1. A GYÓGYSZERNEVE
Retacrit 1000NE/0,3mloldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Retacrit 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben.
2. MINŐSÉGI ÉSMENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Retacrit 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,3mlinjekciósoldat1000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként3333NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,6mlinjekciósoldat2000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként3333NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,9mlinjekciósoldat3000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként3333NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,4mlinjekciósoldat4000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként10000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,5mlinjekciósoldat5000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként10000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,6mlinjekciósoldat6000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként10000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,8mlinjekciósoldat8000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként10000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt1,00mlinjekciósoldat10000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként10000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,5mlinjekciósoldat20000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként40000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt0,75mlinjekciósoldat30000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként40000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Retacrit 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darabelőretöltöttfecskendőbentárolt1mlinjekciósoldat40000nemzetközi egység(NE) zéta-epoetint*(rekombinánshumáneritropoetint)tartalmaz.Azoldatmilliliterenként40000NE zéta-epoetinttartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok A Retacrit 0,5 mg/mlfenilalanint tartalmaz. A Retacrit 0,1 mg/ml poliszorbát 20-at tartalmaz (E432).
٭Kínaihörcsögovárium(CHO)sejtvonalban,rekombinánsDNStechnológiávalelőállítva.
Asegédanyagokteljeslistájátlásda 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatosinjekcióelőretöltöttfecskendőben(injekció). Tiszta,színtelenoldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Retacrit krónikusveseelégtelenségheztársuló,tünetekkeljáróanaemiakezelésérejavallott: o hemodializált, felnőttek és 1–18évesgyermekekés serdülők,valamintperitoneálisdialízissel kezeltfelnőttbetegekesetén(lásd4.4pont). o mégnemdializált,veseelégtelenségbenszenvedőfelnőttekeseténklinikaitünetekkeljáró súlyosrenaliseredetüanaemiakezelésére(lásd4.4pont).
A Retacrit szolidtumorok,malignuslymphoma, illetvemyelomamultiplexmiattkemoterápiában részesülőés azáltalánosegészségiállapot (pl.szívés érrendszeristátusz,előzetesenfennálló anaemiaa kemoterápiakezdetén)alapjána transzfúziókockázatánakkitettfelnőttekesetén,az anaemiakezeléséreésa transzfúziósigénycsökkentésére javallott.
ARetacritautológvéradásiprogramban résztvevőfelnőttek esetébenazautológvérhozamának növelésére javallott.Akezeléstcsakközepesen súlyosanaemiábanszenvedőbetegeknél(akiknél a hemoglobin [Hb] koncentrációtartománya 10–13g/dl [6,2–8,1mmol/l] ésnemvashiányosak)szabad alkalmazni,ha vérmentőeljárásoknemállnakrendelkezésrevagynemkielégítők,amikora tervezett fő elektív műtétnagymennyiségűvértigényel(4vagytöbb egységnőknél,illetve5 vagytöbb egység férfiaknál).
ARetacritnagy,elektív, ortopédiaiműtételőttolyannemvashiányosfelnőttekesetében,akika transzfúzió komplikációiszempontjábólfokozottfelismertkockázattalrendelkeznek, azallogén vértranszfúzióexpozíciócsökkentésére javallott.Akészítmény alkalmazásátolyanközepesensúlyos anaemiában(vagyis a hemoglobinkoncentráció tartománya 10–13g/dlvagy 6,2–8,1mmol/l) szenvedőbetegekrekell korlátozni,akiknélazelőzetesautológvéradásiprogramnemáll
rendelkezésre,ésa vérveszteség várhatómértékeközepes(900-1800ml)a műtétsorán.
ARetacrita tünetekkeljáróanaemia (hemoglobin-koncentráció <10g/dl) kezelésére javallott kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűmyelodysplasiás szindrómában (MDS) szenvedő felnőtteknél, akiknek szérum eritropoetinszintje alacsony (<200mE/ml).
4.2. Adagolásésalkalmazás
A Retacrit-kezeléstolyan orvosfelügyelete mellettkellmegkezdeni, akigyakorlotta fenti indikációkkalkezeltbetegek kezelésében.
Adagolás
Az anaemia minden más okát (vas-, folsav-vagy B12-vitamin-hiány, alumíniumintoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a zéta-epoetin-kezelés megkezdéseelőtt, valamint a dózisnövelés meghatározásakor. A zéta-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani,és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.4pont).
Tünetekkeljáróanaemiakezelésekrónikusveseelégtelenségbenszenvedőfelnőttbetegekesetén
Azanaemiatüneteiés következményeikortól,nemtőlés a társbetegségektől függőenkülönbözőek lehetnek.Azadottbetegklinikaikórlefolyásánakésállapotánakorvosi értékeléseszükséges.
A hemoglobin elérni javasolt koncentrációtartománya 10g/dl és 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) közötti. A Retacrit-ot a hemoglobinszint 12g/dl-t (7,5mmol/l) megnemhaladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2g/dl-nél (1,25mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist.
A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatoskoncentrációtartománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kezelni, figyelembe véve, hogy a hemoglobinkoncentrációcélértéke10g/dl(6,2mmol/l) és 12g/dl(7,5mmol/l) közéesik.
A 12g/dl-t (7,5mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Amennyiben a hemoglobinszinttöbb mint 2g/dl-rel (1,25mmol/l)emelkedik havonta, vagy ha a hemoglobinszint tartósan meghaladja a 12g/dl (7,5mmol/l) értéket, 25%-kal csökkenteni kell a Retacrit dózisát. Amennyiben a hemoglobin meghaladja a 13g/dl-t (8,1mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12g/dl (7,5mmol/l) alá csökken, ezt követően pedigaz előzőnél 25%-kal kisebb dózisban folytatható a Retacrit-terápia.
Annakérdekében,hogyaz anaemiaésazanaemiatüneteinekmegfelelőcsökkentésérea Retacrit legkisebbjóváhagyotthatásosdózisakerüljönalkalmazásra,abetegeketgondosanellenőriznikell, miközben a hemoglobin koncentrációt 12g/dl (7,5mmol/l) alatt kell tartani.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agent –ESA) dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni.Azoknál a betegeknél, akiknél azESA-ra adott hemoglobinválaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelnikell (lásd 4.4 és 5.1pont).
A Retacrit-kezelés két szakaszból áll: korrekciós ésafenntartó fázis.
Hemodializáltfelnőttbetegek
Olyan hemodializált betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés könnyen elérhető, intravénás beadás preferált.
Korrekciósfázis
A kezdő dózis hetente3-szor50NE/kg.
Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 10g/dl és 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négy hetes lépésekben kerüljön sor).
Fenntartófázis
Az ajánlott heti összdózis 75NE/kg és 300NE/kg közötti.
A dózismegfelelő módosítása szükségesahemoglobinértékekkívántkoncentrációtartományon belül tartásaérdekében, amely 10–12g/dl(6,2–7,5mmol/l).
Anagyonalacsony(<6g/dlvagy<3,75mmol/l)kezdetihemoglobinszinttelrendelkezőbetegeknek nagyobbfenntartódózisokravanszükségük,mintazoknaka betegeknek,akiknéla kezdetianaemia kevésbésúlyos(>8g/dlvagy>5mmol/l).
Vesekárosodásban szenvedő, még nem dializált felnőtt betegek
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Retacrit subcutan is beadható.
Korrekciós fázis
A kezdő dózis hetente 3-szor 50NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni).
Fenntartó fázis
A fenntartó fázis alatt a Retacrit hetente 3-szor adható, subcutan alkalmazás esetén pedig hetente egyszervagy kéthetenteegyszer.
A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: hemoglobin 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l). A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé.
A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150NE/kg-ot, a hetente egyszer 240NE/kg-ot (maximum 20000NE), illetve a kéthetente egyszer 480NE/kg-ot (maximum 40000NE).
Peritoneálisdialízisselkezeltfelnőttbetegek
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Retacrit subcutan is beadható.
Korrekciósfázis
Akezdődózishetente2-szer50NE/kg.
Fenntartófázis
A javasolt fenntartódózis25–50NE/kg,hetente 2-szer,kétegyenlőinjekcióra elosztva.
A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l).
Kemoterápia-indukáltaanaemiábanszenvedőfelnőtt betegekkezelése
Azanaemiatüneteiés következményeikortól,nemtőlésa betegséggeljáró általános megterheléstől függőenkülönbözőeklehetnek.Azadottbetegklinikaikórlefolyásánakés állapotának orvosi értékeléseszükséges.
A Retacrit anaemiás betegeknek adható (vagyis akiknél a hemoglobin koncentrációja ≤10g/dl [6,2 mmol/l]).
A kezdő dózis hetente 3-szor 150NE/kg, subcutan adva.
A Retacrit-ot hetente 1-szer 450NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni.
A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinkoncentráció kívánt tartományon belül tartása érdekében: 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l).
