1. A GYÓGYSZER NEVE
Resolor 1mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1mg prukalopridot tartalmazfilmtablettánként (szukcinát formájában).
Ismert hatású segédanyagok: 142,5mg laktóz(monohidrátformájában)filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „PRU 1” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Resolor krónikus székrekedés tüneti kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél a hashajtók nem enyhítik megfelelően a tüneteket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek:naponta egyszer 2mg, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, bármely napszakban bevéve.
A prukaloprid sajátos hatásmechanizmusa (a propulzív motilitás stimulációja) miatt a napi 2mg-os adag túllépése várhatóan nem növeli a hatásosságot.
Ha a prukaloprid naponta egyszeri szedése 4 hetes kezelés után nem jár eredménnyel, a beteget ismét meg kell vizsgálni, és a kezelés folytatásának előnyös hatását újra mérlegelni kell.
A prukaloprid hatásosságát legfeljebb 3hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. Három hónapot meghaladó hatásosságot nem igazoltak placebo-kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1pont). Hosszan tartó kezelés esetén a kezelés előnyös hatását rendszeres időközönként felül kell vizsgálni.
Különlegesbetegcsoportok Idősek (65évesnél idősebbek):A kezdő adag naponta egyszer 1mg (lásd 5.2pont); az adagot szükség esetén naponta egyszer 2mg-ra lehet emelni.
2 Vesekárosodásban szenvedőbetegek:A súlyosvesekárosodásban(GFR<30ml/perc/1,73m ) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1mg (lásd 4.3és 5.2pont). Enyhe-közepes vesekárosodásbanszenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Májkárosodásbanszenvedő betegek:A súlyos májkárosodásban(Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését naponta egyszer 1mg-mal kell kezdeni, amita hatásosság fokozása érdekében szükség esetén 2mg-ra lehet emelni, akkor,haaz 1mg-os dózist jól tolerálja a beteg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-közepes májkárosodásbanszenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Gyermekekés serdülők:A Resolor gyermekeknélés 18évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható (lásd 5.1pont).
Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Dialízist igénylő vesekárosodás.
- A bélfal szerkezeti vagy funkcionális elváltozásából fakadó bélperforáció vagy -elzáródás,
obstrukciós ileus, a béltraktus súlyos gyulladásos állapotai, például Crohn-betegség és colitis ulcerosa, valamint toxikus megacolon/megarectum.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A prukaloprid eliminációjának fő útja a vesén keresztül történő kiválasztás (lásd 5.2pont). Súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén1mg-os adag javasolt (lásd 4.2pont).
A Resolor súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh C stádium) betegeknek történő felírásakor óvatosan kell eljárni, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.2pont).
A Resolor biztonságosságrólés hatásosságárólsúlyos és klinikai szempontból instabil kísérőbetegségben (pl. cardiovascularis vagy tüdőbetegség, idegrendszeri vagy pszichiátriai kórképek, daganatos betegség vagy AIDS, illetve egyéb endokrin betegségek) szenvedő betegeknélkorlátozott mennyiségű információáll rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a Resolor-tilyen betegségekben szenvedő betegeknek írják fel, különösen akkor, ha alkalmazása olyan betegeknél történik, akiknek az anamnézisében arrhythmiavagy ischaemiás szív-és érrendszeri betegség szerepel.
Súlyos hasmenés esetén a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és kiegészítő fogamzásgátló módszert javasoltalkalmazni a szájon át alkalmazott fogamzásgátló lehetséges hatástalanságának megelőzésére (lásd a szájon át alkalmazott fogamzásgátló felírására vonatkozó információkat).
A Resolor tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nemszedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A prukaloprid alacsony farmakokinetikai interakciós potenciállal bír. Nagy része változatlan formában ürül a vizelettel (az adag körülbelül 60%-a), az in vitrometabolizmuspedig nagyon lassú.
Humán májmikroszómákon terápiás szempontból releváns koncentrációkkal végzett in vitro vizsgálatokban a prukaloprid nem gátolta a specifikus CYP450-enzimek működését.
Ugyan lehet, hogya prukaloprid gyenge P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, ám a klinikaiszempontból mérvadó koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-t.
A prukaloprid egyéb gyógyszerek farmakokinetikájáragyakorolt hatásai A prukaloprid egyidejű alkalmazásakor az eritromicin plazmaszintjének 30%-os emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa nem tisztázott.
A prukaloprid a warfarin, a digoxin, az alkohol, a paroxetin és az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára nem gyakorol klinikailag jelentős hatásokat.
Egyéb gyógyszerekneka prukaloprid farmakokinetikájáragyakorolt hatásai A CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai közé tartozó ketokonazol (naponta kétszer 200mg adagban) körülbelül 40%-kal növelte a prukaloprid szisztémás expozícióját. Ez a hatás túl kicsiahhoz, hogy klinikai szempontból jelentős legyen. A ketokonazolnál megfigyelthez hasonló nagyságrendű kölcsönhatásokra lehet számítani a P-gp egyéb erős inhibitorai –például a verapamil, a ciklosporin A és a kinidin –esetén is.
A probenecid, a cimetidin, az eritromicin és a paroxetin terápiás adagjai nem befolyásolták a prukaloprid farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhességés szoptatás
Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korban levő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a prukalopriddal végzett kezelés alatt.
Terhesség A prukalopridterhes nőknél történő alkalmazása tekintetébenkorlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Klinikai vizsgálatokban spontán vetéléses eseteket figyeltek meg, ámezek kapcsolata a prukalopriddal máskockázati tényezők megléte miatt nem ismert. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás (beleértve a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés)tekintetében (lásd 5.3pont). A Resolor alkalmazása nem javallt terhesség alattés olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás Egy embereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a prukaloprid kiválasztódik az anyatejbe. A Resolor terápiásadagjai mellett a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve semmilyen hatás nem várható. Humán adatok hiányában a Resolortalkalmazó, aktívan szoptató nőknél el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység Az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy Resolor nincs hatással a férfiak vagy nők fertilitására.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Resolor kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel klinikai vizsgálatok során szédüléstés fáradtságotfigyeltek meg,amely különösen a kezelés első napjánjelentkezett (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása 17 kettős-vak,placebo-kontrollos vizsgálat integrált elemzését végezték, amelyek során a vizsgálatokban körülbelül3300, krónikus székrekedésben szenvedő betegnek adtak Resolor-tszájon át. E betegek közül több, mint 1500beteg kapta a Resolor-ta napi 2mg-os ajánlott adagban, míg körülbelül 1360beteget napi 4mg prukalopriddal kezeltek. A Resolor2mg terápiával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás(17,8%)és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom (13,7%), émelygés(13,7%)és a hasmenés(12,0%))volt. A mellékhatások túlnyomórészt a kezelés elején jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett rendszerint néhány napon belül elmúlnak. Más mellékhatásokról esetenként számoltak be. A mellékhatások zömének intenzitása az enyhétől a közepesig terjedt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollosklinikai vizsgálatokban az ajánlott, 2mg-os adag mellett az alábbi mellékhatásokat jelentették, a következő előfordulási gyakoriság szerinti besorolás alapján: nagyon gyakori(≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (1/1000 –<1/100), ritka (1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (1/10000),nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok a 17 kettős-vak,placebo-kontrollos klinikai vizsgálatintegrált elemzése alapján kerültek kiszámításra.
