C-on. A Remsima legfeljebb 25°C-on, egyszer 6 hónapos időtartamig tárolható, az eredeti lejárati dátumot nem meghaladó ideig. Az új lejárati dátumot rá kell írni a dobozra. A Remsima-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. Feloldás és hígítás után: A hígított oldat kémiailag és fizikailag stabil legfeljebb 60 napig 2°C - 8°C hőmérsékleten, valamint a hűtőből történő kivételt követően további 24 órán keresztül 25°C-on. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal be kell adni. A felhasználó felelős az alkalmazást megelőző tárolási időtartamért és körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C – 8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást/hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás előtti, legfeljebb 25 °C-on történő tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gumidugóval és alumínium kupakkal ellátott, műanyag védőkoronggal lezárt, I. típusú injekciós üveg. A Remsima 1, 2, 3, 4, 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban létezik. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. Ki kell számítani a dózist és az ehhez szükséges Remsima injekciós üvegek számát. Minden Remsima injekciós üveg 100 mg infliximabot tartalmaz. Ki kell számítani a feloldott Remsima szükséges össztérfogatát. 2. Minden egyes Remsima injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között 10 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 21-gauge (0,8 mm) vagy ennél kisebb átmérőjű tűvel felszerelt fecskendő segítségével. A lepattintható tetőt el kell távolítani az injekciós üvegről, és a tetejét 70%-os alkoholos vattával le kell törölni. A fecskendőtűt be kell szúrni az injekciós üvegbe a gumidugó közepén keresztül, és az injekcióhoz való víz sugarát az injekciós üveg falára kell irányítani. Az injekciós üveg forgatásával, gyengéd körkörös mozdulattal össze kell keverni az oldatot, ezzel elősegítve a liofilizált por oldódását. A túl hosszas vagy erőteljes keverés kerülendő. TILOS AZ INJEKCIÓS ÜVEGET RÁZNI! Az oldat készítésekor habzás előfordulhat. Az elkészült oldatot 5 percig állni kell hagyni. Az oldatnak színtelen-halványsárgának és opaleszkálónak kell lennie. Az oldatban néhány apró áttetsző

részecske lehet, mivel az infliximab egy fehérje. Az oldatot tilos felhasználni, ha átlátszatlan részecskéket, elszíneződést tapasztal, vagy ha idegen anyagból származó szemcsék is láthatóak. 3. A feloldott Remsima-oldatból szükséges mennyiséget 250 ml végleges térfogatra kell hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal. A feloldott Remsima-oldatot tilos bármilyen más oldószerrel hígítani. A hígítást úgy végezze el, hogy a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat 250 ml-es üvegpalackjából vagy infúziós tasakjából akkora térfogatnyi fiziológiás sóoldatot kell eltávolítani, amely megegyezik a feloldott Remsima-oldat térfogatával. A feloldott Remsima-oldatból szükséges térfogatot lassan kell a 250 ml-es infúziós palackhoz vagy tasakhoz adni, és óvatosan össze kell keverni. A 250 ml-t meghaladó mennyiségeknél nagyobb infúziós tasakot (pl.: 500 ml, 1000 ml) vagy több, 250 ml-es infúziós tasakot kell használni annak érdekében, hogy az infúziós oldat koncentrációja ne haladja meg a 4 mg/ml-t. Amennyiben a feloldást és a hígítást követően az infúziós oldatot hűtve tárolják, meg kell várni, hogy az a 4. lépés (infúzió) előtt szobahőmérsékleten 3 óra alatt 25°C-ossá váljon. A 24 órán túli 2°C – 8°C-on történő tárolás csak a Remsima infúziós tasakban történő elkészítésére vonatkozik. 4. Az infúziós oldatot nem lehet az ajánlott infúziós időnél rövidebb idő alatt beadni (lásd 4.2 pont). Csak olyan infúziós szereléket lehet használni, amelyikben steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő filter található (pórusméret 1,2 mikrométer vagy kisebb). Mivel tartósítószert nem tartalmaz, az infúziós oldat minél hamarabb meg kell kezdeni, az oldást és hígítást követő 3 órán belül. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős az alkalmazást megelőző tárolási időtartamért és körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C – 8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a fel oldást/hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték (lásd 6.3 pont fent). Semennyi megmaradt infúziós oldatot sem szabad tárolni későbbi felhasználás céljából. 5. Nem végeztek fizikai és biokémiai kompatibilitási vizsgálatokat a Remsima más gyógyszerekkel történő együttadásának felmérésére. A Remsima et nem szabad ugyanabban az intravénás szerelékben más szerrel együtt, egyidejűleg beadni. 6. A Remsima-t meg kell vizsgálni beadás előtt, hogy nem látható-e benne szemcsés anyag vagy nem színeződött-e el. Amennyiben opálos részecskék láthatók, vagy idegen anyag, illetve elszíneződés tapasztalható, az oldatot nem szabad felhasználni. 7. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/853/001 EU/1/13/853/002 EU/1/13/853/003 EU/1/13/853/004 EU/1/13/853/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. június 21

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden 1 ml-es egyadagos előretöltött fecskendő 120 mg infliximabot* tartalmaz. Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden 1 ml-es egyadagos előretöltött injekciós toll 120 mg infliximabot* tartalmaz. *Az infliximab egy kiméra jellegű humán-murin IgG1 monoklonális antitest, melyet egér eredetű hybridoma sejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítottak elő. Ismert hatású segédanyagok 45 mg szorbitolt (E420) és 0,5 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz egy milliliter oldatban ez a gyógyszer. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványbarna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Remsima metotrexáttal kombinálva javallott a jelek és tünetek csökkentésére és a fizikális funkcióik javítására olyan felnőtt betegeknél:

akik esetében a betegséget befolyásoló reuma elleni szerekkel (disease-modifying

anti-rheumatic drugs, DMARDs) végzett kezelés, beleértve a metotrexáttal való kezelést is, nem volt eredményes;

akiknél a súlyos fokú, aktív és progresszív betegséget korábban nem kezelték metotrexáttal

közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél,

a fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik

nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú hagyományos kezelésre (beleértve az antibiotikum-terápiát, drenázst és immunszuppresszív terápiát).

Colitis ulcerosa A Remsima javallott közepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat, a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Spondylitis ankylopoetica A Remsima javallott súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre. Arthritis psoriatica A Remsima javallott aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtt betegeknek, amennyiben a korábbi DMARD-kezelésre adott reakció nem volt megfelelő. A Remsima-t

metotrexáttal kombinálva
vagy azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akiknek a metotrexát

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Remsima-kezelést csak olyan képzett orvos kezdheti el és felügyelheti, aki jártas olyan betegségek felismerésében és kezelésében, amelyekben a Remsima adása javallott. A Remsima-kezelésben részesülő betegnek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát. A használati útmutató a betegtájékoztatóban található. Az ezt követő injekciók esetében és a megfelelő subcutan injekciózási technika elsajátítása után a betegek a Remsima-t saját maguknak is beadhatják, ha orvosuk úgy ítéli meg, hogy a betegek erre alkalmasak és szükség esetén biztosított az orvosi ellenőrzés. A betegek önállóan végzett otthoni subcutan injekciózását értékelni kell, valamint a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy allergiás reakció jelentkezése esetén értesíteniük kell az orvosukat a következő adag beadása előtt. A betegeknek azonnal orvosi segítséget kell kérniük, ha súlyos allergiás reakciókat tapasztalnak (lásd 4.4 pont). Remsima-kezelés alatt optimalizálni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiákat, mint pl. a kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok adását. Fontos, hogy ellenőrizzük a termék címkéjét, és meggyőződjünk arról, hogy a helyes, előírt formát (intravénás vagy subcutan) alkalmazzuk a betegnél. A Remsima subcutan készítménye intravénásan nem, kizárólag subcutan injekció formájában adható be.

Adagolás Felnőttek (≥ 18 év) Rheumatoid arthritis A Remsima subcutan készítménnyel történő kezelést az infliximab telítő dózisával kell elkezdeni, amely lehet intravénás vagy subcutan. Subcutan telítés esetén 120 mg Remsima-t kell beadni subcutan injekcióban, majd további subcutan injekciókat kell adni az első injekció utáni 1., 2., 3. és 4. héten, majd pedig ezt követően 2 hetente. Ha intravénás telítő adag infliximabot adnak a kezelés megkezdésekor, 2 intravénás 3 mg/ttkg infliximab infúziót kell adni 2 hetes eltéréssel. Az első subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a második intravénás infúzió beadását követően. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg. A Remsima-t metotrexáttal együtt kell adni. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül kialakul. A kezelés további folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az első 12 héten belül egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik (lásd 5.1 pont). Közepes és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség Az első, subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt, 2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni, két hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó dózisa kéthetente egyszer 120 mg. Amennyiben a beteg a telítő intravénás infliximab után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 6 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok. Az olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az infliximab indukciós kezelésre, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek az adag emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny. Fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség Az első, subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt, 2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni, 2 hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál a telítő intravénás infliximab infúziók után, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 14 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok. Az olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az infliximab indukciós kezelésre, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek a dózis emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny. Colitis ulcerosa Az első subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt 2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni 2 hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 14 hetes kezelésen belül (lásd 5.1 pont) kialakul. A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen idő alatt egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik. Spondylitis ankylopoetica A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál 6 héten belül (azaz 2 intravénás infúziók után), további infliximab-kezelés nem adható. Arthritis psoriatica A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg. Psoriasis A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál 14 hét után (azaz 2 intravénás infúzió és 5 subcutan injekció), további infliximab-kezelés nem adható. Ismételt kezelés Crohn-betegségben és rheumatoid arthritisben Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, az utolsó beadást követő 16 héten belül ismét lehet alkalmazni az infliximabot. Az intravénás infliximabbal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során a késői típusú túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Több mint 16 hetes infliximab-mentes időszak után végzett ismételt kezelés biztonságossága és hatásossága nincs igazolva. Ez vonatkozik mind a Crohn-betegekre, mind pedig a rheumatoid arthritises betegekre. Ismételt kezelés colitis ulcerosában Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés spondylitis ankylopoeticában Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 6-8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés arthritis psoriaticában Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés psoriasisban Egy 20 hetes intervallumot követő, egyetlen intravénás infliximab-dózissal psoriasisban végzett kezelésből származó korlátozott tapasztalatok az első indukciós kezeléshez képest csökkent hatásosságot és az enyhe-közepesen súlyos infúziós reakciók nagyobb gyakoriságát mutatták (lásd 5.1 pont). A betegség fellángolását követően az indukciós kezelés megismétléseként alkalmazott intravénás infliximab kezelés során szerzett korlátozott tapasztalatok alapján az infúziós reakcióknak a 8-hetenként adott fenntartó intravénás infliximab kezelés esetén észleltekhez viszonyított gyakoribb előfordulására lehet következtetni, beleértve a súlyos reakciókat is (lásd 4.8 pont).

Ismételt kezelés az egyes indikációkban Amennyiben a fenntartó kezelés megszakításra kerül, és a kezelés újbóli elkezdésére van szükség, az intravénás infliximabbal történő indukciós kezelés megismétlése nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Ebben az esetben az infliximab-kezelést egyetlen adag intravénás infliximab alkalmazásával kell újra elkezdeni, amelyet az utolsó intravénás infliximab adag beadását követően 4 héttel, a fentiekben leírt subcutan infliximab kezelésre vonatkozó ajánlások szerinti fenntartó kezelésnek kell követnie. A Remsima készítmény subcutan alkalmazására és a készítmény más alkalmazási formájára történő váltásra vonatkozó javallatok Amikor az intravénás infliximab fenntartó kezelésről a Remsima subcutan formájára váltanak át, a subcutan formula a következő tervezett intravénás infliximab infúzió időpontjában adható. Nem áll rendelkezésre elegendő információ az átváltásról olyan betegeknél, akik reumatoid artritisz esetében 3 mg/ttkg-nál, vagy Crohn-betegség esetén 5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisú infliximab intravénás infúziót kaptak 8 hetente, és a Remsima subcutan készítményére állnak át. Nem áll rendelkezésre információ olyan betegekről, akik a Remsima subcutan készítményéről az intravénás formájára váltottak. Kihagyott dózis Ha kimarad a Remsima egy subcutan adagja, utasítani kell a beteget, hogy azonnal pótolja a kimaradt adagot, amennyiben ez a dózis elmulasztásától számított 7 napon belül lehetséges, és térjen vissza az eredeti adagolásra. Ha a beadással 8 vagy annál több napot késik, utasítani kell a beteget, hogy a kimaradt dózist hagyja ki, és várja meg a következő ütemezett adagolást, majd térjen vissza az eredeti adagolásra. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Idős betegeken specifikus infliximab-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során jelentős, korhoz köthető clearance, illetve megoszlási térfogatbeli eltéréseket nem tapasztaltak az intravénás infliximabbal, és hasonló várható a subcután alkalmazási formával. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az idős betegek infliximab-kezelésének biztonságosságára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban. Vese és/vagy májkárosodás Az infliximabot ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Adagolási javaslat nem tehető (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Remsima subcutan kezelés biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a Remsima subcutan alkalmazása kizárólag felnőtteknek javallott. Az alkalmazás módja A Remsima 120 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendőben vagy tollban kizárólag subcutan injekció formájában adható be. A használatra vonatkozó teljes leírás a betegtájékoztatóban található. Az első két intravénás infúzióhoz a betegeket premedikációban lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal, és csökkenteni lehet az infúzió sebességét az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében, különösen akkor, ha korábban már fellépett infúziós reakció (lásd 4.4 pont). Az orvosnak biztosítani kell a betegek megfelelő utánkövetését annak érdekében, hogy

meggyőződjön arról, hogy fellépett-e bármilyen szisztémás injekciós reakció, valamint az injekció beadásának helyén bőrreakció a kezdő subcutan injekció beadását követően.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció/az injekció helyén fellépő reakció/túlérzékenység Infliximab-kezeléssel kapcsolatban tapasztaltak az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat, úgy mint anafilaxiás sokkot és késleltetett túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont). Az akut reakciók, az anafilaxiás reakciót is beleértve, kialakulhatnak az infliximab beadásának ideje alatt (másodperceken belül), vagy néhány órával az injekció beadását követően. Ha akut reakció lép fel, azonnal orvosi segítséget kell kérni. Ezért az első intravénás beadást olyan helyen kell végrehajtani, ahol a sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek, úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus, azonnal rendelkezésre állnak. A betegeket előkezelésben lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal az enyhe és átmeneti reakciók megelőzésére. Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók elsősorban enyhe vagy közepes mértékűek, amelyek többek között a következők lehetnek, amelyek a beadás helyére korlátozódnak: bőrpír, fájdalom, viszketés, duzzanat, a bőr megkeményedése, bevérzés, vérömleny, ödéma, hideg érzés, paresztézia, vérzés, irritáció, bőrkiütés, fekély, csalánkiütés, hólyagok a beadás helyén és hegesedés voltak az infliximab subcutan kezeléssel kapcsolatosan jelentett reakciók. Ezen reakciók legtöbbje azonnal vagy a subcutan injekció beadását követő 24 órán belül jelentkezhet. A legtöbb reakció kezelés nélkül spontán elmúlt. Infliximabbal szembeni antitestek kialakulhatnak, ami együtt jár az infúziós reakciók gyakoribb megjelenésével, amennyiben intravénás infúziót alkalmaznak. Az infúziós reakciók kis hányada súlyos allergiás reakció volt. Összefüggést figyeltek meg az infliximabbal szembeni antitestek kialakulása és az intravénásan adott infliximab kezelésre való reagálás csökkent időtartama között is. Immunmodulánsok együttes adása összefüggésben áll az infliximabbal szembeni antitestek alacsonyabb incidenciájával, és az intravénásan adott infliximab esetében az infúziós reakciók csökkent gyakoriságával. Az immunmodulánsok együttes adásának hatása kifejezettebb volt az időszakosan kezelt betegek esetében, mint azoknál, akiket fenntartó kezelésben részesítettek. Azon betegek esetében, akiknél felfüggesztik az immunszuppresszánsok adását az infliximab-kezelés előtt vagy alatt, nagyobb az antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximabbal szembeni antitestek nem mindig mutathatók ki a szérummintákban. Ha súlyos reakciók lépnek fel, tüneti kezelést kell alkalmazni, és tilos folytatni az infliximab adását (lásd 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatok során késleltetett túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy az infliximab-mentes időszak növekedésével fokozódik a késleltetett túlérzékenységi reakció jelentkezésének veszélye. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak azonnal orvoshoz, ha bármilyen késleltetett mellékhatást tapasztalnak (lásd 4.8. pont). Ha egy hosszabb periódus után a betegek ismételt kezelésben részesülnek, gondosan monitorozni kell őket a késleltetett túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek vonatkozásában. Fertőzések A betegeket gondosan monitorozni kell a fertőzések – beleértve a tuberkulózist – vonatkozásában az infliximab-kezelés megkezdése előtt, az alatt és a kezelés befejezése után. Mivel az infliximab eliminációja 6 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen időszak alatt is folytatni kell. Tilos infliximabbal tovább kezelni a beteget, ha súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki. Körültekintően kell eljárni, amikor az infliximab alkalmazását olyan beteg esetében tervezik, aki krónikus fertőzésben szenved vagy kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel, ideértve az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív kezelést. A betegeket szükség szerint tájékoztatni kell a fertőzésekre vonatkozó lehetséges kockázati tényezőkről, azok elkerüléséről. A tumornekrózis faktor alfa (TNFα) gyulladásos választ közvetít és módosítja a sejtes immunválaszt. Kísérletes adatok szerint a TNFα-nak jelentős szerepe van az intracelluláris fertőzések legyőzésében. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegnél a szervezet fertőzéssel szembeni védekezőképessége meggyengül. Megemlítendő, hogy a TNFα szuppressziója elfedheti a fertőzés tüneteit, mint például a lázat. A súlyos fertőzések atípusos klinikai megnyilvánulásainak, valamint a ritka és nem szokványos fertőzések típusos klinikai megnyilvánulásainak korai felismerése rendkívül fontos a diagnózis minél gyorsabb felállítása és a kezelés minél hamarabb történő elindítása szempontjából. A TNF-gátlókkal kezelt betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzések iránt. Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis voltak. Azokat a betegeket, akiknél új keletű fertőzés alakul ki az infliximab-kezelés során, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és teljes kivizsgálásnak kell alávetni. Az infliximab adását abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy szepszis lép fel, és megfelelő antimikrobás vagy gomba elleni kezelést kell kezdeni, ameddig a fertőzés meg nem szűnik. Tuberkulózis Az infliximab-kezelésben részesülő betegek esetében beszámoltak aktív tuberkulózisról. Megemlítendő, hogy e jelentések többségében a tuberculosis extrapulmonalis volt, és helyi, illetve disszeminált betegség formájában jelentkezett. Az infliximab-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében fel kell mérni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív (latens) tuberkulózis. Ez a felmérés magában foglalja a részletes anamnézis felvételét, beleértve az egyéni tuberkulózisos kórelőzményt, valamint korábbi tuberkulózis kontaktálás lehetőségét, és a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiát. Megfelelő szűrővizsgálatot (pl. tuberkulin-bőrpróbát, mellkas-röntgenvizsgálatot, és/vagy IGRA [Interferon Gamma Release Assay]tesztet) kell végezni minden betegnél (a helyi ajánlások figyelembevételével). Ajánlatos a vizsgálatok elvégzését feltüntetni a betegkártyán. Felhívjuk a kezelőorvosok figyelmét, hogy a tuberkulin-

bőrpróbának lehet álnegatív eredménye, különösen a súlyos betegségben szenvedők és a csökkent immunitású betegek esetében. Az infliximab-kezelést tilos elkezdeni, ha aktív tuberkulózist diagnosztizáltak (lásd 4.3 pont). Látens tuberkulózis-gyanú esetén tuberkulózis-kezelésben jártas orvossal kell konzultálni. Az alábbiakban vázolt helyzetek mindegyikében nagyon gondosan mérlegelni kell az infliximab-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját az infliximab-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelően. Olyan betegeknél, akik számos, tuberkulózisra hajlamosító tényezővel rendelkeznek és és látens tuberkulózis tesztjük negatív, az infliximab elkezdése előtt mérlegelendő az antituberkulotikus kezelés. Mérlegelendő továbbá az antituberkulotikus kezelés az infliximab elkezdése előtt olyan betegeknél is, akik kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberkulózis, és ennek megfelelő kezelését nem lehet bizonyítani. Néhány aktív tuberkulózis esetről számoltak be infliximabbal kezelt betegeknél a látens tuberkulózis kezelése alatt és után. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy forduljon orvoshoz, ha tuberkulózisra utaló tüneteket, panaszokat (pl. tartós köhögés, sorvadás/súlyvesztés, hőemelkedés) észlel az infliximab-kezelés alatt vagy az után. Invazív gombafertőzések Amennyiben az infliximabbal kezelt betegeknél súlyos szisztémás betegség alakul ki, invazív gombafertőzésre, például aspergillosisra, candidiasisra, pneumocystosisra, histoplasmosisra, coccidioidomycosisra vagy blastomycosisra kell gyanakodni, és a beteg kivizsgálásakor korai stádiumban konzultálni kell egy, az invazív gombafertőzések diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvossal. Az invazív gombafertőzések inkább disszeminált, mintsem lokalizált formában jelentkezhetnek, továbbá az antigén- és antitest-vizsgálat eredménye negatív lehet egyes aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A végleges diagnózis megállapításáig is ajánlott a gombafertőzés kezelésének empirikus módon történő megkezdése, mérlegelve a súlyos gombafertőzés, illetve a gomba elleni-kezelés veszélyeit. Azoknál a betegeknél, akik olyan területeken laknak vagy olyan területekre utaznak, ahol az invazív gombafertőzés, mint például a histoplasmosis, coccoidiomycosis vagy blastomycosis endémiás, az infliximab-kezelés előnyét és kockázatát az infliximab-kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell. Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegség Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő olyan betegek esetében, akiknél akut gennyes fisztulák vannak jelen, nem szabad megkezdeni az infliximab-kezelést, amíg a lehetséges fertőzési források, különösen a tályogok meglétét ki nem zárták (lásd 4.3 pont). A hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja A hepatitis B-vírus reaktivációja következett be TNF-antagonista kezelésben – az infliximabot is beleértve – részesülő olyan betegeknél, akik e vírus krónikus hordozói. Néhány eset halálos kimenetelű volt.

A betegeknél az infliximab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBVfertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B-vírus-hepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. Az infliximab-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia ideje alatt, valamint az azt követő néhány hónapon át szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzésre utaló jeleket és tüneteket. TNF-antagonista kezelésben, s emellett – a HBV reaktiválódás megakadályozása érdekében – vírus elleni kezelésben is részesülő HBV-hordozókkal kapcsolatosan nem áll megfelelő adat rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés reaktiválódik, az infliximab-kezelést le kell állítani és – megfelelő szupportív terápia mellett – hatásos vírus elleni kezelést kell kezdeni. Hepatobiliáris történések Az infliximab-kezelés kapcsán a forgalomba hozatalt követően sárgaság és nem infekciós eredetű hepatitis jelentkezését tapasztalták, ezek némelyike autoimmun hepatitis jellegzetességeit mutatta. Izolált esetekben májelégtelenség lépett fel, mely miatt májtranszplantációt végeztek, vagy amely halálos kimenetelű volt. Májfunkciós rendellenesség tüneteit és jeleit mutató betegek esetében meg kell állapítani, hogy károsodott-e a máj. Amennyiben sárgaság alakul ki és/vagy a GPT (ALAT) emelkedés eléri, illetve meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, az infliximab-kezelést le kell állítani, és az eltérést alaposan ki kell vizsgálni. TNF-alfa-gátló és anakinra együttes adása Anakinra és etanercept – egy másik TNFα-t gátló anyag – együttes adásakor súlyos fertőzéseket és neutropeniát figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, azonban klinikai előny nem származott az etanercept monoterápiában történő alkalmazásához képest. Az etanercept és anakinra kombinációs kezeléskor megfigyelt mellékhatások jellege miatt hasonló toxicitást eredményezhet az anakinra és más TNFα-t gátló anyag kombinációja. Ezért az infliximab anakinrával történő kombinációja nem javasolt. TNF-alfa-gátló és abatacept együttes adása Klinikai vizsgálatokban abatacept és a TNF-antagonisták együttes adásakor a fertőzések – beleértve a súlyos fertőzéseket – előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg a TNF-antagonisták monoterápiában történő alkalmazásához képest, miközben klinikailag kedvezőbb hatást nem észleltek. Az infliximab és az abatacept kombinációja nem javasolt. Együttes alkalmazás más biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák együttes alkalmazására vonatkozólag, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az infliximabot. Az infliximab és ezen biológiai terápiák együttes alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Óvatosan kell eljárni, és a betegeket folyamatosan figyelni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is. Oltások A betegeket, amennyiben lehetséges, a Remsima-kezelés megkezdése előtt javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő attenuált kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont).