Abetegeketjellemzőegyénivariabilitáskövetkeztébenelőfordulhat,hogyadottbetegnél alkalmanként a kívánatostartománynálmagasabb,illetvealacsonyabbegyedihemoglobinkoncentrációkészlelhetők. A hemoglobin-variabilitástadózisbeállításávalkellkiküszöbölni,figyelembevéve,hogya hemoglobinkoncentrációelérni kívánt célértéke10g/dl(6,2mmol/l) és 12g/dl(7,5mmol/l) közéesik. 12g/dl-t(7,5mmol/l)tartósan meghaladóhemoglobinkoncentrációkerülendő;12g/dl-t(7,5mmol/l) meghaladóhemoglobinkoncentrációkeseténa megfelelődózisbeállításhozazalábbiakbantalálható útmutatás.
- Ha négyhetes kezelés utána hemoglobinkoncentrációlegalább1g/dl-rel(0,62mmol/l)
emelkedett, illetve a retikulocitaszám≥40000sejt/μl-relnőtta kiindulásiértékhezképest,a dózis maradjonhetente 3-szor 150NE/kg vagyhetente 1-szer450NE/kg.
- Ha a hemoglobinkoncentrációnövekedése <1g/dl(<0,62mmol/l), és aretikulocitaszám
<40000sejt/μl-relnőtta kiindulásiértékhezképest, a dózisthetente3-szor 300NE/kg-rakell emelni.Ha továbbinégyhetes, hetente 3-szor300NE/kgdózisú kezelés után a hemoglobin koncentráció≥1g/dl(≥0,62mmol/l)-re, illetve aretikulocitaszám ≥40000sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjonhetente 3szor300NE/kg.
- Ha ahemoglobinkoncentráció<1g/dl-rel (<0,62mmol/l)emelkedett,és aretikulocitaszám
<40000sejt/μl-relnőtta kiindulásiértékhezképest, terápiás válaszmárnemvalószínű, ígya kezeléstmegkellszakítani.
Dózismódosítás a hemoglobin koncentrációjának 10g/dl és 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) között
tartásához
Amennyiben a hemoglobinkoncentráció havonta több mint 2g/dl-rel (1,25mmol/l) emelkedik, vagy ha a hemoglobinkoncentráció szintje meghaladja a 12g/dl-t (7,5mmol/l), csökkenteni kell a Retacrit dózisát körülbelül 25-50%-kal.
Amennyiben a hemoglobinkoncentráció szintje meghaladja a 13g/dl-t (8,1mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12g/dl (7,5mmol/l) alá csökken, ezt követően pedigaz előzőnél 25%-kal kisebb dózisban kezdhető újra a Retacrit-terápia.
Azajánlottadagolásirendetazalábbidiagramismerteti*:
150NE/kg heti 3× vagy 450NE/kg heti 1× Retic. emelk. ≥40000/µl Cél Hb vagy ≤12g/dl Hb emelk. ≥1g/dl Retic. emelk. ≥40000/µl vagy 4hét Hb emelk. 150NE/kg ≥1g/dl heti 3× vagy 450NE/kg Heti egyszer Retic. emelk. 4hét <40000/µl és Hb emelk. 300NE/kg <1g/dl heti 3×
Retic. emelk. <40000/µl és Hb emelk. <1g/dl Terápia leállítása
*1g/l = 0,62mmol/l; 12g/dl = 7,5mmol/l
A betegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy az ESA azon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemia tüneteit.
A Retacrit-terápiát a kemoterápia befejezése után még egy hónapig kell folytatni.
Autológ véradásiprogramban résztvevő, műtétrevárófelnőttbetegekkezelése
Azokatazenyhe anaemiában szenvedő betegeket(hematokrit33–39%), akiktőlelőzetesen ≥4egységnyivérlevételeszükséges, 600NE/kilogrammintravénás Retacrit-talkellkezelnihetente 2-szer,3héten áta műtételőtt.A Retacrit készítményt a véradási folyamat befejezése után kell beadni.
Nagy,elektív,ortopédiaiműtétrevárófelnőtt betegekkezelése
ARetacrit javasolt adagja műtételőttháromhétenkeresztülhetente(a –21., –14. és–7.napon)és a műtétnapján600NE/kg/napsubcutan módon.
Amennyiben a műtételőttiidőtorvosi okból háromhétnélrövidebbidőrekellcsökkenteni,a műtétet megelőző10, egymástkövetőnapon keresztül,a műtétnapjánés közvetlenüla műtétután4 napon keresztüla Retacrit 300NE/kg/napadagját kellbeadnia betegneksubcutan módon.
Ha a preoperatív periódusban a hemoglobin szintjeelérivagymeghaladjaa 15g/dl-t(9,38mmol/l),fel kellfüggesztenia Retacritadagolásátésnemszabad továbbiadagokatbeadni.
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése
A Retacrit-ot a tünetekkel járó anaemiában (hemoglobin-koncentráció <10g/dl(6,2mmol/l)) szenvedő betegeknél kell alkalmazni.
ARetacritajánlott kezdő adagja450NE/kg (a maximális dózis40000NE)subcutan beadással hetente egyszer,és az adagok között legalább 5nap szünetet kell tartani.
Megfelelő dózismódosítás elvégzése szükséges annak érdekében, hogy aD hóezmiscosgölokbkienn ktoénsci entrációjaa céltartományban, 10és12g/dl (6,2 és7,5mmol/l)között maradjon. Ajálnélpoétts ae kkezdeti eritroidválaszt a kezelés kezdetétől számított 8-12héten át monitorozni. A dózis növelését és csökkentését adagolási lépésenként kell elvégezni (lásd az alábbi ábrát). Kerülni kell a 12g/dl (7,5mmol/l)szintet meghaladó hemoglobin-koncentrációt.
A dózisemelése
Adózis nem emelhetőa maximálisheti 1050NE/kg (összadag:80000NE) fölé. Ha a beteg nem mutat választ a kezelésre, vagy a hemoglobin koncentrációja≥1g/dlesést mutat a dózis csökkentésekor, akkor a dózist egy adagolási lépéssel növelni kell. A dózisnövelési lépések között legalább 4hétnek kell eltelnie.
Adózis fenntartása és csökkentése
Fel kell függeszteni az zéta-epoetin adagolását, ha a hemoglobin koncentrációja12g/dl (7,5mmol/l) fölé emelkedik. Ha a hemoglobinszint<11g/dl, az adagolás folytatható a korábbi dózisbanvagy egy Dózisemelésilépések dóziscsökkentési lépéssel kisebb adagban, akezelőorvosdöntése szerint. A dózis egy dóziscsökkentési lépéssel történő csökkentését akkor kell megfontolni, ha a hemoglobinszint meredeken emelkedik (>2g/dl 4héten belül).
1050NE/kg
787,5NE/kg
450NE/kg
337,5NE/kg
Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek; szükséges, hogy akezelőorvos értékelje az illető beteg állapotát és annak klinikai lefolyását.
Gyermekek és serdülők
Tünetekkel járóanaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált
betegeknél
Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek; szükséges, hogy a kezelőorvos értékelje az adottbeteg állapotát és annak klinikai lefolyását.
Gyermekés serdülőbetegeknélhemoglobin javasolt koncentrációtartománya 9,5g/dl és 11g/dl (5,9-6,8mmol/l) közötti. A Retacrit-ot a hemoglobinszint 11g/dl-t (6,8mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2g/dlnél (1,25mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist.
A betegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy a Retacrit azon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemiát és az anaemia tüneteit.
A Retacrit-kezelés két szakaszból áll: korrekciós és fenntartó fázis.
Olyan hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés könnyen elérhető, intravénás beadás preferált.
Korrekciós fázis
A kezdő dózis 50NE/kg intravénásan, hetente 3-szor.
Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 9,5g/dl és 11g/dl (5,9–6,8mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négyhetes lépésekben kerüljön sor).
Fenntartó fázis
A dózist megfelelőenbekellállítani a hemoglobinszint kívánt tartományon belül tartása érdekében: 9,5–11g/dl (5,9–6,8mmol/l).
Általában a 30kg alatti gyermekeknélnagyobbfenntartó dózisra van szükség, mint a 30kg-nál nehezebb gyermekeknélés a felnőtteknél. 6hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.
Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva)
| Testtömeg (kg) | Medián érték | Szokásos fenntartó dózis |
| <10 | 100 | 75-150 |
| 10-30 | 75 | 60-150 |
| >30 | 33 | 30-100 |
A nagyon alacsony (<6,8g/dl vagy <4,25mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknélnagyobb fenntartó dózisokra lehet szükség, mint azoknál, akiknéla kezdeti hemoglobinszint nagyobb(>6,8g/dl vagy >4,25mmol/l).