1.táblázat: A Resolor-ralkapcsolatos gyógszermellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatás
Anyagcsere-és táplálkozási Gyakori Étvágytalanság betegségek és tünetek
Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Szédülés
Nem gyakori Tremor, migrén
Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Palpitatio kapcsolatos tünetek
A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori Vertigo szerv betegségei és tünetei
Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Émelygés, diarrhoea, hasi és tünetek fájdalom
Gyakori Hányás, dyspepsia, flatulencia, kóros bélhangok
Nem gyakori Rectalis vérzés
Vese-és húgyúti betegségek és Nem gyakori Pollakisuria tünetek
Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori Láz, rossz közérzet reakciók
Válogatott mellékhatások leírása A kezelés első napja után a leggyakoribb mellékhatásokról a Resolor-ralés a placebóval végzett kezelés során hasonló gyakoriságokkal számoltak be (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban legfeljebb1% volt a különbség), kivéve az émelygést és hasmenést, amely a Resolor-terápia során továbbra is gyakrabban, bár kevésbé erősen fordult elő (az előfordulási gyakoriságok különbségeResolor ésplacebo esetén1,3% [émelygés], illetve 3,4% [hasmenés] volt).
A placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be palpitatiókról, míg az 1mg prukalopriddal kezelt betegeknél ez az arány 0,9%, a 2mg prukalopriddal kezelt betegeknél 0,9%, a 4mg prukalopriddal kezelt betegeknél pedig 1,9% volt. A betegek többsége folytatta a prukaloprid szedését. A betegeknek –mint minden új tünet esetében –meg kell beszélniük orvosukkal az újonnan jelentkező palpitatiót.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljátfolyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban jól tolerálták a prukaloprid-kezelést, amikor azt az adag fokozatos növelése mellett legfeljebb napi 20mg adagban alkalmazták (ez az ajánlott terápiás adag 10-szerese). A túladagolás a prukaloprid ismert farmakodinámiás hatásainak felfokozódásából fakadó tünetekhez vezethet, ezek közé tartozik a fejfájás, az émelygés és a hasmenés. A Resolor túladagolása elleni kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint tüneti kezelésben kell részesíteni, és támogató intézkedéseket kell bevezetni. A hasmenés és hányás miatt kialakuló jelentős folyadékveszteség az elektrolit-háztartás zavararainak korrigálását teheti szükségessé.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: székrekedés kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek, ATC kód: A06AX05.
Hatásmechanizmus A prukaloprid egy gastrointestinalis prokinetikusaktivitással rendelkező dihidro-benzofurán-karboxamid. A prukaloprid szeletív, nagy affinitású szerotonin-(5-HT4) receptor agonista –valószínűleg ez magyarázza prokinetikus hatásait. In vitro körülmények között csak olyan koncentrációk esetén mutattak ki más receptorokkal szembeni affinitást, amelyek legalább 150-szer meghaladták az 5–HT4-receptor irányába mutatott affinitását. Patkányoknál a prukaloprid in vivo 5mg/kg feletti (és a klinikai expozíciót 30–70-szer meghaladó) adagokban alkalmazva hyperprolactinaemiáteredményezett, amit a D2-receptorra gyakorolt antagonista hatásváltott ki.
Kutyáknál a prukaloprid a szerotonin-(5-HT4) receptor stimulálásán keresztül megváltoztatja a vastagbél motilitását: stimulálja a vastagbél proximális szakaszának motilitását, fokozza a gastroduodenalis motilitást, és felgyorsítja az elhúzódó gyomorürülést. A prukaloprid ezenfelül erős, migráló összehúzódásokat vált ki. Ezek emberben a vastagbéltartalom továbbításának felelnek meg, és biztosítják a székletürítéshez vezető, fő előrehajtó erőt. Kutyák esetében a gastrointestinalis tractusban megfigyelt hatások érzékenyek a szelektív 5–HT4-receptor antagonisták által kifejtett gátló hatásra, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt hatások az 5–HT4-receptorokra kifejtett szelektív hatáson keresztül valósulnak meg.
A prukalopid e farmakodinámiás hatásait krónikus székrekedésben szenvedő emberek körében is alátámasztották egy nyílt, randomizált, keresztezett elrendezésű, a vizsgálatot értékelő személy számára vak jellegű,manometriával végzett vizsgálat keretében, amelyben a 2mg prukalopid és egy ozmotikus hashajtó colonmotilitásra gyakorolt hatását vizsgálták a colonból induló nagy amplitúdójú, terjedő kontrakciók (HAPC, high-amplitude propagating contractions, óriás migráló kontrakcióként is ismert mozgások) száma alapján. Az ozmotikus hatásmechanizmusú székrekedés elleni kezeléssel összehasonlítva a prukalopriddal végzett prokinetikus stimuláció a mért HAPC-ok száma alapján fokozta a colonmotilitást a vizsgálati készítmény bevételét követő első 12 óra alatt.E hatásmechanizmus klinikai jelentőségét vagy előnyét más hashajtókkal összehasonlítva még nem vizsgálták.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek A Resolor hatásosságát három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 12hetes, placebo-kontrollos, krónikus székrekedésben szenvedő betegek (Resolor-ral kezelt betegek: n=1279, ebből 1124nő, 155férfi) részvételével végzett vizsgálatban állapították meg. A Resolor vizsgált adagja a három vizsgálat mindegyikében 2mg és 4mg volt, naponta egyszer alkalmazva. Az elsődleges hatásossági
végpont azon betegek aránya (%) volt, akiknél a székletürítés normalizálódott, amit a 12hetes kezelési időszakra vonatkoztatva, hetente átlagosan három vagy több, spontán teljes székletürítésben (spontaneous, complete bowel movements, SCBM) határoztak meg.