Az ASPIRE vizsgálatban egy 90, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegből álló alcsoportban az egyes kezelési csoportokban (metotrexát együttadva: placebóval [n = 17], 3 mg/ttkg [n = 27] vagy 6 mg/ttkg infliximabbal [n = 46]) a betegek hasonló arányban értek el hatékony, kétszeres ellenanyagtiter-növekedést a polivalens pneumococcus-poliszacharid vakcinától, ami arra utal, hogy az infliximab nem befolyásolta a T-sejttől független humoralis immunválaszokat. A különféle indikációkban (pl.: rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn-betegség) közölt szakirodalomban szereplő vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a TNF-gátló terápiával, beleértve az infliximabot is, végzett kezelések alatt beadott, nem élő kórokozót tartalmazó vakcinák alacsonyabb immunválaszt válthatnak ki, mint a TNF-gátló terápiában nem részesülőknél. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatban, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása az infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Csecsemők expozíciója in utero In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után végzett BCG vakcinációt követően fatális kimenetelű disszeminált Bacillus Calmette–Guérin (BCG) fertőzésről számoltak be. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemők esetében a születést követően 12 hónapos várakozási időt javasolt tartani az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása előtt. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.6 pont). Csecsemők expozíciója anyatejen keresztül Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, attenuált kórokozók (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethetnek, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Autoimmun folyamatok A TNF-gátló kezelés okozta relatív TNFα-hiány autoimmun folyamatot indukálhat. Ha az infliximab-kezelést követően a betegnél lupusszerű szindrómára utaló tünetek fejlődnek ki, és kétszálú-DNS elleni antitest-pozitivitás áll fenn, tilos tovább adni az infliximabo-t (lásd 4.8 pont). Neurológiai történések A TNF-gátlók, köztük az infliximab alkalmazását összefüggésbe hozták központi idegrendszeri demyelinisatiós betegségek, köztük sclerosis multiplex, valamint perifériás demyelinisatiós betegségek, köztük Guillan–Barré-szindróma újonnan jelentkező vagy súlyosbodó klinikai és/vagy radiológiai tüneteinek megjelenésével. Az infliximab alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a TNF-gátló kezelés előny/kockázat arányát olyan betegek esetében, akiknél a demyelinisatiós betegség a

közelmúltban alakult ki, vagy a kórelőzményben ez szerepel. Ha ezek a betegségek kialakulnak, az infliximab-kezelés befejezését kell mérlegelni. Malignomák és lymphoproliferatív betegségek: A TNF-gátló szerekkel végzett, klinikai vizsgálatok kontrollos fázisai során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, köztük lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Az infliximabbal az összes jóváhagyott indikációban végzett klinikai vizsgálat során az infliximabbal kezelt betegek esetében magasabb volt a lymphoma incidenciája, mint az az általános népesség körében várható, de a lymphoma kialakulása ritka volt. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyben az infliximab alkalmazását közepesen súlyos-súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőkön mérték fel, az infliximabbal kezelt betegeknél több malignomát jelentettek, mint a kontrollok esetében. Minden beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Körültekintően kell eljárni, amikor az alkalmazást olyan betegek esetében tervezik, akiknél fokozott a malignomák kockázata az erős dohányzás miatt. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeknél lymphoma, illetve egyéb malignus betegségek kialakulásának kockázata nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni, amikor TNF-gátló kezelést olyan betegek esetében terveznek, akiknek a kórtörténetében malignoma szerepel, illetve amikor kezelés folytatását tervezik olyan betegek esetében, akiknél malignoma alakul ki. Szintén elővigyázatosság szükséges psoriasisos betegek esetében, akiknek a kórtörténetében kiterjedt immunszuppresszív vagy tartós PUVA-kezelés szerepel. Noha a subcutan alkalmazás nem javallott 18 év alatti gyermekek számára, megjegyzendő, hogy a forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal – beleértve az infliximabot is – kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig), olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és az infliximab együttadásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek TNF-gátló terápiával – beleértve az infliximabot is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A bőr időszakos vizsgálata javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Egy, a svéd országos betegnyilvántartási adatok felhasználásával végzett, populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az

átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is. Az infliximabbal kezelt nőknél, beleértve a 60 év felettieket is, továbbra is rendszeres szűrővizsgálatot kell végezni. Minden olyan colitis ulcerosás beteget, akinél fokozott a dysplasia, illetve a vastagbél-carcinoma kialakulásának veszélye (például hosszú ideje fennálló colitis ulcerosa, vagy primer szklerotizáló cholangitis), vagy akinek a távolabbi anamnézisében dysplasia, illetve vastagbél-carcinoma szerepel, dysplasia irányában rendszeres időközönként szűrni kell a terápia megkezdése előtt és a betegség kórlefolyása alatt. A vizsgálatnak tartalmaznia kell kolonoszkópiát és biopsziákat, a helyi aljánlásoknak megfelelően. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az infliximab-kezelés befolyásolja a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. Mivel az infliximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált dysplasiás betegek esetében a rákkialakulás fokozott veszélyének lehetőségét, a kezelőorvosnak alaposan mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát az egyes betegek esetében. Szívelégtelenség Az infliximabot körültekintően kell használni enyhe fokú szívelégtelenség esetén (NYHA I/II). A betegeket gondosan monitorozni kell, és az infliximab-kezelést tilos folytatni, ha a szívelégtelenségnek újabb tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hematológiai reakciók TNF-antagonistákat, köztük az infliximabot kapó betegeknél is beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vérképeltérésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). Az infliximab-kezelés leállítását igazolt, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. Egyéb Műtétek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy az infliximabnak hosszú a felezési ideje. Ha a beteget a az infliximab-kezelés ideje alatt műteni kell, gondos monitorozásra van szükség a fertőzések nem fertőzéses eredetű szövődmények vonatkozásában, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket(lásd 4.8 pont). Crohn-betegségben a kezelésre való reagálás elmaradása fixált fibroticus szűkület jelenlétére utalhat, amely sebészeti kezelést igényelhet. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az infliximab fibrotikus szűkületet okozna vagy azt súlyosbítaná. Különleges betegcsoportok Idősek Az infliximab-kezelés során, a 65 éves és ennél idősebb betegek körében gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Ezek némelyike halálos kimenetelű volt. A fertőzésveszélyre idősek kezelése esetén különösen ügyelni kell (lásd 4.8 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium- és szorbitol-tartalom A Remsima kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes” és milliliterenként (minden 120 mg-os dózisban) 45 mg szorbitolt tartalmaz.

Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként/előretöltött tollanként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa erről kezelőorvosát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az

infliximabo-t (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születést követően 12 hónapig szintén nem javasolt élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákat alkalmazni. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.4 és 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

p = 0,0002) tekintetében a csak immunmodulátorok- és/vagy kortikoszteroidok hatásának kitett nőkhöz képest (6460 terhesség). Az infliximab-expozíció és/vagy az alapbetegség súlyosságának esetleges szerepe továbbra sem egyértelmű. A TNFα-gátlást okozó hatása miatt a terhes nőnek adott infliximab hatással lehet az újszülött normál immunválaszára. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket (lásd 5.3 pont). Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az infliximabot terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges. Az infliximab átjut a placentán, és a terhesség alatt infliximabbal kezelt nők csecsemőinek szérumában a születés után legfeljebb 12 hónapig kimutatható volt. In utero infliximab-expozíciót követően a csecsemők nagyobb fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, beleértve a súlyos, disszeminált fertőzést is, amely fatálissá is válhat. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után 12 hónapig nem ajánlott élő kórokozókat tartalmazó vakcina (pl.: BCG-vakcina) alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű. Agranulocytosissal járó eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont). Szoptatás A szakirodalomból származó korlátozott mennyiségű adatok azt mutatják, hogy az infliximab alacsony szintjei kimutathatóak voltak az anyatejben az anyai szérum szinthez képest legfeljebb 5%-os koncentrációban. Az infliximabot a csecsemők szérumában is kimutatták anyatejen keresztüli infliximab-expozíciót követően. Bár az anyatejjel táplált csecsemőknél a szisztémás expozíció várhatóan alacsony szintű - az infliximab főként a tápcsatornában történő lebomlása miatt -, élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei. Az infliximab alkalmazása fontolóra vehető a szoptatás ideje alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat az infliximab fertilitásra és általános reproduktív funkciókra gyakorolt hatásának megállapításához (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az infliximabbal kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a felsőlégúti fertőzés volt, amely az infliximabbal kezelt betegek 25,3%-ánál jelent meg, szemben a kontroll betegek 16,5%-ával. A legsúlyosabb, TNF-gátló-kezeléssel összefüggő, az infliximabbal kapcsolatban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások közé tartozott a HBV reaktivációja, pangásos szívelégtelenség, súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, opportunista fertőzéseket és a tuberkulózist), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), haematológiai reakciók, szisztémás lupus erythematosus/lupus-szerű tünetegyüttes, demyelinisatiós kórképek, hepatobiliáris történések, lymphomák, HSTCL, leukaemia, Merkel sejtes karcinóma, melanóma,

sarcoidosis/sarcoid szerű reakció, intestinális vagy perianális tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd 4.4 pont). A Remsima subcutan alkalmazási módjának biztonságossági profilja az aktív reumatoid artritiszes betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 168 betegnél, és az infliximabot intravénásan kapott 175 betegnél értékelték), az aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 297 betegnél, az infliximabot intravénásan kapott 38 betegnél és a placebót kapó 105 betegnél értékelték) és az aktív colitis ulcerosás betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 334 betegnél, az infliximabot intravénásan kapott 40 betegnél és a placebót kapó 140 betegnél értékelték) átlagosan hasonló volt az intravénás alkalmazási mód biztonságossági profiljához. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázatban felsorolt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások klinikai vizsgálatokból, valamint forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási arány szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat

Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és az infliximab forgalomba hozatalát követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: vírusfertőzés (pl. influenza, herpeszvírus-fertőzés COVID- 19*). Gyakori: bakteriális fertőzések (pl. sepsis, cellulitis, tályog). Nem gyakori: tuberculosis, gombafertőzések (pl. candidiasis, körömgombásodás). Ritka: meningitis, opportunista fertőzések (mint pl. invazív gombafertőzések [pneumocystosis, histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, blastomycosis], bakteriális fertőzések [atípusos mycobacterium-fertőzés, listeriosis, salmonellosis] és vírusfertőzések [cytomegalovírus]), parazitafertőzések, hepatitis B reaktivációja. Nem ismert: vakcina-áttöréses fertőzés (in utero infliximab-expozíciót követően) **. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór, leukaemia, melanoma, méhnyakrák. Nem ismert: hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (elsősorban serdülő és fiatal felnőtt Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő férfiaknál, Merkel-sejtes karcinóma, Kaposisarcoma. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphadenopathia.
Nem gyakori:	thrombocytopenia, lymphopenia, lymphocytosis.
Ritka:	agranulocytosis (beleértve az in utero infliximab-expozíción

Nem gyakori: anaphylaxiás reakció, lupus-szerű tünetegyüttes, szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció. Ritka anaphylaxiás shock, vasculitis, sarcoid-szerű reakció. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: dyslipidaemia. Pszichiátriai kórképek

Gyakori:	depresszió, álmatlanság,
Nem gyakori:	amnesia, izgatottság, zavartság, aluszékonyság, idegesség.
Ritka:	apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	fejfájás.
Gyakori:	vertigo, szédülés, hypaesthesia, paraesthesia.
Nem gyakori:	görcs, neuropathia.
Ritka:	myelitis transversa, központi idegrendszeri demyelinisatiós

Gyakori	conjunctivitis
Nem gyakori	keratitis, szemtájék vizenyője, árpa
Ritka	endophthalmitis
Nem ismert	átmeneti látásvesztés az infúzió alatt vagy a beadástól

Gyakori	hypotensio, hypertensio, ecchymosis, hőhullám, kipirulás
Nem gyakori	perifériás ischaemia, thrombophlebitis, haematoma
Ritka	keringési elégtelenség, petechia, vasospasmus

Gyakori:	májműködési zavar, emelkedett transzamináz-szint.
Nem gyakori:	hepatitis, hepatocellularis károsodás, epehólyag-gyulladás.
Ritka:	autoimmun hepatitis, sárgaság.
Nem ismert:	májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: újonnan kezdődő, ill. súlyosbodó psoriasis, beleértve a pustulosus (elsősorban tenyéri és talpi) psoriasist, csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, hyperhidrosis, bőrszárazság, gombás bőrgyulladás, ekzema, alopecia. Nem gyakori: hólyagos bőrkiütés, seborrhoea, rosacea, szemölcs, fokozott szaruképződés, rendellenes bőrpigmentáció. Ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, furunculosis, lineáris IgA bullosus dermatosis (LABD), lichenoid reakciók, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP). Nem ismert: a dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: húgyúti fertőzés. Nem gyakori: vesemedence-gyulladás. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: hüvelygyulladás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: infúziós reakció, fájdalom. Gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, láz, reakció a beadás helyén, hidegrázás, oedema. Nem gyakori: sebgyógyulási zavar. Ritka: granulomatosus elváltozások. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 1 Nem gyakori: autoantitest pozitivitás, testtömeg-növekedés . Ritka: komplementfaktor-eltérések. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert: Műtét utáni szövődmények (beleértve a fertőzéses és nem fertőzéses eredetű szövődményeket)

COVID 19-fertőzést figyeltek meg Remsima sc. alkalmazása esetén.

Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók előfordulási gyakorisága (pl. bőrkiütés, viszketés, bőrpír és ödéma) 1,2 beteg /100 betegév volt a Remsima-t subcutan injekció formájában kapók (a 6. héttől) csoportjában és 2,1 beteg /100 betegév volt abban a csoportban, akik a Remsima-t intravénásan kapták, majd a subcutan készítményre váltottak át (a 30. héttől). Minden, az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció enyhe vagy mérsékelt volt. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír, fájdalom, viszketés és duzzanat) előfordulási gyakorisága 17,6 beteg /100 betegév volt a Remsima-t subcutan formában kapók (a 6. héttől) csoportjában és 21,4 beteg /100 betegév volt azoknál, akik a Remsima subcutan alkalmazási formájára tértek át (a 30. héttől). Ezen reakciók legtöbbje enyhe vagy mérsékelt volt, és kezelés nélkül egy napon belül magától elmúlt. Egy aktív Crohn-betegségben és aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek részvételével végzett

fázisú vizsgálatot, egy aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek részvételével végzett III. fázisú

vizsgálatot és egy aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek részvételével végzett III. fázisú vizsgálatot magába foglaló integrált elemzésben a biztonságossági populáció a Remsima subcutan csoportban 631 betegből (297 aktív Crohn-beteg és 334 aktív colitis ulcerosás beteg), a placebo csoportban pedig 245 betegből állt (105 aktív Crohn-beteg és 140 aktív colitis ulcerosás beteg). A vizsgálat részleteiért lásd az 5.1 pontot. Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók (pl. émelygés és szédülés) előfordulási gyakorisága 3,56 beteg/100 betegév volt a Remsima-t subcutan kapók csoportjában. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír, fájdalom, viszketés és duzzanat) előfordulási gyakorisága 8,68 beteg/100 betegév volt a Remsima-t subcutan formában kapók csoportjában. Ezen reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt volt, és a legtöbb esetben kezelés nélkül egy napon belül maguktól elmúltak. A forgalomba hozatalt követően esetenként anaphylactoid reakciók, köztük laryngealis/pharyngealis oedema és súlyos bronchospasmus, továbbá görcsroham, kialakulása jelentkezett az infliximab alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Az infliximab infúzió alatt vagy a beadástól számított 2 órán belül bekövetkező, átmeneti látásvesztéséről számoltak be. Myocardialis ischaemiát/infarctust (olykor halálos kimenetelűt) és arrhythmiát jelentettek, némelyiket az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben; cerebrovascularis eseményeket szintén jelentettek az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben. Késleltetett túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek. Az intravénás infliximabbal végzett psoriasisos vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók a kezelés korai szakaszában jelentkeztek. Ennek tünetei közt szerepelt izomfájdalom, és/vagy ízületi fájdalom, lázzal és/vagy bőrkiütéssel, néhány betegnél viszketéssel, arc, kéz, vagy ajaködémával, dysphagiával, urticariával, torokfájással és fejfájással. Az egy évnél hosszabb infliximab-mentes időszak után jelentkező késleltetett túlérzékenységi reakciókra vonatkozólag nem elégségesek a rendelkezésre álló adatok, azonban a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra enged következtetni, hogy a késleltetett túlérzékenységi reakció fellépésének veszélye az infliximab-mentes időszak hosszának növekedésével fokozódik (lásd 4.4 pont). Crohn-betegségben szenvedő betegeken iv. infliximabbal történő ismételt infúziós kezeléssel végzett 1 éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I vizsgálat) a szérumbetegség-szerű reakciók előfordulási gyakorisága 2,4% volt.

Immunogenitás Intravénás készítmény Azokban a betegekben, akiknél infliximabbal szembeni antitestek jelentek meg, az infúziós reakciók kialakulásának esélye is nagyobb volt (kb. 2-3 szoros). Úgy tűnik, hogy az egyidejű immunszuppressziós kezelés csökkentette az infúziós reakciók gyakoriságát. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egyszer vagy többször adagolták az infliximabot 1-20 mg/ttkg dózisban, infliximabbal szembeni antitesteket mutattak ki az immunszuppresszánssal kezelt betegek 14%-ában, és az immunszuppressziós terápia nélküli betegek 24%-ában. Olyan rheumatoid arthritises betegekben, akik az ajánlott dózisú ismételt kezelést kapták metotrexáttal, 8%-ban alakult ki infliximabbal szemben antitest. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek közül, akik 5 mg/ttkg dózist kaptak metotrexáttal együtt vagy a nélkül, összességében a betegek 15%-ában jelentek meg antitestek (a metotrexátot kapó betegek 4%-ában, míg a kiinduláskor metotrexátot nem kapó betegek 26%-ában jelentek meg antitestek). Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a fenntartó kezelés mellett immunszuppresszáns terápiában is részesülők összesen 3,3%-ánál, az abban nem részesülők 13,3%-ánál jelent meg infliximab–elleni antitest. Az antitestek előfordulási gyakorisága 2-3-szor nagyobb volt az időszakosan kezelt betegek esetében. Metodikai korlátok miatt a negatív eredmény nem zárja ki infliximabbal szembeni antitest jelenlétét. Néhány betegben, akikben magas koncentrációjú, infliximabbal szembeni antitest alakult ki, egyértelműen csökkent a hatásosság. Egyidejű immunmoduláns adagolása nélkül fenntartó infliximab-kezelésben részesült psoriasisos betegek körülbelül 28%-ában alakult ki antitest az infliximabbal szemben (lásd 4.4 pont: „Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció/az injekció helyén fellépő reakció/túlérzékenység”). Mivel az immunogenitási elemzések vizsgálatspecifikusak, az infliximab ellen termelt antitestek ebben a tanulmányban jelentett előfordulási gyakoriságát összehasonlítva más tanulmányokban tapasztaltakkal megtévesztő lehet. Subcutan készítmény A fenntartó kezelést kapó reumatoid arthritises betegeknél az infliximabbal szembeni antitestek előfordulása a subcutan beadást követően nem bizonyult magasabbnak az infliximab intravénás beadásánál, és az infliximabbal szembeni antitesteknek nem volt jelentős hatása a hatásosságra (28 ízületet vizsgáló betegségaktivitási érték [DAS28] és az Amerikai Reumatológiai Kollégium 20%os javulási kritériumának [ACR20] meghatározásával) és a biztonságossági profilra. A fenntartó kezelést kapó Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az infliximabbal szembeni antitestek előfordulása nem bizonyult magasabbnak az infliximabot subcutan formában kapó betegeknél az infliximabot intravénás formában kapó betegekhez képest. A Crohnbetegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél korreláció mutatkozott a válasz elvesztése és az infliximabbal szembeni antitestek között, ugyanakkor az infliximabbal szembeni antitesteknek nem volt jelentős hatása a biztonságossági profilra. Fertőzések Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis (lásd 4.4 pont) voltak. Klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 36%-át kezelték fertőzések miatt, a placebóval kezelt betegek 25%-ával szemben.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések gyakorisága, beleértve a tüdőgyulladást is, magasabb volt az infliximab plusz metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a 6 mg/ttkg vagy e feletti dózisoknál, mint a csak metotrexátot kapóknál (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás-bejelentésekben a fertőzések voltak a leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások. Néhány esetben a fertőzéses megbetegedés kimenetele halálos volt. A bejelentett halálesetek közel 50%-a a fertőzéssel volt összefüggésben. Beszámoltak

esetenként halálos kimenetelű - tuberkulózisokról, beleértve a miliaris és az extrapulmonalis

tuberkulózist is (lásd 4.4 pont). Malignomák és lymphoproliferatív betegségek Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatokban, melyek során 5780 beteget kezeltek, az összességében 5494 beteg-évnek megfelelő időszak alatt 5 esetben fordult elő lymphoma, és 26, lymphomától eltérő malignomát észleltek, szemben a 941 beteg-évnek megfelelő 1600 fős placebocsoport 1, lymphomától eltérő malignomájával (lymphoma nem fordult elő). Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatok, hosszú távú biztonsági, legfeljebb 5 éves követési periódusai során, melyek 6234 beteg-évnek felelnek meg (3210 beteg), 5 esetben jelentettek lymphomát és 38 esetben lymphomától eltérő malignomát. Malignomás esetekről, a lymphomákat is beleértve, a forgalomba hozatalt követően is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyet közepesen súlyos-súlyos COPD-ben szenvedő, aktuálisan vagy korábban dohányzó betegen végeztek, 157 felnőtt beteget kezeltek az infliximab hasonló dózisaival, mint amit rheumatoid arthritisben és Crohn-betegségben alkalmaznak. Közülük 9 betegnél alakult ki malignus betegség, köztük 1 lymphoma. A követési idő mediánja 0,8 év volt (5,7%-os előfordulási gyakoriság [95% os CI 2,65% - 10,6%]). A 77 kontrollbeteg közül egy esetben jelentettek malignus betegséget (követési idő mediánja 0,8 év; előfordulási gyakoriság 1,3% [95% os CI 0,03%-7,0%]). A malignus betegségek többségükben a tüdőben vagy a fej-nyak régióban alakultak ki. Egy populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás eseteket jelentettek, infliximab-kezelésben részesült betegeknél, akiknek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedett, és akiknek többsége serdülő vagy fiatal felnőtt férfi volt (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban, melynek célja az infliximab hatásának vizsgálata volt pangásos szívelégtelenségben (CHF), azt találták, hogy nagyobb volt a szívelégtelenség rosszabbodása miatt bekövetkező mortalitás gyakorisága az infliximab-kezelésben részesülőknél, különösen a magasabb, 10 mg/ttkg-os dózis (vagyis a jóváhagyott legmagasabb dózis kétszerese) mellett. A vizsgálatban 150 NYHA III-IV osztályba tartozó CHF beteg (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%) kapott 3 alkalommal 5 mg/ttkg, vagy 10 mg/ttkg dózisban infliximab- vagy placebo-infúziót 6 hét alatt. A 38. vizsgálati hétig 101 infliximab-kezelésben részesült betegből 9 esetében (ketten 5 mg/ttkg-os és heten 10 mg/ttkg-os dózisban kapták a kezelést) következett be halál, míg a 49 placebo-kezelt betegből egy haláleset fordult elő. A forgalomba hozatalt követően infliximabbal kezelt betegek esetében beszámoltak szívelégtelenség rosszabbodásáról beazonosítható kiváltó tényező mellett vagy a nélkül. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak szívelégtelenség kialakulásáról is, köztük olyan szívelégtelenségben szenvedő

betegekről, akiknek korábban nem volt ismert szív- és érrendszeri betegsége. Ezen betegek közül néhányan 50 évesnél fiatalabbak voltak. Hepatobiliáris történések Klinikai vizsgálatokban infliximab-kezelésben részesülő betegeknél enyhe és közepes fokú GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedést figyeltek meg anélkül, hogy ez súlyos májkárosodásba torkollott volna. A normálérték felső határának ötszörösét elérő vagy azt meghaladó GPT (ALAT)-emelkedést figyeltek meg (lásd 2. táblázat). Az infliximab-terápiában részesülőknél, akár monoterápában kapták a betegek az infliximabot, akár más immunszupresszív anyagokkal kombinálva, nagyobb arányban figyelték meg az aminotranszferáz szintek emelkedését a GPT (ALAT) emelkedés gyakoribb volt, mint a GOT (ASAT) emelkedés, mint a kontrollcsoportban. Az aminotranszferáz szintek emelkedésének legtöbbje átmenti jellegű volt; azonban néhány betegnél ez az emelkedés hosszabb ideig fennállt. Általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akiknél a kialakuló GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedés nem járt tünetekkel, az eltérés csökkent, illetve megszűnt az infliximab-kezelés folytatása mellett, vagy a kezelés leállításával, avagy a kísérő terápia módosításával. A forgalomba hozatal utáni megfigyelésekben infliximab-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak sárgaságról és hepatitisről, mely közül néhány eset autoimmun jellegzetességeket mutatott (lásd 4.4 pont).

2. táblázat

Klinikai vizsgálatokban emelkedett GPT- (ALAT) aktivitást mutató betegek aránya az

intravénás infliximab használat során

≥ 5 x 3 Utánkövetési idő ≥ 3 x normálérték Betegek száma 4 normálérték középértéke (hét) felső határa Indikáció felső határa place inflixi place inflixi place inflixi place inflixi bo mab bo mab bo mab bo mab Rheumatoid 1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% arthritis 2 Crohn-betegség 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Spondylitis 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% ankylopoetica Arthritis psoriatica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Plakk psoriasis 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 A placebo-csoport betegei metotrexát-kezelésben, míg az infliximab-csoport betegei infliximab- és metotrexát-kezelésben részesültek. 2 A placebo-csoport betegei az ACCENT I-ben és az ACCENT II-ben - a két III. fázisú, Crohn-betegségben folytatott vizsgálatban – 5 mg/ttkg kezdő infliximab dózis t kaptak a vizsgálat kezdetén, és placebót a fennartó kezelés során. A placebo fenntartó csoportba randomizált, majd később az infliximab csoportba átsorolt betegeket a GPT( ALAT)-vizsgálat szempontjából az infliximab csoportban vették figyelembe. A Crohn betegségben-folytatott IIIb fázisú vizsgálatban (SONIC) a placebo-karba sorolt betegek aktív kontrollként 2,5 mg/ttkg/nap AZA-t kaptak a placebo infliximab infúzió mellett. 3 Azoknak a betegeknek a száma, akiknél értékelték a GPT (ALAT)-szintet 4 A medián utánkövetési idő a kezelt betegek adatain alapul. Antinukleáris antitestek (ANA)/Kétszálú DNS (dsDNS) elleni antitestek Klinikai vizsgálatokban infliximabbal kezelt, a kiinduláskor ANA-negatív betegek körülbelül fele vált ANA-pozitívvá a vizsgálat során, szemben a placebo-kezelésben részesült betegek egyötödével. Infliximabbal kezelt beteg közül körülbelül 17% esetében észleltek újonnan kialakult dsDNS elleni antitestet, míg a placebóval kezelt beteg közül ez 0% volt.