Anaemia olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél még nem kezdték
meg a dialízist,vagy akiket peritonealis dialízissel kezelnek
A Retacrit biztonságosságát éshatásosságát anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, a dialízis előtt álló vagy peritonealis dialízissel kezelt betegek esetében nem igazolták. Az alfa-epoetin ezekben a populációkban történő subcutan alkalmazására vonatkozó adatokat az 5.1pont ismerteti, azonban nem tehetők ajánlások az adagolásra vonatkozóan.
Kemoterápia indukálta anaemiás gyermekés serdülőbetegek kezelése
Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát kemoterápiával kezelt gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1pont).
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró gyermekés serdülőbetegek kezelése
Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró gyermekés serdülőbetegek kezelése
Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt.
Felhasználás előtt várja meg, hogy a Retacrit fecskendő felvegye a szobahőmérsékletet. Ez rendszerint 15–30percig tart.
Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél
Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Retacrit intravénás beadása preferált.
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen (azoknál, akiknél még nem végeznek dialízist, valamint peritoneálisan dializált betegeknél), a Retacrit subcutan injekcióban is beadható.
Kemoterápia indukálta anaemiás felnőtt betegek kezelése
A Retacrit készítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Autológ véradási programban résztvevő, műtétreváró felnőtt betegek kezelése
A Retacrit készítményt intravénásan kell beadni.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése
A Retacrit készítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése
A Retacrit készítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Tünetekkel járóanaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált
gyermekgyógyászati betegeknél
Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Retacrit intravénás beadása preferált.
Intravénás alkalmazás
Az adag beadása legalább egy-öt perc legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10ml izotóniás sóoldatot kell beadni a csőszerelék átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő megfelelő bejuttatása céljából (lásd: Adagolás, Hemodializált felnőtt betegek).
Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre (lásd 4.8pont).
A Retacrit készítményt nem szabad intravénás infúzióban vagy más gyógyszeres oldatokkal együttesen beadni (a további információkat lásd a 6.6pontban).
Subcutan alkalmazás
Beadási helyenként az 1ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót.
Az injekciókat a végtagokba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni.
Amennyiben az orvos úgy ítéli meg, hogy a beteg vagy gondozója képes biztonságosan subcutan beadni a Retacrit készítményt saját magának ill. a betegnek, megfelelő tájékoztatást kell nyújtani az illetőnek a helyes adagolásról és alkalmazásról.
Akárcsak minden egyéb injekcióban beadandó készítmény esetében, ellenőrizze, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem színeződött-e el.
Az „Utasítások a Retacrit saját részre történő beadásához” megtalálható a betegtájékoztató végén.
4.3 Ellenjavallatok
Akészítményhatóanyagával,vagya 6.1pontbanfelsoroltbármelysegédanyagávalszembeni túlérzékenység.
Azonbetegek,akiknélbármilyeneritropoetinnelvalókezeléstkövetőentisztavörösvértest aplasia (PureRedCellAplasia-PRCA)alakultkinemkaphatnakRetacrit-otvagybármilyen más eritropoetinkészítményt(lásd4.4pont).
Nembeállítotthypertonia.
Az autológ véradási programokkal összefüggő összes ellenjavallatot figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik Retacrit támogató kezelést kapnak.
A Retacrit alkalmazása nagy,elektív,ortopédiaiműtétre váró, autológ véradási programban részt nem vevő betegeknéltörténő alkalmazáseseténellenjavallt a következőkkel érintett betegeknél:súlyoscoronaria,perifériás artériás,carotisvagycerebrálisérrendszeri megbetegedések,beleértveanemrégiben myocardialisinfarctusonvagycerebrovascularis történésenátesettbetegeket.
Olyansebészeti betegek,akikvalamilyenokbólnemrészesülhetnek megfelelőantitrombotikus profilaxisban.
4.4 Különlegesfigyelmeztetések és azalkalmazássalkapcsolatosóvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetőségeérdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Általánosinformáció
A zéta-epoetintkapóbetegeknéla vérnyomástgondosanellenőrizniés kontrollálnikell.A zéta-epoetin elővigyázatossággal alkalmazandó nem kezelt, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia fennállása esetén.Szükségesséválhatvérnyomáscsökkentőkezeléselkezdése vagyamár alkalmazottdózisnövelése.Haa vérnyomásnemkontrollálható,a zéta-epoetinnel valókezeléstabba kellhagyni.
A zéta-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.8pont).
Azéta-epoetintkörültekintéssel kell alkalmazni epilepsziásbetegeknél,olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsrohamok vagy a görcsök aktivitására hajlamosító egészségügyi állapotok, például KIR fertőzések és agyi metasztázisok szerepelnek.
A zéta-epoetint elővigyázatossággal kell alkalmazni krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A zéta-epoetin biztonságosságát májműködési zavarral érintett betegeknél nem igazolták.
ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8pont). Közéjük értendő a vénás és artériás thrombosis és embolisatio (amelyek némelyike végzetes kimenetelű), például mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia, retinalis thrombosis és myocardialis infarctus. Továbbá cerebrovascularis eseményekről (beleértve a cerebralis infarctust, a cerebralis haemorrhagiát és a tranziens ischaemiás attackot) is beszámoltak.
Ezen TVE-k ismert kockázatát gondosan mérlegelni kell a zéta-epoetin-kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia és cerenbrovascularis esemény) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata.
A hemoglobinszintet mindegyik betegnél szorosan monitorozni kell, ugyanis a thromboemboliás események és a végzetes kimenetelek kockázata megemelkedhet az alkalmazási javallatnak megfelelő koncentrációtartományon felüli hemoglobinszintű betegeknél.
Azéta-epoetinnel folytatottkezeléssoránközepesmértékű,a normáltartományonbelülmaradó, dózisfüggővérlemezkeszám-emelkedéskövetkezhetbe.Eza kezelésfolytatásasoránvisszaáll. Továbbá a normáltartományon túli thrombocytaemiáról is beszámoltak. A kezeléselső8hetébena vérlemezkeszámrendszeresellenőrzéseajánlott.
Azanaemia minden más okát (vashiány, folsav-vagy B12-vitamin-hiány, alumíniumintoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a zéta-epoetin-kezelés megindítása előtt, valamint a dózisnövelés elhatározása alkalmával. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. A zéta-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítaniés szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.2pont):
- Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vaspótlás(felnőtteknél 200-300mg/nap
elemi vas per os, gyermekeknél 100-200mg/nap per os) ajánlottazoknak, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti.
- Daganatos betegeknél azoknak ajánlott vaspótlás (200-300mg/nap elemi vas per os), akinél a
transzferrin szaturáció 20% alatti.
- Autológ véradási programban részt vevő betegeknél vaspótlást (napi 200mg elemi vas per os)
kell alkalmazni több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a zéta-epoetin-terápia elkezdése előtt és a zéta-epoetin-terápia során is magas vasraktárakat érjünk el.
- Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeknél vaspótlást (napi 200mg elemi vas per os) kell
alkalmazni a zéta-epoetin-terápia során. A vas pótlását lehetőség szerint a zéta-epoetin-terápia előtt meg kell kezdeni a megfelelő vasraktárak létrehozásához.
Nagyon ritkán porphyria kialakulását vagy exacerbációját észlelték zéta-epoetinnel kezelt betegeknél. A zéta-epoetint elővigyázatossággal kell alkalmazni porphyriás betegeknél.
Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet. Súlyosabb eseteket a hosszú hatású epoetinekkel figyeltek meg.
A beteget a gyógyszerfelírás időpontjában tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá javasolt a bőrreakciók szoros monitorozása. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, javasolt a Retacrit azonnali felfüggesztése, és megfontolandó egy alternatív kezelés.
Ha a betegnél súlyos, bőrt érintő bőrreakció –mint például SJS vagy TEN –alakul ki a Retacrit alkalmazása során, akkor ezen betegnél a Retacrit kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos.
A betegek csak megfelelő felügyelet mellett állíthatók át egyik ESA készítményről a másikra.
Tiszta vörösvértestaplasia (PRCA)
Antitest mediálta tiszta vörösvértest aplasiáról (PRCA) számoltak be az epoetin-kezelés után hónapokkal vagy évekkel később. Interferonnal és ribavirinnel, valamint egyidejűleg ESA készítményekkel is kezelt hepatitis C-ben szenvedőbetegeknél is beszámoltak ilyen esetekről. A zétaepoetin nem engedélyezett a hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére.
Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy B12vitamin-hiány, alumíniumintoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, hemolízis és bármilyen eredetű csontvelői fibrosis).
A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén a zéta-epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából.
A keresztreakciók kockázata miatt nem szabad egyéb ESA-terápiát kezdeni.
Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél
A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, zéta-epoetinnel kezelt betegek hemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hemoglobinszint-emelkedés üteménekhavonta kb. 1g/dl (0,62mmol/l) kell lennie, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2g/dl-t (1,25mmol/l).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobinkoncentráció nem haladhatja meg a hemoglobinkoncentráció 4.2pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás és a súlyos cardiovascularis események megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12g/dl-nél (7,5mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak.