Azoknak a nőbetegeknek az aránya, akiket –miután a hashajtók nem enyhítették megfelelőképpen a tüneteiket–a Resolor ajánlott, 2mg-os adagjával kezeltek (n=458) és akiknél hetente átlagosan legalább 3spontán, teljes székletürítés történt (≥3SCBM), 31,0% (4.hét) és 24,7% (12.hét) volt, míg ez az arány placebo esetében 8,6% (4.hét), illetve 9,2% (12.hét) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontot, azaz a heti legalább 1spontán, teljes székletürítésnek (≥1SCBM) megfelelő, klinikai szempontból jelentős javulást a 2mg Resolor-ralkezelt betegek 51,0%-ánál (4.hét), illetve 44,2%-ánál (12.hét) érték el, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt21,7 (4.hét), illetve 22,6%-kal (12.hét).
A Resolor spontán székletürítésre (spontaneous bowel movements, SBM) gyakorolt hatása statisztikailag szintén kedvezőbbnek bizonyult a placebóénál a betegek azon részénél, akiknél a heti SBM-k száma legalább 1-gyel nőtt a 12hetes kezelési időszakban. A 2. héten a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek 68,3%-ánál átlagosan legalább 1-gyel nőtt a heti SBM-k száma, szemben a placebóval kezelt betegek 37,0%-os arányával (p<0,001 vs. placebo).
A Resolor-ralvégzett kezelés továbbá mindhárom vizsgálatban szignifikáns javulást hozott a tüneteket hitelesített és betegségspecifikus módon mérő kérdőív (PAC-SYM) eredményében, beleértve a hasi tüneteket (puffadás, diszkomfort, fájdalom és görcsök), a széklettel kapcsolatostüneteket(nem teljes székletürítés, téves székletürítési inger, erőlködés, túl kemény széklet, túlkicsi székletmennyiség)és a rectalistüneteket (fájdalmas székletürítés, égő érzés, vérzés/fissura) is, a 4. és 12. heti meghatározás szerint. A 4. héten a PAC-SYM hasi, széklettel kapcsolatos és rectalis tüneteket értékelő alskáláina kiindulási értékhezképest legalább 1pontos javulást mutató betegek aránya a 2mg Resolor-ralkezelt betegek esetében sorrendben41,3%, 41,6%, illetve31,3%volt, szemben a placebóval kezelt betegek sorrendben 26,9%-os, 24,4%-os, illetve 22,9%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12.héten: a 2mg Resolor-ralkezelt betegeknél 43,4%, 42,9%, illetve 31,7% volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 26,9%, 27,2%, illetve 23,4%(p<0,001 vs. placebo).
A 4. és 12. heti értékelési időpontokban szignifikáns jótékony hatást figyeltek meg több életminőségi paraméter tekintetében is, mint például a kezeléssel és a székletürítési szokásokkal kapcsolatos elégedettség, valamint a pszichoszociális panaszok és aggodalmak. A 4. héten a székrekedés beteg általi értékelésének életminőségi alskáláján (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life, PAC-QOL) a kiindulási értékhez képest legalább 1pontos javulást mutató betegek aránya a 2mg Resolor-ralkezelt betegek esetében 47,7% volt, szemben a placebóval kezelt betegek 20,2%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12.héten: a 2mg Resolor-ralkezelt betegeknél 46,9%volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 19,0% (p<0,001 vs. placebo).
Ezen kívül a Resolor hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát krónikus székrekedésben szenvedő férfi betegek között egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat keretében értékelték (N=370). A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült: a 12 hetes kettős-vak kezelési fázis során a Resolor csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékarányának(37,9%-a) voltátlagosan legalább heti 3 spontán teljes székletürítése, szembena placebo-csoport betegeivel (17,7%) (p<0,0001).A Resolor biztonságossági profilja megfelelt a nőbetegek körében tapasztaltaknak.
Hosszú távú vizsgálat A Resolor hatásosságát és biztonságosságát (≥18éves), krónikus székrekedésben szenvedő betegek körében 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=361). A ≥3 átlagos heti gyakoriságú spontán teljes székletürítésű (Spontaneous Complete Bowel Movements, SCBM) betegek (azaz a válaszadók) arányaa 24 hetes, kettős vak kezelési fázisban statisztikailag nem különbözött (p=0,367) a Resolor (25,1%) és a placebo (20,7%) kezelési csoportok között. A heti átlagos ≥3 SCBM kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag nem volt jelentős az 1-12 hétben, amely nincs összhangban 5 másik, multicentrikus,randomizált, kettős vak, 12 hetes placebo kontrollos vizsgálattal, amelyek ebben az időpontban a felnőtt betegeknél hatásosságot
bizonyítottak. A vizsgálat ennélfogva nem döntő a hatásosságot illetően. Az adatok összessége azonban, beleértve máskettős vak, placebo kontrollos 12 hetes vizsgálatok adatait, a Resolor hatásosságát támasztják alá. A Resolor biztonságossági profilja ebben a 24 hetes vizsgálatban megegyezett az előző, 12 hetes vizsgálatokban tapasztalt profillal.
A Resolorról megállapították, hogy nem okoz rebound-hatást, és nem vált ki függőséget sem.
TQT vizsgálat Sor került egy alapos QT-vizsgálatra is, amelynek célja a Resolor QT-szakaszra gyakorolt hatásainak értékelése volt terápiás (2mg) adag, illetve a terápiás dózist meghaladó adag (10mg) alkalmazása mellett, és ezeket a placebo és egy pozitív kontroll hatásaival hasonlították össze. Ez a vizsgálat a QT-mérések átlagértékei és a kiugró értékek elemzése alapján egyik adagnál sem jelzett szignifikáns különbséget a Resolor és a placebo között. Ez megerősítette két placebo-kontrollos QT-vizsgálat eredményeit. Kettős-vak klinikai vizsgálatokban a QT-szakaszt érintő mellékhatások és a kamrai ritmuszavarok előfordulási gyakorisága alacsony, és a placebónál megfigyelthez hasonló volt.
Gyermekekés serdülők A Resolor hatásosságát és biztonságosságát (6hónapos–18éves), funkcionális székrekedésben szenvedő gyermekek körében 8hetes, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=213), amelyet16héten keresztül tartó nyílt, komparátor készítménnyel (polietilén-glikol 4000-el) kontrollált vizsgálat követett, amely összesen legfeljebb 24héten keresztül tartott (N=197). A kezdő adag 0,04mg/kg/nap volt, amelyet 0,02–0,06mg/kg/nap közé eső adaggal emeltek(naponta maximum 2mg-ig) az 50kg vagyaz alatti testsúlyú gyermekeknél, akik a Resolor-tvagy az azonos kinézetű placebót belsőleges oldat formájában kapták meg. Az 50kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek naponta 2mg Resolor-tvagy azonos kinézetű placebót kaptak tabletta formájában.