Az utolsó értékeléskor az infliximabbal kezelt betegek 57%-a pozitív maradt a dsDNS elleni antitestre. Lupus és lupusszerű tünetegyüttessel kapcsolatos bejelentések azonban továbbra sem gyakoriak (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága nagyobb volt a 65 éves vagy annál idősebb, infliximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek (11,3%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegek esetén (4,6%). A metotrexát monoterápiában részesülő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága 5,2%, míg a 65 évesnél fiatalabbaknál ez 2,7% volt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az egyszeri intravénás adagok 20 mg/ttkg mennyiségig nem váltottak ki toxikus hatásokat, és a Remsima subcutan készítmény dózisainak ismétlelt adása legfeljebb 240 mg-ig toxikus hatásokat nem eredményezett. Nincs specifikus kezelés a Remsima túladagolására. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben, és szükség esetén intézményi ellátásban kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis-faktor alfa- (TNFα) gátló anyagok, ATC-kód: L04AB02 A Remsima hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján( https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az infliximab humán-murin eredetű, kiméra-szerkezetű monoklonális antitest, mely nagy affinitással kötődik a TNFα-nak mind az oldható, mind a transzmembrán formájához, de nem kötődik a limfotoxin-alfához (TNFβ). Farmakodinámiás hatások A legkülönbözőbb in vitro bioassay-kben tapasztaltak szerint az infliximab meggátolja a TNFα funkcionális aktivitását. Transzgenetikus egerekben, ahol a humán TNFα folyamatos expressziója következtében polyarthritis alakul ki, az infliximab meggátolta a betegség megjelenését, a kifejlődött betegségben pedig az ízületi kopások regenerációját tette lehetővé. In vivo, az infliximab gyorsan stabil komplexeket képez a humán TNFα-val, amely folyamat így a TNFα bioaktivitásának csökkenését eredményezi. Rheumatoid arthritises betegek ízületeiben emelkedett TNFα koncentrációt találtak, mely korrelál a betegség fokozott aktivitásával. Rheumatoid arthritisben az infliximabbal történő kezelés csökkentette

a gyulladásos sejtek beszűrődését az ízület gyulladt területére, továbbá a celluláris adhéziót, a kemotaxist és a szöveti degradációt befolyásoló molekulák expresszióját. Infliximab-kezelés után a betegeknél az alapértékhez viszonyítva csökkent szérum interleukin 6 (IL-6) és C-reaktív protein szintet és a csökkent hemoglobinszintű rheumatoid arthritises betegeknél emelkedett hemoglobinszintet figyeltek meg. A kezeletlen betegek sejtjeivel összehasonlítva, a perifériás vérben a lymphocyták nem mutattak további szignifikáns mennyiségi és proliferációs képességbeli csökkenést az in vitro alkalmazott mitotikus ingerekre. Psoriasisos betegeknél az infliximab-kezelés csökkentette az epidermalis gyulladást, és normalizálta a keratinocyták differenciálódását a psoriasisos plakkokban. Arthritis psoriaticában a rövid távú infliximab-kezelés csökkentette a T-sejtek és a véredények számát a synoviumban és a psoriasisos bőrben. Az infliximab-kezelés előtt és az után 4 héttel vett vastagbél-biopszia szövettani értékelése a detektálható TNFα jelentős csökkenését mutatta. A Crohn-betegek infliximab-kezelésének köszönhetően a C-reaktív protein gyulladásos marker rendszerint magas szérumszintje is jelentősen csökkent. Az infliximabbal kezelt betegek perifériás összfehérvérsejtszáma minimális mértékben változott, jóllehet a lymphocyta-, monocyta- és neutrofilszám a normál tartományhoz közelített. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjei (PBMC) az ingerekre nem mutattak csökkent proliferatív válaszadási képességet a kezeletlen betegekkel összehasonlítva, és nem figyeltek meg jelentős változást a stimulált PBMC citokintermelésében sem. A bélnyálkahártya lamina propria rétegéből biopsziával vett mononukleáris sejtek elemzése azt mutatta, hogy az infliximab-kezelés a TNFα és a γ-interferon expressziójára képes sejtek számát csökkentette. További szövettani vizsgálatok alapján bebizonyosodott, hogy az infliximab-kezelés csökkenti a gyulladásos sejtek infiltrációját a bél érintett területeire és csökkenti e helyeken a gyulladásos markerek jelenlétét. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai kimutatták a mucosa regenerációját infliximabbal kezelt betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttkori rheumatoid arthritis Intravénás készítmény Az infliximab intravénás készítmény hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban mérték fel: ATTRACT és ASPIRE. Mindkét vizsgálatban megengedett volt állandó dózisú fólsav, orális kortikoszteroid (≤ 10 mg/nap) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) egyidejű adása. Az elsődleges végpont a tünetek és panaszok csökkenése volt, melyet az ACR kritériumai alapján értékeltek (ACR20 az ATTRACT esetében, meghatározó ACR-N az ASPIRE esetében), valamint a strukturális ízületi károsodás prevenciója és a fizikális funkciók javulása. A tünetek és panaszok csökkenését jelentette, ha a fájdalmas és duzzadt ízületek száma legalább 20%-kal kevesebb lett (ACR20) és javulás mutatkozott a következő 5 kategória közül 3 esetében: (1) a vizsgáló általános megítélése, (2) a beteg általános megítélése, (3) funkcióképesség/korlátozottság mértéke, (4) vizuális analóg fájdalomskála, (5) vörösvérsejt-süllyedés vagy C-reaktív protein érték. Az ACR-N ugyanazokat a kategóriákat használja, mint az ACR20, számításakor a duzzadt ízületi számban, fájdalmas ízületi számban bekövetkezett legkisebb százalékos javulást és a fennmaradó 5 összetevő középértékét veszik figyelembe. A kezeken és lábakon a strukturális ízületi károsodást (erózió, ízületi rés szűkülete) a van der Heijde-módosított Sharp pontszám (0-440) alkalmazásával, a kiindulási értékhez viszonyított változás alapján határozták meg. A betegek fizikális funkcióit jellemző pontszám kiindulási értékének időbeli, átlagos változását egy egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire; HAQ: 0-3 skála) alapján határozták meg. Az ATTRACT vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte a 30., 54. és 102. héten egy placebokontrollos vizsgálatban, melyben 428, metotrexát-kezelés ellenére aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt. A betegek körülbelül 50%-a a III. funkcionális osztályba tartozott. A betegek placebót vagy 3 mg/ttkg, illetve 10 mg/ttkg infliximabot kaptak a 0., 2. és 6. héten,

majd ezt követően 4 vagy 8 hetenként. A vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapban minden beteg stabil dózisban kapta a metotrexátot (középérték 15 mg/hét), és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Az 54. hét eredményeit (ACR20, van der Heijde-módosított Sharp összpontszám és HAQ) a 3. táblázat mutatja. A 30. és 54. héten az összes, infliximabbal kezelt csoportban nagyobb mértékű volt a klinikai válasz (ACR50 és ACR70), összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal. Az 54. héten a strukturális ízületi károsodás (erózió, ízületi rés szűkülete) progressziójának csökkenését figyelték meg az összes, infliximabbal kezelt csoportban (3. táblázat). Az 54. héten megfigyelt hatások a 102. hétig fennmaradtak. Az abbamaradt kezelések miatt nem lehet meghatározni az infliximabbal, illetve a csak metotrexáttal kezelt csoportok közötti hatás különbségének nagyságát.

3. táblázat

ACR20-ra, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ATTRACT

b infliximab 3 mg/ttkg 3 mg/ttkg 10 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összes a b Kontroll 8 hetente 4 hetente 8 hetente 4 hetente infliximab ACR20-as választ adó 15/88 (17%) 36/86 (42%) 41/86 (48%) 51/87 (59%) 48/81 (59%) 176/340 (52%) beteg/értékelt beteg (%) d Összpontszám (van der Heijde-módosított Sharp pontszám) Változás a kiinduláshoz c 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 képest (átlag ± SD ) Középérték 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0 (Interkvartilis (0,5, 9,7) (-1,5, 3,0) (-2,5, 3,0) (-1,5, 2,0) (-3,0, 1,5) (-1,8, 2,0) tartomány) Progressziómentes c13/64 (20%) 34/71 (48%) 35/71 (49%) 37/77 (48%) 44/66 (67%) 150/285 (53%) beteg/értékelt beteg (%) HAQ időbeli változása a e kiinduláshoz képest 87 86 85 87 81 339 (értékelt beteg) c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 Átlag ± SD a kontroll = Minden betegnek aktív rheumatoid arthritise volt a vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapos stabil dózisú metotrexát-kezelés ellenére, és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Megengedett volt állandó dózisú (≤ 10 mg/nap) orális kortikoszteroid és/vagy NSAID egyidejű adása, továbbá a betegek folsavpótlásban részesültek. b minden infliximab-kezelést metotrexát- és folsavkombinációban adtak, néhányat kortikoszteroid és/vagy NSAID mellett

c	p < 0,001 minden infliximabbal kezelt csoport esetében, a kontrollhoz képest
d	a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent.
e	HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb

mértékű korlátozottságot jelent. Az ASPIRE vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte az 54. héten 1004 metotrexáttal korábban nem kezelt, korai (betegség fennállásának ideje ≤ 3 év, középérték 0,6 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedő (duzzadt és fájdalmas ízületi szám középértéke rendre 19 és 31) betegben. Minden beteg kapott metotrexátot (optimalizáltan 20 mg/hét dózisban a 8. hétre) és vagy placebót, vagy 3 mg/ttkg, illetve 6 mg/ttkg dózisban infliximabot a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően minden 8. héten. Az 54. heti eredményeket a 4. táblázat mutatja.

Az 54 hetes kezelést követően az infliximab mindkét dózisa metotrexáttal kombinálva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a tünetekben az önmagában alkalmazott metotrexáthoz képest, amit az ACR20, 50 és 70 választ elérő betegek százalékos arányával határoztak meg. Az ASPIRE-ben a betegek több mint 90%-ának volt legalább 2 értékelhető röntgenfelvétele. A strukturális károsodás progressziójának lassulása volt tapasztalható a 30. és az 54. héten az infliximab + metotrexát csoportban, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal.

4. táblázat

ACRn-re, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ASPIRE

Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/ttkg 6 mg/ttkg Összevont Randomizált betegek 282 359 363 722 Százalékos ACR-javulás a 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Átlag ± SD Változás a kiinduláshoz képest a van der Heijde-módosított Sharp b összpontszámban a 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Átlag ± SD Középérték 0,43 0,00 0,00 0,00 A 30-tól az 54. hétig időben átlagolt c HAQ-javulás a kiinduláshoz képest d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 Átlag ± SD

a	p < 0,001 minden infliximab-kezelési csoportra a kontrollal összehasonlítva.
b	a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent.
c	HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű

korlátozottságot jelent. d p = 0,030 és < 0,001 rendre a 3 mg/ttkg és a 6 mg/ttkg kezelési csoportokra a placebo + MTX-tal összehasonlítva. A rheumatoid arthritisben alkalmazott dózistitrálást alátámasztó adatok az ATTRACT-, az ASPIRE- és a START vizsgálatból származnak. A START egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, 3-karú, párhuzamos csoportú biztonságossági vizsgálat volt. Az egyik vizsgálati kar (2. csoport, n = 329) nem kielégítően reagáló betegeinél megengedték a dózis titrálását 1,5 mg/ttkg-onkénti emeléssel, 3 mg/ttkg-tól 9 mg/ttkg-ig. A betegek többségénél (67%) nem volt szükség a dózis titrálására. A dózistitrálást igénylő betegek 80%-ánál klinikai választ tapasztaltak, s ezek többsége (64%) mindössze egyetlen 1,5 mg/ttkg-os dózismódosítást igényelt. Subcutan készítmény A subcutan infliximab hatásosságát reumatoid artritiszes betegeknél egy randomizált, párhuzamos csoportos, pivotal I/III. fázisú, két részből álló vizsgálatban értékelték. Az 1. részben a subcutan infliximab optimális dózisát határozták meg, a 2. részben a subcutan infliximab „non-inferioritásának” igazolására hasonlították össze az intravénás infliximab kezeléssel kettős vak elrendezésben. A vizsgálat 2. részében a 357 beválasztott betegből, akik 2 dózis 3 mg/ttkg-os Remsima-t kaptak intravénásan a 0. és a 2. héten, 167 beteget randomizáltak a 120 mg-os Remsima-t a 6. héten, majd az 54. hétig kéthetente subcutan formában kapó csoportba, míg 176 beteget randomizáltak a 3 mg/ttkg-os Remsima-t a 6., a 14 és a 22. héten intravénásan kapók csoportjába, akik ezt követően a 120 mg-os Remsima-t subcutan formában a 30. héten és az 54. hétig kéthetente egyszer kapták. Metotrexátot egyidejűleg kaptak a betegek.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kezelések közti különbség a DAS28-ban (CRP) a kiinduláshoz képest a 22. héten. A kezelések közti becsült különbség 0,27 volt egy kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (KI) 0,02-es (95% KI: 0,02, 0,52) alsó határértékénél, ami nagyobb volt, mint az előre meghatározott „non-inferioritási” határérték, -0,6, ami a Remsima subcutan készítmény „noninferioritását” jelzi a Remsima intravénás alkalmazásával szemben. Egyéb hatásossági végpontok elemzése bemutatta, hogy a Remsima subcutan készítmény hatásossági profilja a Remsima intravénás készítménnyel szemben RA-s betegek esetében általánosságban hasonló volt a betegségaktivitás tekintetében, amelyet a DAS28-cal (CRP és ESR) és az ACR-válasszal értékeltek az 54. hétig. A DAS28 (CRP és ESR) átlagértékei fokozatosan csökkentek a kiindulási ponttól kezdve minden pontnál egészen az 54. hétig minden kezelési karban (lásd az 5. és 6. táblázatot).

5. táblázat

A DAS28 (CRP és ESR) átlagos (SD) aktuális értékei

DAS28 (CRP) DAS28 (ESR)

Remsima iv. Remsima sc. Remsima iv. Remsima sc.

b b

3 mg/ttkg 120 mg 3 mg/ttkg 120 mg

Vizit	(n=174)	(n=165)	(n=174)	(n=165)
Kiindulás	5,9 (0,8)	6,0 (0,8)	6,6 (0,8)	6,7 (0,8)
6. hét	4,1 (1,2)	4,0 (1,2)	4,8 (1,3)	4,6 (1,2)

a a

hét 3,5 (1,2) 3,3 (1,1) 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)

b b

hét 2,9 (1,2) 2,8 (1,1) 3,4 (1,3) 3,4 (1,2)

a Kétoldalas 95% KI a DAS28 (CRP) átlagának változása a 22. héten, amely jóval az előre meghatározott „non-inferioritási” határ, a -0.6 felett volt b Remsima iv. készítményről a Remsima sc. készítményre történő váltás a 30. héten

6. táblázat

Az ACR kritériuma szerint a klinikai választ elérő betegek aránya

ACR20 ACR50 ACR70

Remsima iv. Remsima sc. Remsima iv. Remsima sc. Remsima iv. Remsima sc.

a a a

3 mg/ttkg 120 mg 3 mg/ttkg 120 mg 3 mg/ttkg 120 mg

Vizit (n=174) (n=165) (n=174) (n=165) (n=174) (n=165)

hét 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%)
hét 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%)

a a a

hét 125 (71,8%) 132 (80,0%) 101 (58,0%) 108 (65,5%) 68 (39,1%) 77 (46,7%)

a Remsima iv. készítményről a Remsima sc. készítményre történő váltás a 30. héten Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem voltak olyan klinikai vizsgálatok a Remsima 120 mg-os subcutan adagolású vizsgálatban, amelyben nem alkalmaztak intravénás telítő infliximab dózist. Azonban populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés és szimuláció alapján összemérhető infliximab-expozíció (AUC 8 héten át) és hatásosság (DAS28 és ACR20 válasz) jósolható a 6. héttől kezdődően az olyan rheumatoid arthritises betegeknél, akiket 120 mg Remsima-val kezelnek intravénás telítő infliximab dózis alkalmazása nélkül, azokhoz képest, akik intravénásan 3 mg/ttkg Remsima-t kaptak a 0., 2. és 6. héten, majd azt követően 8 hetente. Felnőttkori Crohn-betegség Intravénás készítmény

Indukciós kezelés közepes, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben Az egyszeri adagolású infliximab intravénás készítménnyel végzett -kezelés hatásosságát aktív Crohn-betegek (Crohn-betegség Aktivitási Index (CDAI) ≥ 220; ≤ 400) esetén értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos dózis-hatás vizsgálatban, melyet 108 betegen végeztek. A 108 beteg közül 27-et kezeltek az infliximab ajánlott, 5 mg/ttkg-os dózisával. Előzetesen egyik beteg sem reagált megfelelően a korábban alkalmazott hagyományos kezelésre. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyet a betegek 92%-a továbbra is kapott. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint az alapállapothoz képest CDAI ≥ 70 pontos javulás a 4. heti értékelés során úgy, hogy közben a Crohn-betegség miatt nem emelték az egyéb gyógyszerek dózisát, illetve nem végeztek sebészeti beavatkozást. A 4. héten választ mutató betegek állapotát tovább figyelték a 12. hétig. A másodlagos végpontok közé tartozott a 4. héten klinikai remisszióban levő (CDAI < 150), illetve az idő függvényében klinikai választ mutató betegek aránya. Az egyszeri, 5 mg/ttkg-os adag beadását követően a 4. héten 22/27 (81%) infliximabbal kezelt beteg ért el klinikai választ, míg ez 4/25 (16%) placebóval kezelt betegnél következett be (p < 0,001). Szintén a 4. héten, 13/27 (48%) infliximabbal kezelt betegnél volt tapasztalható klinikai remisszió (CDAI < 150), míg ez 1/25 (4%) placebóval kezelt betegnél következett be. Választ már két héten belül megfigyeltek, a maximális hatás pedig a 4. héten volt tapasztalható. A 12. heti, utolsó értékeléskor 13/27 (48%) infliximabbal kezelt beteg továbbra is adott klinikai választ. Fenntartó kezelés közepes, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél Az ismételt intravénás infliximab infúziók hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban tanulmányozták (ACCENT I). Összesen 573, közepesen súlyos/súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő beteg (CDAI ≥ 220 ≤ 400) kapott egyszeri 5 mg/ttkg infúziót a 0. héten. A beválasztott 580 beteg közül 178 (30,7%) besorolása súlyos volt (CDAI pontszám > 300 és kiegészítő kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszív-kezelés), amely megfelel a javallatoknál megadott populációnál leírtaknak (lásd 4.1 pont). A 2. héten értékelték a betegek klinikai válaszát és a három kezelési csoport - fenntartó placebo-kezelés, 5 mg/ttkg fenntartó kezelés és 10 mg/ttkg fenntartó kezelés - egyikébe sorolták őket, véletlenszerűen. Minhárom csoport ismételt infúziókat kapott a 2., 6. héten, majd minden 8. héten. Az 573, véletlenszerűen besorolt beteg közül 335 (58%) mutatott választ a 2. héten. Ezeket a betegeket 2. héten reagálóknak nevezték el, és belevették őket az elsődleges kiértékelésbe (lásd 7. táblázat). A 2. héten választ nem mutató betegek közül 32% (26/81) a fenntartó placebo-kezelési csoportban és 42% (68/163) az infliximab csoportban a 6. hétre klinikai választ mutatott. Ezután már nem volt különbség a csoportok között a késői választ mutatók számában. Az elsődleges társvégpontok voltak még: a klinikai remisszióban lévő betegek aránya (CDAI < 150) a 30. héten, valamint a válasz megszűnéséig eltelt idő az 54. hétig vizsgálva. A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

7. táblázat

A válaszadás és a remisszió arányára gyakorolt hatások; az ACCENT I-ből származó adatok

(2. héten reagálók)

ACCENT I (2. héten reagálók) betegek %-ban

Placebo	Infliximab	Infliximab
fenntartó	fenntartó	fenntartó
(n=110)	5 mg/ttkg	10 mg/ttkg

(n=113) (n=112) (p-érték) (p-érték) A válasz megszűnéséig eltelt idő 19 hét 38 hét > 54 hét középértéke az 54. hétig vizsgálva (0,002) (< 0,001)

30. hét

a Klinikai válasz 27,3 51,3 59,1 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 20,9 38,9 45,5 (0,003) (< 0,001) Szteroidmentes remisszió 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)

54. hét

a Klinikai válasz 15,5 38,1 47,7 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 13,6 28,3 38,4 (0,007) (< 0,001) b Tartós szteroidmentes remisszió 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) (0,075) (0,002) a CDAI csökkenés ≥ 25% és ≥ 70 pont. b CDAI < 150 mind a 30., mind a 54. héten, és szteroid-kezelés mentesség az 54. hetet megelőző 3 hónap során azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidot kaptak. Azoknak a betegeknek, akik a kezelésre reagáltak ugyan, de ezután a kedvező klinikai hatás megszűnt, a 14. héttől elkezdve megengedték, hogy áttérjenek az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab dózisra. A klinikai hatást 5 mg/ttkg fenntartókezelés mellett elvesztő betegek 89%-a (50/56) a 14. hét után reagált a 10 mg/ttkg-mal végzett kezelésre. Az életminőségi mutatókban javulás, a betegséggel összefüggő hospitalizációban, valamint a kortikoszteroid alkalmazásban pedig csökkenés mutatkozott a 30. és 54. hétnél a fenntartó infliximab-kezelési csoportokban, összehasonlítva a fenntartó placebo-csoporttal. Az infliximabot AZA-val vagy anélkül, egy olyan randomizált, kettős vak, aktív komparátoros vizsgálatban (SONIC) értékelték, amelyben 508 közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (CDAI ≥ 220 ≤ 450) szenvedő beteg vett rész. A bevont betegek azelőtt nem részesültek sem biológiai sem immunszuppresszáns kezelésben, és betegségük medián időtartama 2,3 év volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegek 27,4%-a szisztémás kortikoszteroidokat, 14,2%-a budezonidot és 54,3%-a 5-ASA készítményeket kapott. A betegek randomizálás után vagy AZA vagy infliximab monoterápiát vagy infliximab és AZA kombinációs kezelést kaptak. Infliximabot a 0., 2., 6. héten, majd 8 hetente adták 5 mg/kg-os dózisban. Az AZA-t 2,5 mg/ttkg-os dózisban, naponta adták. A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. heti kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió volt, definíciója szerint azok a klinikai remisszióban lévő betegek (CDAI < 150), akik legalább 3 hete nem szedtek orális szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy napi 6 mg budezonidnál nagyobb dózist. Az eredményeket lásd a 8. táblázatban. Az AZA monoterápiás csoporthoz (16,5%) képest az infliximab monoterápiás csoportban (30,1%, p = 0,023) valamint az infliximabot AZA-val kombinációban kapó csoportban (43,9%, p < 0,001) szignifikánsan nagyobb volt a nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya a 26. héten.

8. táblázat

A 26. héten kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót elérő betegek százalékos aránya, SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA monoterápia monoterápia kombinációs terápia

26. hét

Az összes randomizált beteg 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169)

(p = 0,006) (p < 0,001)

A p-értékek az egyes infliximab-csoporoknak az AZA monoterápiás csoporttal való

összehasonlítását képviselik. Hasonló tendenciát figyeltek meg a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió elérésében az 50. héten. Ezenkívül, az infliximab esetében IBDQ alapján mért életminőség javulást is megfigyeltek. Indukciós kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben Olyan, fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő 94 betegben, akiknek a fisztulája már legalább 3 hónapja kialakult, szintén végeztek a hatékonyságot értékelő, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot. Ezek közül 31 beteget kezeltek 5 mg/ttkg infliximabbal intravénás készítménnyel. A betegek megközelítően 93%-a kapott előzőleg antibiotikus vagy immunszuppresszív terápiát. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyek közül legalább egyféle terápiát a betegek 83%-a továbbra is kapott. A betegek placebót vagy infliximabot kaptak három alkalommal, a 0., 2. és 6. héten. A betegek állapotát 26 hétig figyelték meg. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint legalább két, egymást (4 hét különbséggel) követő felülvizsgálat során az alapállapothoz képest ≥ 50%-os csökkenést jelent azon váladékozó fisztulák számában, amelyek enyhe nyomásra ürülnek, és közben nem növelték a Crohn-betegség egyéb gyógyszereinek alkalmazását, továbbá sebészeti beavatkozást sem végeztek a betegség miatt. Az 5 mg/ttkg infliximab-kezelésben részesülő betegek 68%-a (21/31) ért el klinikai választ a placebóval kezelt betegek 26%-ával (8/31) szemben (p = 0,002). Az infliximabbal kezelt csoportban a válasz megjelenési idejének medián értéke 2 hét volt. A válasz időtartamának medián értéke 12 hét volt. Ezenkívül, az infliximabbal kezelt betegek 55%-ánál zárult be az összes fisztula, szemben a placebóval kezelt betegek 13%-ával (p = 0,001). Fenntartó kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben A fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében az infliximab ismételt adagolásának hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban (ACCENT II) tanulmányozták. Összesen 306 beteg részesült 3 alkalommal, a 0., 2. és 6. héten 5 mg/ttkg-os intravénás infliximab-kezelésben. A kiinduláskor a betegek 87%-ának volt perianalis fisztulája, 14%-ának hasi fisztulája, 9%-ának rectovaginalis fisztulája. A CDAI medián értéke 180 volt. A 14. héten 282 beteg klinikai válaszát értékelték, és véletlenszerű besorolás alapján placebót vagy 5 mg/ttkg infliximabot kaptak minden 8. héten, a 46. hétig. A 14. héten reagálóknál (195/282) megvizsgálták az elsődleges végpontot, ami a randomizációtól a válasz megszűnéséig eltelt idő volt (lásd 9. táblázat). A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

9. táblázat

A válaszadás arányára gyakorolt hatások; az ACCENT II-ből származó adatok

(14. héten reagálók)

ACCENT II (14. héten reagálók) Placebo Infliximab p-érték fenntartó fenntartó (n=99) (5 mg/kg) (n=96) A válasz megszűnéséig eltelt idő 14 hét > 40 hét < 0,001 középértéke az 54. hétig vizsgálva

54. hét

a Fisztula-válasz (%) 23,5 46,2 0,001 b Teljes fisztula-válasz (%) 19,4 36,3 0,009 a ≥ 4 hét alatt a váladékozó fisztulák számának ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest. b Váladékozó fisztula nincs. Azok a betegek, akik a kezelésre kezdetben reagáltak ugyan, de ezt követően a válasz megszűnt, a 22. héttől kezdve áttérhettek egy aktív, ismételt kezelésre, az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab dózisgal, minden 8. héten. Az 5 mg/ttkg infliximab-csoportból azok a betegek, akik a fisztula-válasz megszűnése miatt áttértek a 22. héten, 57% (12/21) reagált a 8 hetenként 10 mg/ttkg-mal végzett ismételt kezelésre. A placebo- és az infliximab-csoport között nem volt szignifikáns különbség azon betegek arányát tekintve, akiknél az 54. héten az összes fisztula tartós záródása volt tapasztalható, továbbá olyan tünetek vonatkozásában, mint a végbélfájdalom, tályogok és húgyúti fertőzés, illetve a kezelés idején újonnan kialakuló fisztulák számára vonatkozóan. Az infliximabbal 8 hetenként végzett fenntartó kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentete a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek gyakoriságát. Ezen túlmenően megfigyelhető volt a kortikoszteroid alkalmazás csökkenése és az életminőség javulása is. Subcutan készítmény Az infliximab subcutan adagolásának hatékonyságát aktív Crohn-betegségben és aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeken alkalmazva egy nyílt címkés, randomizált, párhuzamos csoportban végzett I. fázisú vizsgálatban értékelték, amely két részből áll: Az 1. részben a subcutan adagolt infliximab optimális dózisának meghatározása, a 2. részben pedig a subcutan infliximab kezelés intravénás infliximab kezeléssel való egyenrangúságának bizonyítása történt meg. Ennek a tanulmánynak az 1. részében 45 aktív Crohn-betegségben szenvedő beteget vontak be, hogy 2 adag 5 mg/ttkg-nyi Remsima készítményt kapjanak intravénásan a 0. és a 2. héten, majd 44 beteget randomizáltak négy kohorszba, akik 5 mg/kg Remsima-t kapnak intravénásán (n = 13) a 6. héten, majd minden azt követő 8. héten az 54. hétig, 120 mg subcutan Remsima-t (n = 11), 180 mg subcutan Remsima-t (n = 12) vagy 240 mg subcutan Remsima-t (n = 8) kapnak a 6. héten és az azt követő minden második héten az 54. hétig. A tanulmány 2. részében 136 beteg (57 aktív Crohn-betegségben és 79 aktív colitis ulcerosában szenvedő) közül, akik a 0. és a 2. héten 2 dózis 5 mg/ttkg-nyi intravénás Remsimát kaptak, 66 beteget (28 aktív Crohn-betegségben és 38 aktív colitis ulcerosában szenvedő beteg) véletlenszerűen kiválasztottak a Remsima 120/240 mg-os subcutan beadására a 6. héten és minden második héten az

hétig, míg 65 véletlenszerűen kiválasztott beteg (25 aktív Crohn-betegségben és 40 aktív colitis

ulcerosában szenvedőt) 5 mg/ttkg intravénás Remsimát kapott a 6., 14. és 22. héten, majd a 30. héten Remsima 120/240 mg subcutan készítményre váltottak kéthetente egyszer adagolva, az 54. hétig. A Remsima 120/240 mg subcutan készítmény dózisát a beteg testtömege alapján határozták meg a

héten azoknál, akik a Remsima-t subcutan formában kapták, és a 30. héten azoknál, akik átváltottak

a Remsima subcutan készítményre (Remsima subcutan 120 mg 80 kg-nál kisebb betegek esetén; 240 mg ≥ 80 kg-os betegek esetén). Aktív Crohn-betegségben szenvedő betegekben a meghatározott hatékonyság azt mutatta, hogy a 120 mg-os subcutan Remsima általában összehasonlítható volt az 5 mg/ttkg-os intravénás Remsimaval a klinikai válasz (a CDAI-70 választ CDAI ≥ 70 ponttal való csökkenésével, a CDAI-100 választ ≥100 ponttal való csökkenéssel definiálják), a klinikai remisszió (abszolút CDAI pontszámként definiálva; <150 pont) és az endoszkópiai értékelések (az endoszkópos választ a Crohn-betegségre vonatkozó egyszerűsített endoszkópos aktivitási pontszám ≥50% -ának csökkenéseként határozzuk meg a kiindulási értékből és az endoszkópos remisszióban, amelyet abszolút SES-CD pontszámként határozunk meg; ≤2 pont) szempontjából. A subcutan infliximab hatásosságát aktív Crohn-betegségben szenvedő, hagyományos kezelésre (LIBERTY-CD) nem megfelelően reagáló felnőtteknél egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, amelyben 343 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos aktív Crohn-betegségben (CDAI pontszám: 220–450) szenvedő beteg vett részt. Stabil dózisban, egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilát, kortikoszteriod, antibiotikum és/vagy immunmoduláns megengedett volt. Kortikoszteroidok dózisának fokozatos leépítése a 10. hét után megengedett volt. A kortikoszteroid dózist a 10. hét után fokozatosan elhagyták. Azokat a betegeket, akik a 0., 2. és

héten adott 5 mg/kg infliximab infúziót követően a 10. héten CDAI-100 választ értek el, a 10. héttől

az 54. hétig kéthetente 120 mg subcutan infliximab vagy placebo injekcióra randomizálták. Az elsődleges társvégpontok voltak a klinikai remisszió (a CDAI alapján) és az endoszkópos válasz az 54. héten. A klinikai remissziót úgy határozták meg, mint az abszolút CDAI pontszám <150 es értékét, az endoszkópos válasz pedig a meghatározás szerint az SES-CD pontszám kiindulási értékhez viszonyított 50%-os csökkenése volt. A legfontosabb másodlagos végpontok a CDAI-100 válasz és az endoszkópos remisszió voltak az

héten.

A LIBERTY-CD vizsgálatban a subcutan infliximabbal az ajánlott dózisban (120 mg 2 hetente) kezelt betegek gyakrabban értek el klinikai remissziót (a CDAI alapján), endoszkópos választ, CDAI-100 választ és endoszkópos remissziót a placebóhoz képest (10. táblázat).

10. táblázat

Klinikai remisszió, endoszkópos válasz, CDAI 100 válasz és endoszkópos remisszió a LIBERTY-

CD vizsgálatban

Infliximab sc Treatment

a Placebo

Végpont 120 mg Difference and

(n=112)

(n=231) 95%-os CI

Klinikai remisszió (a CDAI alapján) 32,1%

b 62,3% 32,1% az 54. héten (20,9, 42,1) c 34,6%

Endoszkópos válasz az 54. héten 51,1% 17,9%

(24,1, 43,5) d 28,9%

CDAI-100 válasz az 54. héten 65,8% 38,4%

(17,7, 39,2) e 24,9%

Endoszkópos remisszió az 54. héten 34,6% 10,7%

(15,4, 32,8) a Azok a betegek, akiknél a 22. és az 54. hét között megszűnt a válasz, 240 mg sc. infliximabkezelésre válthattak mind az infliximab-, mind a placebo-karon. A kezelést váltó betegeket nem reagálóknak tekintették.

b	Abszolút CDAI pontszám <150-es értékeként efiniálva.
c	A SES-CD pontszám kiindulás értékhez viszonyított 50%-os csökkenéseként definiálva.
d	A CDAI-pontszám kiindulási értékhez viszonyított legalább 100 pontos csökkenéseként

definiálva.

e Legfeljebb 4 pontos SES-CD abszolút pontszámként és ennek a kiindulási értékhez viszonyított legalább 2 pontos (>1-es alpontszám nélkül) csökkenéseként definiálva. A LIBERTY-CD vizsgálatban azok a betegek, akik a kezelésre kezdetben reagáltak ugyan, de ezt követően a válasz megszűnt, a 22. héttől kezdve áttérhettek a 240 mg subcutan infliximab-kezelésre mind a 120 mg subcutan infliximabbal kezelt csoportban, mind a placebo csoportban. A válasz megszűnését úgy definiálták, mint a 10. heti CDAI pontszám ≥100 pontos növekedését ≥220-as összpontszám mellett. Azon betegek körében, akik a 10. héten reagáltak az infliximab intravénás injekciókra, akik a 22. héten vagy azt követően megfeleltek a válasz megszűnésére vonatkozó kritériumoknak, és akiknél a dózist 240 mg subcutan infliximabra emelték, 34 betegből 21-nél (61,8%) az 54. héten újra CDAI-100 pontos választ tapasztaltak. A válasz spontán, dózismódosítás nélküli újbóli kialakulása minden csoportban (120 mg sc infliximab és placebo) hétből egy betegnél fordult elő. A LIBERTY CD vizsgálat nyílt kiterjesztett fázisát is beleértve, összesen 73 beteg kapott 240 mg infliximabot fenntartó kezelésként legalább 44 héten keresztül, és a 120 mg-os dózishoz képest nem merültek fel újabb releváns biztonságossági problémák. A LIBERTY CD vizsgálatban értékelték az immunszuppresszánsok (azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát) alkalmazásának hatását a hatásosságra. Az immunszuppresszánsokkal kezelt, illetve nem kezelt betegek között nem volt szignifikáns különbség az elsődleges és a legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok tekintetében. Felnőttkori colitis ulcerosa Intravénás készítmény Az intravénás infliximab biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosában (Mayo pontszám 6-12; endoszkópiás részpontszám ≥ 2) szenvedő, hagyományos kezelésre [per os kortikoszteroidok, aminoszalicilátok és/vagy immunmodulánsok (6-MP, azatioprin)] nem megfelelően reagáló felnőtteknél két (ACT 1 és ACT 2) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték. Stabil dózisban, egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilát, kortikoszteriod és/vagy immunmoduláns megengedett volt. Mindkét vizsgálat során a betegek randomizált módon részesültek placebóban, 5 mg /ttkg infliximab- vagy 10 mg/ttkg infliximab-terápiában a 0., 2., 6., 14. és 22. héten, továbbá az ACT 1 vizsgálatban a 30., 38. és 46. héten. Kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 8. hét után megengedett volt.

11. táblázat

A klinikai válaszra gyakorolt hatás, klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a 8. és

a 30. héten.

Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatból származó összesített adatok.

Infliximab Placebo 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összesített Randomizált vizsgálati alanyok 244 242 242 484

Klinikai választ és tartós klinikai választ mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai válasz a 8. héten 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% a Klinikai válasz a 30. héten 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Tartós klinikai válasz (klinikai válasz mind a a 8., mind a 30. héten) 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%

Klinikai remissziót és tartós remissziót mutató vizsgálati alanyok aránya

a Klinikai remisszió a 8. héten 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% a Klinikai remisszió a 30. héten 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Tartós remisszió (remisszió mind a a 8., mind a 30. héten) 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%

Nyálkahártya-gyógyulást mutató vizsgálati alanyok aránya

Infliximab Placebo 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összesített Nyálkahártya-gyógyulás a a 8. héten 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Nyálkahártya-gyógyulás a a 30. héten 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001 mindegyik infliximab- kezelési csoportnál a placebóhoz képest. Az infliximab hatásosságát az 54. hétig az ACT 1 vizsgálatban mérték fel. Az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában 44,9% volt a klinikai válasz, míg a placebocsoportban 19,8% (p < 0,001). Klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában nagyobb százalékban volt jelen, mint a placebocsoportban (34,6%, illetve 16,5%, p < 0,001 és 46,1%, illetve 18,2%, p < 0,001). A tartós választ mutató és a tartós remisszióban levő betegek aránya az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában az 54. héten nagyobb volt, mint a placebocsoportban (37,9%, illetve 14,0%, p < 0,001 és 20,2%, illetve 6,6%, p < 0,001). A placebocsoporthoz képest az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában a betegek nagyobb arányánál volt lehetséges a kortikoszteroidok leállítása úgy, hogy közben klinikai remisszióban maradtak a 30. héten (22,3%, illetve 7,2%, p < 0,001, összesített ACT 1 és ACT 2 adat) és az 54. héten (21,0%, illetve 8,9%, p=0,022, ACT 1 adat) egyaránt. Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből származó összesített adatoknak a kiindulástól az 54. hétig történő analízise a colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek és sebészeti beavatkozások csökkenését mutatta ki infliximab-kezelés esetén. A colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek száma szignifikánsan alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportokban, mint a placebo-csoportban (kórházi felvételek átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 21 és 19 a placebo-csoportnál kimutatott 40-nel szemben; p = 0,019 és p = 0,007, az adott sorrend szerint). A colitis ulcerosával összefüggő sebészeti beavatkozások száma szintén alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportban, mint a placebo-csoportban (sebészeti beavatkozások átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 22 és 19 a placebo-csoportnál kimutatott 34-gyel szemben; p = 0,145 és p = 0,022, az adott sorrend szerint). A vizsgálati készítmény első infúzióját követően 54 héten belül bármikor colectomián átesett betegek arányát gyűjtötték össze és összesítették az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből. Kevesebb beteg esett át colectomián az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (28/242 vagy 11,6% [N.S.]) és a 10 mg/ttkg infliximab-csoportban (18/242 vagy 7,4% [p=0,011]), mint a placebo-csoportban (36/244; 14,8%). A colectomia incidenciájának csökkenését egy másik randomizált, kettős vak vizsgálatban (C0168Y06) szintén vizsgálták kórházban kezelt (n=45), közepesen súlyos, illetve súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik intravénás kortikoszteroidra nem reagáltak, ezért magasabb volt náluk a colectomia kockázata. Szignifikánsan kevesebb colectomiát végeztek a vizsgálati infúziótól számított 3 hónap alatt azoknál a betegeknél, akik egyetlen dózis 5 mg/ttkg infliximabot kaptak, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (29,2% szemben a 66,7%-kal, az adott sorrend szerint, p = 0,017). Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatok során az infliximab javította az életminőséget, amit egy betegségspecifikus felmérőben (IBDQ), valamint az általános, 36 pontos kérdőívben (SF-36) mutatott statisztikailag szignifikáns javulás igazolt. Subcutan készítmény A subcutan infliximab hatékonyságát az aktív colitis ulcerosában szenvedő betegekben egy nyílt címkés, randomizált, párhuzamos csoportban végzett I. fázisú vizsgálat 2. részében értékelték. A

vizsgálat részleteit lásd a tanulmány 5.1-es, Crohn-betegségről szóló pontjában, a subcutan készítmény tárgyalásánál. Aktív colitis ulcerosában szenvedő betegekben a megfigyelt hatékonyság 120 mg-os subcutan Remsima adagolása esetén általában összehasonlítható volt az 5 mg/ttkg-os intravénás Remsima-val a klinikai válasz (ez úgy határozható meg, hogy a teljes Mayo-pontszám a kiindulási értékhez viszonyítva legalább 3 ponttal, illetve legalább 30%-kal csökken; vagy pedig a részleges Mayopontszám legalább 2 ponttal csökken a kiindulási értékhez viszonyítva, amely együtt jár azzal, hogy a végbélvérzésre vonatkozó alpontszám legalább 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a végbélvérzésre vonatkozó alpont abszolút értéke 0 vagy 1 pont), a klinikai remisszió (a teljes Mayopontszám ≤2 pontot határoz meg, az egyes alpontszámok nem haladják meg az 1 pontot, vagy a Mayo részleges pontszáma ≤1 pont) és a nyálkahártya gyógyulásának szempontjából (a Mayo pontszámító rendszer abszolút endoszkópos alpontszámaként definiálva 0 vagy 1). Felnőttkori spondylitis ankylopoetica Intravénás készítmény Az infliximab intravénás készítmény hatásosságát és biztonságosságát két, több központban végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszám ≥ 4; és gerincfájdalom-pontszám ≥ 4, egy 1-10 közötti numerikus mérési skálán). Az első vizsgálatban (P01522), ami egy 3 hónapos kettős vak időszakot tartalmazott, 70 beteg kapott 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót a 0., 2. és 6. héten (mindkét csoportban 35 beteg). A 12. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították 5 mg/ttkg infliximabra 6 hetenként az 54. hétig. A vizsgálat első éve után 53 beteg folytatta a részvételt a vizsgálat nyílt kiterjesztésében, a 102. hétig. A második vizsgálatban (ASSERT) 279 beteget randomizáltak, hogy vagy placebót (1. csoport, n=78) vagy 5 mg/ttkg infliximabot (2. csoport, n=201) kapjanak a 0., 2. és 6. héten, majd 6 hetenként a 24. hétig. Ezt követően mindegyik vizsgálati alany 6 hetenként infliximab-kezelésben részesült a 96. hétig. Az 1. csoport 5 mg/ttkg infliximabot kapott. A 2. csoportból azok a betegek, akiknél a 36. heti infúziótól kezdve 2 egymást követő ellenőrzéskor BASDAI ≥ 3 pontszámot állapítottak meg, 7,5 mg/ttkg infliximabot kaptak a 96. hétig. Az ASSERT vizsgálatban a panaszokban és tünetkeben bekövetkezett javulást már korán, a 2. héten megfigyelték. A 24. héten az ASAS 20 választ mutatók száma 15/78 (19%) volt a placebo-csoportban és 123/201 (61%) az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (p < 0,001). A 2. csoportból 95 alany folytatta a részvételt 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 80 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 71 (89%) ASAS 20 választ mutatónak bizonyult. A P01522 vizsgálatban a panaszokban és tünetekben bekövetkezett javulást szintén korán, már a 2. héten megfigyelték. A 12. héten a BASDAI 50 választ mutatók száma 3/35 (9%) volt a placebo-csoportban és 20/35 (57%) az 5 mg/ttkg-os csoportban (p < 0,01). A részvételt 53 alany folytatta a 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 49 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 30 (61%) BASDAI 50 választ mutatónak bizonyult. Mindkét vizsgálatban a fizikális funkció és az életminőség, amint azt a BASFI-val és az SF-36 fizikális komponensének értékével mérték, szignifikánsan javult. Felnőttkori arthritis psoriatica Intravénás készítmény

Az infliximab intravénás készítmény hatásosságát és biztonságosságát két, több központban végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban mérték fel aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken. Az első vizsgálatban (IMPACT) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 104, aktív, polyarticularis arthritis psoriaticában szenvedő betegen mérték fel. A 16 hetes, kettős vak időszak alatt a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6. és 14. héten (52 beteg mindkét csoportban). A 16. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították infliximabra, és ezt követően minden beteg 5 mg/ttkg infliximabot kapott 8 hetenként legfeljebb 46 hétig. A vizsgálat első éve után 78 beteg folytatta a részvételt nyílt vizsgálati kiterjesztésben a 98. hétig. A második vizsgálatban (IMPACT 2) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 200, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegen (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 érzékeny ízület) mérték fel. A betegek negyvenhat százaléka folytatta a vizsgálatot stabil metotrexátdózis (≤ 25 mg/hét) mellett. A 24 hetes kettős vak vizsgálati periódus idején, a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6., 14. és 22. héten (mindkét csoportban 100 beteg). A 16. héten 47, placebót kapott beteget, akiknél a kiinduláshoz képest < 10%-kal javult mind a duzzadt, mind pedig az érzékeny ízületek száma, infliximab indukciós kezelésre állítottak át (korai mentés). A 24. héten az összes placebóval kezelt beteget átsorolták infliximab indukciós kezelésre. Az adagolást az összes beteg esetében a 46. hétig folytatták. Az IMPACT és IMPACT 2 lényeges hatásossági eredményei alább, a 12.táblázatban vannak feltüntetve:

12. táblázat

Az ACR-re és a PASI-ra kifejtett hatás az IMPACT és IMPACT 2-ben

IMPACT IMPACT 2* Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab (16. hét) (16. hét) (98. hét) (24. hét) (24. hét) (54. hét) a Randomizált betegek 52 52 N/A 100 100 100 ACR-válasz 52 52 78 100 100 100 (betegek%-a) n ACR 20-válasz* 5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%) ACR 50-válasz* 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) ACR 70-válasz* 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%) PASI-válasz b (betegek%-a) 87 83 82 n PASI 75-válasz** 1 (1%) 50 (60%) 40 (48,8%)

Beválogatás szerinti analízis, ahol a hiányzó adattal rendelkező betegeket a nem reagálók közé

Az IMPACT 2-ben a radiológiai változásokat mérték fel. Összegyűjtötték a vizsgálat megkezdésekor, a 24. valamint az 54. héten készített kéz és láb röntgenfelvételeket. A placebo-kezeléshez viszonyítva az infliximab-kezelés lassította a perifériás ízületi károsodás progresszióját a 24. heti elsődleges végpontnál, amit a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változással mértek, és összesített modifikált vdH-S-értékben (van der Heijde Modified Sharp) adtak meg (az átlagos ± SD-érték 0,82 ± 2,62 volt a placebo-csoportban és -0,70 ± 2,53 volt az infliximab-csoportban; p < 0,001). Az infliximab-csoportban az összesített modifikált vdH-S-érték 0 alatt maradt a 54. héten. Az infliximabbal kezelt betegek jelentős javulást mutattak a fizikális funkcióban, amit a HAQ-rel mértek fel. Jelentős javulást mutattak ki az egészségügyi állapothoz kapcsolódó életminőség vonatkozásában is, amit az SF-36 fizikális és mentális komponenseinek összesített értékeivel mértek fel az IMPACT 2-ben. Felnőttkori psoriasis Intravénás készítmény Az infliximab intravénás készítmény hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban mérték fel: SPIRIT és EXPRESS. Mindkét vizsgálatban a betegek plakkos psoriasisban szenvedtek (testfelszín [BSA] ≥ 10%, valamint Psoriasis-kiterjedtség és Súlyosság Index [PASI] pontszám ≥ 12). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azon betegeknek a százalékos aránya volt, akik a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást értek el a PASI-ban a 10. hétre. A SPIRIT az indukciós infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 249, plakkos psoriasisban szenvedő betegen, akik korábban PUVA- vagy szisztémás kezelésben részesültek. A betegek 3, illetve 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akiknek a PGA-pontszáma ≥ 3 volt, a 26. héten a korábbival megegyező kezelésből újabb infúziót kaphattak. A SPIRIT-ben a 10. héten 75-ös PASI-t elérő betegek aránya 71,7% volt a 3 mg/ttkg-os infliximab-csoportban, 87,9% az 5 mg/ttkg-os infliximab-csoportban és 5,9% a placebocsoportban (p < 0,001). A 26. héten, 20 héttel az utolsó indukciós dózisután, az 5 mg/ttkg-os csoportban a betegek 30%-ánál, a 3 mg/ttkg-os csoportban pedig 13,8%-ánál volt kimutatható 75-ös PASI. A 6. és 26. hét között a psoriasis tünetei fokozatosan visszatértek, a betegség relapszusáig eltelt medián idő > 20 hét volt. Nem tapasztaltak rebound hatást. Az EXPRESS az indukciós és fenntartó infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 378, plakk psoriasisban szenvedő betegen. A betegek 5 mg/ttkg infliximab vagy placebo infúziót kaptak a 0., 2. és 6. héten, melyet a 8 hetenként ismételt fenntartó kezelés követett a placebocsoportban a 22., az infliximab-csoportban a 46. hétig. A 24. héten a placebocsoportban indukciós infliximab-kezelést (5 mg/ttkg) kezdtek, melyet fenntartó infliximab-kezelés (5 mg/ttkg) követett. A körömpsoriasis kiértékelését a körömpsoriasis súlyossági index (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI) alapján végezték. A betegek 71,4%-a részesült korábban PUVA-, metotrexát-, ciklosporin- vagy acitretin-kezelésben, akik azonban nem feltétlenül voltak terápiarezisztensek. A főbb eredmények a 13. táblázatban vannak feltüntetve. Az infliximabbal kezelt betegeknél szignifikáns PASI 50 válasz volt nyilvánvaló az első felülvizsgálat (2. hét) alkalmával, és PASI 75 válasz a második felülvizsgálat (6. hét) alkalmával. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva, a hatékonyság hasonló volt a betegek azon alcsoportjában, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek.

13. táblázat

A PASI válasz és a PGA (a kezelőorvos szerinti általános értékelés – Physician Global

Assessment) pontszámok összefoglalása és a körömtünetektől mentessé vált betegek aránya

a 10., 24. és 50. héten. EXPRESS

Placebo → Infliximab Infliximab 5 mg/ttkg 5 mg/ttkg (24. héten)

10. hét

n 77 301 a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 172 (57,1%) a ≥ 75%-os javulás 2 (2,6%) 242 (80,4%) ≥ 50%-os javulás 6 (7,8%) 274 (91,0%) ab PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe ab (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)

24. hét

n 77 276 a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 161 (58,3%) a ≥ 75%-os javulás 3 (3,9%) 227 (82,2%) ≥ 50%-os javulás 5 (6,5%) 248 (89,9%) a PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe a (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)

50. hét

n 68 281

≥ 90%-os javulás	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75%-os javulás	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50%-os javulás	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)

PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)

c

Az összes köröm tünetmentessé vált

hét 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)

hét 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)
hét 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

a	p < 0,001, mindegyik infliximab-kezelési csoport a kontrollhoz képest.
b	n = 292.
c	Az analízist a kiinduláskor körömpsoriasisos betegeken végezték (a betegek 81,8%-a). Az átlagos

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás Az egyszeri 120, 180 és 240 mg-os infliximab subcutan injekció nagyjából dózisarányos növekedést eredményezett a maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékében. A látszólagos eloszlási térfogat a terminális fázisban (átlagosan 7,3–8,8 liter) független volt az alkalmazott dózistól. Az egyszeri dózisú 120, 180 és 240 mg-os subcutan infliximab alkalmazását követően az egészséges alanyoknál az átlagos Cmax értékek a következők voltak: 10,0, 15,1 és 23,1 µg/ml, és minden dózisnál az infliximab a szérumban legalább 12 hétig kimutatható volt. A subcutan infliximab biológiai hasznosíthatósága a populációban PK modellel 62%-ra volt becsülhető (95% KI: 60%–64%). A 120 mg-os kéthetente (a 6. héttől, miután a 0. és a 2. héten 2 dózis intravénás infliximabot alkalmaztak) adott subcutan infliximab alkalmazását követően aktív reumatoid arthritiszes betegeknél, akiket egyidejűleg MTX-tal is kezeltek, a medián (CV%) Cmélyponti szint a 22. héten (steady state) 12,8 µg/ml (80,1%) volt. A 120 mg-os kéthetente (a 6. héttől, miután a 0. és a 2. héten 2 dózis intravénás infliximabot alkalmaztak) adott subcutan infliximab alkalmazását követően aktív Crohn-betegség és aktív colitis ulcerosa betegeknél, a medián (CV%) Cmélyponti szint a 22. héten (steady state) 20,1 µg/ml (48,9%) volt. Az aktív rheumatoid arthritisben, aktív Crohn-betegségben és aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek klinikai vizsgálatának PK-eredményei, valamint a populáció PK-modellezése alapján az egyensúlyi állapotban mért Ctrough szint magasabb lenne 120 mg-os infliximab kéthetente történő subcutan adagolásával, mint 5 mg/ttkg intravénás infliximab 8 hetente történő adagolása esetén. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a subcutan alkalmazás adagolási rendje esetében a becsült medián AUC-érték 17 400 μg × óra/ml volt a 0. héttől a 6. hétig, ami körülbelül 1,8-szor alacsonyabb volt, mint az infliximab intravénás adagolási rendje esetében becsült medián AUC érték (32 100 μg × óra/ml). Ugyanakkor, a 6. héttől a 14. hétig a subcutan, illetve az intravénás adagolási rend becsült medián AUC-értéke hasonló volt (19 600, illetve 18 100 μg × óra/ml). Elimináció Az infliximab kiürülésének módja nincs meghatározva. Változatlan formában ürített infliximabot a vizeletben nem találtak. Nem volt jelentős kor- és súlyfüggő különbség a rheumatoid arthritises betegek clearance-ében és eloszlási térfogatában. Egészséges alanyokat vizsgáló kutatásban a 120 mg-os subcutan alkalmazott Remsima átlagos (± SD) látszólagos clearance 19,3 ± 6,9 ml/óra. RA-s betegeknél a 120 mg-os subcutan Remsima átlagos (± SD) látszólagos clearance értéke 18,8 ± 8,3 ml/óra steady state állapotban. Aktív Crohn-betegségben szenvedő és aktív colitis ulcerosás betegeknél a 120 mg-os subcutan Remsima átlagos (± SD) látszólagos clearance értéke 16,1 ± 6,9 ml/óra volt steady state állapotban. A 120, 180 és 240 mg-os subcutan alkalmazott infliximab átlagos terminális felezési ideje 11,3 naptól 13,7 napig tartott egészséges alanyoknál.

Különleges betegcsoportok Idősek Az infliximab subcutan módon történő alkalmazásának farmakokinetikáját idős betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A Remsima subcutan alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és nem állnak rendelkezésre adatok a Remsima subcutan történő alkalmazásáról gyermekeknél. Máj- és vesekárosodás Máj- vagy vesebetegeknél nem végeztek az infliximabbal kapcsolatos vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ecetsav Nátrium-acetát-trihidrát Szorbitol (E420) Poliszorbát 80 (E433) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozban. A gyógyszer legfeljebb 25°C-on tárolható legfeljebb 28 napig. A gyógyszert meg kell semmisíteni, ha 28 napon belül nem használják fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Remsima 120 mg oldatos injekció egyszer használatos előretöltött fecskendőben (I. típusú injekciós üveg), dugattyús dugóval (flurotec borítású elasztomer), tűvel és merev tűvédú kupakkal. Kiszerelés:

•	1 előretöltött fecskendő (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	2 előretöltött fecskendő (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött fecskendő (1 ml steril oldat) 4 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött fecskendő (1 ml steril oldat) 6 alkoholos törlőkendővel.

Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben automata tűvédővel Remsima 120 mg oldatos injekció egyszer használatos előretöltött fecskendőben automata tűvédővel A fecskendő I. típusú injekciós üvegből készült, dugattyús dugóval (flurotec borítású elasztomer), tűvel és merev tűvédő kupakkal. Kiszerelés:

•	1 előretöltött fecskendő automata tűvédővel (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	2 előretöltött fecskendő automata tűvédővel (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött fecskendő automata tűvédővel (1 ml steril oldat) 4 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött fecskendő automata tűvédővel (1 ml steril oldat) 6 alkoholos törlőkendővel.

Remsima 120 mg oldatos injekció előretöltött tollban Remsima 120 mg oldatos injekció egyszer használatos előretöltött tollban. A tollban lévő fecskendő I. típusú injekciós üvegből készült, dugattyús dugóval (flurotec borítású elasztomer), tűvel és merev tűvédő kupakkal. Kiszerelés:

•	1 előretöltött toll (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	2 előretöltött toll (1 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött toll (1 ml steril oldat) 4 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött toll (1 ml steril oldat) 6 alkoholos törlőkendővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Remsima oldat színtelen, opaleszkáló, áttetsző vagy halványbarna. Az oldatot tilos felhasználni, ha átlátszatlan, elszíneződést tapasztal, vagy ha látható szemcsék vannak benne. Használat után helyezze az előretöltött fecskendőt/automata tűvédős előretöltött fecskendőt/előretöltött tollat egy szúrásbiztos gyűjtőedénybe, és a helyi előírásoknak megfelelően ártalmatlanítsa. Ne hasznosítsa újra az injekciós eszközt. A készítmény gyermekektől elzárva tartandó.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/853/006 EU/1/13/853/007 EU/1/13/853/008 EU/1/13/853/009 EU/1/13/853/010 EU/1/13/853/011 EU/1/13/853/012 EU/1/13/853/013 EU/1/13/853/014 EU/1/13/853/015 EU/1/13/853/016 EU/1/13/853/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Remsima 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

100 mg Remsima koncentrátum oldatos infúzióhoz 40 mg infliximabot tartalmaz milliliterenként*. 100 mg infliximabot tartalmaz injekciós üvegenként*. Remsima 350 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 40 mg infliximabot tartalmaz milliliterenként*. 350 mg infliximabot tartalmaz injekciós üvegenként*. *Az infliximab egy kiméra jellegű humán–murin IgG1 monoklonális antitest, melyet egér eredetű hybridoma sejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítottak elő. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 45 mg szorbitolt (E420) és 0,5 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz egy milliliter oldatos infúzióhoz való koncentrátumban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (Steril koncentratum). Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványbarna, pH 5,0±0,2 kémhatású és 276–346 mOsmol/kg ozmolaritású oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Remsima metotrexáttal kombinálva javallott a jelek és tünetek csökkentésére és a fizikális funkcióik javítására olyan felnőtt betegeknél:

akik esetében a betegséget befolyásoló reuma elleni szerekkel (disease-modifying

anti-rheumatic drugs, DMARDs) végzett kezelés, beleértve a metotrexáttal való kezelést is, nem volt eredményes;

akiknél a súlyos fokú, aktív és progresszív betegséget korábban nem kezelték metotrexáttal

közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél,

akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú kortikoszteroid- és/vagy

immunszuppresszív kezelésre, vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

a fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik

nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú hagyományos kezelésre (beleértve az antibiotikum-terápiát, a drenázst és az immunszuppresszív terápiát). Gyermekkori Crohn-betegség A Remsima javallott súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroid, az immunmoduláns és az elsődleges étrendi kezelést, illetve akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Az infliximabot csak hagyományos immunszuppresszív kezeléssel kombinálva vizsgálták. Colitis ulcerosa A Remsima javallott közepesen súlyos–súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat, a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Gyermekkori colitis ulcerosa A Remsima a súlyos fokú, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott azoknál a 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak a kortikoszteroidokat és 6-MP-t vagy AZA-t magában foglaló hagyományos kezelésre, vagy akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben. Spondylitis ankylopoetica A Remsima javallott súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre. Arthritis psoriatica A Remsima javallott aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtt betegeknek, amennyiben a korábbi DMARD-kezelésre adott reakció nem volt megfelelő. A Remsima-t

metotrexáttal kombinálva
vagy azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akiknek a metotrexát

4.2 Adagolás és alkalmazás

psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében. A Remsima-t intravénásan kell beadni. A Remsima infúziókat olyan képzett egészségügyi személyzet adhatja be, aki képzett az infúzióval kapcsolatos bármilyen probléma felismerésére. A Remsima-kezelésben részesülő betegnek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát. Remsima-kezelés alatt optimalizálni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiákat, mint pl. a kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok adását. Fontos, hogy ellenőrizzük a termék címkéjét, és meggyőződjünk arról, hogy a helyes, előírt formát (intravénás vagy subcutan) alkalmazzuk a betegnél. A Remsima subcutan készítménye intravénásan nem, kizárólag subcutan injekció formájában adható be. Adagolás Felnőttek (≥ 18 év) Rheumatoid arthritis 3 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 3 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni

és 6. héten, ezután minden 8. héten.

A Remsima-t metotrexáttal együtt kell adni. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül kialakul. Amennyiben egy beteg reakciója nem kielégítő, vagy ez idő után már nem reagál a kezelésre, megfontolható a lépésenkénti, kb 1,5 mg/ttkg-onkénti dózisemelés, maximum 7,5 mg/ttkg-ig, 8 hetente. Alternatívaként megfontolható 3 mg/ttkg alkalmazása akár 4 hetenkénti gyakorisággal. Amennyiben a kezelésre adott reakció megfelelő volt, a beteget a kiválasztott dózissal, illetve gyakorisággal kell tovább kezelni. A kezelés további folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az első 12 héten belül, illetve a dózismódosítást követően egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik. Közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. héten. Amennyiben a beteg 2 dózis után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 6 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok. Reagáló betegeknél a továbbfolytatott kezelés alternatívái:

Fenntartó kezelés: 5 mg/ttkg további infúzió az első infúzió után 6 héttel, majd ezt követően

minden 8. héten, vagy

Ismételt kezelés: 5 mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak (lásd „Ismételt

Reagáló betegeknél a továbbfolytatott kezelés lehetséges módjai:

fenntartó kezelés: további 5 mg/ttkg-os infúziók 8 hetente, vagy
ismételt kezelés: 5 mg/ttkg infúzió, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, majd 5 mg/ttkg-os

infúziók 8 hetente (lásd „Ismételt kezelés” bekezdést alább, valamint a 4.4 pont). Bár összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre, olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az 5 mg/ttkg dózisra, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek a dózis emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés továbbfolytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny. Crohn-betegségben a betegség jeleinek és tüneteinek kiújulásakor alkalmazott, ismételt kezelésre vonatkozó tapasztalatok korlátozottak, és a továbbfolytatott kezelés lehetséges módjainak előnyeire és kockázataira vonatkozó összehasonlító adatok nem állnak rendelkezésre. Colitis ulcerosa 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 14 hetes kezelésen belül, azaz 3 dózis után kialakul. A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen idő alatt egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik. Spondylitis ankylopoetica 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 6–8. héten. Ha a beteg nem reagál 6 héten belül (a 2. dózis után), további infliximab-kezelés nem adható. Arthritis psoriatica 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. Psoriasis 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, majd azután minden 8. héten. Ha a beteg nem reagál 14 hét után (a 4. dózis után), további infliximab-kezelés nem adható. Ismételt kezelés Crohn-betegségben és rheumatoid arthritisben Ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, az utolsó infúziót követő 16 héten belül ismét lehet alkalmazni az infliximabot. Klinikai vizsgálatok során a késői típusú túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Több mint 16 hetes infliximab-mentes időszak után végzett ismételt kezelés biztonságossága és hatásossága nincs igazolva. Ez vonatkozik mind a Crohn-betegekre, mind pedig a rheumatoid arthritises betegekre. Ismételt kezelés colitis ulcerosában A 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés spondylitis ankylopoeticában A 6–8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ismételt kezelés arthritis psoriaticában A 8 hetenkénti adagolástól eltérő ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ismételt kezelés psoriasisban Egy 20 hetes intervallumot követő, egyetlen infliximab-dózissal psoriasisban végzett kezelésből származó korlátozott tapasztalatok az első indukciós kezeléshez képest csökkent hatásosságot és az enyhe–közepesen súlyos infúziós reakciók nagyobb gyakoriságát mutatták (lásd 5.1 pont). A betegség fellángolását követően alkalmazott indukciós kezelés megismétlésével szerzett korlátozott tapasztalatok alapján az infúziós reakcióknak a 8 hetenként adott fenntartó kezelés esetén észleltekhez viszonyított gyakoribb előfordulására lehet következtetni, beleértve a súlyos reakciókat is (lásd 4.8 pont). Ismételt kezelés az egyes indikációkban Amennyiben a fenntartó kezelés megszakításra kerül, és a kezelés újbóli elkezdésére van szükség, az indukciós kezelés megismétlése nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Ebben az esetben a Remsima-kezelést egyetlen dózis beadásával kell újra elkezdeni, amit a fent leírtak szerinti fenntartó kezelésnek kell követnie. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Idős betegeken specifikus infliximab-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során jelentős, korhoz köthető clearance-, illetve megoszlási térfogatbeli eltéréseket nem tapasztaltak. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az idős betegek infliximab-kezelésének biztonságosságára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban. Vese és/vagy májkárosodás Az infliximabot ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Adagolási javaslat nem tehető (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Crohn-betegség (6 és betöltött18. éves kor között) 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további infliximab-kezelést a terápia első 10 hetében nem reagáló gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). A kedvező klinikai hatás fenntartása érdekében egyes betegeknél rövidebb adagolási intervallumra lehet szükség, míg másoknál hosszabb adagolási időköz is elég lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél a rövidített adagolási időköz kevesebb mint 8 hét, a mellékhatások kockázata nagyobb lehet. A rövidített adagolási intervallummal folytatott tartós terápiát gondosan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az adagolási időköz változása után a további terápiás haszon nem bizonyított. Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti, Crohn-betegségben szenvedő gyermekek esetében nem vizsgálták. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Colitis ulcerosa (6 és betöltött 18. éves kor között) 5 mg/ttkg intravénás infúzióban adandó, amit további 5 mg/ttkg-os infúzió követ az első infúzió utáni 2. és 6. héten, ezután minden 8. héten. A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá a további infliximab-kezelést a terápia első 8 hetében nem reagáló gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont).

Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti, colitis ulcerosában szenvedő gyermekek esetében nem vizsgálták. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Psoriasis Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18. évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében psoriasis indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18. évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Juvenilis rheumatoid arthritis Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18. évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében juvenilis rheumatoid arthritis indikációban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Az alkalmazás módja Az infliximabot intravénásan kell beadni 2 órás időtartam alatt. Minden beteget, aki infliximab infúzióban részesül, az infúzió után legalább 1-2 órán át megfigyelés alatt kell tartani akut infúziós reakciók észlelése miatt. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek – úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus – rendelkezésre kell állniuk. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket premedikációban lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal, és csökkenteni lehet az infúzió sebességét, különösen akkor, ha korábban már fellépett infúziós reakció (lásd 4.4 pont). Rövidített infúzió felnőtt indikációkban Gondosan kiválasztott felnőtt betegek esetén, akik az indukciós fázis alatt legalább 3, kezdeti 2 órás infliximab infúziót toleráltak, és fenntartó kezelést kapnak, a rákövetkező infúziók során fontolóra vehető rövidebb, de legalább 1 órás beadási időtartam alkalmazása. Amennyiben infúziós reakció lép fel a rövidített infúzióval összefüggésben, a következő kezeléseknél fontolóra vehető alacsonyabb infúziós sebesség alkalmazása, amennyiben a terápia folytatódik. A 6 mg/ttkg-nál magasabb dózisú, rövidített infúziók hatását nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más, egérfélékből származó fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Öröklött fruktóz-intoleranciában (HFI) szenvedő betegek. A kezelés megkezdése előtt a HFI-t az életkornak megfelelő klinikai alapon ki kell zárni (lásd 4.4 pont). Tuberkulózisos vagy egyéb súlyos fertőzésben – mint például szepszis, tályog és opportunista fertőzés – szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos fokú szívelégtelenségben (NYHA III/IV osztály) szenvedő betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók és túlérzékenység Infliximab-kezeléssel kapcsolatban tapasztaltak akut infúziós reakciókat, mint például anafilaxiás sokkot és késleltetett túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont). Az akut infúziós reakció – az anafilaxiás reakciót is beleértve – kifejlődhet az infúzió beadásának ideje alatt (másodperceken belül), vagy néhány órával az infúzió beadását követően. Ha akut infúziós reakció lép fel, az infúzió beadását azonnal meg kell szakítani. A sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek – úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus – rendelkezésre kell állniuk. A betegeket előkezelésben lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal az enyhe és átmeneti reakciók megelőzésére. Infliximabbal szembeni antitestek kialakulhatnak, ami együtt jár az infúziós reakciók gyakoribb megjelenésével. Az infúziós reakciók kis hányada súlyos allergiás reakció volt. Összefüggést figyeltek meg az infliximabbal szembeni antitestek kialakulása és a kezelésre való reagálás csökkent időtartama között is. Immunmodulánsok együttes adása összefüggésben áll az infliximabbal szembeni antitestek alacsonyabb incidenciájával és az infúziós reakciók csökkent gyakoriságával. Az immunmodulánsok együttes adásának hatása kifejezettebb volt az időszakosan kezelt betegek esetében, mint azoknál, akiket fenntartó kezelésben részesítettek. Azon betegek esetében, akiknél felfüggesztik az immunszuppresszánsok adását az infliximab-kezelés előtt vagy alatt, nagyobb az antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximabbal szembeni antitestek nem mindig mutathatók ki a szérummintákban. Ha súlyos reakciók lépnek fel, tüneti kezelést kell alkalmazni, és tilos folytatni az infliximab-infúzió adását (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során késleltetett túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy az infliximab-mentes időszak növekedésével fokozódik a késleltetett túlérzékenységi reakció jelentkezésének veszélye. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak azonnal orvoshoz, ha bármilyen késleltetett mellékhatást tapasztalnak (lásd 4.8. pont). Ha egy hosszabb periódus után a betegek ismételt kezelésben részesülnek, gondosan monitorozni kell őket a késleltetett túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek vonatkozásában. Fertőzések A betegeket gondosan monitorozni kell a fertőzések – beleértve a tuberkulózist – vonatkozásában az infliximab-kezelés megkezdése előtt, az alatt és a kezelés befejezése után. Mivel az infliximab eliminációja 6 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen időszak alatt is folytatni kell. Tilos infliximabbal tovább kezelni a beteget, ha súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki. Körültekintően kell eljárni, amikor az infliximab alkalmazását olyan beteg esetében tervezik, aki krónikus fertőzésben szenved, vagy kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel, ideértve az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív kezelést. A betegeket szükség szerint tájékoztatni kell a fertőzésekre vonatkozó lehetséges kockázati tényezőkről, azok elkerüléséről. A tumornekrózis-faktor alfa (TNFα) gyulladásos választ közvetít, és módosítja a sejtes immunválaszt. Kísérletes adatok szerint a TNFα-nak jelentős szerepe van az intracelluláris fertőzések legyőzésében. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegnél a szervezet fertőzéssel szembeni védekezőképessége meggyengül. Megemlítendő, hogy a TNFα szuppressziója elfedheti a fertőzés tüneteit, mint például a lázat. A súlyos fertőzések atípusos klinikai megnyilvánulásainak, valamint a ritka és nem szokványos fertőzések

típusos klinikai megnyilvánulásainak korai felismerése rendkívül fontos a diagnózis minél gyorsabb felállítása és a kezelés minél hamarabb történő elindítása szempontjából. A TNF-gátlókkal kezelt betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzések iránt. Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba-, vírus- és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis voltak. Azokat a betegeket, akiknél új keletű fertőzés alakul ki az infliximab-kezelés során, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és teljes kivizsgálásnak kell alávetni. Az infliximab adását abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy szepszis lép fel, és megfelelő antimikrobás vagy gomba elleni kezelést kell kezdeni, ameddig a fertőzés meg nem szűnik. Tuberkulózis Az infliximab-kezelésben részesülő betegek esetében beszámoltak aktív tuberkulózisról. Megemlítendő, hogy e jelentések többségében a tuberculosis extrapulmonalis volt, és helyi, illetve disszeminált betegség formájában jelentkezett. Az infliximab-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében fel kell mérni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív (latens) tuberkulózis. Ez a felmérés magában foglalja a részletes anamnézis felvételét, beleértve az egyéni tuberkulózisos kórelőzményt, valamint korábbi tuberkulózis-kontaktálás lehetőségét, és a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiát. Megfelelő szűrővizsgálatot (pl. tuberkulin-bőrpróbát, mellkas-röntgenvizsgálatot, és/vagy IGRA- [Interferon Gamma Release Assay] tesztet) kell végezni minden betegnél (a helyi ajánlások figyelembevételével). Ajánlatos a vizsgálatok elvégzését feltüntetni a betegkártyán. Felhívjuk a kezelőorvosok figyelmét, hogy a tuberkulinbőrpróbának lehet álnegatív eredménye, különösen a súlyos betegségben szenvedők és a csökkent immunitású betegek esetében. Az infliximab-kezelést tilos elkezdeni, ha aktív tuberkulózist diagnosztizáltak (lásd 4.3 pont). Látenstuberkulózis-gyanú esetén tuberkulózis-kezelésben jártas orvossal kell konzultálni. Az alábbiakban vázolt helyzetek mindegyikében nagyon gondosan mérlegelni kell az infliximab-kezelés előny/kockázat-arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját az infliximab-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelően. Olyan betegeknél, akik számos, tuberkulózisra hajlamosító tényezővel rendelkeznek, és látenstuberkulózis-tesztjük negatív, az infliximab elkezdése előtt mérlegelendő az antituberkulotikus kezelés. Mérlegelendő továbbá az antituberkulotikus kezelés az infliximab elkezdése előtt olyan betegeknél is, akik kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberkulózis, és ennek megfelelő kezelésüket nem lehet bizonyítani. Néhány aktív tuberkulózis-esetről számoltak be infliximabbal kezelt betegeknél a látens tuberkulózis kezelése alatt és után. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy forduljon orvoshoz, ha tuberkulózisra utaló tüneteket, panaszokat (pl. tartós köhögés, sorvadás/súlyvesztés, hőemelkedés) észlel az infliximab-kezelés alatt vagy az után.

Invazív gombafertőzések Amennyiben az infliximabbal kezelt betegeknél súlyos szisztémás betegség alakul ki, invazív gombafertőzésre, például aspergillosisra, candidiasisra, pneumocystosisra, histoplasmosisra, coccidioidomycosisra vagy blastomycosisra kell gyanakodni, és a beteg kivizsgálásakor korai stádiumban konzultálni kell egy, az invazív gombafertőzések diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvossal. Az invazív gombafertőzések inkább disszeminált, mintsem lokalizált formában jelentkezhetnek, továbbá az antigén- és antitest-vizsgálat eredménye negatív lehet egyes aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A végleges diagnózis megállapításáig is ajánlott a gombafertőzés kezelésének empirikus módon történő megkezdése, mérlegelve a súlyos gombafertőzés, illetve a gomba elleni kezelés veszélyeit. Azoknál a betegeknél, akik olyan területeken laknak vagy olyan területekre utaznak, ahol az invazív gombafertőzés, mint például a histoplasmosis, coccoidiomycosis vagy blastomycosis endémiás, az infliximab-kezelés előnyét és kockázatát az infliximab-kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell. Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegség Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő olyan betegek esetében, akiknél akut gennyes fisztulák vannak jelen, nem szabad megkezdeni az infliximab-kezelést, amíg a lehetséges fertőzési források, különösen a tályogok meglétét ki nem zárták (lásd 4.3 pont). A hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja A hepatitis B-vírus reaktivációja következett be TNF-antagonista kezelésben – az infliximabot is beleértve – részesülő olyan betegeknél, akik e vírus krónikus hordozói. Néhány eset halálos kimenetelű volt. A betegeknél az infliximab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBVfertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B-vírus-hepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. Az infliximab-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia ideje alatt, valamint az azt követő néhány hónapon át szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzésre utaló jeleket és tüneteket. TNF-antagonista kezelésben, s emellett – a HBV-reaktiválódás megakadályozása érdekében – vírus elleni kezelésben is részesülő HBV-hordozókkal kapcsolatosan nem áll megfelelő adat rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés reaktiválódik, az infliximab-kezelést le kell állítani és – megfelelő szupportív terápia mellett – hatásos vírus elleni kezelést kell kezdeni. Hepatobiliáris történések Az infliximab-kezelés kapcsán a forgalomba hozatalt követően sárgaság és nem infekciós eredetű hepatitis jelentkezését tapasztalták, ezek némelyike autoimmun hepatitis jellegzetességeit mutatta. Izolált esetekben májelégtelenség lépett fel, ami miatt májtranszplantációt végeztek, vagy ami halálos kimenetelű volt. Májfunkciós rendellenesség tüneteit és jeleit mutató betegek esetében meg kell állapítani, hogy károsodott-e a máj. Amennyiben sárgaság alakul ki és/vagy a GPT- (ALAT) emelkedés eléri, illetve meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, az infliximab-kezelést le kell állítani, és az eltérést alaposan ki kell vizsgálni. TNF-alfa-gátló és anakinra együttes adása Anakinra és etanercept – egy másik TNFα-t gátló anyag – együttes adásakor súlyos fertőzéseket és neutropeniát figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, azonban klinikai előny nem származott az etanercept monoterápiában történő alkalmazásához képest. Az etanercept és anakinra kombinációs kezeléskor megfigyelt mellékhatások jellege miatt hasonló toxicitást eredményezhet az anakinra és

más TNFα-t gátló anyag kombinációja. Ezért az infliximab anakinrával történő kombinációja nem javasolt. TNF-alfa-gátló és abatacept együttes adása Klinikai vizsgálatokban abatacept és TNF-antagonisták együttes adásakor a fertőzések – beleértve a súlyos fertőzéseket – előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg a TNF-antagonisták monoterápiában történő alkalmazásához képest, miközben klinikailag kedvezőbb hatást nem észleltek. Az infliximab és az abatacept kombinációja nem javasolt. Együttes alkalmazás más biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák együttes alkalmazására vonatkozólag, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az infliximabot. Az infliximab és ezen biológiai terápiák együttes alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Óvatosan kell eljárni, és a betegeket folyamatosan figyelni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is. Oltások A betegeket, amennyiben lehetséges, a Remsima-kezelés megkezdése előtt javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő attenuált kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont). Az ASPIRE vizsgálatban egy 90, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegből álló alcsoportban az egyes kezelési csoportokban (metotrexát együttadva: placebóval [n = 17], 3 mg/ttkg [n = 27] vagy 6 mg/ttkg infliximabbal [n = 46]) a betegek hasonló arányban értek el hatékony, kétszeres ellenanyagtiter-növekedést a polivalens pneumococcus-poliszacharid vakcinától, ami arra utal, hogy az infliximab nem befolyásolta a T-sejttől független humoralis immunválaszokat. A különféle indikációkban (pl.: rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn-betegség) közölt szakirodalomban szereplő vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a TNF-gátló terápiával, beleértve az infliximabot is, végzett kezelések alatt beadott, nem élő kórokozót tartalmazó vakcinák alacsonyabb immunválaszt válthatnak ki, mint a TNF-gátló terápiában nem részesülőknél. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatban, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása az infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Csecsemők expozíciója in utero In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után végzett BCG-vakcinációt követően fatális kimenetelű disszeminált Bacillus Calmette–Guérin- (BCG) fertőzésről számoltak be. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemők esetében a születést követően 12 hónapos várakozási időt javasolt tartani az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása előtt. Abban az esetben

mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.6 pont). Csecsemők expozíciója anyatejen keresztül Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximabkezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, attenuált kórokozók (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethetnek, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Autoimmun folyamatok A TNF-gátló kezelés okozta relatív TNFα-hiány autoimmun folyamatot indukálhat. Ha az infliximab-kezelést követően a betegnél lupusszerű szindrómára utaló tünetek fejlődnek ki, és kétszálú DNS elleni antitest-pozitivitás áll fenn, tilos tovább adni az infliximabot (lásd 4.8 pont). Neurológiai történések A TNF-gátlók, köztük az infliximab alkalmazását összefüggésbe hozták központi idegrendszeri demyelinisatiós betegségek, köztük sclerosis multiplex, valamint perifériás demyelinisatiós betegségek, köztük Guillan–Barré-szindróma újonnan jelentkező vagy súlyosbodó klinikai és/vagy radiológiai tüneteinek megjelenésével. Az infliximab alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a TNF-gátló kezelés előny/kockázat-arányát olyan betegek esetében, akiknél a demyelinisatiós betegség a közelmúltban alakult ki, vagy a kórelőzményben ez szerepel. Ha ezek a betegségek kialakulnak,az infliximab-kezelés befejezését kell mérlegelni.. Malignomák és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló szerekkel végzett, klinikai vizsgálatok kontrollos fázisai során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, köztük lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Az infliximabbal az összes jóváhagyott indikációban végzett klinikai vizsgálat során az infliximabbal kezelt betegek esetében magasabb volt a lymphoma incidenciája, mint az az általános népesség körében várható, de a lymphoma kialakulása ritka volt. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyben az infliximab alkalmazását közepesen súlyos– súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőkön mérték fel, az infliximabbal kezelt betegeknél több malignomát jelentettek, mint a kontrollok esetében. Minden beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Körültekintően kell eljárni, amikor az alkalmazást olyan betegek esetében tervezik, akiknél fokozott a malignomák kockázata az erős dohányzás miatt. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeknél lymphoma, illetve egyéb malignus betegségek kialakulásának kockázata nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni, amikor TNF-gátló kezelést olyan betegek esetében terveznek, akiknek a kórtörténetében

malignoma szerepel, illetve amikor kezelés folytatását tervezik olyan betegek esetében, akiknél malignoma alakul ki. Szintén elővigyázatosság szükséges olyan psoriasisos betegek esetében, akiknek a kórtörténetében kiterjedt immunszuppresszív vagy tartós PUVA-kezelés szerepel. Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal – beleértve az infliximabot is – kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig), olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együtt járó, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy a 6-MP és az infliximab együttadásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek TNF-gátló terápiával – beleértve az infliximabot is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A bőr időszakos vizsgálata javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Egy, a svéd országos betegnyilvántartási adatok felhasználásával végzett, populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is. Az infliximabbal kezelt nőknél, beleértve a 60 év felettieket is, továbbra is rendszeres szűrővizsgálatot kell végezni. Minden olyan colitis ulcerosás beteget, akinél fokozott a dysplasia, illetve a vastagbél-carcinoma kialakulásának veszélye (például hosszú ideje fennálló colitis ulcerosa vagy primer szklerotizáló cholangitis), vagy akinek a távolabbi anamnézisében dysplasia, illetve vastagbél-carcinoma szerepel, dysplasia irányában rendszeres időközönként szűrni kell a terápia megkezdése előtt és a betegség kórlefolyása alatt. A vizsgálatnak tartalmaznia kell kolonoszkópiát és biopsziákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az infliximab-kezelés befolyásolja a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. Mivel az infliximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált dysplasiás betegek esetében a rákkialakulás fokozott veszélyének lehetőségét, a kezelőorvosnak alaposan mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát az egyes betegek esetében. Szívelégtelenség Az infliximabot körültekintően kell használni enyhe fokú szívelégtelenség esetén (NYHA I/II). A betegeket gondosan monitorozni kell, és az infliximab-kezelést tilos folytatni, ha a szívelégtelenségnek újabb tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hematológiai reakciók TNF-antagonistákat, köztük az infliximabot kapó betegeknél is beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal

forduljon orvoshoz, amennyiben vérképeltérésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). Az infliximab-kezelés leállítását igazolt, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. Egyéb Az infliximab-kezelés biztonságosságával kapcsolatban korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre olyan betegek esetében, akik műtéti beavatkozáson, például ízületiprotézis-beültetésen estek át. Műtétek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy az infliximabnak hosszú a felezési ideje. Ha a beteget az infliximab-kezelés ideje alatt műteni kell, gondos monitorozásra van szükség a fertőzések vonatkozásában, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Crohn-betegségben a kezelésre való reagálás elmaradása fixált fibroticus szűkület jelenlétére utalhat, amely sebészeti kezelést igényelhet. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az infliximab fibrotikus szűkületet okozna, vagy azt súlyosbítaná. Különleges betegcsoportok Idősek Az infliximab-kezelés során, a 65 éves és ennél idősebb betegek körében gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Ezek némelyike halálos kimenetelű volt. A fertőzésveszélyre idősek kezelése esetén különösen ügyelni kell (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Fertőzések Klinikai vizsgálatok során a gyermekgyógyászati betegpopulációnál gyakrabban jelentettek fertőzéseket, mint a felnőtt betegpopulációnál (lásd 4.8 pont). Oltások A gyermekeket és serdülőket, amennyiben lehetséges, az infliximab-kezelés megkezdését megelőzően javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont). Malignomák és lymphoproliferatív kórképek TNF-gátlókkal (az infliximabot is beleértve) kezelt (a terápiát ≤ 18 éves korban kezdték el) gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek (22 éves korig) körében malignómákat jelentettek a forgalomba hozatalt követően, melyek olykor halálos kimenetelűek voltak. Körülbelül az esetek felében lymphomákról volt szó. A többi eset különböző malignómákat, beleértve a ritka, általában immunszuppresszióval összefüggő malignómákat foglalt magában. A TNF-gátlókkal kezelt gyermekek és serdülők esetében a malignómák kialakulásának a kockázata nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy a 6-MP és az infliximab együttes adásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont).

Ismert hatású segédanyagok Szorbitol Ez a gyógyszer 45 mg szorbitolt (E420) tartalmaz milliliterenként. Öröklött fruktóz-intoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél a Remsima koncentrátum oldatos infúzióhoz nem alkalmazható. HFI-ben szenvedő betegeknél spontán idegenkedés alakul ki a fruktóztartalmú ételek iránt, ami tünetek (hányás, emésztőrendszeri zavarok, apátia, a testmagasság és a testsúly növekedésének visszamaradása) jelentkezésével is együtt járhat. Ezért a Remsima koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása előtt minden beteg esetében részletes kórtörténetet kell felvenni a HFI tüneteivel kapcsolatban. Véletlen beadás és fruktóz-intolerancia gyanúja esetén az infúziót azonnal le kell állítani, helyre kell állítani a normál vércukorszintet és -szabályozást, és intenzív ellátást kell biztosítani a szervműködés stabilizálása érdekében (lásd 4.3 pont). Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 1,3 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 100 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek, és 4,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 350 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa erről kezelőorvosát. Nátrium A Remsima kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Remsima azonban 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal hígítandó. Ezt kontrollált nátrium-diétán levő betegeknél figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél vannak arra utaló jelek, hogy az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és más immunmodulátor csökkenti az infliximabbal szembeni antitestek kialakulását, és növeli a plazmában az infliximab koncentrációját. Az eredmények azonban nem teljesen megbízhatók az infliximab és az infliximabbal szembeni antitestek szérumanalíziséhez alkalmazott módszerek korlátai miatt. A kortikoszteroidok nincsenek hatással klinikailag jelentős mértékben az infliximab farmakokinetikájára. Nem javasolt az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák – beleértve az anakinrát és az abataceptet

együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az

infliximabot (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születést követően 12 hónapig szintén nem javasolt élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákat alkalmazni. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható a szérumban infliximab, vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximabkezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutatható ki a csecsemő szérumában infliximab (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását a terhesség megelőzésére, és azt az utolsó infliximab-kezelés után legalább 6 hónapig folytatniuk kell. Terhesség A prospektív módon gyűjtött, csekély számú infliximab-hatásnak kitett terhesség, ami ismert kimenetelű élveszületéssel végződött – beleértve az első trimeszter alatti, körülbelül 1100 expozíciót is

nem jelzi az újszülötteknél előforduló rendellenességek gyakoriságának növekedését.

Egy Észak-Európában végzett, megfigyeléses vizsgálat alapján a terhesség alatt (immunmodulánsokkal/kortikoszteroidokkal vagy ezek nélkül, 270 terhesség) infliximab-hatásnak kitett nőknél megnövekedett kockázatot (esélyhányados, 95%-os CI; p-érték) figyeltek meg császármetszés (1,50; 1,14–1,96; p = 0,0032), koraszülés (1,48; 1,05–2,09; p = 0,024) a gesztációs időhöz viszonyítva kis termet (2,79; 1,54–5,04; p = 0,0007) és alacsony születési súly (2,03; 1,41–2,94; p = 0,0002) tekintetében a csak immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok hatásának kitett nőkhöz képest (6460 terhesség). Az infliximab-expozíció és/vagy az alapbetegség súlyosságának esetleges szerepe továbbra sem egyértelmű. TNFα-gátlást okozó hatása miatt a terhes nőnek adott infliximab hatással lehet az újszülött normál immunválaszára. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket (lásd 5.3 pont). Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az infliximabot terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges. Az infliximab átjut a placentán, és a terhesség alatt infliximabbal kezelt nők csecsemőinek szérumában a születés után legfeljebb 12 hónapig kimutatható volt. In utero infliximab-expozíciót követően a csecsemők nagyobb fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, beleértve a súlyos, disszeminált fertőzést is, ami fatálissá is válhat. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után 12 hónapig nem ajánlott élő kórokozókat tartalmazó vakcina (pl.: BCG-vakcina) alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemő szérumában nem mutatható ki infliximab, vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű. Agranulocytosissal járó eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont). Szoptatás A szakirodalomból származó korlátozott mennyiségű adatok azt mutatják, hogy az infliximab alacsony szintjei kimutathatóak voltak az anyatejben az anyai szérum szinthez képest legfeljebb 5%-os koncentrációban. Az infliximabot a csecsemők szérumában is kimutatták anyatejen keresztüli infliximab-expozíciót követően. Bár az anyatejjel táplált csecsemőknél a szisztémás expozíció várhatóan alacsony szintű - az infliximab főként a tápcsatornában történő lebomlása miatt -, élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei. Az infliximab alkalmazása fontolóra vehető a szoptatás ideje alatt..

Termékenység Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat az infliximab fertilitásra és általános reproduktív funkciókra gyakorolt hatásának megállapításához (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami az infliximabbal kezelt betegek 25,3%-ánál jelent meg, szemben a kontrollok 16,5%-ával. A legsúlyosabb, TNF-gátló-kezeléssel összefüggő, az infliximabbal kapcsolatban jelentett, gyógyszerokozta mellékhatások közé tartozott a HBV reaktivációja, pangásos szívelégtelenség, súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, opportunista fertőzéseket és a tuberkulózist), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), haematológiai reakciók, szisztémás lupus erythematosus/lupus-szerű tünetegyüttes, demyelinisatiós kórképek, hepatobiliáris történések, lymphomák, HSTCL, leukaemia, Merkel-sejtes karcinóma, melanóma, gyermekekben kialakult malignóma, sarcoidosis/sarcoid szerű reakció, intestinális vagy perianális tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázatban felsorolt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások, melyek némelyike halálos kimenetelű volt, klinikai vizsgálatokból, valamint forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási arány szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat

Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: vírusfertőzés (pl. influenza-, herpeszvírus-fertőzés, COVID-19*). Gyakori: bakteriális fertőzések (pl. sepsis, cellulitis, tályog). Nem gyakori: tuberculosis, gombafertőzések (pl. candidiasis, körömgombásodás). Ritka: meningitis, opportunista fertőzések (pl. invazív gombafertőzések [pneumocystosis, histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, blastomycosis], bakteriális fertőzések [atípusos mycobacterium-fertőzés, listeriosis, salmonellosis] és vírusfertőzések [cytomegalovírus]), parazitafertőzések, hepatitis B reaktivációja. Nem ismert: vakcina-áttöréses fertőzés (in utero infliximab-expozíciót követően)**.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór, leukaemia, melanoma, méhnyakrák. Nem ismert: hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (elsősorban serdülő és fiatal felnőtt Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő férfiaknál, Merkel-sejtes karcinóma, Kaposisarcoma. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphadenopathia.
Nem gyakori:	thrombocytopenia, lymphopenia, lymphocytosis.
Ritka:	agranulocytosis (beleértve az in utero

infliximab-expozíción átesett csecsemőket is), thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, haemolyticus anaemia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás légúti tünetek. Nem gyakori: anaphylaxiás reakció, lupus-szerű tünetegyüttes, szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció. Ritka anaphylaxiás shock, vasculitis, sarcoid-szerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: dyslipidaemia. Pszichiátriai kórképek

Gyakori:	depresszió, álmatlanság,
Nem gyakori:	amnesia, izgatottság, zavartság, aluszékonyság, idegesség.
Ritka:	apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	fejfájás.
Gyakori:	vertigo, szédülés, hypaesthesia, paraesthesia.
Nem gyakori:	görcs, neuropathia.
Ritka:	myelitis transversa, központi idegrendszeri demyelinisatiós

Gyakori	conjunctivitis
Nem gyakori	keratitis, szemtájék vizenyője, árpa
Ritka	endophthalmitis
Nem ismert	átmeneti látásvesztés az infúzió alatt vagy a beadástól

Gyakori	hypotensio, hypertensio, ecchymosis, hőhullám, kipirulás.
Nem gyakori	perifériás ischaemia, thrombophlebitis, haematoma
Ritka	keringési elégtelenség, petechia, vasospasmus

100

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori felső légúti fertőzések, sinusitis Gyakori alsó légúti fertőzések (pl. bronchitis, pneumonia), dyspnoe, orrvérzés Nem gyakori tüdőödéma, bronchospasmus, pleuritis, pleuralis folyadékgyülem Ritka interstitialis tüdőbetegség (beleértve a gyorsan progrediáló betegséget, a tüdőfibrózist és a pneumonitist) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasi fájdalom, hányinger Gyakori: gyomor-bélrendszeri vérzés, hasmenés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux, székrekedés. Nem gyakori bélperforáció, bélszűkület, diverticulitis, pancreatitis, ajakgyulladás. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:	májműködési zavar, emelkedett transzamináz-szint.
Nem gyakori:	hepatitis, hepatocellularis károsodás, epehólyag-gyulladás.
Ritka:	autoimmun hepatitis, sárgaság.
Nem ismert:	májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: újonnan kezdődő, ill. súlyosbodó psoriasis, beleértve a pustulosus (elsősorban tenyéri és talpi) psoriasist, csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, hyperhidrosis, bőrszárazság, gombás bőrgyulladás, ekzema, alopecia. Nem gyakori: hólyagos bőrkiütés, seborrhoea, rosacea, szemölcs, fokozott szaruképződés, rendellenes bőrpigmentáció. Ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnson-szindróma, erythema multiforme, furunculosis, lineáris IgA bullosus dermatosis (LABD), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), lichenoid reakciók. Nem ismert: a dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: húgyúti fertőzés. Nem gyakori: vesemedence-gyulladás. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: hüvelygyulladás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: infúziós reakció, fájdalom. Gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, láz, reakció a beadás helyén, hidegrázás, oedema. Nem gyakori: sebgyógyulási zavar. Ritka: granulomatosus elváltozások. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: autoantitest-pozitivitás. Ritka: komplementfaktor-eltérések.

COVID 19-fertőzést figyeltek meg sc. Remsima alkalmazása esetén.

101

Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók Klinikai vizsgálatokban infúziós reakciónak neveztek minden olyan nemkívánatos eseményt, mely az infúzió alatt vagy az infúziót követő 1 órán belül alakult ki. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 18%-a tapasztalt infúzióval kapcsolatos reakciót, szemben a placebóval kezelt betegek 5%-ával. Összességében az infliximab- és immunmodulátor-kombinációt kapó betegekhez viszonyítva az infliximab-monoterápiában részesülő betegek magasabb arányánál észleltek infúzióval kapcsolatos reakciót. A betegek körülbelül 3%-ánál szakították meg a kezelést infúzióval kapcsolatos reakciók miatt, és valamennyi beteg állapota orvosi beavatkozás mellett vagy a nélkül rendeződött. Azoknál az infliximab-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél infúziós reakció jelentkezett az indukciós kezelés során a 6. hétig, 27%-nál észleltek infúziós reakciót a 7.-től az 54. hétig tartó fenntartó kezelés alatt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem észleltek infúziós reakciót az indukciós kezelés alatt, 9%-nál jelentkezett infúziós reakció a fenntartó kezelés során. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban (ASPIRE) az első 3 infúziót 2 óra alatt kellett beadni. Azoknál a betegeknél, akiknél nem jelentkeztek súlyos infúziós reakciók, az ezt követő infúziók beadási idejét le lehetett rövidíteni, de az nem lehetett kevesebb 40 percnél. Ebben a vizsgálatban a betegek hatvanhat százaléka (1040-ből 686) legalább egy 90 perces, vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott, a betegek 44%-a pedig (1040-ből 454) legalább egy 60 perces vagy annál rövidebb ideig tartó rövidített infúziót kapott. Azoknál az infliximabbal kezelt betegeknél, akik legalább egy rövidített infúziót kaptak, 15%-nál lépett fel infúziós reakció; súlyos infúziós reakció a betegek 0,4%-ánál jelentkezett. Egy klinikai vizsgálatban, melyet Crohn-betegségben szenvedő betegek részvételével végeztek (SONIC), infúziós reakció az infliximab-monoterápiát kapó betegek 16,6%-ánál (27/163), az infliximabot AZA-val kombinációban kapó betegek 5%-ánál (9/179) és az AZA monoterápiát kapó betegek 5,6%-ánál (9/161) fordult elő. Egy esetben, infliximab-monoterápiában részesülő betegnél alakult ki súlyos infúziós reakció (< 1%). A forgalomba hozatalt követően esetenként anaphylactoid reakció, közte laryngealis/pharyngealis oedema és súlyos bronchospasmus, továbbá görcsroham jelentkezett az infliximab alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Az infliximab-infúzió alatt vagy a beadástól számított 2 órán belül bekövetkező, átmeneti látásvesztésről számoltak be. Myocardialis ischaemiát/infarctust (olykor halálos kimenetelűt) és arrhythmiát jelentettek, némelyiket az infliximab-infúzióval szoros időbeli összefüggésben; cerebrovascularis eseményeket szintén jelentettek az infliximab-infúzióval szoros időbeli összefüggésben. Az infliximab ismételt adását követő infúziós reakciók A hosszú távú fenntartó kezelés és a betegség fellángolását követően megismételt infliximab indukciós kezelési séma (maximum 4 infúzió a 0., 2., 6. és 14. héten) hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása céljából közepesen súlyos, illetve súlyos psoriasisos betegeken végeztek klinikai vizsgálatot. A betegek nem részesültek semmilyen kiegészítő immunszuppressziós kezelésben. Az ismételt kezelésben részesülő betegek 4%-ánál (8/219) jelentkezett súlyos infúziós reakció, míg a fenntartó kezelésben részseülőknél ez az arány < 1% (1/222) volt. A súlyos infúziós reakciók nagy része a második infúzió során jelentkezett, a 2. héten. Az utolsó fenntartó dózis és az első ismétlő kezelési dózis között eltelt idő 35-től 231 napig terjedt. A tünetek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: dyspnoe, urticaria, arcödéma és hypotensio. Az infliximab-kezelést mindegyik esetben megszakították és/vagy egyéb kezelést alkalmaztak, ami a tünetek és panaszok teljes megszűnését eredményezte.

102

Késleltetett túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek. A psoriasis-vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók a kezelés korai szakaszában jelentkeztek. Ennek tünetei közt szerepelt izomfájdalom és/vagy ízületi fájdalom, lázzal és/vagy bőrkiütéssel, néhány betegnél viszketéssel, arc-, kéz-, vagy ajaködémával, dysphagiával, urticariával, torokfájással és fejfájással. Az egy évnél hosszabb infliximab-mentes időszak után jelentkező késleltetett túlérzékenységi reakciókra vonatkozólag nem elégségesek a rendelkezésre álló adatok, azonban a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra enged következtetni, hogy a késleltetett túlérzékenységi reakció fellépésének veszélye az infliximab-mentes időszak hosszának növekedésével fokozódik (lásd 4.4 pont). Crohn-betegségben szenvedő betegeken ismételt infúziós kezeléssel végzett 1 éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I vizsgálat) a szérumbetegség-szerű reakciók előfordulási gyakorisága 2,4% volt. Immunogenitás Azokban a betegekben, akiknél infliximabbal szembeni antitestek jelentek meg, az infúziós reakciók kialakulásának esélye nagyobb volt (kb. 2-3 szoros). Úgy tűnik, hogy az egyidejű immunszuppressziós kezelés csökkentette az infúziós reakciók gyakoriságát. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyszer vagy többször adagolták az infliximabot 1– 20 mg/ttkg dózisban, infliximabbal szembeni antitesteket mutattak ki az immunszuppresszánssal kezelt betegek 14%-ában, és az immunszuppressziós terápia nélküli betegek 24%-ában. Olyan rheumatoid arthritises betegekben, akik az ajánlott dózisú ismételt kezelést kapták metotrexáttal, 8%-ban alakult ki az infliximabbal szemben antitest. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek közül, akik 5 mg/ttkg dózist kaptak metotrexáttal együtt vagy a nélkül, összességében a betegek 15%-ában jelentek meg antitestek (a metotrexátot kapó betegek 4%-ában, míg a kiinduláskor metotrexátot nem kapó betegek 26%-ában jelentek meg antitestek). A fenntartó kezelés mellett immunszuppresszáns terápiában is részesülő Crohn-betegek összesen 3,3%-ánál, az abban nem részesülők 13,3%-ánál jelent meg infliximab–elleni antitest. Az antitestek előfordulási gyakorisága 2-3-szor nagyobb volt az időszakosan kezelt betegek esetében. Metodikai korlátok miatt a negatív eredmény nem zárja ki infliximabbal szembeni antitest jelenlétét. Néhány betegben, akiben magas koncentrációban alakult ki infliximabbal szembeni antitest, egyértelműen csökkent a hatásosság. Egyidejű immunmoduláns adagolása nélkül fenntartó infliximab-kezelésben részesült psoriasisos betegek körülbelül 28%-ában alakult ki antitest az infliximabbal szemben (lásd 4.4 pont: „Infúziós reakciók és túlérzékenység”). Fertőzések Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba-, vírus- és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis (lásd 4.4 pont) voltak. Klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezeltek 36%-át kezelték fertőzések miatt, a placebóval kezelt betegek 25%-ával szemben. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések gyakorisága, beleértve a tüdőgyulladást is, magasabb volt az infliximab- plusz metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a 6 mg/ttkg vagy e feletti dózisoknál, mint a csak metotrexátot kapóknál (lásd 4.4 pont).

103

A forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás-bejelentésekben a fertőzések voltak a leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások. Néhány esetben a fertőzéses megbetegedés kimenetele halálos volt. A bejelentett halálesetek közel 50%-a a fertőzéssel volt összefüggésben. Beszámoltak

esetenként halálos kimenetelű – tuberkulózisról, beleértve a miliaris és az extrapulmonalis

tuberkulózist is (lásd 4.4 pont). Malignomák és lymphoproliferatív betegségek Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatokban, melyek során 5780 beteget kezeltek, az összességében 5494 beteg-évnek megfelelő időszak alatt 5 esetben fordult elő lymphoma, és 26, lymphomától eltérő malignomát észleltek, szemben a 941 beteg-évnek megfelelő 1600 fős placebocsoport 1, lymphomától eltérő malignomájával (lymphoma nem fordult elő). Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatok hosszú távú biztonságossági, legfeljebb 5 éves követési periódusai során, melyek 6234 beteg-évnek felelnek meg (3210 beteg), 5 esetben jelentettek lymphomát és 38 esetben lymphomától eltérő malignomát. Malignomás esetekről, a lymphomákat is beleértve, a forgalomba hozatalt követően is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, amit közepesen súlyos–súlyos COPD-ben szenvedő, aktuálisan vagy korábban dohányzó betegen végeztek, 157 felnőtt beteget kezeltek az infliximab hasonló dózisaival, mint amit rheumatoid arthritisben és Crohn-betegségben alkalmaznak. Közülük 9 betegnél alakult ki malignus betegség, köztük 1 lymphoma. A követési idő mediánja 0,8 év volt (5,7%-os előfordulási gyakoriság [95% os CI: 2,65%–10,6%]). A 77 kontrollbeteg közül egy esetben jelentettek malignus betegséget (követési idő mediánja 0,8 év; előfordulási gyakoriság 1,3% [95% os CI: 0,03%–7,0%]). A malignus betegségek többségükben a tüdőben vagy a fej-nyak-régióban alakultak ki. Egy populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, a forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás eseteket jelentettek, infliximab-kezelésben részesült betegeknél, akiknek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedett, és akiknek többsége serdülő vagy fiatal felnőtt férfi volt (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban, melynek célja az infliximab hatásának vizsgálata volt pangásos szívelégtelenségben (CHF), nagyobb volt a szívelégtelenség rosszabbodása miatt bekövetkező mortalitás gyakorisága az infliximab-kezelésben részesülőknél, különösen a magasabb, 10 mg/ttkg-os dózis (vagyis a jóváhagyott legmagasabb dózis kétszerese) mellett. A vizsgálatban 150 NYHA III-IV osztályba tartozó CHF-beteg (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%) kapott 3 alkalommal 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg dózisban infliximab- vagy placeboinfúziót 6 hét alatt. A 38. vizsgálati hétig 101 infliximab-kezelésben részesült betegből 9 esetében (ketten 5 mg/ttkg-os és heten 10 mg/ttkg-os dózisban kapták a kezelést) következett be halál, míg a 49 placebokezelt betegből egy haláleset fordult elő. A forgalomba hozatalt követően infliximabbal kezelt betegek esetében beszámoltak szívelégtelenség rosszabbodásáról beazonosítható kiváltó tényező mellett vagy a nélkül. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak szívelégtelenség kialakulásáról is, köztük olyan szívelégtelenségben szenvedő betegekről, akiknek korábban nem volt ismert szív- és érrendszeri betegsége. Ezen betegek közül néhányan 50 évesnél fiatalabbak voltak.

104

Hepatobiliáris történések Klinikai vizsgálatokban infliximab-kezelésben részesülő betegeknél enyhe és közepes fokú GPT- (ALAT) és GOT- (ASAT) szintemelkedést figyeltek meg anélkül, hogy ez súlyos májkárosodásba torkollott volna. A normálérték felső határának ötszörösét elérő vagy azt meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedést figyeltek meg (lásd 2. táblázat). Az infliximab-terápiában részesülőknél, akár monoterápában kapták az infliximabot, akár más immunszupresszív anyagokkal kombinálva, nagyobb arányban figyelték meg az aminotranszferáz-szintek emelkedését (a GPT-emelkedés gyakoribb volt, mint a GOT-emelkedés), mint a kontrollcsoportban. Az aminotranszferáz-szintek emelkedésének legtöbbje átmenti jellegű volt, azonban néhány betegnél ez az emelkedés hosszabb ideig fennállt. Általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akiknél a kialakuló GPT- (ALAT) és GOT- (ASAT) szintemelkedés nem járt tünetekkel, az eltérés csökkent, illetve megszűnt az infliximab-kezelés folytatása mellett vagy a kezelés leállításával, avagy a kísérő terápia módosításával. A forgalomba hozatal utáni megfigyelésekben infliximab-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak sárgaságról és hepatitisről, mely közül néhány eset autoimmun jellegzetességeket mutatott (lásd 4.4 pont).

2. táblázat

Klinikai vizsgálatokban emelkedett GPT- (ALAT) aktivitást mutató betegek aránya

3 Indikáció Betegek száma Utánkövetési idő ≥ 3 x normálérték ≥ 5 x 4 középértéke (hét) felső határa normálérték felső határa place inflixi place inflixi place inflixi place inflixi bo mab bo mab bo mab bo mab Rheumatoid 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% 1 arthritis 2 Crohn-betegség 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Gyermekkori N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5% Crohn-betegség Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Gyermekkori N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7% colitis ulcerosa Spondylitis 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% ankylopoetica Arthritis psoriatica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Plakk psoriasis 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 A placebocsoport betegei metotrexát-kezelésben, míg az infliximab-csoport betegei infliximab- és metotrexát-kezelésben részesültek. 2 A placebocsoport betegei az ACCENT I-ben és az ACCENT II-ben – a két III. fázisú, Crohn-betegségben folytatott vizsgálatban – 5 mg/ttkg kezdő infliximab-dózist kaptak a vizsgálat kezdetén, és placebót a fennartó kezelés során. A placebo fenntartó csoportba randomizált, majd később az infliximab-csoportba átsorolt betegeket a GPT- (ALAT) vizsgálat szempontjából az infliximab-csoportban vették figyelembe. A Crohn-betegségben folytatott IIIb. fázisú vizsgálatban (SONIC) a placebokarba sorolt betegek aktív kontrollként 2,5 mg/ttkg/nap AZA-t kaptak a placebo infliximab-infúzió mellett. 3 Azoknak a betegeknek a száma, akiknél értékelték a GPT- (ALAT) szintet 4 A medián utánkövetési idő a kezelt betegek adatain alapul. Antinukleáris antitestek (ANA)/kétszálú DNS (dsDNS) elleni antitestek Klinikai vizsgálatokban infliximabbal kezelt, a kiinduláskor ANA-negatív betegek körülbelül fele vált ANA-pozitívvá a vizsgálat során, szemben a placebo-kezelésben részesült betegek egyötödével. Infliximabbal kezelt beteg közül körülbelül 17%-a esetében észleltek újonnan kialakult, dsDNS elleni antitestet, míg a placebóval kezeltek között ez 0% volt.

105

Az utolsó értékeléskor az infliximabbal kezelt betegek 57%-a pozitív maradt a dsDNS elleni antitestre. Lupus és lupusszerű tünetegyüttessel kapcsolatos bejelentések azonban továbbra sem gyakoriak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Juvenilis rheumatoid arthritises betegek Az infliximabot egy vizsgálat során 120, metotrexát ellenére aktív juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegen vizsgálták (életkor: 4–17 év). A betegek 3, illetve 6 mg/ttkg infliximabot kaptak a 3 dózisos indukciós kezelés (0., 2., 6. vagy 14., 16., 20. hét), valamint az azt követő fenntartó kezelés során, minden 8. héten, metotrexáttal kombinálva. Infúziós reakciók Az infúziós reakciók gyakorisága a juvenilis rheumatoid arthritisben szenvedő betegek 3 mg/ttkg-os dózist kapó csoportjánál 35%, a 6 mg/ttkg-os dózist kapók csoportjánál pedig 17,5% volt. A 3 mg/ttkg-os infliximab-csoportban a 60 beteg közül 4-nél fordult elő súlyos infúziós reakció, és 3 beteg jelentett valószínű anafilaxiás reakciót (ezek közül kettő a súlyos infúziós reakciók között volt). A 6 mg/ttkg-os csoportban 57 betegből 2-nél fordult elő súlyos infúziós reakció, s ezek közül egy volt valószínű ananfilaxiás reakció (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Infliximab elleni antitestek a 3 mg/ttkg-ot kapó betegek 38%-ánál, míg a 6 mg/ttkg-ot kapó betegek 12%-ánál alakultak ki. Az antitesttiterek jelentősen magasabbak voltak a 3 mg/ttkg-os csoportban a 6 mg/ttkg-os csoporttal összehasonlítva. Fertőzések Fertőzés a 3 mg/ttkg-ot kapó gyermekek 68%-ánál (41/60) alakult ki 52 hét alatt, a 6 mg/ttkg infliximabot kapó gyermekek 65%-ánál (37/57) 38 hét alatt, és a placebót kapó gyermekek 47%-ánál (28/60) 14 hét alatt (lásd 4.4 pont). Gyermekgyógyászati Crohn-betegek A REACH vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a következő mellékhatásokat jelentették gyakrabban gyermekgyógyászati Crohn-betegeknél, mint felnőtt Crohn-betegeknél: anaemia (10,7%), vér a székletben (9,7%), leukopenia (8,7%), kipirulás (8,7%), vírusfertőzés (7,8%), neutropenia (6,8%), bakteriális fertőzés (5,8%), légúti allergiás reakció (5,8%). Ezen kívül csonttörést (6,8%) is jelentettek

ok-okozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. A további külön figyelmet érdemlő

106

Colitis ulcerosában szenvedő gyermekek Összességében, a gyermekkori colitis ulcerosa vizsgálatban (C0168T72) és a felnőttkori colitis ulcerosa vizsgálatokban (ACT 1 és ACT 2) jelentett mellékhatások általában konzisztensek voltak. A C0168T72 vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés, pharyngitis, hasi fájdalom, láz és fejfájás volt. A leggyakoribb nemkívánatos esemény a colitis ulcerosa súlyosbodása volt, melynek előfordulási gyakorisága magasabb volt a fenntartó kezelést 12 hetente, mint azt 8 hetente kapó betegeknél. Infúziós reakciók Összességében, 60 kezelt beteg közül 8-nál (13,3%) fordult elő egy vagy több infúziós reakció, 22-ből 4 (18,2%) a 8 hetente, 23-ból 3 (13,0%) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Súlyos infúziós reakciót nem jelentettek. Az összes infúziós reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt. Immunogenitás Infliximab elleni antitesteket 4 (7,7%) betegnél mutattak ki az 54. hétig. Fertőzések A C0168T72 vizsgálatban kezelt 60 beteg közül 31 (51,7%) betegnél jelentettek fertőzéseket, és 22 (36,7%) esetben orális vagy parenterális antibiotikum-kezelésre volt szükség. A C0168T72 vizsgálatban a fertőzések aránya hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő gyermekek körében végzett vizsgálatéhoz (REACH), de magasabb volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteken végzett vizsgálatokban (ACT 1 és ACT 2) tapasztalthoz képest. A C0168T72 vizsgálatban a fertőzések teljes incidenciája 13/22 (59%) volt a 8 hetente, és 14/23 (60,9%) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. A felső légúti fertőzések (7/60 [12%]) és a pharyngitis (5/60 [8%]) volt a leggyakrabban jelentett légzőszervi fertőzés. Súlyos fertőzést a kezelt betegek 12%-ánál (7/60) jelentettek. Ebben a vizsgálatban több beteg volt a 12 és betöltött 18. év közötti korcsoportban (45/60 [75,0%]), mint a 6 és betöltött 12. életév közötti korcsoportban 15/60 [25,0%]). Bár a betegek száma mindegyik alcsoportban kevés ahhoz, hogy bármilyen végleges következtetést lehessen levonni az életkor biztonságossági eseményekre gyakorolt hatásáról, a súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaló és a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyó betegek aránya magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, mint az idősebb korcsoportban. Noha a fertőzések aránya is magasabb volt a fiatalabb korcsoportban, a súlyos fertőzések aránya hasonló volt a két korcsoportban. A nemkívánatos események és az infúziós reakciók összaránya a 6 és betöltött 12. év közötti, valamint a 12 és betöltött

év közötti korcsoportban hasonló volt.

107

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Az egyszeri dózisok 20 mg/ttkg mennyiségig nem váltottak ki toxikus hatásokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis-faktor alfa- (TNFα) gátló anyagok, ATC-kód: L04AB02 A Remsima bioszimiláris gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az infliximab humán–murin eredetű, kiméra szerkezetű monoklonális antitest, ami nagy affinitással kötődik a TNFα-nak mind az oldható, mind a transzmembrán formájához, de nem kötődik a limfotoxin-alfához (TNFβ). Farmakodinámiás hatások A legkülönbözőbb in vitro bioassay-kben tapasztaltak szerint az infliximab meggátolja a TNFα funkcionális aktivitását. Transzgenetikus egerekben, ahol a humán TNFα folyamatos expressziója következtében polyarthritis alakul ki, az infliximab meggátolta a betegség megjelenését, a kifejlődött betegségben pedig az ízületi kopások regenerációját tette lehetővé. In vivo az infliximab gyorsan stabil komplexeket képez a humán TNFα-val, amely folyamat így a TNFα bioaktivitásának csökkenését eredményezi. Rheumatoid arthritises betegek ízületeiben emelkedett TNFα-koncentrációt találtak, ami korrelál a betegség fokozott aktivitásával. Rheumatoid arthritisben az infliximab-kezelés csökkentette a gyulladásos sejtek beszűrődését az ízület gyulladt területére, továbbá a celluláris adhéziót, a kemotaxist és a szöveti degradációt befolyásoló molekulák expresszióját. Infliximab-kezelés után a betegeknél az alapértékhez viszonyítva csökkent szérum-interleukin 6- (IL-6) és C-reaktív proteinszintet, és a csökkent hemoglobinszintű rheumatoid arthritises betegeknél emelkedett hemoglobinszintet figyeltek meg. A kezeletlen betegek sejtjeivel összehasonlítva, a perifériás vérben a lymphocyták nem mutattak további szignifikáns mennyiségi és proliferációs képességbeli csökkenést az in vitro alkalmazott mitotikus ingerekre. Psoriasisos betegeknél az infliximab-kezelés csökkentette az epidermalis gyulladást, és normalizálta a keratinocyták differenciálódását a psoriasisos plakkokban. Arthritis psoriaticában a rövid távú infliximab-kezelés csökkentette a T-sejtek és a véredények számát a synoviumban és a psoriasisos bőrben. Az infliximab-kezelés előtt és az után 4 héttel vett vastagbél-biopszia szövettani értékelése a detektálható TNFα jelentős csökkenését mutatta. Crohn-betegek infliximab-kezelésének köszönhetően a C-reaktív protein gyulladásos marker rendszerint magas szérumszintje is jelentősen csökkent. Az infliximabbal kezelt betegek perifériás összfehérvérsejtszáma minimális mértékben változott, jóllehet a lymphocyta-, monocyta- és neutrofilszám a normál tartományhoz közelített. Az

108

infliximab-kezelésben részesülő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjei (PBMC) az ingerekre nem mutattak csökkent proliferatív válaszadási képességet a kezeletlen betegekkel összehasonlítva, és nem figyeltek meg jelentős változást a stimulált PBMC citokin termelésében sem. A bélnyálkahártya lamina propria rétegéből biopsziával vett mononukleáris sejtek elemzése azt mutatta, hogy az infliximab-kezelés a TNFα és a γ-interferon expressziójára képes sejtek számát csökkentette. További szövettani vizsgálatok alapján bebizonyosodott, hogy az infliximab-kezelés csökkenti a gyulladásos sejtek infiltrációját a bél érintett területeire, és csökkenti e helyeken a gyulladásos markerek jelenlétét. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai kimutatták a mucosa regenerációját infliximabbal kezelt betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttkori rheumatoid arthritis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban mérték fel: ATTRACT és ASPIRE. Mindkét vizsgálatban megengedett volt állandó dózisú fólsav, orális kortikoszteroid (≤ 10 mg/nap) és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) egyidejű adása. Az elsődleges végpont a tünetek és panaszok csökkenése volt, amit az American College of Rheumatology kritériumai alapján értékeltek (ACR20 az ATTRACT esetében, meghatározó ACR-N az ASPIRE esetében), valamint a strukturális ízületi károsodás prevenciója és a fizikális funkciók javulása. A tünetek és panaszok csökkenését jelentette, ha a fájdalmas és duzzadt ízületek száma legalább 20%-kal kevesebb lett (ACR20), és javulás mutatkozott a következő 5 kategória közül 3 esetében: (1) a vizsgáló általános megítélése, (2) a beteg általános megítélése, (3) funkcióképesség/korlátozottság mértéke, (4) vizuális analóg fájdalomskála, (5) vörösvérsejt-süllyedés vagy C-reaktív protein-érték. Az ACR-N ugyanazokat a kategóriákat használja, mint az ACR20, számításakor a duzzadt ízületek számában, a fájdalmas ízületek számában bekövetkezett legkisebb százalékos javulást és a fennmaradó 5 összetevő középértékét veszik figyelembe. A kezeken és lábakon a strukturális ízületi károsodást (erózió, ízületi rés szűkülete) a van der Heijde-módosított Sharp-pontszám (0–440) alkalmazásával, a kiindulási értékhez viszonyított változás alapján határozták meg. A betegek fizikális funkcióit jellemző pontszám kiindulási értékének időbeli, átlagos változását egy egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire; HAQ: 0–3 skála) alapján határozták meg. Az ATTRACT vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte a 30., 54. és 102. héten egy placebokontrollos vizsgálatban, melyben 428, metotrexát-kezelés ellenére aktív rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt. A betegek körülbelül 50%-a a III. funkcionális osztályba tartozott. A betegek placebót vagy 3 mg/ttkg, illetve 10 mg/ttkg infliximabot kaptak a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 4 vagy 8 hetenként. A vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapban minden beteg stabil dózisban kapta a metotrexátot (középérték 15 mg/hét), és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Az 54. hét eredményeit (ACR20, van der Heijde-módosított Sharp összpontszám és HAQ) a 3. táblázat mutatja. A 30. és 54. héten az összes, infliximabbal kezelt csoportban nagyobb mértékű volt a klinikai válasz (ACR50 és ACR70), összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal. Az 54. héten a strukturális ízületi károsodás (erózió, ízületi rés szűkülete) progressziójának csökkenését figyelték meg az összes, infliximabbal kezelt csoportban (3. táblázat). Az 54. héten megfigyelt hatások a 102. hétig fennmaradtak. Az abbamaradt kezelések miatt nem lehet meghatározni az infliximabbal, illetve a csak metotrexáttal kezelt csoportok közötti hatás különbségének nagyságát.

109

3. táblázat

ACR20-ra, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ATTRACT

d Összpontszám (van der Heijde-módosított Sharp pontszám) Változás a kiinduláshoz c 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 –0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 képest (átlag ± SD ) Középérték 4,0 0,5 0,1 0,5 –0,5 0,0 (Interkvartilis (0,5; 9,7) (–1,5; 3,0) (–2,5; 3,0) (–1,5; 2,0) (–3,0; 1,5) (–1,8; 2,0) tartomány) Progressziómentes c13/64 (20%) 34/71 (48%) 35/71 (49%) 37/77 (48%) 44/66 (67%) 150/285 (53%) beteg/értékelt beteg (%) HAQ időbeli változása a e kiinduláshoz képest 87 86 85 87 81 339 (értékelt beteg) c 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 Átlag ± SD a kontroll = minden betegnek aktív rheumatoid arthritise volt a vizsgálatba való beválasztás előtti 6 hónapos stabil dózisú metotrexát-kezelés ellenére, és a vizsgálat végéig ezt a stabil dózist kellett tovább kapniuk. Megengedett volt állandó dózisú (≤ 10 mg/nap) orális kortikoszteroid és/vagy NSAID egyidejű adása, továbbá a betegek folsavpótlásban részesültek. b minden infliximab-kezelést metotrexát- és folsavkombinációban adtak, néhányat kortikoszteroid és/vagy NSAID mellett c p < 0,001 minden infliximabbal kezelt csoport esetében, a kontrollhoz képest d a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. e HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent. Az ASPIRE vizsgálat a kezelésre adott választ értékelte az 54. héten 1004 metotrexáttal korábban nem kezelt, korai (betegség fennállásának ideje ≤ 3 év, középérték 0,6 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedő (duzzadt és fájdalmas ízületi szám középértéke rendre 19 és 31) betegben. Minden beteg kapott metotrexátot (20 mg/hét dózisra optimalizálva a 8. hétre) és vagy placebót, vagy 3 mg/ttkg, illetve 6 mg/ttkg dózisban infliximabot a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően minden 8. héten. Az 54. heti eredményeket a 4. táblázat mutatja. Az 54 hetes kezelést követően az infliximab mindkét dózisa metotrexáttal kombinálva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a tünetekben az önmagában alkalmazott metotrexáthoz képest, amit az ACR20, 50 és 70 választ elérő betegek százalékos arányával határoztak meg. Az ASPIRE-ben a betegek több mint 90%-ának volt legalább 2 értékelhető röntgenfelvétele. A strukturális károsodás progressziójának lassulása volt tapasztalható a 30. és az 54. héten az infliximab+metotrexát-csoportban, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt csoporttal.

110

4. táblázat

ACRn-re, strukturális ízületi károsodásra és fizikális funkciókra kifejtett hatás az 54. héten,

ASPIRE

Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/ttkg 6 mg/ttkg Összevont Randomizált betegek 282 359 363 722 Százalékos ACR-javulás

a Átlag ± SD 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Változás a kiinduláshoz képest a van der Heijde-módosított Sharp b összpontszámban

a Átlag ± SD 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Középérték 0,43 0,00 0,00 0,00 A 30-tól az 54. hétig időben átlagolt c HAQ-javulás a kiinduláshoz képest d Átlag ± SD 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001 minden infliximab-kezelési csoportra a kontrollal összehasonlítva. b a nagyobb érték súlyosabb ízületi károsodást jelent. c HAQ = egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire): nagyobb érték kisebb mértékű korlátozottságot jelent. d p = 0,030 és < 0,001 rendre a 3 mg/ttkg és a 6 mg/ttkg kezelési csoportokra a placebo+MTX-tal összehasonlítva. A rheumatoid arthritisben alkalmazott dózistitrálást alátámasztó adatok az ATTRACT-, az ASPIRE- és a START vizsgálatból származnak. A START egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, 3-karú, párhuzamos csoportos biztonságossági vizsgálat volt. Az egyik vizsgálati kar (2. csoport, n = 329) nem kielégítően reagáló betegeinél megengedték a dózis titrálását 1,5 mg/ttkg-onkénti emeléssel, 3 mg/ttkg-tól 9 mg/ttkg-ig. A betegek többségénél (67%) nem volt szükség a dózis titrálására. A dózistitrálást igénylő betegek 80%-ánál klinikai választ tapasztaltak, s ezek többsége (64%) mindössze egyetlen 1,5 mg/ttkg-os dózismódosítást igényelt. Felnőttkori Crohn-betegség Indukciós kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben Az egyszeri adagolású infliximab-kezelés hatásosságát aktív Crohn-betegek (Crohn-betegség Aktivitási Index [CDAI] ≥ 220; ≤ 400) esetén értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos dózis–hatás vizsgálatban, melyet 108 betegen végeztek. A 108 beteg közül 27-et kezeltek az infliximab ajánlott, 5 mg/ttkg-os dózisával. Előzetesen egyik beteg sem reagált megfelelően a korábban alkalmazott hagyományos kezelésre. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott hagyományos kezelés megengedett volt, melyet a betegek 92%-a továbbra is kapott. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik klinikai választ tapasztaltak, ami definíció szerint az alapállapothoz képest CDAI ≥ 70 pontos javulás a 4. heti értékelés során úgy, hogy közben a Crohn-betegség miatt nem emelték az egyéb gyógyszerek dózisát, illetve nem végeztek sebészeti beavatkozást. A 4. héten választ mutató betegek állapotát tovább figyelték a 12. hétig. A másodlagos végpontok közé tartozott a 4. héten klinikai remisszióban levő (CDAI < 150), illetve az idő függvényében klinikai választ mutató betegek aránya. Az egyszeri, 5 mg/ttkg-os dózis beadását követően a 4. héten 22/27 (81%) infliximabbal kezelt beteg ért el klinikai választ, míg ez 4/25 (16%) placebóval kezelt betegnél következett be (p < 0,001). Szintén a 4. héten, 13/27 (48%) infliximabbal kezelt betegnél volt tapasztalható klinikai remisszió (CDAI < 150), míg ez 1/25 (4%) placebóval kezelt betegnél következett be. Választ már két héten belül megfigyeltek, a maximális hatás pedig a 4. héten volt tapasztalható. A 12. heti, utolsó értékeléskor 13/27 (48%) infliximabbal kezelt beteg továbbra is adott klinikai választ.

111

Fenntartó kezelés közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél Az ismételt infliximab-infúziók hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban tanulmányozták (ACCENT I). Összesen 573, közepesen súlyos–súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő beteg (CDAI ≥ 220 ≤ 400) kapott egyszeri 5 mg/ttkg infúziót a 0. héten. A beválasztott 580 beteg közül 178 (30,7%) besorolása súlyos volt (CDAI pontszám > 300 és kiegészítő kortikoszteroid és/vagy immunszuppresszív-kezelés), ami megfelel a javallatoknál megadott populációnál leírtaknak (lásd 4.1 pont). A 2. héten értékelték a betegek klinikai válaszát, és a három kezelési csoport – fenntartó placebokezelés, 5 mg/ttkg fenntartó kezelés és 10 mg/ttkg fenntartó kezelés – egyikébe sorolták őket, véletlenszerűen. Minhárom csoport ismételt infúziókat kapott a 2., 6. héten, majd minden 8. héten. Az 573, véletlenszerűen besorolt beteg közül 335 (58%) mutatott választ a 2. héten. Ezeket a betegeket 2. héten reagálóknak nevezték el, és belevették őket az elsődleges kiértékelésbe (lásd 5. táblázat). A 2. héten választ nem mutató betegek közül 32% (26/81) a fenntartó placebokezelési csoportban és 42% (68/163) az infliximab-csoportban a 6. hétre klinikai választ mutatott. Ezután már nem volt különbség a csoportok között a késői választ mutatók számában. Az elsődleges társvégpontok voltak még: a klinikai remisszióban lévő betegek aránya (CDAI < 150) a 30. héten, valamint a válasz megszűnéséig eltelt idő az 54. hétig vizsgálva. A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

5. táblázat

A válaszadás és a remisszió arányára gyakorolt hatások; az ACCENT I-ből származó adatok

(2. héten reagálók)

ACCENT I (2. héten reagálók) betegek %-ban

Placebo	Infliximab	Infliximab
fenntartó	fenntartó	fenntartó
(n=110)	5 mg/ttkg	10 mg/ttkg

(n=113) (n=112) (p-érték) (p-érték) A válasz megszűnéséig eltelt idő 19 hét 38 hét > 54 hét középértéke az 54. hétig vizsgálva (0,002) (< 0,001)

30. hét

a Klinikai válasz 27,3 51,3 59,1 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 20,9 38,9 45,5 (0,003) (< 0,001) Szteroidmentes remisszió 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)

54. hét

a Klinikai válasz 15,5 38,1 47,7 (< 0,001) (< 0,001) Klinikai remisszió 13,6 28,3 38,4 (0,007) (< 0,001) b Tartós szteroidmentes remisszió 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) 5,7 (3/53) (0,075) (0,002) a CDAI csökkenés ≥ 25% és ≥ 70 pont. b CDAI < 150 mind a 30., mind a 54. héten, és szteroid-kezelés mentesség az 54. hetet megelőző 3 hónap során azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidot kaptak. Azoknak a betegeknek, akik a kezelésre reagáltak ugyan, de ezután a kedvező klinikai hatás megszűnt, a 14. héttől elkezdve megengedték, hogy áttérjenek az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisjánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab-dózisra. A klinikai hatást 5 mg/ttkg fenntartó kezelés mellett elvesztő betegek 89%-a (50/56) a 14. hét után reagált a 10 mg/ttkg-mal végzett kezelésre.

112

Az életminőségi mutatókban javulás, a betegséggel összefüggő hospitalizációban, valamint a kortikoszteroid-alkalmazásban csökkenés mutatkozott a 30. és 54. hétnél a fenntartó infliximab-kezelési csoportokban, összehasonlítva a fenntartó placebocsoporttal. Az infliximabot AZA-val vagy anélkül, egy olyan randomizált, kettős vak, aktív komparátoros vizsgálatban (SONIC) értékelték, amelyben 508 közepesen súlyos, illetve súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (CDAI ≥ 220 ≤ 450) szenvedő beteg vett rész. A bevont betegek azelőtt nem részesültek sem biológiai sem immunszuppresszáns kezelésben, és betegségük medián időtartama 2,3 év volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegek 27,4%-a szisztémás kortikoszteroidokat, 14,2%-a budezonidot és 54,3%-a 5-ASA készítményeket kapott. A betegek randomizálás után vagy AZA vagy infliximab monoterápiát, vagy infliximab és AZA kombinációs kezelést kaptak. Infliximabot a 0., 2., 6. héten, majd 8 hetente adták 5 mg/ttkg-os dózisban. Az AZA-t 2,5 mg/ttkg-os dózisban, naponta adták. A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. heti kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió volt, definíció szerint azok a klinikai remisszióban lévő betegek tartoznak ide (CDAI < 150), akik legalább 3 hete nem szedtek orális szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy napi 6 mg budezonidnál nagyobb dózist. Az eredményeket lásd a 6. táblázatban. Az AZAmonoterápiás csoporthoz (16,5%) képest az infliximab-monoterápiás csoportban (30,1%, p = 0,023) valamint az infliximabot AZA-val kombinációban kapó csoportban (43,9%, p < 0,001) szignifikánsan nagyobb volt a nyálkahártya-gyógyulást mutató betegek aránya a 26. héten.

6. táblázat

A 26. héten kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót elérő betegek százalékos aránya, SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA monoterápia monoterápia kombinációs terápia

26. hét

Az összes randomizált beteg 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169)

(p = 0,006) (p < 0,001)

A p-értékek az egyes infliximab-csoporoknak az AZA-monoterápiás csoporttal való

113

Fenntartó kezelés fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegségben A fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében az infliximab ismételt adagolásának hatásosságát egy 1 éves vizsgálatban (ACCENT II) tanulmányozták. Összesen 306 beteg részesült 3 alkalommal, a 0., 2. és 6. héten 5 mg/ttkg-os infliximab-kezelésben. A kiinduláskor a betegek 87%-ának volt perianalis fisztulája, 14%-ának hasi fisztulája, 9%-ának rectovaginalis fisztulája. A CDAI medián értéke 180 volt. A 14. héten 282 beteg klinikai válaszát értékelték, és véletlenszerű besorolás alapján placebót vagy 5 mg/ttkg infliximabot kaptak minden 8. héten, a 46. hétig. A 14. héten reagálóknál (195/282) megvizsgálták az elsődleges végpontot, ami a randomizációtól a válasz megszűnéséig eltelt idő volt (lásd 7. táblázat). A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 6. hét után megengedett volt.

7. táblázat

A válaszadás arányára gyakorolt hatások; az ACCENT II-ből származó adatok

(14. héten reagálók)

ACCENT II (14. héten reagálók) Placebo Infliximab p-érték fenntartó fenntartó (5 mg/ttkg) (n=99) (n=96) A válasz megszűnéséig eltelt idő 14 hét > 40 hét < 0,001 középértéke az 54. hétig vizsgálva

54. hét

a Fisztula-válasz (%) 23,5 46,2 0,001 b Teljes fisztula-válasz (%) 19,4 36,3 0,009 a ≥ 4 hét alatt a váladékozó fisztulák számának ≥ 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest. b Váladékozó fisztula nincs. Azok a betegek, akik a kezelésre kezdetben reagáltak ugyan, de ezt követően a válasz megszűnt, a 22. héttől kezdve áttérhettek egy aktív, ismételt kezelésre, az eredeti randomizáció szerinti csoportjuk dózisánál 5 mg/ttkg-mal magasabb infliximab-dózisgal, minden 8. héten. Az 5 mg/ttkg infliximab-csoportból azok a betegek, akik a fisztula-válasz megszűnése miatt áttértek a 22. héten, 57% (12/21) reagált a 8 hetenként 10 mg/ttkg-mal végzett ismételt kezelésre. A placebo- és az infliximab-csoport között nem volt szignifikáns különbség azon betegek arányát tekintve, akiknél az 54. héten az összes fisztula tartós záródása volt tapasztalható, továbbá olyan tünetek vonatkozásában, mint a végbélfájdalom, tályogok és húgyúti fertőzés, illetve a kezelés idején újonnan kialakuló fisztulák száma. Az infliximabbal 8 hetenként végzett fenntartó kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek gyakoriságát. Ezen túlmenően megfigyelhető volt a kortikoszteroid-alkalmazás csökkenése és az életminőség javulása is. Felnőttkori colitis ulcerosa Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos–súlyos aktív colitis ulcerosában (Mayo-pontszám 6–12; endoszkópiás részpontszám ≥ 2) szenvedő, hagyományos kezelésre [per os kortikoszteroidok, aminoszalicilátok és/vagy immunmodulánsok (6-MP, azatioprin)] nem megfelelően reagáló felnőtteknél két (ACT 1 és ACT 2) randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során értékelték. Stabil dózisban, egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilát, kortikoszteriod és/vagy immunmoduláns megengedett volt. Mindkét vizsgálat során a betegek randomizált módon részesültek placebóban, 5 mg /ttkg infliximab- vagy 10 mg/ttkg infliximab-terápiában a 0., 2., 6., 14. és 22. héten, továbbá az ACT 1 vizsgálatban a 30., 38. és 46. héten. A kortikoszteroidok fokozatos leépítése a 8. hét után megengedett volt.

114

8. táblázat

A klinikai válaszra gyakorolt hatás, klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a 8. és

a 30. héten.

Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatból származó összesített adatok.

Infliximab Placebo 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg Összesített Randomizált vizsgálati alanyok 244 242 242 484

Klinikai választ és tartós klinikai választ mutató vizsgálati alanyok aránya

Klinikai remissziót és tartós remissziót mutató vizsgálati alanyok aránya

Nyálkahártya-gyógyulást mutató vizsgálati alanyok aránya

Nyálkahártya-gyógyulás a a 8. héten 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Nyálkahártya-gyógyulás a a 30. héten 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001 mindegyik infliximab- kezelési csoportnál a placebóhoz képest. Az infliximab hatásosságát az 54. hétig az ACT 1 vizsgálatban mérték fel. Az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában 44,9% volt a klinikai válasz, míg a placebocsoportban 19,8% (p < 0,001). Klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás az 54. héten az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában nagyobb százalékban volt jelen, mint a placebocsoportban (34,6%, illetve. 16,5%, p < 0,001 és 46,1%, illetve. 18,2%, p < 0,001). A tartós választ mutató és a tartós remisszióban levő betegek aránya az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában az 54. héten nagyobb volt, mint a placebocsoportban (37,9%, illetve. 14,0%, p < 0,001 és 20,2%, illetve. 6,6%, p < 0,001). A placebocsoporthoz képest az infliximab-kezelésben részesülő betegek összesített csoportjában a betegek nagyobb arányánál volt lehetséges a kortikoszteroidok leállítása úgy, hogy közben klinikai remisszióban maradtak a 30. héten (22,3%, illetve. 7,2%, p < 0,001, összesített ACT 1 és ACT 2 adat) és az 54. héten (21,0%, illetve. 8,9%, p=0,022, ACT 1 adat) egyaránt. Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből származó összesített adatoknak a kiindulástól az 54. hétig történő analízise a colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek és sebészeti beavatkozások csökkenését mutatta ki infliximab-kezelés esetén. A colitis ulcerosával összefüggő kórházi felvételek száma szignifikánsan alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportokban, mint a placebocsoportban (kórházi felvételek átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 21 és 19 a placebocsoportnál kimutatott 40-nel szemben; p = 0,019 és p = 0,007, az adott sorrend szerint). A colitis ulcerosával összefüggő sebészeti beavatkozások száma szintén alacsonyabb volt az 5 és 10 mg/ttkg-os infliximab-kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (sebészeti beavatkozások átlagos száma 100 beteg-évre vonatkoztatva: 22 és 19 a placebocsoportnál kimutatott 34-gyel szemben; p = 0,145 és p = 0,022, az adott sorrend szerint). A vizsgálati készítmény első infúzióját követően 54 héten belül bármikor colectomián átesett betegek arányát gyűjtötték össze és összesítették az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatokból és azok kiterjesztéséből. Kevesebb beteg esett át colectomián az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (28/242 vagy 11,6% [N.S.])

115

és a 10 mg/ttkg infliximab-csoportban (18/242 vagy 7,4% [p=0,011]), mint a placebocsoportban (36/244; 14,8%). A colectomia incidenciájának csökkenését egy másik randomizált, kettős vak vizsgálatban (C0168Y06) szintén vizsgálták kórházban kezelt (n=45), közepesen súlyos, illetve súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik intravénás kortikoszteroidra nem reagáltak, ezért magasabb volt náluk a colectomia kockázata. Szignifikánsan kevesebb colectomiát végeztek a vizsgálati infúziótól számított 3 hónap alatt azoknál a betegeknél, akik egyetlen dózis 5 mg/ttkg infliximabot kaptak, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (29,2% szemben a 66,7%-kal, az adott sorrend szerint, p = 0,017). Az ACT 1 és ACT 2 vizsgálatok során az infliximab javította az életminőséget, amit egy betegségspecifikus felmérésben (IBDQ), valamint az általános, 36 pontos kérdőívben (SF-36) mutatott statisztikailag szignifikáns javulás igazolt. Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mérték fel aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszám ≥ 4; és gerincfájdalom-pontszám ≥ 4, egy 1 és 10 pont közötti numerikus mérési skálán). Az első vizsgálatban (P01522), ami egy 3 hónapos kettős vak időszakot tartalmazott, 70 beteg kapott 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót a 0., 2. és 6. héten (mindkét csoportban 35 beteg). A 12. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították 6 hetenként 5 mg/ttkg infliximabra az 54. hétig. A vizsgálat első éve után 53 beteg folytatta a részvételt a vizsgálat nyílt kiterjesztésében, a 102. hétig. A második vizsgálatban (ASSERT) 279 beteget randomizáltak, hogy vagy placebót (1. csoport, n=78) vagy 5 mg/ttkg infliximabot (2. csoport, n=201) kapjanak a 0., 2. és 6. héten, majd 6 hetenként a 24. hétig. Ezt követően mindegyik vizsgálati alany 6 hetenként infliximab-kezelésben részesült a 96. hétig. Az 1. csoport 5 mg/ttkg infliximabot kapott. A 2. csoportból azok a betegek, akiknél a 36. heti infúziótól kezdve 2 egymást követő ellenőrzéskor BASDAI ≥ 3 pontszámot állapítottak meg, 7,5 mg/ttkg infliximabot kaptak a 96. hétig. Az ASSERT vizsgálatban a panaszokban és tünetekben bekövetkezett javulást már korán, a 2. héten megfigyelték. A 24. héten az ASAS 20 választ mutatók száma 15/78 (19%) volt a placebocsoportban, és 123/201 (61%) az 5 mg/ttkg infliximab-csoportban (p < 0,001). A 2. csoportból 95 alany folytatta a részvételt 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 80 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 71 (89%) ASAS 20 választ mutatónak bizonyult. A P01522 vizsgálatban a panaszokban és tünetekben bekövetkezett javulást szintén korán, már a 2. héten megfigyelték. A 12. héten a BASDAI 50 választ mutatók száma 3/35 (9%) volt a placebocsoportban, és 20/35 (57%) az 5 mg/ttkg-os csoportban (p < 0,01). A részvételt 53 alany folytatta a 6 hetenként adagolt 5 mg/ttkg dózissal. A 102. héten 49 alany még mindig infliximab-kezelés alatt állt, és közülük 30 (61%) BASDAI 50 választ mutatónak bizonyult. Mindkét vizsgálatban a fizikális funkció és az életminőség, amint azt a BASFI-val és az SF-36 fizikális komponensének értékével mérték, szignifikánsan javult. Felnőttkori arthritis psoriatica A hatásosságot és biztonságosságot két, több központban végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban mérték fel aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken.

116

Az első vizsgálatban (IMPACT) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 104, aktív, polyarticularis arthritis psoriaticában szenvedő betegen mérték fel. A 16 hetes, kettős vak időszak alatt a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6. és 14. héten (52 beteg mindkét csoportban). A 16. héttől kezdődően a placebót kapott betegeket átállították infliximabra, és ezt követően minden beteg 5 mg/ttkg infliximabot kapott 8 hetenként legfeljebb 46 hétig. A vizsgálat első éve után 78 beteg folytatta a részvételt nyílt vizsgálati kiterjesztésben a 98. hétig. A második vizsgálatban (IMPACT 2) az infliximab hatásosságát és biztonságosságát 200, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegen (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 érzékeny ízület) mérték fel. A betegek negyvenhat százaléka folytatta a vizsgálatot stabil metotrexátdózis (≤ 25 mg/hét) mellett. A 24 hetes kettős vak vizsgálati periódus idején a betegek 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2., 6., 14. és 22. héten (mindkét csoportban 100 beteg). A 16. héten 47, placebót kapott beteget, akiknél a kiinduláshoz képest < 10%-kal javult mind a duzzadt, mind az érzékeny ízületek száma, infliximab indukciós kezelésre állítottak át (korai mentés). A 24. héten az összes placebóval kezelt beteget átsorolták infliximab indukciós kezelésre. Az adagolást az összes beteg esetében a 46. hétig folytatták. Az IMPACT és IMPACT 2 lényeges hatásossági eredményei alább, a 9. táblázatban vannak feltüntetve:

9. táblázat

Az ACR-re és a PASI-ra kifejtett hatás az IMPACT és IMPACT 2-ben

IMPACT IMPACT 2* Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab (16. hét) (16. hét) (98. hét) (24. hét) (24. hét) (54. hét) a Randomizált 52 52 N/A 100 100 100 betegek ACR-válasz (betegek%-a) n 52 52 78 100 100 100 ACR 20-válasz* 5 (10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%) ACR 50-válasz* 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%) ACR 70-válasz* 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%) PASI-válasz b (betegek%-a) n 87 83 82 PASI 75-válasz* 1 (1%) 50 (60%) 40 (48,8%) *

Beválogatás szerinti analízis, ahol a hiányzó adattal rendelkező betegeket a nem reagálók közé

117

az infliximab-kezelés lassította a perifériás ízületi károsodás progresszióját a 24. heti elsődleges végpontnál, amit a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változással mértek, és összesített modifikált vdH-S-értékben (van der Heijde Modified Sharp) adtak meg (az átlagos ± SD-érték 0,82 ± 2,62 volt a placebocsoportban és –0,70 ± 2,53 volt az infliximab-csoportban; p < 0,001). Az infliximab-csoportban az összesített modifikált vdH-S-érték 0 alatt maradt a 54. héten. Az infliximabbal kezelt betegek jelentős javulást mutattak a fizikális funkcióban, amit a HAQ-rel mértek fel. Jelentős javulást mutattak ki az egészségügyi állapothoz kapcsolódó életminőség vonatkozásában is, amit az SF-36 fizikális és mentális komponenseinek összesített értékeivel mértek fel az IMPACT 2-ben. Felnőttkori psoriasis Az infliximab hatékonyságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban mérték fel: SPIRIT és EXPRESS. Mindkét vizsgálatban a betegek plakkos psoriasisban szenvedtek (testfelszín [BSA] ≥ 10%, valamint Psoriasis-kiterjedtség és Súlyosság Index [PASI] pontszám ≥ 12). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azon betegek százalékos aránya volt, akik a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást értek el a PASI-ban a 10. hétre. A SPIRIT az indukciós infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 249, plakkos psoriasisban szenvedő betegen, akik korábban PUVA- vagy szisztémás kezelésben részesültek. A betegek 3, illetve 5 mg/ttkg infliximabot vagy placebót kaptak a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akiknek a PGA-pontszáma ≥ 3 volt, a 26. héten a korábbival megegyező, újabb infúziós kezelést kaphattak. A SPIRIT-ben a 10. héten 75-ös PASI-t elérő betegek aránya 71,7% volt a 3 mg/ttkg-os infliximab-csoportban, 87,9% az 5 mg/ttkg-os infliximab-csoportban, és 5,9% a placebocsoportban (p < 0,001). A 26. héten, 20 héttel az utolsó indukciós dózis után, az 5 mg/ttkg-os csoportban a betegek 30%-ánál, a 3 mg/ttkg-os csoportban pedig 13,8%-ánál volt kimutatható 75-ös PASI. A 6. és 26. hét között a psoriasis tünetei fokozatosan visszatértek, a betegség relapszusáig eltelt medián idő > 20 hét volt. Nem tapasztaltak rebound hatást. Az EXPRESS az indukciós és fenntartó infliximab-kezelés hatékonyságát mérte fel 378, plakkos psoriasisban szenvedő betegen. A betegek 5 mg/ttkg infliximab- vagy placeboinfúziót kaptak a 0., 2. és 6. héten, amit 8 hetenként ismételt fenntartó kezelés követett a placebocsoportban a 22., az infliximab-csoportban a 46. hétig. A 24. héten a placebocsoportban indukciós infliximab-kezelést (5 mg/ttkg) kezdtek, melyet fenntartó infliximab-kezelés (5 mg/ttkg) követett. A körömpsoriasis értékelését a körömpsoriasis súlyossági index (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI) alapján végezték. A betegek 71,4%-a részesült korábban PUVA-, metotrexát-, ciklosporin- vagy acitretin-kezelésben, akik azonban nem feltétlenül voltak terápiarezisztensek. A főbb eredmények a 10. táblázatban vannak feltüntetve. Az infliximabbal kezelt betegeknél szignifikáns PASI 50 válasz volt nyilvánvaló az első felülvizsgálat (2. hét) alkalmával, és PASI 75 válasz a második felülvizsgálat (6. hét) alkalmával. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva, a hatékonyság hasonló volt a betegek azon alcsoportjában, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek.

118

10. táblázat

A PASI-válasz és a PGA- (a kezelőorvos szerinti általános értékelés – Physician Global

Assessment) pontszámok összefoglalása és a körömtünetektől mentessé vált betegek aránya

a 10., 24. és 50. héten. EXPRESS

Placebo → Infliximab Infliximab 5 mg/ttkg 5 mg/ttkg (24. héten)

10. hét

n 77 301

a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 172 (57,1%)

a ≥ 75%-os javulás 2 (2,6%) 242 (80,4%) ≥ 50%-os javulás 6 (7,8%) 274 (91,0%)

ab PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe ab (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)

24. hét

n 77 276

a ≥ 90%-os javulás 1 (1,3%) 161 (58,3%)

a ≥ 75%-os javulás 3 (3,9%) 227 (82,2%) ≥ 50%-os javulás 5 (6,5%) 248 (89,9%)

a PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe a (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%)

50. hét

n 68 281

≥ 90%-os javulás	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75%-os javulás	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50%-os javulás	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA tünetmentes (0) vagy minimális (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)

PGA tünetmentes (0), minimális (1) vagy enyhe (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%)

c

Az összes köröm tünetmentessé vált

hét 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)

hét 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)
hét 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

a p < 0,001, mindegyik infliximab-kezelési csoport a kontrollhoz képest. b n = 292. c Az analízist a kiinduláskor körömpsoriasisos betegeken végezték (a betegek 81,8%-a). Az átlagos NAPSI-érték az infliximab-csoportnál 4,6 a placebocsoportnál pedig 4,3 volt. A kiindulási értékhez képest szignifikáns javulást mutattak ki a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index DLQI) (p < 0,001) alapján és az SF 36 (Short Form 36 questionnaire, 36 kérdésből álló állapotfelmérő és a kezelés hatásosságát értékelő kérdőív) fizikális és mentális eredményeinél (p < 0,001 mindegyik komponens összehasonlításakor).

119

Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati Crohn-betegség (6 és betöltött18. éves kor között) A REACH vizsgálatban 112, közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegségben (PCDAI [Pediatric Crohn’s Disease Activity Index: gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index] középértéke 40) szenvedő, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló beteg (6 és betöltött

éves kor között, középérték 13,0 év) kapott a 0., 2. és 6. héten 5 mg/ttkg infliximabot. Mindegyik

beteg esetében követelmény volt a stabilan beállított 6-MP-, AZA- vagy MTX-kezelés (35%-uk a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroid-kezelés alatt is állt). A vizsgáló által a 10. héten klinikailag reagálónak értékelt betegeket a 8 hetente, illetve a 12 hetente 5 mg/ttkg adagolású fenntartó kezelési csoportba randomizálták. Amennyiben a fenntartó kezelés során a klinikai válasz megszűnt, megengedett volt a magasabb dózisra (10 mg/ttkg), illetve a rövidebb időközönkénti (8 hetenkénti) adagolásra való átállás. Harminckét (32) értékelhető gyermekgyógyászati beteget állítottak át (9 főt a 8 hetenkénti és 23 főt a 12 hetenkénti fenntartó kezelési csoportban). Ezek közül huszonnégy betegnél (75,0%) az átállítás után újból klinikai választ tapasztaltak. A klinikai választ mutatók aránya a 10. héten 88,4% (99/112) volt. A 10. héten klinikai remissziót elérő betegek aránya 58,9% (66/112) volt. A 30. héten a klinikai remisszióban levő betegek aránya magasabb volt a 8 hetenként (59,6%, 31/52), mint a 12 hetenként (35,3%, 18/51; p = 0,013) fenntartó kezelést kapó csoportban. Az 54. héten ezek az értékek 55,8% (29/52) és 23,5% (12/51) voltak a 8 hetenként és a 12 hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban (p < 0,001). A fisztulákkal kapcsolatos adatok a PCDAI-pontszámokból származnak. A kombinált, 8 hetenként és 12 hetenként fenntartó kezelést kapó csoportban a 22, a kiinduláskor fisztulával rendelkező betegből sorrendben 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) és 68,2% (15/22) mutatott teljes klinikai választ a fisztulákra vonatkozóan a 10., 30. és 54. héten. Ezen kívül a vizsgálat megkezdéséhez képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az életminőség és a testmagasság vonatkozásában, valamint szignifikáns csökkenést a szteroid-alkalmazás tekintetében. Colitis ulcerosában szenvedő gyermekek és serdülők (6 és betöltött18. éves kor között) Az infliximab biztonságosságát és hatásosságát 60, 6 és betöltött18. életév közötti (középérték 14,5 év), közepesen súlyosan–súlyosan aktív, hagyományos kezelésre nem megfelelően reagáló colitis ulcerosában (Mayo-pontszám 6–12; endoszkópos részpontszám ≥ 2) szenvedő gyermek és serdülő bevonásával készült multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálatban (C0168T72) értekelték. A vizsgálat kezdetekor a betegek 53%-a immunmodulátor kezelést (6-MP, AZA és/vagy MTX) és a betegek 62%-a kortikoszteroidokat kapott. Az immunmodulátorok elhagyása és a kortikoszteroidok fokozatos csökkentése a 0. héttől volt megengedett. Minden beteg egy bevezető, 5 mg/ttkg infliximab-dózist kapott a 0., 2. és 6. héten. Azok a betegek, akik nem reagáltak az infliximabra a 8. hétig (n = 15), nem kaptak több gyógyszert, és biztonságossági ellenőrzés céljából tértek vissza. A 8. héten 45 beteget randomizáltak,akik 8 vagy 12 hetente 5 mg/ttkg infliximabot kaptak fenntartó kezelésként. A 8. kezelési héten a betegek 73,3%-ánál (44/60) alakult ki klinikai válasz, ami hasonló volt a vizsgálat kezdetekor immunmodulátorokat egyidejűleg kapó és nem kapó betegek között. A gyermekkori colitis ulcerosa aktivitásának mérésére használt pontszám (PUCAI – Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) alapján a klinikai remisszió a 8. héten 33,3% (17/51) volt. Az 54. héten a PUCAI-pontszám alapján mért klinikai remisszióban lévő betegek aránya 38% (8/21) volt a 8 hetente, és 18% (4/22) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Azoknak a klinikai remisszióban lévő betegeknek az aránya, akik a vizsgálat kezdetekor igen, de az 54. héten nem

120

kaptak kortikoszteroid-kezelést, 38,5% (5/13) volt a 8 hetente, és 0% (0/13) a 12 hetente fenntartó kezelést kapó terápiás csoportban. Ebben a vizsgálatban több 12 és betöltött 18. életév közötti beteg vett részt, mint 6 és betöltött

életév közötti (45/60 szemben a 15/60-nal). Bár a betegek száma mindkét alcsoportban kevés

ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az életkor hatásáról, a fiatalabb korcsoportban több olyan beteg volt, akinél emelni kellett a dózist, vagy a nem megfelelő hatásosság miatt abba kellett hagyni a kezelést. Egyéb gyermekgyógyászati indikációk Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az infliximab tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, psoriasisban és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egyszeri, 3, 5, 10 vagy 20 mg/ttkg-os intravénás infliximab-infúzió dózisarányos növekedést eredményezett a maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a koncentráció–idő-görbe alatti terület (AUC) értékében. Steady state állapotban az eloszlási térfogat (medián Vd 3,0-4,1 liter) független volt az alkalmazott dózistól, ami arra utal, hogy a hatóanyag elsősorban az érrendszerben oszlik el. A farmakokinetika időfüggése nem volt megfigyelhető. Az infliximab kiürülésének módja nincs meghatározva. Változatlan formában ürített infliximabot a vizeletben nem találtak. Nem volt jelentős életkor- és tettömegfüggő különbség a rheumatoid arthritises betegek clearance-ében és eloszlási térfogatában. Az infliximab farmakokinetikáját idős betegekben nem vizsgálták. Vese- vagy májbetegségben szenvedőkben nem végeztek vizsgálatot. Egyszeri adagolású 3, 5 vagy 10 mg/ttkg dózisnál a Cmax medián értéke rendre 77, 118 és 277 mikrogramm/ml volt. A medián terminális felezési idő ezeknél a dózisoknál 8– 9,5 nap volt. Crohn-betegségben az ajánlott egyszeri 5 mg/ttkg beadása, illetve rheumatoid arthritisben a 8 hetenként adott fenntartó 3 mg/ttkg beadása után az infliximab a legtöbb betegben legalább 8 hétig kimutatható volt a szérumban. Ismételt infliximab-kezeléskor (5 mg/ttkg a 0., 2. és 6. héten fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben, rheumatoid arthritises betegekben 3 vagy 10 mg/ttkg minden 4. és 8. héten), a második dózis beadása után mérsékelt infliximab-halmozódás mutatkozott a szérumban. További, klinikailag jelentős akkumulációt nem tapasztaltak. A legtöbb, fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő betegnél a kezelést követő 12 hétig (tartomány 4–28 hét) infliximab volt kimutatható a szérumban. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai analízis, melynek adatai colitis ulcerosában (N=60), Crohn-betegségben (n=112), juvenilis rheumatoid arthritisben (n=117) és Kawasaki-betegségben (n=16) szenvedő, 2 hónapostól betöltött 18. évesig terjedő teljes életkor-tartományba eső betegektől származtak, azt jelezte, hogy az infliximab-expozíció nem lineáris módon függ a testtömegtől. A 6 éves–betöltött 18. éves korú pediátriai betegeknél 5 mg/ttkg infliximab 8 hetenként történő alkalmazását követően az infliximab-expozíció becsült dinamikus egyensúlyi állapotú középértéke (steady-state koncentráció-idő görbe alatti terület, AUCss) hozzávetőleg 20%-kal alacsonyabb volt, mint a gyógyszer-expozíció becsült dinamikus egyensúlyi állapotú középértéke felnőtteknél. Az AUCss középértékét 2 éves–betöltött 6 éves korú pediátriai betegeknél hozzávetőleg 40%-kal alacsonyabbra becsülték, mint felnőtteknél, noha a becslést alátámasztó betegek száma korlátozott.

121

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az infliximab az emberen és a csimpánzon kívül más fajban nem mutat keresztreakciót TNFα-val. Ebből adódóan az infliximabra vonatkozó hagyományos preklinikai biztonságossági adatok kis számúak. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. A fertilitás és az általános reproduktív funkciók tanulmányozásakor a vemhes egerek száma csökkent ugyanezen analóg antitesttel való kezelést követően. Nem ismert, hogy ez a lelet a hímekre és/vagy a nőstényekre kifejtett hatás eredménye-e. Egereken végzett 6 hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban ugyanezt az egér-TNFα-elleni analóg antitestet használva, kristálylerakódást találtak néhány kezelt hím egér szemlencsetokjában. Betegeken nem végeztek specifikus szemészeti vizsgálatot annak tanulmányozására, hogy ennek a leletnek van-e humán vonatkozása. Hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek az infliximab karcinogenitásának tanulmányozására. TNFα-hiányos egerek vizsgálatakor nem tapasztaltak fokozott daganatképződést olyan anyagok hatására, melyekről tudott, hogy tumoriniciátorok vagy tumorpromoterek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ecetsav Nátrium-acetát-trihidrát Szorbitol (E420) Poliszorbát 80 (E433) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Hígítás előtt: 4 év, 2 °C–8 °C-on. A Remsima legfeljebb 30°C-on, egyszer 15 napos időtartamig tárolható, az eredeti lejárati dátumot nem meghaladó ideig. Az új lejárati dátumot rá kell írni a dobozra. A Remsima-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. Hígítás után: A hígított oldat kémiailag és fizikailag legfeljebb 60 napig stabil 2 °C–8 °C hőmérsékleten, valamint a hűtőből történő kivételt követően további 24 órán keresztül 30 °C-on. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal be kell adni. A felhasználó felelős az alkalmazást megelőző tárolási időtartamért és körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást/hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A gyógyszer hígítás előtti, legfeljebb 30 °C-on történő tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

122

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

1. Ki kell számítani a dózist és az ehhez szükséges Remsima injekciós üvegek számát. Minden Remsima injekciós üveg vagy 100 mg, vagy 350 mg infliximabot tartalmaz. Ki kell számítani a Remsima koncentrátum szükséges össztérfogatát. 2. A Remsima koncentrátumból szükséges mennyiséget 250 ml végleges térfogatra kell hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal. A Remsima koncentrátumot tilos bármilyen más oldószerrel hígítani. A hígítást úgy végezze el, hogy a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat 250 ml-es üvegpalackjából vagy infúziós tasakjából akkora térfogatnyi fiziológiás sóoldatot kell eltávolítani, amely megegyezik a Remsima koncentrátum szükséges térfogatával. A Remsima koncentrátumból szükséges térfogatot lassan kell a 250 ml-es infúziós palackhoz vagy tasakhoz adni, és óvatosan össze kell keverni. A 250 ml-t meghaladó mennyiségeknél nagyobb infúziós tasakot (pl.: 500 ml, 1000 ml) vagy több, 250 ml-es infúziós tasakot kell használni annak érdekében, hogy az infúziós oldat koncentrációja ne haladja meg a 4 mg/ml-t. Amennyiben a hígítást követően az infúziós oldatot hűtve tárolják, meg kell várni, hogy az a 3. lépés (infúzió) előtt szobahőmérsékleten 3 óra alatt legfeljebb 30 °C-ossá váljon. 3. Az infúziós oldatot nem lehet az ajánlott infúziós időnél rövidebb idő alatt beadni (lásd 4.2 pont). Csak olyan infúziós szereléket lehet használni, amelyikben steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő filter található (pórusméret 1,2 mikrométer vagy kisebb). Mivel tartósítószert nem tartalmaz, az infúziós oldat minél hamarabb meg kell kezdeni, a hígítást követő 3 órán belül. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős az alkalmazást megelőző tárolási időtartamért és körülményekért, és ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték (lásd 6.3 pont fent). Semennyi megmaradt infúziós oldatot sem szabad tárolni későbbi felhasználás céljából. 4. A Remsima-t meg kell vizsgálni beadás előtt, hogy nem látható-e benne szemcsés anyag vagy nem színeződött-e el. Amennyiben opálos részecskék láthatók, vagy idegen anyag, illetve elszíneződés tapasztalható, az oldatot nem szabad felhasználni. 5. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

123

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/853/018 EU/1/13/853/019 EU/1/13/853/020 EU/1/13/853/021 EU/1/13/853/022 EU/1/13/853/023 EU/1/13/853/024 EU/1/13/853/025 EU/1/13/853/026 EU/1/13/853/027

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.

124

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.