Kontrollos klinikaivizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobinkoncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Retacrit dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1pont).
Subcutan alkalmazott zéta-epoetinnel kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a zéta-epoetin-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a zéta-epoetin dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi (lásd 4.8pont).
Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik a zéta-epoetint hosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1pont), így náluk a zétaepoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszinteket rendszeresen monitorozni kell.
Shunt-trombózis fordult elő hemodializált betegeknél, különösen olyanok esetében, akik hajlamosak hypotoniára,vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák stb.). E betegek esetében korai shuntrevízió és trombózis-megelőzésként például acetil-szalicilsav adása ajánlott.
Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg, ok-okozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas vagy emelkedő szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia kezelése mellett mérlegelni kell a zéta-epoetin alkalmazásának a szérum káliumszintjének korrigálásáig tartó felfüggesztését.
Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer.
A jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét.
Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése
Azéta-epoetinnel kezelt daganatos betegekhemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utánarendszeresidőközönként meg kell ismételni.
Az epoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban avörösvértestek (vvt) termelődését serkentik. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják.
Nem zárható ki, hogy az ESA készítményeknek szerepe van a dagantok progressziójában, illetve a progressziómentes túlélés csökkenésében. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a zéta-epoetin és egyéb ESA készítmények alkalmazását csökkent locoregionalis daganatkontrollal és a teljes túlélés rövidülésével hozták összefüggésbe:
csökkent a lokoregionalis kontroll azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték meghaladta a 14g/dl-t (8,7mmol/l),
a teljes túlélés lerövidült, és a 4.hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12–14g/dl (7,5–8,7mmol/l) volt,
a halálozás kockázata megnövekedett, ha az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12g/dl (7,5mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA készítmények alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javallt,
statisztikailag nem zárható ki a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának egy elsődleges elemzésben megfigyelt 9%-os növekedése a zéta-epoetin + szokásos kezelés csoport esetében, valamint egy 15%-os kockázatnövekedés, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 10– 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) volt.
Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinnel való kezelésre vonatkozó döntést az előny és a kockázat mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt
tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1pont).
Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az ESA alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a zéta-epoetin-terápia megfelelő-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg).
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró betegek
Ügyelni kell az autológ véradási programokkal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra.
Nagy,elektív,ortopédiaiműtétreváró betegek
A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni.
Anagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeketmegfelelőantithromboticusprofilaxisbankell részesíteni,mertazoperáltbetegeknél thromboticusés vasculariseseményekfordulhatnakelő, különösenakkor,ha cardiovascularis alapbetegségükvan.Emellettfokozottelővigyázatosság szükségesa mélyvénásthrombosisrahajlamos betegeknél.Azoknála betegeknél,akiknélazkiindulási hemoglobinszint>13g/dl(>8,1mmol/l),annaklehetőségét, hogya zéta-epoetin-kezelésa posztoperatívtrombotikus/vaszkuláriseseményekkialakulásánakfokozott kockázatávaltársulhat,nem lehetkizárni.Ezérta zéta-epoetin alkalmazásanemajánlottolyan betegeknél,akiknéla kiindulási hemoglobinszint>13g/dl(>8,1mmol/l).
Segédanyagok
A készítményfenilalaninttartalmaz.Afenilalanin károslehetfenilketonuriában szenvedőbetegeknek.
Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Poliszorbát 20 Ez a gyógyszer maximum 0,1 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz fecskendőként, ami 0,1 mg/ml koncentrációnak felel meg (lásd 2. pont). A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatásokés egyéb interakciók
Nem áll rendelkezésrearrautalóbizonyíték,hogya zéta-epoetin-kezelésmegváltoztatjamás gyógyszerek metabolizmusát.
A vérképzést csökkentő gyógyszerek mérsékelhetik a zéta-epoetinre kialakuló választ.
Mivela ciklosporinkötődika vvt-khez,fennállagyógyszerkölcsönhatáslehetősége.Ha a zétaepoetint ciklosporinnalegyidejűlegalkalmazzák,monitoroznikellaciklosporinvérszintjét,ésa hematokritértékemelkedésekormódosítanikella ciklosporindózist.
Nincsarrautalóbizonyíték,hogyin vitrokölcsönhatásállfenna zéta-epoetinésaG-CSFvagya GM-CSFközötta hematológiaidifferenciációvagya tumorbiopsziás mintákproliferációja vonatkozásában.
Metasztatikus emlőrákos felnőtt nőbetegeknél 40000NE/ml alfa-epoetin 6mg/kg trasztuzumabbal egyidejűleg történő subcutan beadása nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.
4.6. Termékenység, terhességés szoptatás
Terhesség
A zéta-epoetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.Az állatkísérletekreproduktív toxicitást mutattak(lásd5.3pont).Következésképpena zéta-epoetin terhességesetén csakakkoralkalmazható, ha a lehetségeselőnymeghaladjaa lehetségesmagzatikockázatot.A zéta-epoetin alkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró terhes betegeknél.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A zéta-epoetint elővigyázatossággal kell alkalmazni szoptató nőknél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a Retacrit-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét aszoptatónőre nézve.
A zéta-epoetin alkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró szoptató betegeknél.
Termékenység
Nem végeztek vizsgálatokat a zéta-epoetinférfi vagy női fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásairól.
4.7 A készítmény hatásaia gépjárművezetéshezés a gépekkezeléséhezszükséges
képességekre
Nem végezteka járművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességekre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat.
ARetacritnemvagycsakelhanyagolhatómértékbenbefolyásoljaa gépjárművezetéshezésagépek kezeléséhezszükségesképességeket.
4.8 Nemkívánatoshatások,mellékhatások
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése vagy a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. A vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén (lásd 4.4pont).
Az alfa-epoetin klinikai vizsgálataiban előforduló, leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, láz és fejfájás. Influenzaszerű betegség is előfordulhat, különösen a kezelés megkezdésekor.
Légúti pangásról, többek között a felső légutak pangásáról, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték.
ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.4pont).
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
Az összesen 3417 személy bevonásával végzett25 randomizált, kettősvak, placebo-vagy standard kezelés-kontrollosvizsgálatban az alfa-epoetin összesítettbiztonságossági profiljának meghatározása 2094 anaemiás személynél történt.228 alfa-epoetin-kezelésben részesülő krónikus veseelégtelen személy 4 krónikus veseelégtelenség vizsgálatban(2 vizsgálat dialízist megelőzőállapotban [N = 131
krónikus veseelégtelen személy]és 2 vizsgálat dialízisesetén [N = 97 krónikus veseelégtelen személy]; 1404 rosszindulatú daganatos személy 16 kemoterápia miatti anaemia vizsgálatban; 147 személy 2 autológ véradás vizsgálatban; 213 személy 1 perioperatív időszakban történtvizsgálatban és 102 személy 2MDS vizsgálatban. Az ezen vizsgálatokban alfa-epoetinnel kezelt személyek ≥1%-nál jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza.
Gyakoriság értékelés:nagyongyakori (>1/10);gyakori(>1/100-<1/10);nemgyakori(>1/1000-<1/100); ritka(>1/10000-<1/1000); nagyonritka(<1/10000);nemismert(a gyakoriság a rendelkezésreálló adatokbólnemállapíthatómeg).
MedDRA Szervrendszeri Mellékhatás(Javasolt Gyakoriság
kategória(SOC) kifejezések)
3 Vérképzőszerviés Tiszta vörösvértestaplasia Ritka nyirokrendszeribetegségekés Thrombocythaemia tünetek 1 Anyagcsere-és táplálkozási Hyperkalaemia Nem gyakori betegségek és tünetek 3 Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenységireakció Nem gyakori 3
| tünetek | Anaphylaxiás reakció | Ritka |
| Idegrendszeribetegségekés | Fejfájás | Gyakori |
| tünetek | Konvulzió | Nem gyakori |
| Érbetegségekés tünetek | Hypertonia, vénás és artériás | Gyakori |
2 thrombosis 3 Hypertóniás krízis Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasiés Köhögés Gyakori mediastinalis betegségekés Léguti pangás Nem gyakori tünetek Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés, hányinger, hányás Nagyon gyakori és tünetek A bőrésa bőralattiszövet Bőrkiütés Gyakori 3 betegségeiés tünetei Urticaria Nem gyakori 3 Angiooedema Nem ismert A csont-és izomrendszer, Arthralgia, csontfájdalom, Gyakori valaminta kötőszövet myalgia, végtagfájdalom betegségeiés tünetei 3 Veleszületett, örökletes és Akut porphyria Ritka genetikai rendellenességek Általános tünetek, az Láz Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Hidegrázás, influenza-szerű Gyakori reakciók tünetek,az alkalmazás helyén fellépő reakció, perifériás oedema 3 Hatástalan készítmény Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok Erythropoietinelleniantitest Ritka eredményei pozitivitás 1 dialízisben gyakori 2 Olyan halálos és nem halálos kimenetelű artériás és vénás eseteket tartalmaz mint a mélyvénás thrombosis, tüdőembólia, retina-trombózis, artériás thrombosis (beleértve amyocardialis infarctust), cerebrovascularis események(beleértve acerebralis infarctustés acerebralis haemorrhagiát), tranziensischaemiásattack és shunt-trombózis (beleértve a dialízálóberendezést) ésaz arteriovenosus shunt aneuryismákon belüli thrombosis 3 Részletezve az alatti alpontban és/vagy a 4.4 pontban.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük kiütés (a csalánkiütést is beleértve), anaphylaxiás reakciók és angioneurotikus ödéma eseteiről is (lásd 4.4pont).
Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos is lehet (lásd 4.4pont).
A zéta-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló,migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.4pont).
Nagyon ritkán antitest mediálta tiszta vörösvértest aplasiáról (PRCA) számoltak be betegévenként <1/10000 esetben, hónapokon-éveken át tartó epoetin-kezelést követően (lásd 4.4pont).Szubkután (sc.) alkalmazás során több esetet jelentettek, mint iv. alkalmazás esetén.
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek
Arandomizált, kettősvak, placebokontrollos,multicentrikus vizsgálatban a résztvevők közül 4 (4,7%) esetében fordult elő trombotikus vascularis esemény (hirtelen halál, ischaemiás stroke, embóliaés phlebitis). Valamennyi trombotikus vascularis eseményaz alfa-epoetin csoportban fordult elő a vizsgálat első 24hetében. Három eset igazoltan trombotikus vascularis esemény, és a negyedik (hirtelen halál) esetében a thromboemboliás eseményt nem igazolták. Két résztvevő jelentős kockázati tényezőkkel rendelkezett (pitvarfibrilláció, szívelégtelenség és thrombophlebitis).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekekés serdülőknél történő expozíciójáról. Ebben a populációban nem számoltak be olyan gyermekgyógyászat-specifikus mellékhatásokról, amelyek nem szerepelnek a fenti táblázatban, illetve amelyek nem konzisztensek az alapbetegséggel.
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóságrészére azV. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Azeritropoetinterápiástartományanagyonszéles.Azeritropoetintúladagolásaahormon farmakológiaihatásainakfokozódásávaljárhat. Hatúlságosanmagashemoglobinszintekalakulnakki, phlebotomiavégezhető.Szükségeseténtovábbitámogatókezelésnyújtandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiáscsoport:egyébvérszegénységelleniszerek,eritropoetin ATCkód:B03XA01
ARetacritegy biohasonlógyógyszer.RészletesinformációazEurópaiGyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu)érhetőel.
Hatásmechanizmus
Az eritropoetin (EPO) elsődlegesen a vesében, hypoxia hatására termelődő glikoprotein hormon, amely a vörösvértest-(vvt-) képződés kulcsfontosságú szabályozója. Az EPO az eritroid fejlődés mindegyik szakaszában szerepet tölt be, legfontosabb hatását pedig az eritroid prekurzorok szintjére fejti ki. A sejtfelszíni receptorához való kötődés után az EPO olyan jelátviteli útvonalakat aktivál, amelyek megakadályozzák az apoptózist és stimulálják az eritroid sejtek proliferációját. A kínaihörcsög-ovárium sejtekben előállított rekombináns humán EPO (zéta-epoetin) 165aminosavból áll, amelyek sorrendje megegyezik az emberi vizeletben megtalálható EPO-éval; a két anyag funkcionális mérésekkel nem különíthető el egymástól. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32000-40000Dalton.
Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest-képződést serkenti. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak.
Farmakodinámiáshatások
Egészséges önkéntesek
Alfa-epoetin egyszeri dózisait (20000–160000NE subcutan) követően dózisfüggő választ észleltek a vizsgált farmakodinámiás markerek tekintetében, amelyek a következők voltak: retikulociták, vvt-k és hemoglobin. Jól meghatározott koncentráció-idő profilt figyeltek meg csúcsértékkel és a kiindulási érték visszaállásával a retikulociták százalékos arányára vonatkozóan. Kevésbé meghatározott profilt figyeltek meg vvt-kre és hemoglobinra vonatkozóan. Általánosságban az összes farmakodinámiás marker lineárisan emelkedett a dózissal, a maximális válasz a legmagasabb adagolási szinteken alakult ki.
További farmakodinámiás vizsgálatokban heti egyszer 40000NE alkalmazását tanulmányozták hetente 3-szor 150NE/kg adaggal összehasonlítva. A koncentráció-idő profilok különbsége dacára a farmakodinámiás válasz (a retikulociták százalékos arányának, a hemoglobinnak és az össz vvt-nek a változásával meghatározva) hasonló volt ezekkel a kezelési rendekkel. További vizsgálatokban az alfa-epoetin 40000NE-es, heti egyszeri adagolási rendjét hasonlították össze akéthetenkénti 80000 és 120000NE közötti subcutan adagokkal. Összességében ezen egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a heti egyszeri 40000NE adagolási rend hatásosabb a vvt-k termelésében, mint a kéthetenkénti adagolás, noha a retikulociták termelése hasonlónak bizonyult heti egyszeri és kéthetenkénti kezeléssel is.
Krónikus veseelégtelenség
Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja az erythropoesist krónikus veseelégtelenségben szenvedő anaemiásbetegeknél, a dializált és a még nem dializált betegeket is beleértve. Az alfa-epoetinre adott válasz első bizonyítéka a retikulocitaszám 10napon belüli megemelkedése, amelyet a vörösvértestszám, a hemoglobin és a hematokrit emelkedése követ rendszerint 2-6héten belül. A hemoglobin által adott válasz betegenként változik, és befolyásolhatja a beteg vasraktára és az egyidejűleg fennálló egészségügyi problémák fennállása.
Kemoterápia indukálta anaemia
A hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiát követően anaemiás, kemoterápiát kapó rákos betegeknél.
Egy vizsgálatban, amelyben a hetenként 3-szor alkalmazott 150NE/kg és a heti egyszeri 40000NE adagolási rendet hasonlították össze egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél, a retikulociták százalékos arányában, a hemoglobinban és a vörösvértestek összesített számában bekövetkező változások hasonlóak voltak a kétféle adagolás mellett egészséges, illetve anaemiás, rákbeteg résztvevőknél is. A megfelelő farmakodinámiás paraméterek AUC-i a hetenként 3-szor
alkalmazott 150NE/kg és a heti egyszeri 40000NE adagolási rend mellett is hasonlóak voltak egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél egyaránt.
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek
Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja a vörösvértestek termelését az autológ vérvétel segítéséhez, valamint a hemoglobin csökkenésének korlátozásáhozolyan, nagy elektív műtétre váró felnőtt betegeknél, akiknél nem várható, hogy a műtét kapcsán jelentkező vérigényüket autológ véradással pótolják. A legnagyobb mértékű hatásokat az alacsony hemoglobinszintű (≤13g/dl; 8,1mmol/l) betegeknél figyelték meg.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobinszint >10 és ≤13g/dl, az alfa-epoetin igazoltan csökkentette az allogén transzfúziók beadásának kockázatát, valamint felgyorsította az eritroid helyreállást (emelkedett hemoglobinszint, hematokritszint és retikulocitaszám).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Krónikus veseelégtelenség
Az alfa-epoetint klinikai vizsgálatokban krónikus veseelégtelenségben szenvedő, anaemiás felnőtteknél, köztük hemodializált és dialízisre váró betegeknél vizsgálták az anaemia kezelésében és a hematokrit 30–36% közötti koncentráció-céltartományban tartására.
Hetente háromszor 50–150NE/kg kezdőadagokat alkalmazó klinikai vizsgálatokban az összes beteg hozzávetőlegesen 95%-a reagált a hematokrit klinikailag szignifikáns emelkedésével. Hozzávetőlegesen két hónap kezelés után gyakorlatilag az összes beteg transzfúziótól független volt. A hematokrit célértékének elérése után a fenntartó dózist minden beteg számára személyre szabták.
A dializált felnőtt betegeknél végzett három legnagyobb klinikai vizsgálatban a hematokrit 30 és 36% között tartásához szükséges medián fenntartó dózis körül heti 3-szor 75NE/kg volt.
Egy krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegekkel végzett kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus életminőségi vizsgálatban klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak az alfa-epoetinnel kezelt betegeknél aplacebocsoporttal összehasonlítva a fáradtság, fizikális tünetek, kapcsolatos és depresszió mérésekor (vesebetegség-kérdőív [Kidney Disease Questionnaire]),hat havi kezelés után. Az alfa-epoetinnel kezelt csoport betegeit egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba is bevonták, amely igazolta, hogy a betegek életminőségének javulása még 12hónapig fennmaradt.