A kezelére adott választ heti átlagosan ≥ 3 spontán székletürítésként (SBMs-ként) és kéthetenkénti átlagosan≤ 1 számú székrekedéses epizódként határozták meg. A vizsgálat eredményei alapján nem volt különbség a Resolor és a placebo hatásossága között, a válaszarány a Resolor esetén 17%, a placebo esetén 17,8% volt (p=0,9002). A Resolor általában jól tolerálhatónak bizonyult. A kezeléssel összefüggésben legalább 1 nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya hasonló volt a Resolor (69,8%) és a placebo (60,7%) csoportban. A Resolor teljes biztonságossági profilja gyermekek és felnőttek körében azonosnak bizonyult.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A prukaloprid gyorsan felszívódik; egyszeri, szájon át alkalmazott, 2mg-os adag után egészséges alanyokban a Cmax2–3 óránbelül alakult ki. Szájon át adva abszolút biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot. Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a szájon át alkalmazott prukaloprid biológiai hasznosulását.
Eloszlás A prukaloprid széles körűen eloszlik, és egyensúlyi eloszlási térfogata (Vdss) 567liter. A prukaloprid körülbelül 30%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció A prukaloprid fő eliminációs útja nem a metabolizmus. A májban in vitro igen lassú a metabolizmusa, és csak elenyésző mennyiségű metabolit mutatható ki. Radioaktív izotóppal jelölt, szájon át adott prukaloprid embereknél végzett vizsgálata során kis mennyiségben hét metabolitot találtak a vizeletben és a székletben. A mennyiségileg legfontosabb, exkrétumokban megjelenőmetabolit,az R107504,a dózis 3,2%-ának, illetve 3,1%-ának megfelelő mennyiségben volt kimutathatóa vizeletben, illetve a székletben. A vizeletben és a székletben azonosított és mért további metabolitok voltak az (N-dealkilációval létrejött) R084536, amely az adag 3%-ának megfelelő mennyiségben volt jelen, valamint a hidroxilációval (3%) és az N-oxidációvallétrejött metabolitok (2%). A plazmában a teljes radioaktivitás hozzávetőleg 92–94%-áért a változatlan hatóanyag volt felelős. Aplazmában az
R107504, az R084536 és az (O-demetilációval létrejött) R104065volt azonosítható kis mennyiségben metabolitként.
Elimináció A hatóanyag nagy része változatlan formában ürül (a beadott adag 60–65%-a a vizelettel, és körülbelül 5%-a a széklettel). A változatlan formájú prukaloprid vese útján történő kiválasztása mind passzív filtráció, mind pedig aktív szekréció útján megy végbe. A prukaloprid átlagos plazmaclearance-e 317ml/perc. Végső felezési ideje körülbelül egy nap. Az egyensúlyi állapot három-négy nap alatt alakul ki. A 2mg prukalopriddal naponta egyszer végzett kezelés mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 2,5ng/ml-es maradvány-, illetve 7ng/ml csúcsérték között ingadozik. Napi egyszeri adagolást követően az akkumulációs ráta 1,9–2,3 között változott. A prukaloprid farmakokinetikája a terápiás tartományon belül és azon túl is a dózissal arányos (20mg-ig vizsgálták). A naponta egyszer adott prukalopridot hosszan tartó kezelés esetén időtől független kinetika jellemzi.
Különleges betegpopulációk
Populációs farmakokinetika Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a prukaloprid mérhető teljes clearance-e a kreatinin-clearance-szel állt összefüggésben, de az életkor, a testtömeg, a nem vagy a rassz nem befolyásolta.
Idősek 1mg napi egyszeri beadását követően a prukaloprid plazmában mért csúcskoncentrációja és görbe alatti területe idős betegeknél 26–28%-kal meghaladta a fiatal felnőtteknél megfigyelt értékeket. Ez a hatás az idősek csökkent vesefunkciójának tudható be.
Vesekárosodás A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe (ClCR50–79ml/perc), illetve közepes mértékű(ClCR25–49ml/perc) vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén a prukaloprid plazmakoncentrációja 2mg-os egyszeri adag beadását követően átlagosan 25, illetve 51%-kal volt magasabb. Súlyosvesekárosodásban(ClCR≤ 24ml/perc) szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció a 2,3-szorosa volt az egészséges vizsgálati alanyoknál mért szintnek (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás A nem vesén keresztül megvalósuló elimináció a teljes elimináció hozzávetőleg 35%-át teszi ki. Egy kis esetszámú farmakokinetikai vizsgálat során a prukaloprid Cmax-és AUC-értéke középsúlyos-és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 10-20%-kal volt magasabb, mintegészséges egyéneknél(lásd 4.2 és 4.4pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szív-és érrendszeri paraméterekre külön hangsúlyt fektető farmakológiai biztonságossági vizsgálatok kiterjedt sorozata semmilyen jelentős változást nem jelzett a hemodinamikai és EKG-ból származtatott paraméterek (QTc) tekintetében, kivéve a szívfrekvencia és a vérnyomás mérsékelt emelkedését, amelyet altatott sertéseknél, intravénás alkalmazást követően figyeltek meg, illetve éber kutyáknál a vérnyomás intravénás bolust követő emelkedését, amelyet hasonló plazmaszintek elérése mellett sem altatott kutyák esetében, sem pedig kutyák szájon át történt kezelése után nem tapasztaltak.7-55napos újszülött/fiatal patkányokon végzett szubkután toxicitási vizsgálat 10mg/kg/nap mellékhatást még nem okozó dózisszintet (NOAEL) eredményezett. Gyermekekhez viszonyítva (akik megközelítően 0,04mg/kg/nap adagokat kaptak) az AUC0-24h expozíciós ráta a NOAEL dózisszinten 21 és 71 közötti tartományban mozgott, biztosítva a klinikai adag megfelelő biztonságossági határait.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Tabletta bevonat Hipromellóz Laktóz-monohidrát Triacetin Titán-dioxid (E171) Makrogol
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7 tablettát tartalmazó, alumínium/ adagonként perforált buborékcsomagolás (naptári jelöléssel). Minden csomag7x1, 14x1, 28x1 vagy84x1filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/581/001(28tabletta) EU/1/09/581/003(7 tabletta) EU/1/09/581/005(14 tabletta) EU/1/09/581/007(84 tabletta)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély elsőkiadásának dátuma: 2009. október 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. június 06.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
Agyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu)található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Resolor 2mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2mg prukalopridot tartalmazfilmtablettánként (szukcinát formájában).
Ismert hatású segédanyagok: 156,75mg laktóz(monohidrát formájában)filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „PRU 2” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
AResolor krónikus székrekedés tüneti kezelésérejavallottolyan felnőttek számára, akiknél a hashajtók nem enyhítik megfelelően a tüneteket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek:naponta egyszer 2mg,étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, bármely napszakban bevéve.
A prukaloprid sajátos hatásmechanizmusa (a propulzív motilitás stimulációja) miatt a napi 2mg-os adag túllépése várhatóan nem növeli a hatásosságot.
Ha a prukaloprid naponta egyszeriszedése 4 hetes kezelés után nem jár eredménnyel, a beteget ismét meg kell vizsgálni, és a kezelés folytatásának előnyös hatását újra mérlegelni kell.
A prukaloprid hatásosságát legfeljebb 3hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. Három hónapot meghaladó hatásosságot nem igazoltak placebo-kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1pont). Hosszan tartó kezelés esetén a kezelés előnyös hatását rendszeres időközönként felül kell vizsgálni.
Különlegesbetegcsoportok Idősek (65évesnél idősebbek):A kezdő adag naponta egyszer 1mg (lásd 5.2pont); az adagot szükség esetén naponta egyszer 2mg-ra lehet emelni.
2 Vesekárosodásban szenvedőbetegek:A súlyosvesekárosodásban (GFR<30ml/perc/1,73m ) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1mg (lásd 4.3és 5.2pont). Enyhe-közepes vesekárosodásbanszenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Májkárosodásbanszenvedő betegek:A súlyosmájkárosodásban(Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését naponta egyszer 1mg-mal kell kezdeni, amit a hatásosság fokozása érdekében szükség esetén 2mg-ra lehet emelni, akkor, ha az 1mg-os dózist jól tolerálja a beteg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-közepes májkárosodásbanszenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Gyermekekés serdülők:A Resolor gyermekeknélés 18évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Dialízist igénylő vesekáosodás.
- A bélfal szerkezeti vagy funkcionális elváltozásából fakadó bélperforáció vagy -elzáródás,
obstrukciós ileus, a béltraktus súlyos gyulladásos állapotai, például Crohn--betegség és colitis ulcerosa, valamint toxikus megacolon/megarectum.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A prukaloprid eliminációjának fő útja a vesén keresztül történő kiválasztás (lásd 5.2pont). Súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén 1mg-os adag javasolt (lásd 4.2pont).
A Resolor súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh C stádium) betegeknektörténő felírásakor óvatosan kell eljárni, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.2pont).
A Resolor biztonságosságárólés hatásosságárólsúlyos és klinikai szempontból instabil kísérőbetegségben (pl. cardiovascularis vagy tüdőbetegség, idegrendszeri vagy pszichiátriai kórképek, daganatos betegség vagy AIDS, illetve egyéb endokrin betegségek) szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a Resolor-tilyen betegségekben szenvedő betegeknek írják fel, különösen akkor, ha alkalmazása olyan betegeknél történik, akiknek az anamnézisében arrhythmiavagy ischaemiás szív-és érrendszeri betegség szerepel.
Súlyos hasmenés esetén a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és kiegészítő fogamzásgátló módszert javasoltalkalmazni a szájon át alkalmazott fogamzásgátló lehetséges hatástalanságának megelőzésére (lásd a szájon át alkalmazott fogamzásgátló felírására vonatkozó információkat).
A Resolor tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítménynem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A prukaloprid alacsony farmakokinetikai interakciós potenciállal bír. Nagy része változatlan formában ürül a vizelettel (az adag körülbelül 60%-a), az in vitrometabolizmus pedig nagyon lassú.
Humán máj mikroszómákon terápiás szempontból releváns koncentrációkkal végzett in vitro vizsgálatokban a prukaloprid nem gátolta a specifikus CYP450-enzimek működését.
Ugyan lehet, hogy a prukaloprid gyenge P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, ám a klinikai szempontból mérvadó koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-t.
A prukaloprid egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatásai A prukaloprid egyidejű alkalmazásakor az eritromicinplazmaszintjének 30%-os emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa nem tisztázott.
A prukaloprid a warfarin, a digoxin, az alkohol, a paroxetin és az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára nem gyakorol klinikailag jelentős hatásokat.
Egyéb gyógyszereknek a prukaloprid farmakokinetikájára gyakorolt hatásai A CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai közé tartozó ketokonazol (naponta kétszer 200mg adagban) körülbelül 40%-kal növelte a prukaloprid szisztémás expozícióját. Ez a hatás túl kicsi ahhoz, hogy klinikai szempontból jelentős legyen. A ketokonazolnál megfigyelthez hasonló nagyságrendű kölcsönhatásokra lehet számítani a P-gp egyéb erős inhibitorai –például a verapamil, a ciklosporin A és a kinidin–esetén is.
A probenecid, a cimetidin,az eritromicin és a paroxetin terápiás adagjai nem befolyásolták a prukaloprid farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korban levő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a prukalopriddal végzett kezelés alatt.
Terhesség A prukalopridterhes nőknél történő alkalmazása tekintetébenkorlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Klinikai vizsgálatokban spontán vetéléses eseteket figyeltek meg, ám ezek kapcsolata a prukalopriddal más kockázati tényezők megléte miatt nem ismert. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás (beleértve a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés)tekintetében (lásd 5.3pont). A Resolor alkalmazása nem javallt terhesség alattés olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás Egy embereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a prukaloprid kiválasztódik az anyatejbe. A Resolor terápiás adagjai mellett a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve semmilyen hatás nem várható. Humán adatok hiányában a Resolortalkalmazó, aktívan szoptató nőknél el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység Az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy Resolor nincs hatással a férfiak vagy nők fertilitására.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Resolor kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel klinikai vizsgálatok során szédüléstés fáradtságotfigyeltek meg,amely különösen a kezelés első napjánjelentkezett(lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása 17 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat integrált elemzését végezték, amelyek során a vizsgálatokban körülbelül 3300, krónikus székrekedésben szenvedő betegnek adtak Resolort szájon át. E betegek közül több, mint 1500beteg kapta a Resolort a napi 2mg-os ajánlott adagban, míg körülbelül 1360beteget napi 4mg prukalopriddal kezeltek. A Resolor 2mg terápiával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (17,8%) és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom (13,7%), émelygés (13,7%) és a hasmenés (12,0%)) volt. A mellékhatások túlnyomórészt a kezelés elején jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett rendszerint néhány napon belül elmúlnak. Más mellékhatásokról esetenként számoltak be. A mellékhatások zömének intenzitása az enyhétől a közepesig terjedt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollos klinikai vizsgálatokban az ajánlott, 2mg-os adag mellett az alábbi mellékhatásokat jelentették, a következő előfordulási gyakoriság szerinti besorolás alapján: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (1/1000 –<1/100), ritka (1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (1/10000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok a 17 kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat integrált elemzésealapján kerültek kiszámításra.kóros
1. táblázat: A Resolor-ralkapcsolatos gyógszermellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatás
Anyagcsere-és táplálkozási Gyakori Étvágytalanság betegségek és tünetek
Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Szédülés
Nem gyakori Tremor, migrén
Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Palpitatio kapcsolatos tünetek
A fül és az egyensúly- Nem gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei
Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Émelygés, diarrhoea, hasi és tünetek fájdalom
Gyakori Hányás, dyspepsia, flatulencia, kóros bélhangok
Nem gyakori Rectalis vérzés
Vese-és húgyúti betegségek Nem gyakori Pollakiuria és tünetek
Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Láz, rossz közérzet
Válogatott mellékhatások leírása A kezelés első napja után a leggyakoribb mellékhatásokról a Resolor-ral és a placebóval végzett kezelés során hasonló gyakoriságokkal számoltak be (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban legfeljebb 1% volt a különbség), kivéve az émelygést és hasmenést, amely a Resolor-terápia során továbbra is gyakrabban, bár kevésbé erősen fordult elő (az előfordulási gyakoriságok különbsége Resolor és placebo esetén 1,3% [émelygés], illetve 3,4% [hasmenés] volt).
A placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be palpitatiókról, míg az 1mg prukalopriddal kezelt betegeknél ez az arány 0,9%, a 2mg prukalopriddal kezelt betegeknél 0,9%, a 4mg prukalopriddal kezelt betegeknél pedig 1,9% volt. A betegek többsége folytatta a prukaloprid szedését. A betegeknek –mint minden új tünet esetében –meg kell beszélniük orvosukkal az újonnan jelentkező palpitatiót.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban jól tolerálták a prukaloprid-kezelést, amikor azt az adag fokozatos növelése mellett legfeljebb napi 20mg adagban alkalmazták (ez az ajánlott terápiás adag 10-szerese). A túladagolás a prukaloprid ismert farmakodinámiás hatásainak felfokozódásából fakadó tünetekhez vezethet,ezek közé tartozik a fejfájás, az émelygés és a hasmenés. A Resolor túladagolása elleni kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint tüneti kezelésben kell részesíteni, és támogató intézkedéseket kell bevezetni. A hasmenés és hányás miatt kialakuló jelentős folyadékveszteség az elektrolit-háztartás zavararainak korrigálását teheti szükségessé.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: székrekedés kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek, ATC kód: A06AX05.
Hatásmechanizmus A prukaloprid egy gastrointestinalis prokinetikus aktivitással rendelkező dihidro-benzofurán-karboxamid. A prukaloprid szeletív, nagy affinitású szerotonin-(5-HT4) receptor agonista –valószínűleg ez magyarázza prokinetikus hatásait. In vitro körülmények között csak olyan koncentrációk esetén mutattak ki más receptorokkal szembeni affinitást, amelyek legalább 150-szer meghaladták az 5–HT4-receptor irányába mutatott affinitását. Patkányoknál a prukaloprid invivo 5mg/kg feletti (és a klinikai expozíciót 30–70-szer meghaladó) adagokban alkalmazva hyperprolactinaemiát eredményezett, amit a D2-receptorra gyakorolt antagonista hatás váltott ki.
Kutyáknál a prukaloprid a szerotonin-(5-HT4) receptor stimulálásán keresztül megváltoztatja a vastagbél motilitását: stimulálja a vastagbél proximális szakaszának motilitását, fokozza a gastroduodenalis motilitást, és felgyorsítja az elhúzódó gyomorürülést. A prukaloprid ezenfelül erős, migráló összehúzódásokat vált ki.Ezek emberben a vastagbéltartalom továbbításának felelnek meg, és biztosítják a székletürítéshez vezető, fő előrehajtó erőt. Kutyák esetében a gastrointestinalis tractusban megfigyelt hatások érzékenyek a szelektív 5–HT4-receptor antagonisták által kifejtett gátló hatásra, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt hatások az 5–HT4-receptorokra kifejtett szelektív hatáson keresztül valósulnak meg.
A prukalopid e farmakodinámiás hatásait krónikus székrekedésben szenvedő emberek körében is alátámasztották egy nyílt,randomizált, keresztezett elrendezésű, a vizsgálatot értékelő személy számára vak jellegű, manometriával végzett vizsgálat keretében, amelyben a 2mg prukalopid és egy ozmotikus hashajtó colonmotilitásra gyakorolt hatását vizsgálták a colonból induló nagyamplitúdójú, terjedő kontrakciók (HAPC, high-amplitude propagating contractions, óriás migráló kontrakcióként is ismert mozgások) száma alapján. Az ozmotikus hatásmechanizmusú székrekedés elleni kezeléssel összehasonlítva a prukalopriddal végzett prokinetikus stimuláció a mért HAPC-ok száma alapján fokozta a colonmotilitást a vizsgálati készítmény bevételét követő első 12 óra alatt. Ezen hatásmechanizmus klinikai jelentőségét vagy előnyét más hashajtókkal összehasonlítva még nem vizsgálták.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek A Resolor hatásosságát három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 12hetes, placebo-kontrollos, krónikus székrekedésben szenvedő betegek (Resolor-ral kezelt betegek: n=1279, ebből 1124nő, 155férfi) részvételével végzett vizsgálatban állapították meg. A Resolor vizsgált adagja a három vizsgálat mindegyikében 2mg és 4mg volt, naponta egyszer alkalmazva. Az elsődleges hatásossági
végpont azon betegek aránya (%) volt, akiknél a székletürítés normalizálódott, amit a 12hetes kezelési időszakra vonatkoztatva, hetente átlagosan három vagy több, spontán teljes székletürítésben (spontaneous, complete bowel movements, SCBM) határoztak meg.
Azoknak a nőbetegeknek az aránya, akiket –miután a hashajtók nem enyhítették megfelelőképpen a tüneteiket–a Resolor ajánlott, 2mg-os adagjával kezeltek (n=458) és akiknél hetente átlagosan legalább 3spontán, teljes székletürítés történt (≥3SCBM), 31,0% (4.hét) és 24,7% (12.hét) volt, míg ez az arány placebo esetében 8,6% (4.hét), illetve 9,2% (12.hét) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontot, azaz a heti legalább 1spontán, teljes székletürítésnek (≥1SCBM) megfelelő, klinikai szempontból jelentős javulást a 2mg Resolor-ralkezelt betegek 51,0%-ánál (4.hét), illetve 44,2%-ánál (12.hét) érték el, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 21,7 (4.hét), illetve 22,6%-kal (12.hét).
A Resolor spontán székletürítésre (spontaneous bowel movements, SBM) gyakorolt hatása statisztikailag szintén kedvezőbbnek bizonyult a placebóénál a betegek azon részénél, akiknél a heti SBM-k száma legalább 1-gyel nőtt a 12hetes kezelési időszakban. A 2. héten a 2 mg Resolor-ral kezelt betegek 68,3%-ánál átlagosan legalább 1-gyel nőtt a heti SBM-k száma, szemben a placebóval kezelt betegek 37,0%-os arányával (p<0,001 vs. placebo).
A Resolor-ralvégzett kezelés továbbá mindhárom vizsgálatban szignifikáns javulást hozott a tüneteket hitelesített és betegségspecifikus módon mérő kérdőív (PAC-SYM) eredményében, beleértve a hasi tüneteket (puffadás, diszkomfort, fájdalom és görcsök), a széklettel kapcsolatos tüneteket (nem teljes székletürítés, téves székletürítési inger, erőlködés, túl kemény széklet, túl kicsi székletmennyiség) és a rectalis tüneteket (fájdalmas székletürítés, égő érzés, vérzés/fissura) is, a 4. és 12. heti meghatározás szerint. A 4. héten a PAC-SYM hasi, széklettel kapcsolatos és rectalis tüneteket értékelő alskáláin a kiindulási értékhez képest legalább 1pontos javulást mutató betegek aránya a 2mg Resolor-ralkezelt betegek esetében sorrendben 41,3%, 41,6%, illetve 31,3% volt, szemben a placebóval kezelt betegek sorrendben 26,9%-os, 24,4%-os, illetve 22,9%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12.héten: a 2mg Resolor-ralkezelt betegeknél 43,4%, 42,9%, illetve 31,7% volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 26,9%, 27,2%, illetve 23,4% (p<0,001 vs. placebo).
A 4. és 12. heti értékelési időpontokban szignifikáns jótékony hatást figyeltek meg több életminőségi paraméter tekintetében is, mint például a kezeléssel és a székletürítési szokásokkal kapcsolatos elégedettség, valamint a pszichoszociális panaszok és aggodalmak. A 4. héten a székrekedés beteg általi értékelésének életminőségi alskáláján (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life, PAC-QOL) a kiindulási értékhez képest legalább 1pontos javulást mutató betegek aránya a 2mg Resolor-ralkezelt betegek esetében 47,7% volt, szemben a placebóval kezelt betegek 20,2%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12.héten: a 2mg Resolor-ralkezelt betegeknél 46,9% volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 19,0% (p<0,001 vs. placebo).
Ezen kívül a Resolor hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát krónikus székrekedésben szenvedő férfi betegek között egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat keretében értékelték (N=370). A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült: a 12 hetes kettős-vak kezelési fázis során a Resolor csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékarányának (37,9%-a) volt átlagosan legalább heti 3 spontán teljes székletürítése, szemben a placebo-csoport betegeivel (17,7%) (p<0,0001). A Resolor biztonságossági profilja megfelelt a nőbetegek körében tapasztaltaknak.
Hosszú távú vizsgálat A Resolor hatásosságát és biztonságosságát (≥18éves), krónikus székrekedésben szenvedő betegek körében 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=361). A ≥3 átlagos heti gyakoriságú spontán teljes székletürítésű (Spontaneous Complete Bowel Movements, SCBM) betegek (azaz a válaszadók) arányaa 24 hetes, kettős vak kezelési fázisban statisztikailag nem különbözött (p=0,367) a Resolor (25,1%) és a placebo (20,7%) kezelési csoportok között. A heti átlagos ≥3 SCBM kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag nem volt jelentős az 1-12 hétben, amely nincs összhangban 5 másikmulticentrikus, randomizált, kettős vak, 12 hetes placebo kontrollos vizsgálattal, amelyek ebben az időpontban a felnőtt betegeknél hatásosságot
bizonyítottak. A vizsgálat ennélfogva nem döntő a hatásosságot illetően. Az adatok összessége azonban, beleértve máskettős vak, placebo kontrollos 12 hetes vizsgálatok adatait, a Resolor hatásosságát támasztják alá. A Resolor biztonságossági profilja ebben a 24 hetes vizsgálatban megegyezett az előző, 12 hetes vizsgálatokban tapasztalt profillal.
A Resolorról megállapították, hogy nem okoz rebound-hatást, és nem vált ki függőséget sem.
TQT vizsgálat Sor került egy alapos QT-vizsgálatra is, amelynek célja a Resolor QT-szakaszra gyakorolt hatásainak értékelése volt terápiás (2mg) adag, illetve a terápiás dózist meghaladó adag (10mg) alkalmazása mellett, és ezeket a placebo és egy pozitív kontroll hatásaival hasonlították össze. Ez a vizsgálata QT-mérések átlagértékei és a kiugró értékek elemzése alapján egyik adagnál sem jelzett szignifikáns különbséget a Resolor és a placebo között. Ez megerősítette két placebo-kontrollos QT-vizsgálat eredményeit. Kettős-vak klinikai vizsgálatokban a QT-szakaszt érintő mellékhatások és a kamrai ritmuszavarok előfordulási gyakorisága alacsony, és a placebónál megfigyelthez hasonló volt.
Gyermekekés serdülők A Resolor hatásosságát és biztonságosságát (6hónapos–18éves), funkcionális székrekedésben szenvedő gyermekek körében 8hetes, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=213), amelyet 16héten keresztül tartó nyílt, komparátor készítménnyel (polietilén-glikol 4000-el) kontrollált vizsgálat követett, amely összesen legfeljebb 24héten keresztül tartott (N=197). A kezdő adag 0,04mg/kg/nap volt, amelyet 0,02–0,06mg/kg/nap közé eső adaggal emeltek (naponta maximum 2mg-ig) az 50kg vagy az alatti testsúlyú gyermekeknekél, akik a Resolor-tvagy az azonos kinézetű placebót belsőleges oldat formájában kapták meg. Az 50kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek naponta 2mg Resolor-tvagy azonos kinézetű placebót kaptak tabletta formájában.
A kezelére adott választ heti átlagosan ≥ 3 spontán székletürítésként (SBMs-ként) és kéthetenkénti átlagosan ≤ 1 számú székrekedéses epizódként határozták meg. A vizsgálat eredményei alapján nem volt különbség a Resolor és a placebo hatásossága között, a válaszarány a Resolor esetén 17%, a placebo esetén 17,8% volt (p=0,9002). A Resolor általában jól tolerálhatónak bizonyult. A kezeléssel összefüggésben legalább 1 nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya hasonló volt a Resolor (69,8%) és a placebo (60,7%) csoportban. A Resolor teljes biztonságossági profilja gyermekek és felnőttek körében azonosnak bizonyult.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A prukaloprid gyorsan felszívódik; egyszeri, szájonát alkalmazott, 2mg-os adag után egészséges alanyokban a Cmax2–3 órán belül alakult ki. Szájon át adva abszolút biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot.Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a szájon át alkalmazott prukaloprid biológiai hasznosulását.
Eloszlás A prukaloprid széles körűen eloszlik, és egyensúlyi eloszlási térfogata (Vdss) 567liter. A prukaloprid körülbelül 30%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció A prukaloprid fő eliminációs útja nem a metabolizmus. A májban in vitro igen lassú a metabolizmusa, és csak elenyésző mennyiségű metabolit mutatható ki. Radioaktív izotóppal jelölt, szájon át adott prukaloprid embereknél végzettvizsgálata során kis mennyiségben hét metabolitot találtak a vizeletben és a székletben. A mennyiségileg legfontosabb, exkrétumokban megjelenő metabolit, az R107504, a dózis 3,2%-ának, illetve 3,1%-ának megfelelő mennyiségben volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. A vizeletben és a székletben azonosított és mért további metabolitok voltak az (N-dealkilációval létrejött) R084536, amely az adag 3%-ának megfelelő mennyiségben volt jelen, valamint a hidroxilációval (3%) és az N-oxidációval létrejött metabolitok (2%).A plazmában a teljes radioaktivitás hozzávetőleg 92–94%-áért a változatlan hatóanyag volt felelős. Aplazmában az
R107504, az R084536 és az (O-demetilációval létrejött) R104065volt azonosítható kis mennyiségben metabolitként.
Elimináció A hatóanyag nagy része változatlan formában ürül (a beadott adag 60-65%-a a vizelettel, és körülbelül 5%-a a széklettel). A változatlan formájú prukaloprid vese útján történő kiválasztása mind passzív filtráció, mind pedig aktív szekréció útján megy végbe. A prukaloprid átlagos plazmaclearance-e 317ml/perc. Végső felezési ideje körülbelül egy nap. Az egyensúlyi állapot három-négy nap alatt alakul ki. A 2mg prukalopriddal naponta egyszer végzett kezelés mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 2,5ng/ml-es maradvány-, illetve 7ng/ml csúcsérték között ingadozik. Napi egyszeri adagolást követően azakkumulációs ráta 1,9–2,3 között változott. A prukaloprid farmakokinetikája a terápiás tartományon belül és azon túl is a dózissal arányos (20mg-ig vizsgálták). A naponta egyszer adott prukalopridot hosszan tartó kezelés esetén időtől független kinetika jellemzi.
Különleges betegpopulációk
Populációs farmakokinetika Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a prukaloprid mérhető teljes clearance-e a kreatinin-clearance-szel állt összefüggésben, de az életkor, a testtömeg, a nem vagy a rassz nem befolyásolta.
Idősek 1mg napi egyszeri beadását követően a prukaloprid plazmában mért csúcskoncentrációja és görbe alatti területe idős betegeknél 26–28%-kal meghaladta a fiatal felnőtteknél megfigyelt értékeket. Ez a hatás az idősek csökkent vesefunkciójának tudható be.
Vesekárosodás A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe (ClCR50–79ml/perc), illetve közepes mértékű (ClCR25–49ml/perc) vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén a prukaloprid plazmakoncentrációja 2mg-os egyszeri adag beadását követően átlagosan 25, illetve 51%-kal volt magasabb. Súlyosvesekárosodásban(ClCR≤ 24ml/perc) szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció a 2,3-szorosa volt az egészséges vizsgálati alanyoknál mért szintnek (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás A nem vesén keresztül megvalósuló elimináció a teljes elimináció hozzávetőleg 35%-át teszi ki. Egy kis esetszámú farmakokinetikai vizsgálat során a prukaloprid Cmax-és AUC-értéke középsúlyos-és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 10-20%-kal volt magasabb, mint egészséges egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szív-és érrendszeri paraméterekre külön hangsúlyt fektető farmakológiai biztonságossági vizsgálatok kiterjedt sorozata semmilyen jelentős változást nem jelzett a hemodinamikai és EKG-ból származtatott paraméterek (QTc) tekintetében, kivéve a szívfrekvencia és a vérnyomás mérsékelt emelkedését, amelyet altatott sertéseknél, intravénás alkalmazást követően figyeltek meg, illetve éber kutyáknál a vérnyomás intravénás bolust követő emelkedését, amelyet hasonló plazmaszintek elérése mellett sem altatott kutyák esetében, sem pedig kutyák szájon át történt kezelése után nem tapasztaltak.7-55 napos újszülött/fiatal patkányokon végzett szubkután toxicitási vizsgálat 10mg/kg/nap mellékhatást még nem okozó dózisszintet (NOAEL) eredményezett. Gyermekekhez viszonyítva (akik megközelítően 0,04mg/kg/nap adagokat kaptak) az AUC0-24h expozíciós ráta a NOAEL dózisszinten 21 és 71 közötti tartományban mozgott, biztosítva a klinikai adag megfelelő biztonságossági határait.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Tabletta bevonat Hipromellóz Laktóz-monohidrát Triacetin Titán-dioxid (E171) Makrogol Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7 tablettát tartalmazó, alumínium/ adagonként perforált buborékcsomagolás (naptári jelöléssel). Minden csomag7x1, 14x1, 28x1 vagy84x1filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/581/002(28 tabletta) EU/1/09/581/004(7 tabletta) EU/1/09/581/006(14 tabletta) EU/1/09/581/008(84 tabletta)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozataliengedély első kiadásának dátuma: 2009. október 15. Aforgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. június 06.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/)található.