Még nemdializált,veseelégtelenségbenszenvedőfelnőttbetegek
A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált, alfa-epoetinnel kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a terápia átlagosan közel öt hónapig tartott. Ezek a betegek a dializált betegeknél megfigyelthez hasonlóan reagáltak az alfa-epoetin-terápiára. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált betegeknél a hematokrit dózisfüggő és tartós növekedését igazolták alfa-epoetin akár intravénás, akár subcutan beadása esetén. A hematokrit hasonló mértékű emelkedését észlelték akkor, amikor az alfa-epoetint bármelyik módon juttatták be a szervezetbe. Továbbá az alfa-epoetin heti 75–150NE/kg adagjai igazoltan fenntartják a 36–38% közötti hematokritet hat hónapig terjedően.
Két vizsgálatban, amelyekben az alfa-epoetint megnyújtott adagolásiintervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobinmegvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban).
A CHOIR nevű randomizált, prospektív vizsgálatban 1432 olyan anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteget értékeltek, akiket nem kezeltek dialízissel. A betegeket kétféle fenntartó hemoglobinszintet célzó alfa-epoetin-kezelésre sorolták be: az egyik 13,5g/dl volt (a javasolt hemoglobinkoncentráció szintjénél magasabb), a másik pedig 11,3g/dl. A magasabb hemoglobinszintű csoport 715 betegéből 125 főnél (18%) fordult elő jelentős cardiovascularis esemény (halálozás, myocardialis infarctus, agyvérzés vagy pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció), míg ugyanez az alacsonyabb hemoglobinszintű csoportban 717-ből 97 betegnél (14%) következett be (kockázatarány [HR]: 1,3, 95%-os CI: 1,0, 1,7, p=0,03).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített post hoc analízisét. A diabetes-vagy dialízisstátusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4pont).
Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése
Az alfa-epoetint anaemiás, lymphoid és szolid tumoros felnőtt betegeknél, valamint különféle kemoterápiás kezeléseket, köztük platinatartalmú és nem platinatartalmú kezeléseket kapó betegeknél vizsgálták klinikai vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiát követően anaemiás, rákos betegeknél. Néhány vizsgálatban a kettős vak szakaszt egy nyílt elrendezésű szakasz követte, amelyben a betegek kivétel nélkül alfaepoetint kaptak, és ekkor a hatás fennmaradását észlelték.
A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hematológiai malignitásokkal és a szolid tumorokkal érintett betegek egyenértékűen reagálnak az alfa-epoetin-terápiára, valamint a csontvelői tumorinfiltrációval érintett és nem érintett betegek is egyenértékűenreagálnak az alfa-epoetinterápiára. A kemoterápiás vizsgálatokban a kemoterápia hasonló intenzitású volt az alfa-epoetincsoportokban és a placebocsoportokban is. Ezt az alfa-epoetinnel kezelt és a placebóval kezelt betegek hasonló neutrofil-idő görbe alatti területe igazolta, valamint az, hogy hasonló volt azon betegek aránya az alfa-epoetinnel és a placebóval kezelt csoportokban, akiknél az abszolút neutrofilszám 1000 és 500sejt/mikroliter alá csökkent.
Egy prospektív, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás)jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelés – anaemia funkcionális értékelése –általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An –fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála(Cancer Linear Analogue Scale –CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán.
A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyek közül négy kettős vak, placebokontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott ESA készítmények alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin célkoncentráció >13g/dl (8,1mmol/l) volt; a másik három vizsgálatban 12–14g/dl (7,5–8,7mmol/l) volt. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek
esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó csoport és a kontrollcsoport között.
Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események szignifikánsan magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4pont).
Randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot végeztek 2098 anaemiás, metasztatikus emlőrákban szenvedő nőnél, akik első vagy második vonalbeli kemoterápiában részesültek. Ez a noninferioritás igazolását célzó vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy kizárja a tumorprogresszió vagy a halálozás kockázatának 15%-os növekedését az alfa-epoetin + szokásos ellátás (standard of care, SOC) és az önmagában alkalmazott SOC összehasonlításakor. Aklinikai vágópont elérésekor a betegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 7,4hónap volt mindkét karon (HR: 1,09, 95%-os CI: 0,99, 1,20), ami azt mutatja, hogy nem teljesült a vizsgálati célkitűzés. Szignifikánsan kevesebb beteg kapott vvt-transzfúziót az alfa-epoetin + SOC karon (5,8% ill. 11,4%); mindazonáltal szignifikánsan több betegnél alakultak ki thromboticus vascularis események az alfa-epoetin + SOC karon (2,8% ill. 1,4%).A végső elemzéskor 1653halálesetről számoltak be. A medián teljes túlélés az alfa-epoetin + SOC csoportban 17,8hónap, míg az önmagában alkalmazott SOC csoportban 18,0hónap volt (HR: 1,07, 95%-os CI: 0,97, 1,18). Abetegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP)mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 7,5hónap, míg a SOC csoportban 7,5hónap volt (HR: 1,099, 95%-os CI: 0,998, 1,210). A betegségprogresszió független értékelő bizottságáltali értékelése szerinti TTP mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 8,0hónap, míg a SOC csoportban 8,3hónap volt (HR: 1,033, 95%-os CI: 0,924, 1,156).
Autológ véradási program
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 204 beteg részvételével, valamint egy szimpla vak, placebokontrollos vizsgálatban, 55 beteg részvételével értékelték az alfa-epoetin autológ véradás megkönnyítésére kifejtett hatását alacsony hematokritértékű (≤39% és nincs vashiány miatti anaemia alapbetegség), nagy ortopédiai műtétre váró betegek körében.
A kettős vak vizsgálatban a betegeket 600NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4naponta, 3hétig (összesen 6dózis). Átlagosan az alfa-epoetinnel kezelt betegektől szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (4,5egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (3,0egységet).
A szimpla vak vizsgálatban a betegeket 300NE/kg vagy 600NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4naponta, 3hétig (összesen 6dózis). Az alfa-epoetinnel kezelt betegektől itt is szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (300NE/kg alfa-epoetin: 4,4egységet, 600NE/kg alfa-epoetin: 4,7egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (2,9egységet).
Az alfa-epoetin terápia 50%-kal csökkentette az allogénvér-expozíció kockázatát azokhoz a betegekhez képest, akik nem kaptak alfa-epoetint.
Nagy, elektív, ortopédiai műtét
Az alfa-epoetin (300NE/kg vagy 100NE/kg) allogén vértranszfúzió expozícióra kifejtett hatását egy placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték nagy elektív csípő-vagy térdműtétre váró, nem vashiányos felnőtt betegeknél. Az alfa-epoetint subcutan adták be 10napig a műtét előtt, a
műtét napján, valamint a műtétet követően még négy napig. A betegeket a kiindulási hemoglobinszintjük szerint rétegezték (≤10g/dl, >10 –≤13g/dl és >13g/dl).
300NE/kg alfa-epoetin szignifikánsan csökkentette az allogén transzfúzió kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobin >10 –≤13g/dl volt. A 300NE/kg alfa-epoetint kapó betegek tizenhat százaléka, a 100NE/kg alfa-epoetint kapó betegek 23%-a és a placebóval kezelt betegek 45%-aigényelt vérátömlesztést.
Nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos vizsgálatot végeztek nagy ortopédiai csípő-vagy térdműtétre váró, nem vashiányos felnőtt betegeknél, akiknek a kezelés előtti hemoglobinszintje ≥10 –≤13g/dl volt. Ebben a vizsgálatban a300NE/kg, a műtét előtt 10napig, a műtét napján, valamint a műtét után még négy napig minden nap subcutan adott alfa-epoetint hasonlították össze a műtét előtt 3hétig hetente egyszer, valamint a műtét napján subcutan alkalmazott 600NE/kg alfa-epoetinnel.
Az előkezeléstől a perioperatív időszakig a hemoglobin átlagos emelkedése a heti 600NE/kg-ot kapó csoportban (1,44g/dl) kétszer akkora volt, mint amekkorát a napi 300NE/kg-ot kapó csoportban figyeltek meg (0,73g/dl). Az átlag hemoglobinszint hasonló volt a két kezelési csoportban a műtét utáni időszakban.
A mindkét kezelési csoportban megfigyelt erythropoeticus válasz hasonló transzfúziós arányt eredményezett (16% a heti 600NE/kg csoportban és 20% a napi 300NE/kg csoportban).
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése
Az alfa-epoetin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban vizsgálták kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő anaemiás felnőtt betegekben.
A betegeket a szérum eritropoietinszint (sEPO) és a szűréskor felmért korábbi transzfúziósállapot szerint rétegezték. A<200mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzőit az alábbi táblázat összesíti.
AzsEPO <200mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzői szűréskor
Randomizált Alfa-epoetin Placebo b a Összes(N) 85 45 SzűréskorsEPO <200mE/ml 71 39 (N) Hemoglobin (g/l) N 71 39 Átlag 92,1 (8,57) 92,1 (8,51) Medián 94,0 96,0 Tartomány (71, 109) (69, 105) Átlag95% CI-értéke (90,1,94,1) (89,3,94,9) Korábbi transzfúzió N 71 39
| Igen | 31 (43,7%) | 17 (43,6%) |
| ≤2egység RBC | 16 (51,6%) | 9 (52,9%) |
| ˃2 és≤4egység RBC | 14 (45,2%) | 8 (47,1%) |
˃4egység RBC 1 (3,2%) 0 Nem 40 (56,3%) 22 (56,4%) a Egy résztvevő nem rendelkezettsEPO-adatokkal. b A≥200mE/ml alcsoportból 13beteg az alfa-epoetin csoportba, 6beteg pedig a placebo csoportba került.
Az eritroidválasz definíciója a nemzetközi munkacsoport 2006-os kritériumaialapján:a hemoglobinszint≥1,5g/dlemelkedése a kiinduláshoz képest; vagy a transzfundált RBCegységek
számának csökkenése, abszolútértékben 8hetente legalább 4egységgel a kiindulást megelőző 8héttel összehasonlítva; valamint legalább 8héten át tartó válaszidőtartam.
A vizsgálat első 24hetében az eritroidválaszaz alfa-epoetin csoport 85betegéből 27esetében (31,8%), volt megfigyelhető, szemben a 45betegből álló kontroll csoportban megfigyelt 2esettel (4,4%) (p<0,001). A választ mutató betegek valamennyien azsEPO <200mE/mlalcsoportba tartoztak a szűréskor. Ebben az alcsoportban a korábbi transzfúziós kezelésben nem részesült 40beteg közül 20(50%)mutatott eritroidválaszt az első 24hétben, szemben a 31, korábbi transzfúziós kezelésben részesült beteg körében megfigyelt 7esettel (22,6%) (két,korábbantranszfúziós kezelésben részesült beteg érte el az elsődleges végpontot a transzfundált RBCegységek számának csökkenése alapján: abszolútértékben 8hetente legalább 4egységnyi csökkenés a kiindulást megelőző 8héttel összehasonlítva).
A kiindulástól az első transzfúzióig eltelt idő mediánja statisztikailag szignifikánsan nagyobb voltaz alfa-epoetin csoportban a kontroll csoporthoz képest(49 vs. 37nap; p=0,046). Négy hét kezelést követőenaz első transzfúzióig eltelt idő tovább emelkedett az alfa-epoetin csoportban(142 vs. 50nap, p=0,007). Az alfa-epoetincsoportban transzfundált betegek százalékos aránya a kiindulás előtti 8hét 51,8%-os arányáról a 16. és a 24.hét között megfigyelt24,7%-ra csökkent, szembena placebo csoporttal, ahol a transzfúziók aránya48,9%-ról54,1%-ra emelkedett ugyanezekben az időintervallumokban.
Gyermekek és serdülők
Krónikus veseelégtelenség
Az alfa-epoetint egy nyílt elrendezésű, nem randomizált,nyílt adagolási tartományú, 52hetes klinikai vizsgálatban értékelték krónikus vesebeteg, hemodializált gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 11,6év volt (tartomány: 0,5–20,1év).
Az alfa-epoetint heti 75NE/kg dózisban, intravénásan adták be 2 vagy 3 osztott adagban, a dialízist követően, majd heti 75NE/kg-onként titrálták 4hetes intervallumokban (heti 300NE/kg maximumig), a hemoglobin havi 1g/dl-es emelkedésének eléréséig. A hemoglobin elérni kívánt koncentrációtartománya 9,6–11,2g/dl volt. A betegek nyolcvanegy százaléka elérte a hemoglobin koncentrációtartományát. A cél eléréséig eltelt idő mediánja 11hét, a célérték elérésekor alkalmazott dózis mediánja pedig heti 150NE/kg volt. A célértéket elért betegek 90%-a heti 3-szori adagolási renddel érte el azt.
52hét után a betegek 57%-a maradt a vizsgálatban, és ők heti 200NE/kg medián dózist kaptak.
A gyermekeknél történő subcutan alkalmazásra vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. 5 kicsi, nyílt elrendezésű, kontroll nélküli vizsgálatban (a betegszám 9 és 22 között változott, összesített N=72) az alfa-epoetint subcutan adták be gyermekeknek heti 100NE/kg és heti 150NE/kg közötti kezdőadagokban, és lehetőség volt a dózis heti 300NE/kg-ra emelésére. Ezekbena vizsgálatokban a résztvevők többségét még nem dializálták (N=44), 27 beteg peritonealis dialízist kapott és 2 fő hemodialízisben részesült. Életkoruk 4hónaptól 17évig terjedt. Összességében ezeknek a vizsgálatoknak módszertani korlátai vannak, azonbana kezelés pozitív trendeket mutatott a magasabb hemoglobinszintek irányába. Nem számoltak be nem várt nemkívánatos eseményekről (lásd 4.2pont).
Kemoterápia indukálta anaemia
A 600NE/kg alfa-epoetint (intravénásan vagy subcutan heti egyszer adva) egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 16hetes vizsgálatban és egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, 20hetes vizsgálatban értékelték olyan anaemiás gyermekeknél és serdülőknél, akik myelosuppressiv kemoterápiát kaptak különféle gyermekkori, nem myeloid malignitások kezelésére.
A 16hetes vizsgálatban (n=222) az alfa-epoetinnel kezelt betegek körében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns hatás a gyermekgyógyászati életminőségi eszköztár (Paediatric Quality of
Life Inventory) vagy rákmodul (Cancer Module) beteg által jelentett vagy a szülő által jelentett pontszámában a placebóval összehasonlítva (elsődleges hatásossági végpont). Továbbá nem volt statisztikai különbség a vérkészítmény-transzfúziót igénylő betegek arányát tekintve az alfa-epoetincsoport és a placebocsoport között.
A 20hetes vizsgálatban (n=225) nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az elsődleges hatásossági végpont, vagyis a 28.nap után vvt-átömlesztést igénylő betegek aránya tekintetében (62% az alfa-epoetint kapó, míg 69% a standard terápiában részesülőbetegeknél).
5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok
Felszívódás
Subcutaninjekcióbeadásátkövetőenazeritropoetinszérumszintjeicsúcsértéküketa dózisbeadását követő12-18óra közöttérikel. Nem volt akkumulációhetenként subcutan alkalmazott 600NE/kg többszöri dózisának beadását követően.
Asubcutaninjektált eritropoetinabszolút biohasznosulásamintegy20%egészséges önkénteseknél.
Eloszlás
Az átlagosmegoszlási térfogat 49,3ml/kg volt 50 és 100NE/kg dózisok intravénás beadását követően egészséges önkénteseknél. Eritropoetin krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő intravénás beadását követően a megoszlási térfogat egyszeri adagolást követően (12NE/kg) 57 és 107ml/kg, valamint többszörös adagolást (48–192NE/kg) követően 42–64ml/kg között változott. Ennélfogva a megoszlási térfogat némileg nagyobb, mint a plazmatér.
Elimináció
Az eritropoetin felezési ideje többszöri dózis intravénás alkalmazását követően körülbelül 4óra egészséges önkénteseknél. Subcutan beadás esetén a felezési idő becslések szerint körülbelül 24óra egészséges önkénteseknél.
Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150NE/kg, valamint a heti egyszer 40000NE adagolási rend esetén egészséges önkénteseknél 31,2 ill. 12,6ml/h/kg volt. Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150NE/kg, valamint a heti egyszer 40000NE adagolási rend esetén anaemiás rákbetegeknél 45,8 ill. 11,3ml/h/kg volt. A kemoterápiás ciklusokat kapó anaemiás, rákos betegek többségénél a CL/F alacsonyabbnak bizonyult a heti egyszer 40000NE és heti 3-szor 150NE/kg subcutan adagjait követően, egészséges önkéntesek értékeivel összevetve.
Linearitás/nonlinearitás
Egészséges önkénteseknél a szérum eritropoetinkoncentrációjának dózisarányos növekedését észlelték 150 és 300NE/kg heti 3-szori intravénás alkalmazását követően. 300–2400NE/kg subcutan eritropoetin egyszeri dózisainak beadása lineáris összefüggést eredményezett az átlag Cmaxés a dózis, valamintaz átlag AUC és a dózis között. Fordítottan arányos összefüggést figyeltek meg a látszólagos clearance és a dózis között egészséges önkénteseknél.
Az adagolási intervallum meghosszabbítását tanulmányozó vizsgálatokban (40000NE heti egyszer, valamint 80000, 100000 és 120000NE kéthetente) lineáris, de nem dózisarányos összefüggést figyeltek meg az átlag Cmaxés a dózis, valamint az átlag AUC és a dózis között dinamikus egyensúlyi állapotban.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Az eritropoetinek dózisfüggő hatást fejtenek ki a hematológiai paraméterekre, függetlenül a beadás módjától.
Gyermekek és serdülők
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknélazeritropoetin többszörös adagjának intravénás alkalmazását követőenkörülbelül 6,2-8,7órás felezési időről számoltak be. Úgy tűnik, hogy az eritropoetinek farmakokinetikai profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló a felnőtteknél megfigyelhetőhöz.
Az újszülöttekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak.
Egy vizsgálatban 7 nagyon alacsony születési súlyú koraszülött, valamint 10 egészséges felnőtt kapott iv. eritropoetint. E vizsgálat alapján az eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 1,5-2-szermagasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél, és a clearance hozzávetőlegesen 3-szor magasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél.
Vesekárosodás
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az intravénásan beadott eritropoetin felezési ideje némileg megnyúlt (hozzávetőlegesen 5óra) az egészséges önkéntesekhez képest.
5.3 A preklinikaibiztonságosságivizsgálatokeredményei
Kutyákon és patkányokon végzett ismételt adagolású toxikológiaivizsgálatokban (azonban majmok esetébennem) az alfa-epoetin-kezelés szubklinikai csontvelőfibrosissal járt. A csontvelőfibrosis a krónikus veseelégtelenség ismert szövődménye emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésbenA csontvelőfibrosis incidenciájanememelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket alfa-epoetinnel kezeltek 3évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akiknemrészesültek alfa-epoetinkezelésben.).
Az alfa-epoetin nem indukál génmutációt baktériumoknál (Ames-teszt), kromoszómaaberrációkat emlőssejteknél, mikronukleuszokat egereknél vagy génmutációt a HGPRT locuson.
Hosszútávúkarcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan.
Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erythropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható.
Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogyazalfa-epoetin csökkentette a magzatitesttömeget, késleltettea csontosodásifolyamatotés növeltea magzatimortalitást, amikora gyógyszertazajánlott humán hetidózis kb. húszszorosátkitevőhetidózisokban adták. Ezen elváltozásokatmásodlagosnak tekintettéka csökkentanyaitesttömeg-növekedéshezképestés az eredemények humán jelentősége nem ismert a terápiás dózisszinteket figyelembe véve.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagokfelsorolása
Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát
Poliszorbát20(E432) Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhozvaló víz Nátrium-hidroxid(pH-beállításhoz) Sósav(pH-beállításhoz)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitásivizsgálatokhiányábaneza gyógyszernemkeverhető másgyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatóságiidőtartam
30hónap
6.4 Különlegestárolásielőírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C)tárolandó.Ezt a hőmérsékleti tartományt szigorúan be kell tartani egészen a készítmény betegnek történő beadásáig.
Ambuláns felhasználás céljából a készítmény legfeljebb 3napi időtartamra vehető ki a hűtőszekrényből, és utánamár nem szabad visszatenni oda; ezen időszak alatt a környezeti hőmérséklet nem haladhatja meg a 25°C-ot. Amennyiben a gyógyszert nem használták fel ezen időszak végéig, ki kell dobni.
Nem fagyasztható! Ne rázza fel!
A fénytől való védelem érdekében azeredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolástípusa és kiszerelése
Retacrit 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFEbevonatúdugattyúval, tűvédőeszközzel vagy tűvédőeszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,3ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,6ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,9ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,4ml oldatot tartalmaz.
Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,5ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,6ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,8ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 1ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,5ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1, 4vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz. Gyűjtőcsomagolás: 6 db (6 ×1) előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 0,75ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1, 4vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz. Gyűjtőcsomagolás: 4db (4× 1) előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Retacrit 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben I-estípusú üvegbőlkészültelőretöltöttfecskendőben,rögzítettacéltűvelés PTFE bevonatúdugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkülvagy„needle-trap” eszközzel. Minden előretöltött fecskendő 1ml oldatot tartalmaz. Mindencsomag1, 4vagy6előretöltöttfecskendőttartalmaz. Gyűjtőcsomagolás: 4db (4×1) előretöltöttfecskendőttartalmaz.
Nemfeltétlenülmindegyikkiszereléskerülkereskedelmiforgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésévelkapcsolatosinformációk
A Retacrit-otnemszabad felhasználniés ki kell dobni,
| | ha a fólia sérült; |
| | ha a folyadékelszíneződöttvagylebegő részecskékláthatókbenne; |
| | ha bármilyen folyadékkiszivárgottazelőretöltöttfecskendőbőlvagypáralecsapódáslátható a |
lehegesztettbuborékfóliában;
ha tudja vagy úgy gondolja, hogy véletlenül megfagyasztották a készítményt, vagy ha meghibásodott a hűtőszekrény.
Ez a készítmény csak egyszeri felhasználásra szolgál.Egyfecskendőből csak egy adag Retacrit-ot adjon be.
Nemszabad felrázni.
Bármilyen felnemhasználtgyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítéséta gyógyszerekre vonatkozó előírásokszerintkellvégrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)
Retacrit 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/001 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/002 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/026 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/027 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/054 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/055„needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 2000NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/003 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/004 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/028 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/029 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/056 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/057 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 3000NE/0,9ml oldatos injekció 1előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/005 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/006 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/030 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/031 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/058 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/059 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 4000NE/0,4ml oldatos injekcióelőretöltött fecskendőben EU/1/07/431/007 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/008 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/032 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/033 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/060 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/061 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 5000NE/0,5ml oldatos injekcióelőretöltött fecskendőben EU/1/07/431/009 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/010 6dbelőretöltött fecskendő
EU/1/07/431/034 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/035 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/062 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/063 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 6000NE/0,6ml oldatos injekcióelőretöltött fecskendőben EU/1/07/431/011 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/012 6db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/036 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/037 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/064 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/065 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 8000NE/0,8ml oldatos injekcióelőretöltött fecskendőben EU/1/07/431/013 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/014 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/038 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/039 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/066 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/067 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/015 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/016 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/040 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/041 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/068 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/069 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/017 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/020 4db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/021 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/042 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/045 tűvédővel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/046tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/051 6db előretöltött fecskendő (6× 1 gyűjtőcsomagolás) EU/1/07/431/070„needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/071„needle-trap” eszközzel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/072 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 30000NE/0,75ml oldatos injekcióelőretöltött fecskendőben EU/1/07/431/018 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/022 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/023 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/043 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/047 tűvédővel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/048 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/052 4db előretöltött fecskendő (4×1 gyűjtőcsomagolás) EU/1/07/431/073 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/074 „needle-trap” eszközzel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/075 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
Retacrit 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/431/019 1db előretöltött fecskendő EU/1/07/431/024 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/025 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/044 tűvédővel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/049 tűvédővel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/050 tűvédővel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/053 4db előretöltött fecskendő (4×1 gyűjtőcsomagolás) EU/1/07/431/076 „needle-trap” eszközzel ellátott, 1dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/077 „needle-trap” eszközzel ellátott, 4dbelőretöltött fecskendő EU/1/07/431/078 „needle-trap” eszközzel ellátott, 6dbelőretöltött fecskendő
9. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYELSŐKIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA
Aforgalombahozataliengedélyelsőkiadásánakdátuma: 2007.december18. Aforgalombahozataliengedélylegutóbbimegújításánakdátuma: 2012. november15
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA
A gyógyszerrőlrészletes információazEurópaiGyógyszerügynökséginternetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.
II.MELLÉKLET
A. ABIOLÓGIAIEREDETŰHATÓANYAGGYÁRTÓJA ÉS A
GYÁRTÁSITÉTELEKVÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS
GYÁRTÓK
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ
FELTÉTELEKVAGYKORLÁTOZÁSOK
C. AFORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYBEN FOGLALT
EGYÉBFELTÉTELEKÉS KÖVETELMÉNYEK
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY
ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY
KORLÁTOZÁSOK
A. A BIOLÓGIAIEREDETŰHATÓANYAGGYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK
VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRTFELELŐS GYÁRTÓK
Abiológiaieredetűhatóanyaggyártójánakneveés címe
NorbitecGmbH Pinnauallee4 D-25436Uetersen Németország
Agyártásitételekvégfelszabadításáértfelelősgyártókneveéscíme
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse2-18 D-61118BadVilbel Németország
Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Horvátország
Azérintettgyártásitételvégfelszabadításáértfelelősgyártónevétés címéta gyógyszer betegtájékoztatójánaktartalmazniakell.
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓFELTÉTELEKVAGY
KORLÁTOZÁSOK
Korlátozottérvényűorvosirendelvényhezkötöttgyógyszer(lásdI.Melléklet:Alkalmazásielőírás, 4.2pont).
C. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYBEN FOGLALTEGYÉBFELTÉTELEK
ÉSKÖVETELMÉNYEK
Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR)
Errea készítményre aPSUR-okata 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA
VONATKOZÓ FELTÉTELEKVAGY KORLÁTOZÁSOK
Kockázatkezelési terv
A forgalomba hozatali engedély jogosultjakötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi.
A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a
biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázatminimalizálásrairányuló) újabb, meghatározó eredményekszületnek.
Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani.