Retsevmo 40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Retsevmo 40 mg kemény kapszula Retsevmo 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Retsevmo 40 mg kemény kapszula 40 mg szelpercatinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Retsevmo 80 mg kemény kapszula 80 mg szelpercatinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Retsevmo 40 mg kemény kapszula Szürke, átlátszatlan, 6×18 mm-es (2-es méretű) kapszula, fekete festékkel nyomtatott „Lilly”, „3977” és „40 mg” felirattal. Retsevmo 80 mg kemény kapszula Kék, átlátszatlan, 8×22 mm-es (0-ás méretű) kapszula, fekete festékkel nyomtatott „Lilly”, „2980” és „80 mg” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Retsevmo monoterápiaként olyan felnőttek kezelésére javallott, akik:

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer,

NSCLC) szenvednek, és akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral;

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív szolid tumoros betegségben szenvednek, amelynél a nem a

RET-et célzó kezelési lehetőségek korlátozott klinikai előnyökkel járnak, vagy ezeket kimerítették (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Retsevmo monoterápiaként olyan 12 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek kezelésére javallott, akik:

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvednek, és akiknek a betegsége

refrakter a radioaktív jódkezelésre (ha a radioaktív jódkezelés megfelelő számukra);

előrehaladott, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC)

szenvednek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Retsevmo-kezelést daganatellenes terápiában jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie. RET-tesztelés A RET-gén-mutáció (MTC) vagy -fúzió (minden egyéb tumortípus) jelenlétét validált teszt segítségével kell igazolni a Retsevmo-kezelés megkezdése előtt. Adagolás A Retsevmo ajánlott dózisa a testtömeg alapján a következő:

50 kg alatt: naponta kétszer 120 mg;

50 kg vagy afelett: naponta kétszer 160 mg.

Ha a beteg kihányja vagy elfelejti bevenni a dózisát, tájékoztatni kell arról, hogy a következő dózist az előírt időpontban kell bevennie; további dózist nem szabad alkalmaznia. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Az aktuális szelpercatinib-dózist 50%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlóval együtt alkalmazzák. Ha a CYP3A-gátló alkalmazását leállítják, akkor (miután a gátló felezési idejének 3-5-szöröse eltelt) a szelpercatinib dózisát fel kell emelni arra a dózisra, amit a gátló alkalmazásának megkezdése előtt alkalmaztak. Dózismódosítások Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás felfüggesztésére és/vagy dóziscsökkentésre lehet szükség. A Retsevmo adagolásának módosításait az 1. táblázat és a 2. táblázat foglalja össze.

1. táblázat A Retsevmo mellékhatások esetén ajánlott dózismódosítása a testtömeg alapján

Felnőttek, serdülők és 12 éves Felnőttek, serdülők és 12 éves

Dózismódosítás vagy idősebb gyermekek vagy idősebb gyermekek

≥50 kg <50 kg

Kezdő dózis	naponta kétszer 160 mg szájon át	naponta kétszer 120 mg szájon át
Első dóziscsökkentés	naponta kétszer 120 mg szájon át	naponta kétszer 80 mg szájon át
Második dóziscsökkentés	naponta kétszer 80 mg szájon át	naponta kétszer 40 mg szájon át
Harmadik dóziscsökkentés	naponta kétszer 40 mg szájon át	nem értelmezhető

2. táblázat Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén

Megemelkedett glutamát- 3. vagy 4. fokú • Fel kell függeszteni az adagolást,

piruvát-transzamináz-	amíg a toxicitás vissza nem tér a
(GPT [ALAT]) vagy	kiindulási szintre (lásd 4.4 és
glutamát-oxalát-	4.8 pont). A kezelést 2 szinttel
transzamináz- (GOT	kisebb dózissal kell folytatni.

[ASAT]) szint • Ha legalább 2 hét elteltével a beteg a szelpercatinibet a GPT- vagy a GOT-szint visszatérő megemelkedése nélkül jól tolerálja, a dózist 1 dózisszinttel meg kell emelni.

Ha a beteg a szelpercatinibet

legalább 4 hétig a toxicitás visszatérése nélkül jól tolerálja, a dózist arra a dózisra kell megemelni, amit a 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés jelentkezése előtt alkalmaztak.

Ha a dózismódosítások ellenére a 3.

vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szintemelkedés megismétlődik, végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Túlérzékenység minden toxicitási fok • Fel kell függeszteni az adagolást, esetén amíg a toxicitás meg nem szűnik, és 1 mg/ttkg kortikoszteroid adagolását kell elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szteroidkezeléssel párhuzamosan vissza kell állítani a napi kétszer 40 mg szelpercatinib-dózist. A túlérzékenység visszatérése esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

Ha legalább 7 nap elteltével a beteg

a szelpercatinibet a túlérzékenység visszatérése nélkül jól tolerálja, akkor fokozatosan, hetenként 1 dózisszinttel növelni kell a szelpercatinib dózisát, amíg a dózis el nem éri a túlérzékenység jelentkezése előtt szedett dózist. Fokozatosan csökkenteni kell a szteroid adagolását, ha a beteg legalább 7 napig jól tolerálta a szelpercatinibet a végleges adagolásban.

QT-szakasz megnyúlása 3. fokú • >500 ms QTcF-szakasz esetén fel kell függeszteni az adagolást, amíg a QTcF vissza nem tér <470 ms-ra vagy a kiindulási szintre (lásd 4.4 pont).

Az adagolást a következő kisebb

dózisszinttel kell folytatni.

fokú • Végleg le kell állítani a

szelpercatinib alkalmazását, ha két dóziscsökkentés után is kontrollálatlan a QT-szakasz megnyúlása, vagy ha a betegnél súlyos arrhythmia jelei vagy tünetei állnak fenn. Hypertensio 3. fokú • A beteg vérnyomását a kezelés megkezdése előtt kontrollálni kell.

Ha klinikailag jelentős hypertensio

jelentkezik, ideiglenesen le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, amíg vérnyomáscsökkentő terápiával azt nem kontrollálják. Az adagolást a következő kisebb dózisszinttel kell folytatni, ha klinikailag indokolt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

fokú • Végleg le kell állítani a

szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót nem sikerül kontrollálni. Vérzéses események 3. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

Ha a dózismódosítást követően a

fokú események megismétlődnek,

végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

fokú • Végleg le kell állítani a

szelpercatinib alkalmazását. Interstitialis tüdőbetegség 2. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib (interstitial lung disease, alkalmazását a betegség ILD)/pneumonitis megszűnéséig.

A kezelést csökkentett dózissal kell

folytatni.

Az ILD/pneumonitis visszatérése

esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

vagy 4. fokú • Le kell állítani a szelpercatinib

alkalmazását.

Egyéb mellékhatások 3. vagy 4. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.

Ha a dózismódosítást követően a

fokú események megismétlődnek,

végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Összességében nem lehetett eltérést tapasztalni a kezelés által kiváltott nemkívánatos események vagy a szelpercatinib hatásossága tekintetében a 65 éves vagy annál idősebb, illetve a fiatalabb betegek között. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (5.2 pont). Májkárosodás Fontos a májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása. Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket naponta kétszeri 80 mg szelpercatinib-dózisra kell beállítani (5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Retsevmo nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok RET-fúzió-pozitív tumoros gyermekeknél vagy serdülőknél, kivéve a RET-fúzió pozitív pajzsmirigyrákot. A Retsevmo 12 éves és annál idősebb, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC), illetve RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek kezelésére szolgál (lásd 5.1 pont). A RET-mutáns MTC és a RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák esetén csak erősen korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 18 évesnél fiatalabb gyermekekről és serdülőkről. A betegeknél az adagolást a testtömeg alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Egy preklinikai vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3 pont) serdülőknél monitorozni kell a nyitott növekedési porclemezeket. A növekedési porclemez rendellenességeinek súlyossága és az egyéni előny/kockázat-elemzés alapján megfontolandó az adagolás felfüggesztése vagy leállítása. Az alkalmazás módja A Retsevmo-t szájon át kell alkalmazni. A kapszulát egészben kell lenyelni (a betegek nem nyithatják szét, nem törhetik össze és nem rághatják szét a kapszulát a lenyelés előtt). A gyógyszer étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. A betegeknek a dózisokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. A Retsevmo-t étkezés közben kell bevenni, ha a beteg egyidejűleg protonpumpagátlót is szed (lásd 4.5 pont). A Retsevmo-t a H2-receptor-blokkolók alkalmazásánál legalább 2 órával előbb vagy 10 órával később kell bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hatásosság különböző típusú tumorok esetén A szelpercatinib előnyös hatását egykarú klinikai vizsgálatokban állapították meg, amelyekben viszonylag kevés olyan beteg vett részt, akiknek a daganatában kimutatható volt a RET-gén-fúzió. A szelpercatinib kedvező hatását az objektív terápiás válaszarány és a válasz időtartama alapján, korlátozott számú tumortípus esetén mutatták ki. A hatás mértéke eltérő lehet a tumor típusától, valamint az egyidejű genetikai elváltozásoktól függően (lásd 5.1 pont). Ezen okok miatt a szelpercatinib csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek klinikai előnye bizonyított, vagy ha ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincs más kielégítő terápiás lehetőség). Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis A szelpercatinibbel kezelt betegeknél az ILD/pneumonitis súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonális tünetek tekintetében. Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni ILD tekintetében, ha olyan akut vagy súlyosbodó légúti tünetek jelentkeznek, amelyek ILD-re utalhatnak (például dyspnoe, köhögés és láz), és a klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az ILD/pneumonitis súlyosságától függően meg kell szakítani a szelpercatinib-kezelést, csökkenteni kell a dózist vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) / glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szintek A szelpercatinibbel kezelt betegeknél ≥3. fokú emelkedett GPT- és ≥3. fokú emelkedett GOTszintekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt, az első 3 hónapban kéthetente, a következő 3 hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a GPT- és GOT-szinteket. A GPT- vagy GOT-szint-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypertensio A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypertensióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg vérnyomását a szelpercatinib-kezelés előtt kontrollálni kell, a szelpercatinib-kezelés alatt monitorozni kell, és szükség szerint kezelni kell szokásos antihipertenzív terápiával. A vérnyomás-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív terápiával nem sikerül kontrollálni. QT-szakasz megnyúlása A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz megnyúlásáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Körültekintéssel kell alkalmazni a szelpercatinibet olyan betegeknél, akik kongenitális hosszú-QT-szindrómában vagy szerzett hosszú-QT-szindrómában szenvednek, vagy akiknél más, arrhythmiára hajlamosító kórkép áll fenn. A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a QTcF-szakasz hossza ≤470 ms kell, hogy legyen, és a szérum-elektrolitszinteknek a normál tartományban kell lenniük. Az elektrokardiogramot és a szérum-elektrolitszinteket minden betegnél monitorozni kell a szelpercatinib-kezelés első hete után, majd az első 6 hónapban legalább havonta, és emellett a klinikailag indokolt esetekben, az

ellenőrzések gyakoriságát pedig a kockázati tényezők, többek között a hasmenés, a hányás és/vagy hányinger fennállása alapján kell megállapítani. A hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát a szelpercatinib-kezelés előtt és alatt korrigálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel történő egyidejű kezelésre van szükség, gyakrabban kell a QT-szakaszt EKG-val ellenőrizni. A szelpercatinib adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypothyreosis A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Minden betegnél ajánlott a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálata a kezelés megkezdése előtt. A már meglévő hypothyreosisban szenvedő betegeket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt. Minden beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a pajzsmirigyműködési zavar jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigyműködést rendszeresen kell monitorozni a szelpercatinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigyműködési zavar alakul ki, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Előfordulhat azonban, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal (T4) végzett szubsztitúciós kezelésre, mivel a szelpercatinib gátolhatja a levotiroxin trijód-tironinná (T3) történő átalakulását, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell a szelpercatinib hatásosságának csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők és férfiak esetében A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont). Termékenység Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 4.6 és 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban. Túlérzékenység A szelpercatinibbel kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be, többségében a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, előzetesen anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegeknél (lásd 4.8 pont). A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett. Túlérzékenység kialakulásakor a szelpercatinib alkalmazását fel kell függeszteni, és szteroidkezelést kell elkezdeni. A túlérzékenységi reakciók súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A szteroidot addig kell alkalmazni, amíg a beteg el nem éri a szelpercatinib céldózisát, majd fokozatosan csökkenteni kell. A túlérzékenység visszatérése esetén a szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani. Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegeknél súlyos, köztük halálos kimenetelű vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont).

Tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) Szelpercatinibbel kezelt betegeknél TLS eseteit figyelték meg. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell őket, illetve mérlegelni kell a megfelelő profilaxist, beleértve a folyadékpótlást is. A femurfej epiphysiolysise gyermekeknél és serdülőknél A femurfej epiphysiolysiséről (epiphyseolysis capitis femoris) számoltak be a szelpercatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (<18 évesek) (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a femurfej epiphysiolysisére utaló tünetek tekintetében, és a betegeket klinikailag és sebészetileg megfelelő módon kell kezelni. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) A szelpercatinib-kezeléssel összefüggésben Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a bőrt érintő, súlyos mellékhatások jeleiről, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, amikor bármilyen erre utaló jelet vagy tünetet észlelnek. Ha ezen reakciókra utaló jelek és tünetek megjelennek, a szelpercatinibkezelést azonnal le kell állítani, és (szükség szerint) megfontolandó egy alternatív kezelés alkalmazása. Ha a betegnél a szelpercatinib alkalmazása során bőrt érintő, súlyos mellékhatás, például SJS alakult ki, a szelpercatinib-kezelést ennél a betegnél a későbbiekben soha nem szabad újraindítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a szelpercatinib farmakokinetikájára A szelpercatinibet a CYP3A4 metabolizálja. Így tehát az olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a CYP3A4 enzim működését, megváltoztathatják a szelpercatinib farmakokinetikáját. A szelpercatinib a P-glikoprotein (P-gp) és a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, mellrákrezisztencia-fehérje) in vitro szubsztrátja, de úgy tűnik, hogy ezek a transzporterek nem korlátozzák a szelpercatinib orális felszívódását, mivel az orális biohasznosulása 73%, és az expozícióját a P-gp-inhibitor rifampicin együttes alkalmazása csak minimális mértékben növelte (körülbelül 6,5%-os növekedés a szelpercatinib AUC0-24, illetve 19%-os növekedés a Cmax tekintetében). Gyógyszerek, amelyek növelhetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját Az egyszeri 160 mg szelpercatinib-dózis és az erős CYP3A-gátló itrakonazol együttes alkalmazása 30%-kal megnövelte a szelpercatinib Cmax- és 130%-kal az AUC-értékét, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával. Ha erős CYP3A- és/vagy P-gp-gátlót (mint amilyen többek között a ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, pozakonazol és a nefazodon) kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a szelpercatinib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazásánál körülbelül 87%-kal csökkent a szelpercatinib AUC-értéke, illetve 70%-kal a Cmax-értéke, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával, ezért kerülni kell a szelpercatinib együttes alkalmazását az erős CYP3A4-induktorokkal, mint amilyen többek között a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

A szelpercatinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése) Szenzitív CYP2C8-szubsztrátok A szelpercatinib körülbelül 91%-kal növelte a repaglinid (a CYP2C8 egyik szubsztrátja) Cmax-értékét és 188%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP2C8-szubsztrátokkal (például amodiakin, cerivasztatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, toraszemid, szorafenib, roziglitazon, buprenorfin, szelexipag, dazabuvir és montelukaszt) való együttes alkalmazást kerülni kell. Szenzitív CYP3A4-szubsztrátok A szelpercatinib körülbelül 39%-kal növelte a midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax-értékét és 54%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal (például alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, ebasztin, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, nizoldipin, szakvinavir, szimvasztatin, tipranavir, triazolám, vardenafil) való együttes alkalmazást kerülni kell. A gyógyszer együttes alkalmazása a gyomor pH-értékét befolyásoló gyógyszerekkel A szelpercatinib oldékonysága pH-függő, az oldékonyság a pH növekedésével csökken. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a szelpercatinib farmakokinetikájában, amikor napi több dózis ranitidint (H2-receptor-blokkoló) alkalmaztak 2 órával a szelpercatinib-dózis után. A gyógyszer együttes alkalmazása protonpumpagátlókkal A készítmény együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal (protonpumpagátló) csökkentette a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit, amikor a szelpercatinibet éhgyomorra szedték. A gyógyszer együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal nem módosította jelentősen a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit a Retsevmo étkezés közben történő alkalmazásakor. A gyógyszer együttes alkalmazása transzporterek szubsztrátjaival A szelpercatinib gátolja a vesében az 1-es típusú multidrug- és toxinextrúziós (MATE1) transzportert. Előfordulhatnak a szelpercatinib in vivo interakciói a MATE1 klinikailag releváns szubsztrátjaival, mint például a kreatinin (lásd 5.2 pont). A szelpercatinib a P-gp és a BCRP in vitro gátlója. A szelpercatinib in vivo 43%-kal növelte a dabigatrán (egy P-gp-szubsztrát) Cmax-értékét és 38%-kal az AUC-értékét, ezért körültekintéssel kell eljárni szenzitív P-gp-szubsztrátok (például fexofenadin, dabigatrán-etexilát, kolchicin, szaxagliptin) egyidejű alkalmazásakor, különösen az alacsony terápiás indexűek (például digoxin) esetében (lásd 5.2 pont). Gyógyszerek, amelyek kevésbé hatékonyak lehetnek a szelpercatinibbel történő együttadáskor A szelpercatinib gátolhatja a D2-dejodinázt, és ezáltal csökkentheti a levotiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő átalakulását. Ezért előfordulhat, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal végzett szubsztitúciós kezelésre, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás nők és férfiak esetében A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Terhesség A szelpercatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Retsevmo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A gyógyszert csak akkor szabad alkalmazni a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök indokolják a potenciális magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a szelpercatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást fel kell függeszteni a Retsevmo-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a szelpercatinib termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Állatkísérletek eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Retsevmo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben fáradtságot vagy szédülést észlelnek a Retsevmo-kezelés alatt, akkor óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Összefoglalásra került egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziseszkalációs, I/II. fázisú vizsgálatban (LIBRETTO-001) és két nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, III. fázisú, összehasonlító vizsgálatban (LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531) szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások integrált gyakorisága. A leggyakoribb (≥1,0%) súlyos gyógyszermellékhatások a pneumonia (5,3%), a vérzés (2,4%), a hasi fájdalom (2,1%), a nátriumszint csökkenése a vérben (2,0%), a hasmenés (1,5%), a túlérzékenység (1,4%), a hányás (1,3%), a kreatininszint emelkedése a vérben (1,3%), a láz (1,3%), a húgyúti fertőzések (1,3%), a GPT-szint megemelkedése (1,0%) és a GOT-szint megemelkedése (1,0%). A betegek 8,8%-ánál állították le véglegesen a Retsevmo alkalmazását a kezelés által kiváltott nemkívánatos események miatt, az ok-okozati összefüggés bizonyítottságától függetlenül. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb gyógyszermellékhatások (3 vagy több beteg) a megemelkedett GPT-szint (0,7%), a fáradtság (0,5%), a megemelkedett GOT-szint (0,4%), a megemelkedett bilirubinszint a vérben (0,3%), a pneumonia (0,3%), a thrombocytopenia (0,3%), a vérzés (0,3%) és a túlérzékenység (0,3%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások integrált gyakoriságát és súlyosságát a 3. táblázat mutatja. A gyógyszermellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szelpercatinib-kezelés medián időtartamai 30,09 hónap (a LIBRETTO-001 vizsgálatban), 16,7 hónap (a LIBRETTO-431 vizsgálatban) és 14,9 hónap (a LIBRETTO-531 vizsgálatban) voltak.

3. táblázat Mellékhatások a szelpercatinibbel kezelt betegeknél (n = 1188)

MedDRA

Összes fokozat ≥3. fokozat

szervrendszeri MedDRA preferált kifejezés

gyakorisága gyakorisága

kategória

a Fertőző betegségek és húgyúti fertőzések nagyon gyakori gyakori b parazitafertőzések pneumonia nagyon gyakori gyakori Immunrendszeri d c túlérzékenység gyakori gyakori betegségek és tünetek Endokrin betegségek és hypothyreosis nagyon gyakori tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek étvágycsökkenés nagyon gyakori nem gyakori és tünetek e Idegrendszeri fejfájás nagyon gyakori gyakori f betegségek és tünetek szédülés nagyon gyakori nem gyakori Szívbetegségek és a meghosszabbodott QT-szakasz szívvel kapcsolatos g nagyon gyakori gyakori az EKG-n tünetek h hypertensio nagyon gyakori nagyon gyakori Érbetegségek és tünetek i vérzés nagyon gyakori gyakori Légzőrendszeri, interstitialis j gyakori nem gyakori mellkasi és tüdőbetegség/pneumonitis mediastinalis chylothorax gyakori nem gyakori betegségek és tünetek k hasmenés nagyon gyakori gyakori l szájszárazság nagyon gyakori nem gyakori m hasi fájdalom nagyon gyakori gyakori Emésztőrendszeri székrekedés nagyon gyakori nem gyakori betegségek és tünetek hányinger nagyon gyakori gyakori n hányás nagyon gyakori gyakori o stomatitis nagyon gyakori nem gyakori p chylosus ascites gyakori nem gyakori q A bőr és a bőr alatti bőrkiütés nagyon gyakori gyakori szövet betegségei és r Stevens–Johnson-szindróma nem ismert nem ismert tünetei

MedDRA

Összes fokozat ≥3. fokozat

szervrendszeri MedDRA preferált kifejezés

gyakorisága gyakorisága

kategória

A csont- és izomrendszer, valamint s a femurfej epiphysiolysise gyakori gyakori a kötőszövet betegségei és tünetei

A nemi szervekkel és az t emlőkkel kapcsolatos erectilis dysfunctio nagyon gyakori nem gyakori betegségek és tünetek

u Általános tünetek, az ödéma nagyon gyakori gyakori v alkalmazás helyén fáradtság nagyon gyakori gyakori fellépő reakciók láz nagyon gyakori nem gyakori

GOT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
GPT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
kalciumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
lymphocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
fehérvérsejtszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
albuminszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
kreatininszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori

Laboratóriumi és egyéb nátriumszint csökkenése nagyon gyakori nagyon gyakori w vizsgálatok eredményei alkalikus foszfatáz szintjének nagyon gyakori gyakori emelkedése

thrombocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
összbilirubinszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
neutrophilszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
hemoglobinszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
magnéziumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
káliumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori

a A húgyúti fertőzések magukban foglalják a húgyúti fertőzést, a cystitist, az urosepsist, az Escherichia okozta húgyúti fertőzést, az Escherichia okozta pyelonephritist, a renalis infekciót, a nitrit jelenlétét a vizeletben, a pyelonephritist, az urethritist, a bakteriális húgyúti fertőzést és a gombás urogenitalis fertőzést. b A pneumonia magában foglalja a pneumoniát, a pulmonalis infekciót, az aspirációs pneumoniát, az empyemát, a tüdő konszolidációját, a pleuralis infekciót, a bakteriális pneumoniát, a Staphylococcus okozta pneumoniát, az atípusos pneumoniát, a tüdőabscessust, a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát, a Pneumococcus okozta pneumoniát, az RSV (Respiratory Syncytial Virus) okozta pneumoniát, a fertőző pleuralis folyadékgyülemet és a vírusos pneumoniát. c A túlérzékenységi reakciókat maculopapulosus bőrkiütés jellemezte, melyet gyakran ízületi fájdalomhoz/izomfájdalomhoz kapcsolódó láz előzött meg a beteg első kezelési ciklusa során (jellemzően a 7–21. nap között). d A túlérzékenység magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. e A fejfájás magában foglalja a fejfájást, a sinus fejfájást és a tenziós fejfájást. f A szédülés magában foglalja a szédülést, a vertigót, a presyncope-ot és a posturalis szédülést. g A meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-n magában foglalja a QT-szakasz megnyúlását és a QT-szakasz rendellenességeit az EKG-n. h A hypertensio magában foglalja a hypertensiót és a vérnyomás-emelkedést. i A vérzés magában foglalja az epistaxist, a haemoptoét, a contusiót, a haematuriát, a rectalis vérzést, a hüvelyi vérzést, a cerebralis vérzést, a traumás haematomát, a véres vizeletet, a kötőhártyavérzést, az ecchymosist, a fogínyvérzést, a haematocheziát, a petechiát, a vérhólyagot, a spontán haematomát, a hasfali haematomát, az analis vérzést, az angina bullosa haemorrhagicát, a disszeminált intravascularis koagulációt, a szemvérzést, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, az intracranialis vérzést, a subcutan vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a máj-haematomát,

az intraabdominalis vérzést, a szájüregi vérzést, a nyelőcsővérzést, a medencei haematomát, a periorbitalis haematomát, a periorbitalis vérzést, a garatvérzést, a pulmonalis contusiót, a purpurát, a retroperitonealis haematomát, a bőrvérzést, a subarachnoidalis vérzést, az intestinalis diverticulumvérzést, a szem-haematomát, a haematemesist, a haemorrhagiát, a haemorrhagiás stroke-ot, a májvérzést, a laryngealis vérzést, az alsó gastrointestinalis vérzést, a melaenát, a menorrhagiát, az okkultvérzés-vizsgálat pozitivitását, a beavatkozás után kialakuló vérzést, a posztmenopauzális vérzést, a retinalis vérzést, a scleralis vérzést, a subduralis vérzést, a traumás haemothoraxot, a tumorvérzést, a felső gastrointestinalis vérzést, a méhvérzést, az érszúrás helyén kialakuló haematomát, a haemarthrosist és a haematomát. j Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis magában foglalja az interstitialis tüdőbetegséget, a pneumonitist, az irradiációs pneumonitist, a restriktív tüdőbetegséget, az akut respiratorikus disztressz szindrómát, az alveolitist, a bronchiolitist, a Langerhans sejtes histiocytosist, a tüdő sugárkárosodását, a cisztás tüdőbetegséget, a tüdőinfiltrációt és tüdőhomályosságot. k A hasmenés magában foglalja a hasmenést, az anális inkontinenciát, a sürgető székelési ingert, a gyakori székletürítést és a gastrointestinalis hipermotilitást. l A szájszárazság magában foglalja a szájszárazságot és a nyálkahártya kiszáradását. m A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortérzést, az alhasi fájdalmat és a gastrointestinalis fájdalmat. n A hányás magában foglalja a hányást, az öklendezést és a regurgitációt. o A stomatitis magában foglalja a stomatitist, a szájüregi fekélyt, a szájnyálkahártya-gyulladást és a szájnyálkahártya hólyagosodását. p A chylosus ascites magában foglalja a chylosus ascitest és a chylosus ascites (MedDRA LLTs)-t. q A bőrkiütés magában foglalja a bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a dermatitist, a bőr-exfoliatiót, a maculosus bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, az urticariát, az allergiás dermatitist, az exfoliatív bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a morbilliform bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a vesicularis bőrkiütést, a „pillangószárny” kiütést, a follicularis bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést és a bőrreakciót. r A forgalomba hozatalt követő adatok alapján. s Szelpercatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (<18 évesek) gyakran megfigyelték (6,4%) a femurfej epiphysiolysisét (n = 47). t A klinikai vizsgálatok során (n = 986) nagyon gyakran (12,4%) merevedési zavart figyeltek meg a szelpercatinibbel kezelt férfi betegeknél. u Az ödéma magában foglalja a perifériás ödémát, az arcödémát, a periorbitalis ödémát, az arcduzzanatot, a lokalizált ödémát, a perifériás duzzanatot, a generalizált ödémát, a szemhéjödémát, a szemduzzanatot, a lymphoedemát, a genitalis ödémát, a herezacskó-duzzanatot, az angioödémát, a szemödémát, az ödémát, a herezacskó-ödémát, bőrödémát, a duzzanatot, az orbitalis ödémát, a hereduzzanatot, a vulvovaginalis duzzanatot, az orbitalis duzzanatot, a péniszödémát, a periorbitalis duzzanatot és a szemhéj duzzanatát. v A fáradtság magában foglalja a fáradtságot, a gyengeséget és a rossz közérzetet. w Laboratóriumi értékelések alapján. A százalékos arány kiszámításához a nevezőben a kiindulási értékeléssel és legalább egy kiindulási értékelést követő értékeléssel rendelkező betegek számát szerepeltették. Kiválasztott mellékhatások leírása a szelpercatinibbel kezelt betegeknél Transzaminázszint-emelkedés (a GOT/GPT-szint emelkedése) A laboratóriumi vizsgálatok alapján a betegek 59,4%-ánál a GPT-szint, illetve a betegek 61%-ánál a GOT-szint emelkedéséről számoltak be. A GPT- vagy a GOT-szint 3. vagy 4. fokú emelkedéséről a betegek 14,1%-ánál, illetve 9,5%-ánál számoltak be. Az első eseményig eltelt medián idő a következő volt: a LIBRETTO-001 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 4,7 hét (tartomány: 0,7–227,9), a GPT-szint emelkedése 4,4 hét (tartomány: 0,9–186,1), míg a LIBRETTO-431 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 5,1 hét (tartomány: 0,7–88,1), a GPT-szint emelkedése 5,1 hét (tartomány: 0,7–110,9), valamint a LIBRETTO-531 vizsgálatban a GOT-szint emelkedése 6,1 hét (tartomány: 0,1–85,1), a GPT szint emelkedése 6,1 hét (tartomány: 0,1– 85,1). Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

A QT-szakasz megnyúlása A LIBRETTO-001 vizsgálatban annál a 837 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, az adatok vizsgálata azt mutatta, hogy a betegek 8,1%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 21,6%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A LIBRETTO-431 vizsgálatban annál a 156 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, a betegek 5,1%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 16,7%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A LIBRETTO-531 vizsgálatban annál a 191 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, a betegek 3,7%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 17,8%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A LIBRETTO-001, a LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálatban nem számoltak be torsade de pointes, ≥3. fokú vagy a kezelés által kiváltott, klinikailag jelentős szívritmuszavar, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy ventricularis flutter előfordulásáról. Halálos kimenetelű hirtelen halálról és szívmegállásról számoltak be jelentős kardiológiai előzménnyel rendelkező betegeknél. A vizsgálatokban összesen két betegnél (0,2%) állították le a szelpercatinib-kezelést a QT-szakasz megnyúlása miatt. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hypertensio A LIBRETTO-001 vizsgálatban annál a 837 betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kiinduláshoz képest a szisztolés vérnyomás maximális növekedésének mediánja 32 Hgmm volt (tartomány: –15, +100). A diasztolés vérnyomás tekintetében az eredmények hasonlóak voltak, bár az emelkedés kisebb mértékű volt. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a kezelés során a betegek csupán 10,3%-ánál maradtak meg végig a kiinduláskor mért értékek, 40,7%-ánál 1. fokú emelkedés, 38,5%-ánál 2. fokú emelkedés és 9,8%-ánál 3. fokú emelkedés történt. A kezelés által kiváltott hypertensiót azon betegek 44,8%-ánál jelentettek, akiknek az anamnézisében szerepelt hypertensio (28,2% esetén 3. és 4. fokú), és azon betegek 41,7%-ánál, akiknek az anamnézisében nem volt hypertensio (14,1% esetén 3. és 4. fokú). A LIBRETTO-431 vizsgálatban annál a 154 szelpercatinibbel kezelt betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kezelés során a szelpercatinibbel kezelt betegek 23,4%-ánál végig megmaradtak a kiinduláskor mért értékek, 49,4%-ánál 1. fokú emelkedés, 22,7%-ánál 2. fokú emelkedés és 3,3%-ánál 3. fokú emelkedés történt. A LIBRETTO-531 vizsgálatban annál a 192 szelpercatinibbel kezelt betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kezelés során a szelpercatinibbel kezelt betegek 20,8%-ánál végig megmaradtak a kiinduláskor mért értékek, 43,8%-ánál 1. fokú emelkedés, 27,6%-ánál 2. fokú emelkedés és 6,8%-ánál 3. fokú emelkedés történt. Összességében a LIBRETTO-001 vizsgálatban a betegek 19,8%-ánál, a LIBRETTO-431 vizsgálatban a betegek 20,3%-ánál, a LIBRETTO-531 vizsgálatban pedig a betegek 19,2%-ánál mutattak ki a kezelés által kiváltott, 3. fokú hypertensiót (a meghatározás szerint a legmagasabb szisztolés vérnyomás 160 Hgmm feletti). A kezelés által kiváltott, 4. fokú hypertensiót a betegek 0,1%-ánál jelentettek a LIBRETTO-001 vizsgálatban, és egy betegnél sem jelentettek a LIBRETTO-431, illetve a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A LIBRETTO-001 vizsgálatban hypertensio miatt két betegnél (0,2%) állították le véglegesen a szelpercatinib-kezelést, míg a LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531 vizsgálatban nem volt ilyen beteg. Azoknál a betegeknél, akiknél hypertensio alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív kezeléssel nem sikerül kontrollálni (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, a bőrkiütés és az ízületi fájdalom vagy izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegek 24,0%-a (201/837) kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A szelpercatinibbel kezelt betegek összesen 5,7%-ánál (48/837) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 1,9%-ánál (16/837) a túlérzékenység 3. fokú volt.

A LIBRETTO-001 vizsgálatban azon 48 beteg közül, akiknél túlérzékenység alakult ki, 54,2% (26/48) szenvedett nem kissejtes tüdőrákban és kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegek 3,5%-ánál (7/201) alakult ki 3. fokú túlérzékenység. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a túlérzékenység kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hét volt (tartomány: 0,7–203,9 hét): 1,7 hét azoknál a betegeknél, akik korábban részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában, és 4,4 hét azoknál, akik korábban nem részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában. A LIBRETTO-431 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál (3/158) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 0,6%-ánál (1/158) a túlérzékenység 3. fokú volt. A LIBRETTO-001 és a LIBRETTO-431 vizsgálaton alapuló integrált elemzésben azoknál a szelpercatinib-kezelésben részesült, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiket korábban anti-PD-1/PD-L1 terápiával kezeltek (n = 205), a betegek 16,6%-ánál alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 5,9%-ánál a túlérzékenység ≥3. fokú volt. A LIBRETTO-531 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus medulláris pajzsmirigyrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,5% [1/193]) alakult ki túlérzékenység. Ennél az 1 betegnél a túlérzékenység 3. fokú volt. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegek 2,5%-ánál fordult elő ≥3. fokú vérzéses esemény a LIBRETTO-001, a LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálat összesített adatai alapján. A LIBRETTO-001 vizsgálatban ebbe beletartozott az a 4 beteg (0,5%), akiknél a vérzés halálos kimenetelű volt, amiből kettő cerebralis vérzés, egy a tracheostomia helyén fellépő vérzés, és egy pedig haemoptoe volt. A LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél nem jelentettek halálos kimenetelű vérzéses eseményt. A vérzés kialakulásáig eltelt medián idő a LIBRETTO-001 vizsgálatban 34,1 hét (tartomány: 0,1–234,6 hét), a LIBRETTO-431 vizsgálatban 16,8 hét (tartomány: 1,1–94,1 hét), a LIBRETTO-531 vizsgálatban pedig 10,7 hét (tartomány: 1,0–124,1 hét) volt. A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők Három, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 15–17 év), RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-001 vizsgálatban. Nyolc, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 12– 17 év), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-121 vizsgálatban. Egy, 12 éves, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A femurfej epiphysiolysisének eseteiről számoltak be a szelpercatinibbel kezelt, 18 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.4 pont). 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak más egyedi gyógyszerbiztonsági megállapításokat. Idősek A szelpercatinibbel kezelt betegek 24,7%-a volt ≥65–74 éves, 8,6%-a 75–84 éves, és 1,0%-a ≥85 éves a LIBRETTO-001 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 26,6%-a volt ≥65–74 éves, 9,5%-a 75–84 éves, és 1,3%-a ≥85 éves a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 20,2%-a volt ≥65–74 éves, 5,2%-a 75–84 éves, és egy sem volt ≥85 éves a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65– 74 éveseknél (58,0%), a 75–84 éveseknél (62,5%), és a ≥85 éveseknél (100,0%), mint a <65 éveseknél (46,7%) a LIBRETTO-001 vizsgálatban, illetve nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (38,1%), a 75– 84 éveseknél (46,7%), és a ≥85 éveseknél (50,0%), mint a <65 éveseknél (31,3%) a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a 75–84 éveseknél

(50%), mint a <65 éveseknél (20,8%) és mint a 65–74 éveseknél (17,9%) a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (10,1%), a 75–84 éveseknél (19,4%), és a ≥85 éveseknél (37,5%), mint a <65 éveseknél (7,6%). A LIBRETTO-431 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65– 74 éveseknél (14,3%), a 75–84 éveseknél (20,0%), mint a <65 éveseknél (7,1%). Egyetlen ≥85 éves beteg sem hagyta abba a szelpercatinib-kezelést nemkívánatos esemény miatt. A LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a 75–84 éveseknél (10%), és a ≥65–74 éveseknél (7,7%), mint a <65 éveseknél (3,5%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tüneteit nem állapították meg. A feltételezett túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek és immunmodulátorok, daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EX22 Hatásmechanizmus A szelpercatinib a RET (rearranged during transfection, transzfekció során történő átrendeződés) tirozinkináz-receptor inhibitora. A szelpercatinib gátolta a RET vad típusát és számos mutálódott RET-izoformot, valamint a VEGFR1-et és VEGFR3-at, 0,92 nM–67,8 nM IC50-értékekkel. Más enzimvizsgálatokban a szelpercatinib gátolta az FGFR 1, 2 és 3-at a klinikailag elérhetőnél nagyobb koncentrációban. Egy, 1 µM szelpercatinib-koncentrációjú kötődésvizsgálatban jelentős (>50%) antagonista kötődési aktivitást figyeltek meg az 5-HT- (szerotonin) transzporternél (70,2% antagonista) és az α2C-adrenoreceptornál (51,7% antagonista). Az 1 µM koncentráció hozzávetőlegesen 7-szer nagyobb, mint a szabad szelpercatinib maximális plazmakoncentrációja a szelpercatinib hatásos dózisánál. Bizonyos pontmutációk a RET-ben vagy a kromoszóma-átrendeződések, amelyek különböző partnerekkel történő, eltolódást nem okozó (in-frame) RET-fúziókat foglalnak magukba, konstitutívan aktivált kiméra RET-fúziós fehérjék kialakulásához vezethetnek, amelyek onkogén faktorként serkentik a sejtproliferációt a tumorsejtvonalakban. Az in vitro és in vivo tumormodellekben a szelpercatinib daganatellenes aktivitást mutatott a RET fehérje génfúziók és mutációk – beleértve a CCDC6-RET-et, KIF5B-RET-et, RET V804M-et és RET M918T-et – következtében kialakuló konstitutív aktivációját hordozó sejtekben. Ezenkívül a szelpercatinib tumorellenes aktivitást mutatott olyan egereknél, amelyeknek a koponyájába betegtől származó RET-fúzió-pozitív daganatot ültettek be. Farmakodinámiás tulajdonságok A szív elektrofiziológiája Egy 32 egészséges vizsgálati alanyból álló pozitív kontrollal végzett, mélyreható QT-vizsgálatban nem tapasztaltak nagy változást (vagyis >20 ms) a QTcF-szakaszban az olyan

szelpercatinib-koncentrációknál, mint amelyeket a terápiás adagolási sémánál megfigyeltek. Az expozícióra adott válaszok elemzése azt jelzi, hogy a terápiás koncentráció feletti koncentrációk >20 ms-mal meg tudják növelni a QTc értékét. A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz meghosszabbodásáról számoltak be. Ezért a betegeknél az adagolás felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Retsevmo hatásosságát előrehaladott, RET-fúzió-pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban, egyéb RET-fúzió-pozitív szolid tumorban szenvedő felnőtt betegeknél, illetve RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél vizsgálták egy I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros klinikai vizsgálatban (LIBRETTO-001). A Retsevmo hatásosságát RET-fúzió-pozitív nem kissejtes tüdőrákban a III. fázisú LIBRETTO-431 vizsgálat erősítette meg (lásd a „Korábban nem kezelt, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)” részt). A Retsevmo hatásosságát RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) a III. fázisú LIBRETTO-531 vizsgálat erősítette meg (lásd a „Korábban vandetanibbal, illetve kabozantinibbel nem kezelt, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrák [MTC]” részt). A LIBRETTO-001 vizsgálat két részből állt: az I. fázis (dóziseszkaláció) és II. fázis (dózisexpanzió). Az I. fázisú rész elsődleges végpontja a szelpercatinib II. fázishoz ajánlott dózisának meghatározása volt. A II. fázisú rész elsődleges végpontja a szelpercatinib tumorellenes aktivitásának értékelése volt az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) meghatározásával, független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A vizsgálatba azokat a – RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő – betegeket vonták be, akiknek bizonyítottan RET-gén-alterációt mutató daganata volt. Azon betegek, akiknél központi idegrendszeri metasztázis alakult ki, akkor kerülhettek be a vizsgálatba, ha stabilak voltak, míg a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó primer központi idegrendszeri daganatot, metasztázist, leptomeningealis carcinomatosist vagy gerincvelő-kompressziót állapítottak meg. Kizárták azokat a betegeket, akiknél a RET-en kívüli más ismert primer driver génalteráció, klinikailag jelentős aktív cardiovascularis betegség vagy korábbi myocardialis infarctus állt fenn, vagy a QTcF-szakasz >470 ms volt. A vizsgálat II. fázisú részében a betegek 160 mg Retsevmo-t kaptak orálisan naponta kétszer az elfogadhatatlan toxicitás vagy a betegségprogresszió kialakulásáig. A RET-gén-alteráció azonosítását helyi laboratóriumokban újgenerációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS), polimeráz láncreakcióval (polymerase chain reaction, PCR) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (fluorescence in situ hybridization, FISH) előzetesen elvégezték. Az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt, amint azt egy vakosított, független felügyelő bizottság (blinded independent review committee, IRC) állapított meg a RECIST v1.1-nek megfelelően. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a tumorválasz időtartama (duration of response, DOR), a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS), és a teljes túlélés (overall survival, OS). Korábban nem kezelt, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) LIBRETTO-431 A Retsevmo hatásosságát RET-fúzió-pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) a LIBRETTO-431, egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű összehasonlító vizsgálat erősítette meg, amelyben a szelpercatinibet a platinaalapú és pemetrexed-terápiával – pembrolizumab alkalmazásával vagy anélkül – hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek előrehaladott vagy metasztatikus, RET-fúzió-pozitív NSCLC-jük volt. A vizsgálatba azokat a felnőtt betegeket vonták be, akik szövettanilag igazolt, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedtek, és korábban nem részesültek szisztémás kezelésben metasztatikus betegség miatt. Azok a betegek is alkalmasak voltak a vizsgálatra, akik adjuváns vagy neoadjuváns terápiában részesültek, amennyiben a szisztémás kezelés utolsó dózisát legalább 6 hónappal a randomizálást megelőzően befejezték. A betegek naponta kétszer 160 mg szelpercatinibet (kezdő dózis) vagy platinaalapú és pemetrexed-terápiát kaptak, pembrolizumab alkalmazásával vagy anélkül. A betegeket földrajzi régiók szerint (Kelet-Ázsia vs. máshol), a vizsgáló által értékelt kiindulási agyi metasztázisok szerint (nincs

vagy nem ismert vs. jelen van), valamint aszerint stratifikálták, hogy a vizsgáló (még a randomizálás előtt) szándékozott-e a betegnél pembrolizumab-kezelést végezni vagy nem. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) állapított meg a RECIST 1.1 alapján. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az OS, a BICR által értékelt ORR/DOR/betegségkontroll-arány (disease control rate, DCR), a BICR által értékelt intracranialis ORR/DOR, valamint az NSCLC tünetértékelő kérdőív (NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire, NSCLC-SAQ) alapján a pulmonalis tünetek rosszabbodásáig eltelt idő. A LIBRETTO-431 vizsgálatba bevont és randomizált, beválasztás szerinti (intention to treat, ITT) populáció 261 betegéből 212-t stratifikálták az alapján, hogy a vizsgáló szándékozott-e a betegnél pembrolizumab-kezelést végezni (a randomizálás előtt), így jött létre az ITT-pembrolizumabpopuláció. Az ITT-pembrolizumab-populációból 129 beteg kapott szelpercatinib-kezelést, míg 83 beteg kapott platinaalapú pemetrexed-kemoterápiát pembrolizumabbal. Az ITT-pembrolizumabpopuláció betegeinek medián életkora 61,5 év volt (tartomány: 31–84 év). A betegek 53,3%-a volt nő. A betegek 41,3%-a volt fehér bőrű, 56,3%-a ázsiai, 1%-a pedig fekete bőrű. A betegek 67,9%-a sohasem dohányzott. Az ITT-pembrolizumab-populáció 93%-ának volt metasztatikus betegsége, és kiinduláskor a betegek 20,3%-ának volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (96,7%) vagy 2 (3,3%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (44,8%) volt, ezt követte a CCDC6 (9,9%). A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása mind az ITT-pembrolizumab-populációban, mind az ITTpopulációban. Az ITT-pembrolizumab-populáció elsődleges hatásossági eredményeit a korábban nem kezelt, RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél a 4. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

4. táblázat LIBRETTO-431: A hatásossági adatok összefoglalása (BICR-értékelés,

ITT-pembrolizumab-populáció)

Szelpercatinib Kontroll (platinaalapú

pemetrexed-

kemoterápia

pembrolizumabbal)

Progressziómentes túlélés n = 129 n = 83

Medián [hónap] (95%-os CI) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77–16,76) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,465 (0,309–0,699) Stratifikált log-rang p-érték 0,0002 24 hónapos PFS-arány (%) (95%-os CI) 54,2 (43,6–63,6) 31,6 (20,1–43,7)

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 83,7 (76,2–89,6) 65,1 (53,8–75,2) Komplett remisszió (CR) n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Parciális remisszió (PR) n (%) 99 (76,7) 49 (59,0)

A válasz időtartama*

Medián [hónap] (95%-os CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66–23,26)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

24 hónap (95%-os CI) 59,6 (47,5–69,8) 22,8 (6,3–45,5) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 17,97 hónap volt (25. és 75. percentilis: 12,32 és 21,03) a szelpercatinib-karon és 14,55 hónap (25. és 75. percentilis: 9,69 és 20,73) a kontroll karon. Az adatok lezárásának időpontja: 2023. május 1.

1. ábra LIBRETTO-431: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (BICR-értékelés,

ITT-pembrolizumab-populáció)

Az adatok lezárásának időpontja: 2023. május 1. A teljes túlélés még nem volt értékelhető az elsődleges PFS-elemzés során. A frissített, leíró jellegű, időközi OS-elemzés során (a végső elemzéshez szükséges, előre meghatározott OS-hez kapcsolódó események 43%-a, 2024. május 1-i adatzárással) az ITT-populációban 75 eseményt figyeltek meg a két karon, a relatív hazárd (hazard ratio, HR) pedig 1,259 volt ([95%-os CI: 0,777–2,040]; p = 0,3496). A 30. hónapban a teljes túlélés becsült értéke 71% (95%-os CI: 63–78) volt a szelpercatinib karon, illetve 76% (95%-os CI: 66–84) volt a kontroll karon. A teljes túlélést befolyásolhatja a progresszió utáni terápiák kiegyensúlyozatlansága. A kontroll kar 68 betegéből, akiknél a betegség progrediált, 50 beteg (74%) kapott szelpercatinibet a betegség progressziója során. A szelpercatinib-kar 71 betegéből, akiknél a betegség progrediált, 16 beteg (23%) kapott kemoterápiát és/vagy immunellenőrzőpont-gátló kezelést, és 44 beteg (62%) folytatta a szelpercatinib-kezelést. Az ITT-pembrolizumab-populációban a szelpercatinib szignifikánsan meghosszabbította a betegek által jelentett NSCLC-tünetek rosszabbodásáig eltelt időt az NSCLC-SAQ összpontszámával (≥2 pontszámnövekedés) mérve, a kontrollhoz képest (relatív hazárd: 0,34 [95%-os CI: 0,20–0,55]; a medián időt nem érték el a szelpercatinib-karon, szemben a kontroll kar 1,9 hónapjával [95%-os CI: 0,7–6,6]). Ezen felül a szelpercatinib szignifikánsan meghosszabbította a fizikális funkciók igazolt romlásáig eltelt időt, és fenntartotta az általános életminőséget az idő előrehaladtával.

A LIBRETTO-001-be bevont 362 RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő beteg közül 69 beteget nem kezeltek korábban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 23–92 év). A betegek 62,3%-a volt nő. A betegek 69,6%-a volt fehér bőrű, 18,8%-a ázsiai, 5,8%-a fekete bőrű és 69,6%-uk soha nem dohányzott. A betegek többségének (98,6%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor, és a vizsgáló értékelése alapján kiinduláskor 23,2%-uknak volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (94,2%) vagy 2 (5,8%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (69,6%) volt, ezt követte a CCDC6 (14,5%) és az NCOA4 (1,4%). A korábban nem kezelt RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 69

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 82,6 (71,6–90,7) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (7,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 52 (75,4)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián, 95%-os CI 20,23 (15,4–29,5)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

≥6 hónap (95%-os CI) 87,5 (75,5–93,8) ≥12 hónap (95%-os CI) 66,7 (52,4–77,6) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 37,09 hónap volt (25. és 75. percentilis: 24,0; 45,1). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Összesen 247 beteg részesült korábban platinaalapú kemoterápiában a LIBRETTO-001 vizsgálatban. A medián életkor 61 év volt (tartomány 23–81 év). A betegek 56,7%-a volt nő. A betegek 43,7%-a volt fehér bőrű, 47,8%-a ázsiai, 4,9%-a fekete bőrű és 66,8%-uk soha nem dohányzott. A betegek többségének (98,8%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor, és a vizsgáló értékelése alapján kiinduláskor 31,2%-uknak volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (97,1%) vagy 2 (2,8%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (61,9%) volt, ezt követte a CCDC6 (21,5%) és az NCOA4 (2,0%). Az előzetes szisztémás kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1–15), és a betegek 43,3%-a (n = 107/247) kapott előzetesen 3 vagy több szisztémás kezelést; az előzetes kezelések között szerepelt az anti-PD1/PD-L1-terápia (58,3%), a multikinázinhibitor (MKI) (31,6%) és a taxánok (34,8%); a betegek 41,3%-a kapott egyéb szisztémás kezelést. A korábban kezelt RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a

táblázat foglalja össze.

6. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 247

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 61,5 (55,2–67,6) Komplett remisszió (CR) n (%) 20 (8,1) Parciális remisszió (PR) n (%) 132 (53,4)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 31,6 (20,4–42,3)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

≥6 hónap (95%-os CI) 87,0 (80,4–91,5) ≥12 hónap (95%-os CI) 73,0 (65,0–79,5) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 39,52 hónap volt (25. és 75. percentilis: 24,6; 45,0). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13.

Központi idegrendszeri válasz RET-fúzió-pozitív NSCLC esetén A LIBRETTO-431 vizsgálatban a BICR által értékelt központi idegrendszeri ORR 82,4% (14/17, 95%-os CI: 56,6–96,2) volt a 17 szelpercatinibbel kezelt betegnél, akiknek kiinduláskor mérhető agyi áttétük volt, szemben az ITT-pembrolizumab-populáció kontroll karjának 12 betegével, ahol ez 58,3% (7/12, 95%-os CI: 27,7–84,4) volt. Komplett remissziót 6/17 (35,3%) betegnél figyeltek meg a szelpercatinib-karon, szemben a kontroll karon megfigyelt 2/12 (16,7%) beteggel. A DOR medián utánkövetési ideje 9,92 hónap (95%-os CI: 7,66–18,10) volt a szelpercatinib-karon, és 12,68 hónap (95%-os CI: 2,79; NE) volt a kontroll karon; a medián DOR-t a szelpercatinib-kar nem érte el (95%-os CI: 7,62; NE), míg ez a kontrollnál 13,4 hónap (95%-os CI: 3,45; NE) volt. Annál a 192 betegnél, akiknél rendelkezésre álltak kiindulási intracranialis felvételek, a BICR által értékelt központi idegrendszeri progresszióig eltelt időre vonatkozó okspecifikus relatív hazárd 0,28 (95%-os CI: 0,12– 0,68) volt; (a relatív hazárd 0,17 [95%-os CI: 0,04–0,69] volt annál a 150 betegnél, akiknek a kiinduláskor nem volt intracranialis metasztázisa, és a relatív hazárd 0,61 [95%-os CI: 0,19–1,92] volt annál a 42 betegnél, akiknek a kiinduláskor volt intracranialis metasztázisa). A szelpercatinib-karon 8 betegnél (6,7%) alakult ki a központi idegrendszeri progresszió első eseménye, szemben a kontroll kar 13 betegével (18,1%). A LIBRETTO-001 vizsgálatban az IRC által értékelt központi idegrendszeri ORR 84,6% (22/26; 95%-os CI: 65,1–95,6) volt 26, mérhető betegségben szenvedő betegnél. Komplett remissziót (CR) 7 (26,9%) betegnél, míg parciális remissziót (PR) 15 (57,5%) betegnél figyeltek meg. A medián központi idegrendszeri DOR 9,36 hónap (95%-os CI: 7,4–15,3) volt. Korábban szisztémás kezelésben nem részesült, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák Az előzőleg a radioaktív jódon kívüli szisztémás kezelésben nem részesült, és a LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek közül 24 beteg esetében volt lehetőség a legalább 6 hónapig tartó utánkövetésre, és arra, hogy a hatásosság szempontjából kiválaszthatónak minősítsék őket. A medián életkor 60,5 év volt (tartomány: 20–84 év). A betegek 58,3%-a volt férfi. A betegek 75%-a volt fehér bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (95,8%) vagy 2 (4,2%) volt. A betegek 100%-ának volt a kórelőzményében metasztatikus betegsége. A 24 beteg közül 22 (91,7%) kapott radioaktív jódot a vizsgálatba történő bevonás előtt, és ezért a radioaktív jódra refrakternek minősültek. A 24 betegnél a következő szövettani típust mutatták ki: papilláris (n = 23) és rosszul differenciált (n = 1). A leggyakoribb fúziós partner a CCDC6 (62,5%) volt, ezt követte az NCOA4 (29,2%). A korábban szisztémás kezelésben nem részesült, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a

táblázat foglalja össze.

7. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 24

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 95,8 (78,9–99,9) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (20,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 18 (75,0)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) NE (42,8; NE)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

≥12 hónap (95%-os CI) 100,0 (100,0–100,0) ≥24 hónap (95%-os CI) 94,4 (66,6–99,2) ≥36 hónap (95%-os CI) 88,9 (62,4–97,1) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 54,80 hónap volt (25. és 75. percentilis: 32,3; 62,5). Az adatok lezárásának időpontja: 2025. február 14.

Korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák Az előzőleg a radioaktív jódon kívüli szisztémás kezelésben részesült, és a LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek közül 41 beteg esetében volt lehetőség a legalább 6 hónapig tartó utánkövetésre, és arra, hogy a hatásosság szempontjából kiválaszthatónak minősítsék őket. A medián életkor 58 év volt (tartomány 25–88 év). A betegek 43,9%-a volt férfi. A betegek 58,5%-a volt fehér bőrű, 29,3%-a ázsiai és 7,3%-a fekete bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (92,7%) vagy 2 (7,3%) volt. A betegek 100%-ának volt metasztatikus betegsége. A betegek előzetesen szisztémás kezelést kaptak (medián 3, tartomány: 1–7). A leggyakoribb előzetes kezelések között szerepelt a radioaktív jód (73,2%) és a multikináz-inhibitor (MKI) (85,4%). A betegek 9,8%-a más szisztémás kezelést kapott. A 41 betegnél a következő szövettani típust mutatták ki: papilláris (n = 31), rosszul differenciált (n = 5), anaplasztikus (n = 4), és Hürthle-sejtes (n = 1). A leggyakoribb fúziós partner a CCDC6 (61,0%) volt, ezt követte az NCOA4 (19,5%). A korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákra vonatkozó hatásossági eredményeket a

táblázat foglalja össze.

8. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas

betegek,

IRC-értékelés

n 41

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 85,4 (70,8–94,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (12,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 30 (73,2)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 26,7 (12,1; NE)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

≥12 hónap (95%-os CI) 71,7 (52,4–84,2) ≥24 hónap (95%-os CI) 50,7 (30,4–67,8) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 33,87 hónap volt (25. és 75. percentilis: 12,9; 44,8). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban vandetanibbal, illetve kabozantinibbel nem kezelt, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrák (MTC) LIBRETTO-531 A Retsevmo hatásosságát RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) a LIBRETTO-531, egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű összehasonlító vizsgálat erősítette meg, amelyben a szelpercatinibet az orvos választása szerint kabozantinibbel vagy vandetanibbal hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek progrediáló, előrehaladott, korábban kinázgátlóval nem kezelt, RET-mutáns MTC-jük volt. A vizsgálatba azokat a felnőtt vagy serdülő betegeket vonták be, akik szövettanilag igazolt, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus MTC-ben szenvedtek, és korábban nem részesültek kinázgátló kezelésben. A betegek naponta kétszer 160 mg szelpercatinibet (kezdő dózis) vagy az orvos választása szerint kabozantinibet (140 mg naponta egyszer) vagy vandetanibot (300 mg naponta egyszer) kaptak. A betegeket stratifikálták egyrészt a RET-mutáció (M918T vs. egyéb), másrészt a tervezett kezelés (kabozantinib vs. vandetanib) szerint, amennyiben kontrollkarra randomizálták őket. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST 1.1 alapján. A fő másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a sikertelenkezelés-mentes túlélés (treatment failure-free survival, TFSS) és az összehasonlító

tolerálhatóság (comparative tolerability), valamint a további másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a teljes túlélés és a BICR által értékelt ORR/DOR. A LIBRETTO-531 vizsgálatba bevont és randomizált, beválasztás szerinti (intention to treat, ITT) populáció 291 betegéből 193 beteget randomizáltak a szelpercatinib-karra és 98 beteget a kontroll karra. A kontroll karra randomizált 98 beteg közül 73 beteget kabozantinibre, 25 beteget pedig vandetanibra stratifikáltak. Az ITT-populációban a betegek medián életkora 55 év volt (tartomány: 12–84 év). A betegek 37,1%-a volt nő, 69,4%-a volt fehér bőrű, 27,7%-a ázsiai, 2,9%-a pedig fekete bőrű. A legtöbb betegnek (77%) metasztatikus betegsége volt a bevonáskor. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (98,3%) vagy 2 (1%) volt. A leggyakoribb mutáció az M918T (62,5%) volt. A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása az ITT-populációban. Az ITT-populáció hatásossági eredményeit a 9. táblázat és a 2. ábra foglalja össze.

9. táblázat LIBRETTO-531: A hatásossági adatok összefoglalása (BICR-értékelés,

ITT-populáció)

Szelpercatinib Kontroll (kabozantinib

vagy vandetanib)

Progressziómentes túlélés n = 193 n = 98

Medián [hónap] (95%-os CI) NE (NE, NE) 16,76 (12,22–25,10) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,280 (0,165–0,475) Stratifikált log-rang p-érték <0,0001 30 hónapos PFS-arány (%) (95%-os CI) 76,4 (66,5–83,8) 24,8 (6,9–48,3)

Sikertelenkezelés-mentes túlélés (treatment n = 193 n = 98

failure-free survival, TFFS)* Medián [hónap] (95%-os CI) NE (NE, NE) 13,93 (11,27–25,10) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,254 (0,153–0,423) Stratifikált log-rang p-érték <0,0001 30 hónapos TFFS-arány (%) (95%-os CI) 75,8 (65,9–83,2) 25,3 (7,2–48,8)

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 69,4 (62,4–75,8) 38,8 (29,1–49,2) Komplett remisszió (CR) n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Parciális remisszió (PR) n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) #

A válasz időtartama

Medián [hónap] (95%-os CI) NE (NE, NE) 16,56 (10,41; NE)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

≥24 hónap (95%-os CI) 79,1 (66,9–87,2) NE (NE, NE) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *A sikertelenkezelés-mentes túlélés a meghatározás szerint a randomizálástól az alábbi események egyikének első előfordulásáig eltelt idő: a radiológiailag igazolt, RECIST 1.1 szerinti betegségprogresszió; a kezelés leállításához vezető elfogadhatatlan toxicitás a vizsgáló megítélése szerint; a beteg bármilyen okból bekövetkező halála. # Az utánkövetés medián időtartama 11,14 hónap volt (25. és 75. percentilis: 5,62 és 16,62) a szelpercatinib-karon és 12,81 hónap (25. és 75. percentilis: 6,34 és 15,51) a kontroll karon. Az adatok lezárásának időpontja: 2023. május 22.

2. ábra LIBRETTO-531: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (BICR-értékelés,

ITT-populáció)

Az adatok lezárásának időpontja: 2023. május 22. Az elsődleges PFS-elemzés során a teljes túlélésre vonatkozóan 18 eseményt figyeltek meg a két karon együttesen. Az ITT-populációban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,374 volt (95%-os CI: 0,147–0,949). A cenzorálási ráta 95,9% volt a szelpercatinib-karon és 89,8% a kontroll karon. Az összehasonlító tolerálhatóságot 242 betegnél értékelték (szelpercatinib-kar, n = 161; kontroll kar, n = 81). A szelpercatinib-karon statisztikailag szignifikánsan kisebb volt annak a kezelési időtartamnak az aránya, ahol a betegek „erősen zavaró mellékhatásokat” (8%) jelentettek, szemben a kontroll kar betegeivel (24%) (95%-os CI: −23%; −10%, p<0,0001), ami a FACT-GP5 kérdőív (Daganatos betegségek kezelésének funkcionális értékelése, GP5-változat; Functional Assessment of Cancer Therapy item GP5) 3., azaz „Eléggé”, illetve 4., azaz „Nagyon” válaszai szerint került megállapításra. Egy későbbi, 2024. március 11-én lezárt adatokkal készült OS-elemzés alapján 26 eseményt figyeltek meg a két karon együttesen, és a relatív hazárd 0,275 volt (95%-os CI: 0,124–0,608). A progressziómentes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,202 (95%-os CI: 0,128–0,320) volt ebben az elemzésben, továbbá az objektív terápiás válaszarány a szelpercatinib esetében 82,4% volt, a kontroll kar 43,9%-os értékével szemben.

A LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont 324 RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC) szenvedő-beteg közül 143 korábban nem részesült kabozantinib-, illetve vandetanib-kezelésben. Közülük 116 beteg korábban egyáltalán nem részesült más szisztémás kezelésben, 27 beteg pedig korábban más szisztémás kezelésben részesült. A kabozantinibbel, illetve vandetanibbal korábban nem kezelt betegek medián életkora 57 év volt (tartomány 15–87 év). 2 beteg (1,4%) volt 18 évesnél fiatalabb. A betegek 58,0%-a volt férfi. A betegek 86,7%-a volt fehér bőrű, 5,6%-a ázsiai, 1,4%-a fekete bőrű. A betegek többségének (97,9%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor. A betegek ECOG performance-státusza 0–1 (95,9%) vagy 2 (4,2%) volt. A leggyakoribb mutáció az M918T (60,1%) volt, ezt követték az extracelluláris ciszteinmutációk (23,8%). A korábban kabozantinibbel és vandetanibbal nem kezelt, RET-mutáns MTC-ben szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 143

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 82,5 (75,3–88,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 34 (23,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 84 (58,7)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián, 95%-os CI NE (51,3; NE)

A válasz időtartamának aránya (%)

≥12 hónap (95%-os CI) 91,4 (84,6–95,3) ≥24 hónap (95%-os CI) 84,1 (75,9–89,7) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 39,4 hónap volt (25. és 75. percentilis: 32,3; 45,4). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban kezelt, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrák A LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) szenvedő betegek közül 152 beteget kezeltek korábban kabozantinibbel és/vagy vandetanibbal, illetve alkalmasnak tartottak a hatásossági vizsgálatra. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 17–90 év). 1 beteg (0,7%) volt 18 évesnél fiatalabb. A betegek 63,8%-a volt férfi. A betegek 90,1%-a volt fehér bőrű, 1,3%-a ázsiai, 1,3%-a fekete bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (92,7%) vagy 2 (7,2%) volt. A betegek 98,0%-ának volt metasztatikus betegsége. A leggyakoribb mutáció az M918T (65,1%) volt, ezt követték az extracelluláris ciszteinmutációk (15,8%). A betegek 100%-a (n = 152) kapott előzetesen szisztémás kezelést (medián 2), míg 27,6%-uk (n = 42) korábban 3 vagy több szisztémás kezelést kapott. A korábban kezelt, RET-mutáns MTC-re vonatkozó hatásossági eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.

11. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 152

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 77,6 (70,2–84,0) Komplett remisszió (CR) n (%) 19 (12,5) Parciális remisszió (PR) n (%) 99 (65,1)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 45,3 (33,6; NE)

A válasz időtartamának aránya (%)

≥12 hónap (95%-os CI) 83,0 (74,6–88,8) ≥24 hónap (95%-os CI) 66,4 (56,3–74,7) CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 38,3 hónap volt (25. és 75. percentilis: 23,0; 46,1). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13.

Egyéb RET-fúzió-pozitív szolid tumorok A hatásosságot 75, nem NSCLC-ben vagy pajzsmirigyrákban szenvedő, RET-fúzió-pozitív tumoros betegnél vizsgálták, akiknek a betegsége a korábbi szisztémás kezelés során vagy azt követően progrediált vagy akiknél nem állt rendelkezésre kielégítő alternatív terápiás lehetőség. A medián életkor 59 év volt (tartomány: 21–92 év); a betegek 50,7%-a volt nő; a betegek 60,0%-a volt fehér bőrű, 34,7%-a ázsiai, 4,0%-a pedig fekete bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (90,6%) vagy 2 (9,3%) volt, és a betegek 96,0%-ának volt metasztatikus betegsége. Hatvankilenc beteg (92,0%) kapott előzetesen szisztémás kezelést, a szisztémás kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 0–9), és a betegek 36,0%-a kapott előzetesen 3 vagy több szisztémás kezelést. Egyik beteget sem kezelték korábban szelektív RET-inhibitorral. A betegeknél leggyakrabban vastagbélrák (29,3%), hasnyálmirigyrák (24,0%), nyálmirigyrák (6,7%), sarcoma (6,7%) és cholangiocarcinoma (6,7%) fordult elő. A leggyakoribb fúziós partner az NCOA4 (38,7%), a CCDC6 (20,0%) és a KIF5B (8,0%) volt. A nem NSCLC-ben vagy pajzsmirigyrákban szenvedő, RET-fúzió-pozitív, szolid tumoros betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a 12. és a 13. táblázat foglalja össze.

12. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 75

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 46,7 (35,1–58,6) Komplett remisszió (CR) n (%) 4 (5,3) Parciális remisszió (PR) n (%) 31 (41,3)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 24,54 (11,2–49,1)

A válasz időtartamának aránya (%)

≥6 hónap (95%-os CI)	82,0 (64,2–91,5)
≥12 hónap (95%-os CI)	68,6 (49,3–81,8)
≥24 hónap (95%-os CI)	52,5 (32,6–69,0)
≥36 hónap (95%-os CI)	43,3 (24,0–61,1)

*Az utánkövetés medián időtartama 32,23 hónap volt (25. és 75. percentilis: 13,3 és 50,8). CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, NE = nem becsülhető, PR = parciális remisszió Az adatok lezárásának időpontja: 2025. február 14.

13. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama a tumortípustól

függően

ORR (IRC-értékelés) DOR

Betegek

Tumortípus tartomány

(n = 75) n (%) 95%-os CI

(hónap)

Colorectalis tumor	22	10 (45,5)	24,4–67,8	4,63–36,14+
Hasnyálmirigyrák	18	9 (50,0)	26,0–74,0	2,50–52,14
Nyálmirigyrák	5	3 (60,0)	14,7–94,7	5,72–37,19
Cholangiocarcinoma	5	2 (40,0)	5,3–85,3	7,36–14,82
Sarcoma	5	2 (40,0)	5,3–85,3	3,71–56,51+

Bőrcarcinoma 3 1 (33,3) 0,8–90,6 27,14 Ismeretlen primer tumor 3 1 (33,3) 0,8–90,6 9,23 Emlőrák 2 PR, CR 15,8–100,0 2,30+; 17,28 a Xanthogranuloma 2 NE, NE 0,0–84,2 NA Carcinoid tumor 1 PR 2,5–100,0 49,08 Petefészekrák 1 PR 2,5–100,0 28,55+ Tüdő-carcinosarcoma 1 NE 0,0–97,5 NA Rectalis neuroendocrin tumor 1 NE 0,0–97,5 NA

ORR (IRC-értékelés) DOR

Betegek

Tumortípus tartomány

(n = 75) n (%) 95%-os CI

(hónap)

A vékonybél rosszindulatú 1 CR 2,5–100,0 24,54 daganata Neuroendocrin tumor 1 PR 2,5–100,0 23,13 Kissejtes tüdőrák 1 SD 0,0–97,5 NA Gastrooesophagealis átmenet 1 SD 0,0–97,5 NA daganata Hasnyálmirigy neuroendocrin 1 PR 2,5–100,0 17,51+ tumor Gyomorrák 1 SD 0,0–97,5 NA + Azt jelzi, hogy a válaszadás folyamatban van. a Az egyik xanthogranulomás betegnél a betegséget nem tudta értékelni az IRC, mert a betegség máshol nem jelentkezett, csak a bőrön. A vizsgáló értékelése szerint a betegnél komplett remisszió (CR) alakult ki. CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, DOR = a tumorválasz időtartama, NA = nem alkalmazható, NE = nem becsülhető, ORR = objektív terápiás válaszarány, PR = parciális remisszió, SD = stabil betegség. Az adatok lezárásának időpontja: 2025. február 14. A RET-fúzió-pozitív tumorok ritka előfordulása miatt a betegeket több tumortípus szerint vizsgálták, és bizonyos tumortípusok esetén korlátozott számú beteg állt rendelkezésre, ami bizonytalanná teszi az objektív terápiás válaszarány tumortípusonkénti becslését. A teljes populációra vonatkoztatott ORR nem feltétlenül tükrözi az adott tumortípus esetében várt tumorválaszt. Gyermekek és serdülők A 2023. január 13-án lezárt adatok alapján a RET-alterációt aktiváló mutációt hordozó, előrehaladott szolid tumoros vagy primer központi idegrendszeri daganatban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett, folyamatban lévő, I/II. fázisú LIBRETTO 121 vizsgálatban 10, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő, 12 éves vagy annál idősebb és 21 éves vagy annál fiatalabb beteget kezeltek. A 10 betegből 8 beteg volt 18 évesnél fiatalabb. A 10 betegből 4 beteget korábban csak radioaktív jóddal kezeltek, 2 beteg kapott korábban olyan szisztémás kezelést, ami nem tartalmazott radioaktív jódot, és 4 beteget korábban nem kezeltek semmilyen szisztémás terápiával. Mind a 10 betegnél, az IRC szerint, az objektív terápiás válaszarány 60,0% (95%-os CI: 26,2–87,8) volt. 3 betegnél komplett remissziót, míg 3 másik betegnél parciális remissziót igazoltak. Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 hónapos vagy annál fiatalabb gyermekeknél eltekint a szelpercatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a szolid tumorok esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a szelpercatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a kiújult/refrakter szolid tumorok – beleértve a RET-fúzió-pozitív szolid tumorokat, a RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákot és egyéb, RET-alterációt/aktiváló mutációt hordozó tumorokat – esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ha a szövegben másképp nincs jelezve, a szelpercatinib farmakokinetikai tulajdonságait olyan betegeknél vizsgálták, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló tumora volt, és naponta kétszer 160 mg szelpercatinibet kaptak. A szelpercatinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC- és Cmaxértéke az adagolással egyenes vagy afeletti arányban nőtt a napi egyszeri 20 mg és napi kétszeri 240 mg közti dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen 7 nap alatt következett be, és a napi kétszeri 160 mg szelpercatinib alkalmazását követő medián akkumulációs arány 3,4-szeres volt. A szelpercatinib dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos Cmax-értéke (relatív szórás [CV%]) 2980 (53%) ng/ml volt és AUC0-24h-értéke pedig 51 600 (58%) ng×óra/ml volt. Az in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib a P-gp gyenge inhibitora. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib nem gátolja vagy indukálja klinikailag releváns koncentrációban a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP2D6 enzimeket. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib gátolja a MATE1 és a BCRP transzportereket, de nem gátolja az OAT1, az OAT3, az OCT1, az OCT2, az OATP1B1, az OATP1B3, a BSEP és a MATE2 transzportereket klinikailag releváns koncentrációban. A szelpercatinib megemelheti a szérum-kreatininszintet azzal, hogy gátolja a MATE1-et és így csökkenti a kreatinin renalis tubularis szekrécióját. A szelpercatinib kemény kapszula és filmtabletta gyógyszerformák bioekvivalensek. Felszívódás 160 mg orális dózis esetén a Retsevmo gyorsan felszívódott, a tmax hozzávetőlegesen 2 óra volt. Az abszolút orális biohasznosulás mértani átlaga 73,2% volt (tartomány: 60,2–81,5%). Ételek hatása Az éhgyomorra alkalmazott szelpercatinib AUC- és Cmax-értékeihez képest a szelpercatinib AUC-értéke 9%-kal növekedett és a Cmax 14%-kal csökkent, ha az egészséges vizsgálati alanyok a 160 mg dózis orális alkalmazását követően nagy zsírtartalmú ételt fogyasztottak. Ezek a változások nem voltak klinikailag relevánsnak tekinthetők. Ezért a szelpercatinib étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Eloszlás A szelpercatinib átlagos (CV%) eloszlási térfogata (Vss/F), amit a populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsültek meg, 203,1 l (69%) a szelpercatinib orális alkalmazása után, felnőtt betegeknél. A szelpercatinib in vitro 96%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és ez a kötődés a koncentrációtól független. A szelpercatinib vér-plazmakoncentráció aránya 0,7. Biotranszformáció A szelpercatinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja. Az egészséges vizsgálati alanyoknak adott 14 egyszeri 160 mg radioaktívan [ C] jelölt szelpercatinib-dózis orális alkalmazása után a változatlan szelpercatinib a vérplazma mért radioaktív összetevőinek 86%-át tette ki.

Elimináció Felnőtt betegeknél, szájon át történő alkalmazásnál a szelpercatinib átlagos (CV%) clearance-e (CL/F) 5,5 l/óra (45%), illetve a felezési ideje 26,5 óra. Az egészséges vizsgálati alanyoknak adott egyszeri 14 160 mg radioaktívan [ C] jelölt szelpercatinib-dózis orális alkalmazása után a bejuttatott radioaktivitás 69%-át (14% változatlan formában) a székletből, 24%-át (11,5% változatlan formában) a vizeletből nyerték vissza. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és testtömeg A Retsevmo farmakokinetikai jellemzőire nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az életkor (tartomány: 12 év–92 év) vagy a nem. A Retsevmo-kezelést az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél napi kétszer 120 mg-mal, míg az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél napi kétszer 160 mg-mal kell kezdeni. Májkárosodás A szelpercatinib AUC0-∞ értéke 7%-kal nőtt a Child–Pugh stádiumbeosztás szerinti enyhe májkárosodásban, 32%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Így tehát 160 mg szelpercatinib alkalmazásakor az expozíció (AUC) az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A és B stádiumú) hasonló az egészséges alanyoknál megfigyelthez. A szelpercatinib AUC0-∞-értéke 77%-kal nőtt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– Pugh C stádiumú). Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a szelpercatinib biztonságosságára vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása ajánlott (4.2 pont). Vesekárosodás Az egyszeri 160 mg szelpercatinib adagolással végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban az expozíció (AUC) nem változott az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vizsgálatban végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR <15 ml/perc) és dialíziskezelésben részesülő betegek nem vettek részt. Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok alapján a Cmax és az AUC hasonló volt a 12–18 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Juvenilis és serdülő/felnőtt patkányokon és serdülő/felnőtt törpesertéseken végeztek ismételt adagolású vizsgálatokat a toxicitás jellemzésére. A toxicitás szempontjából a célszervek a patkányoknál és a törpesertéseknél egyaránt a vérképzőrendszer, a lymphoid szövetek, a nyelv, a hasnyálmirigy, a gastrointestinalis traktus, a növekedési porclemez és a hím reprodukciós szövetek voltak. A toxicitás általában reverzibilis volt ezekben a szervekben; kivételt képeztek a testicularis toxicitás a serdülő/felnőtt és juvenilis állatoknál, illetve a növekedési porclemez változása a juvenilis patkányoknál. Csak a törpesertéseknél figyeltek meg reverzibilis toxicitást a petefészkekben. Nagy dózisnál, törpesertéseknél a gastrointestinalis toxicitás okozta morbiditást általánosságban alacsonyabb expozició mellett észlelték, mint az embernél az ajánlott dózis esetén mért expozíció. A törpesertésekkel végzett egyik vizsgálatban a nőstényeknél kismértékben, reverzibilisen, a kontrollhoz képest körülbelül 12%-kal és az adagolás előtti értékekhez képest 7%-kal megnövekedett a QTc megnyúlása. A toxicitásra vizsgált célszervek között csak a patkányoknál szerepeltek a metszőfogak, a máj, vagina, tüdő, Brunner-mirigy, és a hyperphosphataemiához köthető, több szövetet érintő mineralizáció. Az ezen szervekben előforduló, csak patkányoknál megfigyelt toxicitások reverzibilisek voltak.

Juvenilis toxicitás A felnőtt humán expozíció körülbelül 0,5–2-szeresének megfelelő szelpercatinib-expozíció a 21 napnál fiatalabb patkányoknál mortalitást okozott. Az ehhez hasonló expozíciót a 21 napos vagy annál idősebb patkányok tolerálták. A szelpercatinibbel kezelt, nyitott növekedési porclemezzel rendelkező juvenilis és serdülő/felnőtt patkányoknál, valamint serdülő/felnőtt törpesertéseknél a növekedési porc (physis) mikroszkópos hypertrophiás, hyperplasiás és dysplasiás elváltozásokat mutatott. Juvenilis patkányoknál a növekedési porclemez dysplasiája irreverzibilis volt, és a femur-hossz és a csontsűrűség csökkenésével járt. Az ajánlott, napi kétszer 160 mg-os dózist szedő felnőtt betegeknél megfigyelttel egyenértékű expozíciós szinteken csontrendszeri elváltozásokat figyeltek meg. Kezeletlen nőstény patkányokkal párosítva csökkent reprodukciós teljesítményt figyeltek meg azoknál a szelpercatinibbel kezelt juvenilis hím patkányoknál, amelyeknél a kezelés leállítása után hagyták, hogy elérjék a szaporodóképes kort. Csökkentett fertilitási és párosodási mutatókat, megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteségeket, és az életképes embriók számának csökkenését figyelték meg a felnőtteknél hatásos expozíció körülbelül 3,4-szeresének megfelelő expozíciónál. Genotoxicitás A szelpercatinib terápiás dózisban nem genotoxikus. Egy in vivo patkánymicronucleus-vizsgálatban a szelpercatinib pozitív volt a napi kétszeri 160 mg humán dózis Cmax-értékéhez képest >7-szeres koncentrációban. Egy in vitro, humán perifériásvér-limfocitákon végzett micronucleus teszt során nem egyértelmű választ figyeltek meg a humán dózis Cmax értékéhez képest körülbelül 485-szörös koncentrációban. Mutagenezis A szelpercatinib nem idézett elő mutációkat egy bakteriális mutagenitási vizsgálatban. Karcinogenezis Egy patkányoknál szelpercatinibbel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban néhány nősténynél hüvelyi daganatokat figyeltek meg a napi kétszer 160 mg-os dózissal kezelt felnőtt betegeknél megfigyelt plazmaexpozíciós szintekhez hasonló szinteknél. A nőstény patkányok reprodukciós rendszerében nem figyeltek meg praeneoplasticus elváltozásokat. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ebben a vizsgálatban a szelpercatinib nem volt karcinogén a hím patkányoknál. Egy 6 hónapos vizsgálatban a szelpercatinib nem volt karcinogén hím és nőstény egereknél. Embriotoxicitás/Teratogenitás Állati reprodukciós vizsgálatok adatai és hatásmechanizmusa alapján a szelpercatinib terhesség alatt alkalmazva magzati károsodást okozhat. A szelpercatinib alkalmazása vemhes patkányoknál a szervképződés időszakában, a napi kétszeri 160 mg-os ajánlott humán dózisnál megfigyelhető expozícióval megközelítőleg megegyező mennyiség mellett embrióelhalást és malformációkat okozott. Reprodukcióra kifejtett toxicitás A patkányokkal és törpesertésekkel végzett vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a szelpercatinib károsíthatja a nők és a férfiak fertilitását. Egy hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálat során dózisfüggő csírasejtpusztulást és spermatida-visszatartást figyeltek meg szubklinikai, AUC-alapú expozíciós szintek (az ajánlott humán dózisnál mérhető klinikai expozíció 0,2-szerese) mellett. Az ajánlott humán dózisnál mérhető klinikai expozíció megközelítőleg kétszeresének megfelelő AUC-alapú expozíciós

szinteknél ezek a hatások csökkent szervtömeggel, alacsonyabb spermium-motilitással és az abnormális spermiumok megnövekedett számával társultak. A fertilitási vizsgálatok mikroszkópos megfigyelései összhangban voltak a patkányokkal és törpesertésekkel végzett ismételt adagolású vizsgálatokban leírt hatásokkal, amikor dózisfüggő, irreverzibilis testicularis degenerációt és ehhez társulva a mellékherében csökkent luminális spermiumszámot figyeltek meg szubklinikai AUC-alapú expozíciós szinteken (az ajánlott humán dózisnál mérhető klinikai expozíció 0,1-0,4-szerese). A nőstény patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális vizsgálatban az ösztruszciklusok számának csökkenését és embrióelhalást figyeltek meg az ajánlott humán dózisnál mérhető klinikai expozícióval megközelítőleg egyenlő AUC-alapú expozíciós szinteknél. Patkányokkal végzett ismételt adagolású vizsgálatoknál a vagina epithelialis sejtjeinek nyáktermelő sejtekké való reverzibilis átalakulását, egyes sejtek elszarusodását és megváltozott ösztruszciklusokat figyeltek meg klinikailag releváns AUC-alapú expozíciós szinteken. Egy törpesertéseken végzett vizsgálat során csökkent sárgatestszámot és/vagy sárgatestcisztákat figyeltek meg szubklinikai AUC-alapú expozíciós szinteken (az ajánlott humán dózisnál mérhető klinikai expozíció 0,07-0,3-szorosa).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kapszulahéj Retsevmo 40 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) vas-oxid (E172) Retsevmo 80 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133) A kapszula fekete tintafeliratának összetétele sellak etanol (96%-os) izopropil-alkohol butanol propilénglikol tisztított víz koncentrált ammóniaoldat kálium-hidroxid fekete vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Műanyag tartály 1 db, csavaros műanyag kupakkal ellátott, HDPE tartályt tartalmaz dobozonként. Retsevmo 40 mg kemény kapszula A Retsevmo 40 mg kemény kapszula 60 darab kapszulát tartalmazó HDPE tartályban kerül forgalomba. Retsevmo 80 mg kemény kapszula A Retsevmo 80 mg kemény kapszula 60 darab kapszulát vagy 120 darab kapszulát tartalmazó HDPE tartályban kerül forgalomba. Buborékcsomagolás Retsevmo 40 mg kemény kapszula Alumíniumfóliával lezárt, PCTFE/PVC buborékcsomagolásban, 14 db, 42 db, 56 db vagy 168 db kemény kapszulát tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Retsevmo 80 mg kemény kapszula Alumíniumfóliával lezárt, PCTFE/PVC buborékcsomagolásban, 14 db, 28 db, 56 db vagy 112 db kemény kapszulát tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007

EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Retsevmo 40 mg filmtabletta Retsevmo 80 mg filmtabletta Retsevmo 120 mg filmtabletta Retsevmo 160 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Retsevmo 40 mg filmtabletta 40 mg szelpercatinibet tartalmaz filmtablettánként. Retsevmo 80 mg filmtabletta 80 mg szelpercatinibet tartalmaz filmtablettánként. Retsevmo 120 mg filmtabletta 120 mg szelpercatinibet tartalmaz filmtablettánként. Retsevmo 160 mg filmtabletta 160 mg szelpercatinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Retsevmo 40 mg filmtabletta Világosszürke, kerek tabletta, egyik oldalán „5340”, másik oldalán „Ret 40” mélynyomású jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 6 mm. Retsevmo 80 mg filmtabletta Sötétvörös-lila, kerek tabletta, egyik oldalán „6082”, másik oldalán „Ret 80” mélynyomású jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 7,3 mm. Retsevmo 120 mg filmtabletta Világoslila, kerek tabletta, egyik oldalán „6120”, másik oldalán „Ret 120” mélynyomású jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, kerek tabletta, egyik oldalán „5562”, másik oldalán „Ret 160” mélynyomású jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 9,75 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Retsevmo monoterápiaként olyan felnőttek kezelésére javallott, akik:

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer,

NSCLC) szenvednek, és akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral;

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív szolid tumoros betegségben szenvednek, amelynél a nem a

RET-et célzó kezelési lehetőségek korlátozott klinikai előnyökkel járnak, vagy ezeket kimerítették (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Retsevmo monoterápiaként olyan 12 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek kezelésére javallott, akik:

előrehaladott, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvednek, és akiknek a betegsége

refrakter a radioaktív jódkezelésre (ha a radioaktív jódkezelés megfelelő számukra);

előrehaladott, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC)

szenvednek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

50 kg alatt: naponta kétszer 120 mg;

50 kg vagy afelett: naponta kétszer 160 mg.

Dózismódosítások Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás felfüggesztésére és/vagy dóziscsökkentésre lehet szükség. A Retsevmo adagolásának módosításait az 1. táblázat és a 2. táblázat foglalja össze.

1. táblázat A Retsevmo mellékhatások esetén ajánlott dózismódosítása a testtömeg alapján

Felnőttek, serdülők és 12 éves Felnőttek, serdülők és 12 éves

Dózismódosítás vagy idősebb gyermekek vagy idősebb gyermekek

≥50 kg <50 kg

Kezdő dózis	naponta kétszer 160 mg szájon át	naponta kétszer 120 mg szájon át
Első dóziscsökkentés	naponta kétszer 120 mg szájon át	naponta kétszer 80 mg szájon át
Második dóziscsökkentés	naponta kétszer 80 mg szájon át	naponta kétszer 40 mg szájon át
Harmadik dóziscsökkentés	naponta kétszer 40 mg szájon át	nem értelmezhető

2. táblázat Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén

Megemelkedett glutamát- 3. vagy 4. fokú • Fel kell függeszteni az adagolást,

piruvát-transzamináz-	amíg a toxicitás vissza nem tér a
(GPT [ALAT]) vagy	kiindulási szintre (lásd 4.4 és
glutamát-oxalát-	4.8 pont). A kezelést 2 szinttel
transzamináz- (GOT	kisebb dózissal kell folytatni.

[ASAT]) szint • Ha legalább 2 hét elteltével a beteg a szelpercatinibet a GPT- vagy a GOT-szint visszatérő megemelkedése nélkül jól tolerálja, a dózist 1 dózisszinttel meg kell emelni.

Ha a beteg a szelpercatinibet

Ha a dózismódosítások ellenére a 3.

Ha legalább 7 nap elteltével a beteg

QT-szakasz megnyúlása 3. fokú • >500 ms QTcF-szakasz esetén fel kell függeszteni az adagolást, amíg a QTcF vissza nem tér <470 ms-ra vagy a kiindulási szintre (lásd 4.4 pont).

Az adagolást a következő kisebb

dózisszinttel kell folytatni.

fokú • Végleg le kell állítani a

Ha klinikailag jelentős hypertensio

fokú • Végleg le kell állítani a

Ha a dózismódosítást követően a

fokú események megismétlődnek,

végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

fokú • Végleg le kell állítani a

A kezelést csökkentett dózissal kell

folytatni.

Az ILD/pneumonitis visszatérése

esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását.

vagy 4. fokú • Le kell állítani a szelpercatinib

alkalmazását.

Ha a dózismódosítást követően a

fokú események megismétlődnek,

végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Összességében nem lehetett eltérést tapasztalni a kezelés által kiváltott nemkívánatos események vagy a szelpercatinib hatásossága tekintetében a 65 éves vagy annál idősebb, illetve a fiatalabb betegek között. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (5.2 pont). Májkárosodás Fontos a májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása. Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket naponta kétszeri 80 mg szelpercatinib-dózisra kell beállítani (5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Retsevmo nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok RET-fúzió-pozitív tumoros gyermekeknél vagy serdülőknél, kivéve a RET-fúzió pozitív pajzsmirigyrákot. A Retsevmo 12 éves és annál idősebb, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC), illetve RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek kezelésére szolgál (lásd 5.1 pont). A RET-mutáns MTC és a RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák esetén csak erősen korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 18 évesnél fiatalabb gyermekekről és serdülőkről. A betegeknél az adagolást a testtömeg alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Egy preklinikai vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3 pont) serdülőknél monitorozni kell a nyitott növekedési porclemezeket. A növekedési porclemez rendellenességeinek súlyossága és az egyéni előny/kockázat-elemzés alapján megfontolandó az adagolás felfüggesztése vagy leállítása. Az alkalmazás módja A Retsevmo-t szájon át kell alkalmazni. A tablettát egészben kell lenyelni az egyenletes hatás biztosítása érdekében (a betegek nem törhetik össze, nem rághatják szét és nem vághatják el a tablettákat a lenyelés előtt). A gyógyszer étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Ha a beteg számára nehézséget jelent a nagyobb tabletták egészben történő lenyelése, érdemes megfontolni, hogy a szükséges dózis eléréséhez a kisebb hatáserősségű tablettákból vegyen be többet. A betegeknek a dózisokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. A Retsevmo-t étkezés közben kell bevenni, ha a beteg egyidejűleg protonpumpagátlót is szed (lásd 4.5 pont).

A Retsevmo-t a H2-receptor-blokkolók alkalmazásánál legalább 2 órával előbb vagy 10 órával később kell bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

QT-szakasz megnyúlása A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz megnyúlásáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Körültekintéssel kell alkalmazni a szelpercatinibet olyan betegeknél, akik kongenitális hosszú-QT-szindrómában vagy szerzett hosszú-QT-szindrómában szenvednek, vagy akiknél más, arrhythmiára hajlamosító kórkép áll fenn. A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a QTcF-szakasz hossza ≤470 ms kell, hogy legyen, és a szérum-elektrolitszinteknek a normál tartományban kell lenniük. Az elektrokardiogramot és a szérum-elektrolitszinteket minden betegnél monitorozni kell a szelpercatinib-kezelés első hete után, majd az első 6 hónapban legalább havonta, és emellett a klinikailag indokolt esetekben, az ellenőrzések gyakoriságát pedig a kockázati tényezők, többek között a hasmenés, a hányás és/vagy hányinger fennállása alapján kell megállapítani. A hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát a szelpercatinib-kezelés előtt és alatt korrigálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel történő egyidejű kezelésre van szükség, gyakrabban kell a QT-szakaszt EKG-val ellenőrizni. A szelpercatinib adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypothyreosis A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Minden betegnél ajánlott a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálata a kezelés megkezdése előtt. A már meglévő hypothyreosisban szenvedő betegeket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt. Minden beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a pajzsmirigyműködési zavar jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigyműködést rendszeresen kell monitorozni a szelpercatinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigyműködési zavar alakul ki, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Előfordulhat azonban, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal (T4) végzett szubsztitúciós kezelésre, mivel a szelpercatinib gátolhatja a levotiroxin trijód-tironinná (T3) történő átalakulását, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell a szelpercatinib hatásosságának csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők és férfiak esetében A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont). Termékenység Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 4.6 és 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban. Túlérzékenység A szelpercatinibbel kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be, többségében a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, előzetesen anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegeknél (lásd 4.8 pont). A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett. Túlérzékenység kialakulásakor a szelpercatinib alkalmazását fel kell függeszteni, és szteroidkezelést kell elkezdeni. A túlérzékenységi reakciók súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A szteroidot addig kell alkalmazni, amíg a beteg el nem éri

a szelpercatinib céldózisát, majd fokozatosan csökkenteni kell. A túlérzékenység visszatérése esetén a szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani. Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegeknél súlyos, köztük halálos kimenetelű vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) Szelpercatinibbel kezelt betegeknél TLS eseteit figyelték meg. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell őket, illetve mérlegelni kell a megfelelő profilaxist, beleértve a folyadékpótlást is. A femurfej epiphysiolysise gyermekeknél és serdülőknél A femurfej epiphysiolysiséről (epiphyseolysis capitis femoris) számoltak be a szelpercatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (<18 évesek) (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a femurfej epiphysiolysisére utaló tünetek tekintetében, és a betegeket klinikailag és sebészetileg megfelelő módon kell kezelni. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) A szelpercatinib-kezeléssel összefüggésben Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a bőrt érintő, súlyos mellékhatások jeleiről, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, amikor bármilyen erre utaló jelet vagy tünetet észlelnek. Ha ezen reakciókra utaló jelek és tünetek megjelennek, a szelpercatinibkezelést azonnal le kell állítani, és (szükség szerint) megfontolandó egy alternatív kezelés alkalmazása. Ha a betegnél a szelpercatinib alkalmazása során bőrt érintő, súlyos mellékhatás, például SJS alakult ki, a szelpercatinib-kezelést ennél a betegnél a későbbiekben soha nem szabad újraindítani. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

többek között a ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, pozakonazol és a nefazodon) kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a szelpercatinib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazásánál körülbelül 87%-kal csökkent a szelpercatinib AUC-értéke, illetve 70%-kal a Cmax-értéke, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával, ezért kerülni kell a szelpercatinib együttes alkalmazását az erős CYP3A4-induktorokkal, mint amilyen többek között a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A szelpercatinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése) Szenzitív CYP2C8-szubsztrátok A szelpercatinib körülbelül 91%-kal növelte a repaglinid (a CYP2C8 egyik szubsztrátja) Cmax-értékét és 188%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP2C8-szubsztrátokkal (például amodiakin, cerivasztatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, toraszemid, szorafenib, roziglitazon, buprenorfin, szelexipag, dazabuvir és montelukaszt) való együttes alkalmazást kerülni kell. Szenzitív CYP3A4-szubsztrátok A szelpercatinib körülbelül 39%-kal növelte a midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax-értékét és 54%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal (például alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, ebasztin, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, nizoldipin, szakvinavir, szimvasztatin, tipranavir, triazolám, vardenafil) való együttes alkalmazást kerülni kell. A gyógyszer együttes alkalmazása a gyomor pH-értékét befolyásoló gyógyszerekkel A szelpercatinib oldékonysága pH-függő, az oldékonyság a pH növekedésével csökken. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a szelpercatinib farmakokinetikájában, amikor napi több dózis ranitidint (H2-receptor-blokkoló) alkalmaztak 2 órával a szelpercatinib-dózis után. A gyógyszer együttes alkalmazása protonpumpagátlókkal A készítmény együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal (protonpumpagátló) csökkentette a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit, amikor a szelpercatinibet éhgyomorra szedték. A gyógyszer együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal nem módosította jelentősen a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit a Retsevmo étkezés közben történő alkalmazásakor. A gyógyszer együttes alkalmazása transzporterek szubsztrátjaival A szelpercatinib gátolja a vesében az 1-es típusú multidrug- és toxinextrúziós (MATE1) transzportert. Előfordulhatnak a szelpercatinib in vivo interakciói a MATE1 klinikailag releváns szubsztrátjaival, mint például a kreatinin (lásd 5.2 pont). A szelpercatinib a P-gp és a BCRP in vitro gátlója. A szelpercatinib in vivo 43%-kal növelte a dabigatrán (egy P-gp-szubsztrát) Cmax-értékét és 38%-kal az AUC-értékét, ezért körültekintéssel kell eljárni szenzitív P-gp-szubsztrátok (például fexofenadin, dabigatrán-etexilát, kolchicin, szaxagliptin) egyidejű alkalmazásakor, különösen az alacsony terápiás indexűek (például digoxin) esetében (lásd 5.2 pont). Gyógyszerek, amelyek kevésbé hatékonyak lehetnek a szelpercatinibbel történő együttadáskor A szelpercatinib gátolhatja a D2-dejodinázt, és ezáltal csökkentheti a levotiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő átalakulását. Ezért előfordulhat, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal végzett szubsztitúciós kezelésre, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

megemelkedett bilirubinszint a vérben (0,3%), a pneumonia (0,3%), a thrombocytopenia (0,3%), a vérzés (0,3%) és a túlérzékenység (0,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 és LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások integrált gyakoriságát és súlyosságát a 3. táblázat mutatja. A gyógyszermellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szelpercatinib-kezelés medián időtartamai 30,09 hónap (a LIBRETTO-001 vizsgálatban), 16,7 hónap (a LIBRETTO-431 vizsgálatban) és 14,9 hónap (a LIBRETTO-531 vizsgálatban) voltak.

3. táblázat Mellékhatások a szelpercatinibbel kezelt betegeknél (n = 1188)

MedDRA

Összes fokozat ≥3. fokozat

szervrendszeri MedDRA preferált kifejezés

gyakorisága gyakorisága

kategória

MedDRA

Összes fokozat ≥3. fokozat

szervrendszeri MedDRA preferált kifejezés

gyakorisága gyakorisága

kategória

A csont- és izomrendszer, valamint s a femurfej epiphysiolysise gyakori gyakori a kötőszövet betegségei és tünetei

A nemi szervekkel és az t emlőkkel kapcsolatos erectilis dysfunctio nagyon gyakori nem gyakori betegségek és tünetek

u Általános tünetek, az ödéma nagyon gyakori gyakori v alkalmazás helyén fáradtság nagyon gyakori gyakori fellépő reakciók láz nagyon gyakori nem gyakori

GOT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
GPT-szint emelkedése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
kalciumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
lymphocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	nagyon gyakori
fehérvérsejtszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
albuminszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
kreatininszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori

Laboratóriumi és egyéb nátriumszint csökkenése nagyon gyakori nagyon gyakori w vizsgálatok eredményei alkalikus foszfatáz szintjének nagyon gyakori gyakori emelkedése

thrombocytaszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
összbilirubinszint emelkedése	nagyon gyakori	gyakori
neutrophilszám csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
hemoglobinszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
magnéziumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori
káliumszint csökkenése	nagyon gyakori	gyakori

A LIBRETTO-001 vizsgálatban azon 48 beteg közül, akiknél túlérzékenység alakult ki, 54,2% (26/48) szenvedett nem kissejtes tüdőrákban és kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegek 3,5%-ánál (7/201) alakult ki 3. fokú túlérzékenység. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a túlérzékenység kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hét volt (tartomány: 0,7–203,9 hét): 1,7 hét azoknál a betegeknél, akik korábban részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában, és 4,4 hét azoknál, akik korábban nem részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában. A LIBRETTO-431 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál (3/158) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 0,6%-ánál (1/158) a túlérzékenység 3. fokú volt. A LIBRETTO-001 és a LIBRETTO-431 vizsgálaton alapuló integrált elemzésben azoknál a szelpercatinib-kezelésben részesült, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiket korábban anti-PD-1/PD-L1 terápiával kezeltek (n = 205), a betegek 16,6%-ánál alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 5,9%-ánál a túlérzékenység ≥3. fokú volt. A LIBRETTO-531 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy metasztatikus medulláris pajzsmirigyrákban szenvedtek. A szelpercatinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,5% [1/193]) alakult ki túlérzékenység. Ennél az 1 betegnél a túlérzékenység 3. fokú volt. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegek 2,5%-ánál fordult elő ≥3. fokú vérzéses esemény a LIBRETTO-001, a LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálat összesített adatai alapján. A LIBRETTO-001 vizsgálatban ebbe beletartozott az a 4 beteg (0,5%), akiknél a vérzés halálos kimenetelű volt, amiből kettő cerebralis vérzés, egy a tracheostomia helyén fellépő vérzés, és egy pedig haemoptoe volt. A LIBRETTO-431 és a LIBRETTO-531 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegeknél nem jelentettek halálos kimenetelű vérzéses eseményt. A vérzés kialakulásáig eltelt medián idő a LIBRETTO-001 vizsgálatban 34,1 hét (tartomány: 0,1–234,6 hét), a LIBRETTO- 431 vizsgálatban 16,8 hét (tartomány: 1,1–94,1 hét), a LIBRETTO-531 vizsgálatban pedig 10,7 hét (tartomány: 1,0–124,1 hét) volt. A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők Három, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 15–17 év), RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-001 vizsgálatban. Nyolc, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 12– 17 év), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-121 vizsgálatban. Egy, 12 éves, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A femurfej epiphysiolysisének eseteiről számoltak be a szelpercatinibbel kezelt, 18 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.4 pont). 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak más egyedi gyógyszerbiztonsági megállapításokat. Idősek A szelpercatinibbel kezelt betegek 24,7%-a volt ≥65–74 éves, 8,6%-a 75–84 éves, és 1,0%-a ≥85 éves a LIBRETTO-001 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 26,6%-a volt ≥65–74 éves, 9,5%-a 75–84 éves, és 1,3%-a ≥85 éves a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A szelpercatinibbel kezelt betegek 20,2%-a volt ≥65–74 éves, 5,2%-a 75–84 éves, és egy sem volt ≥85 éves a LIBRETTO-531 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a ≥65– 74 éveseknél (58,0%), a 75–84 éveseknél (62,5%), és a ≥85 éveseknél (100,0%), mint a <65 éveseknél (46,7%) a LIBRETTO-001 vizsgálatban, illetve nagyobb volt a ≥65–74 éveseknél (38,1%), a 75– 84 éveseknél (46,7%), és a ≥85 éveseknél (50,0%), mint a <65 éveseknél (31,3%) a LIBRETTO-431 vizsgálatban. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága nagyobb volt a 75–84 éveseknél

4.9 Túladagolás

A túladagolás tüneteit nem állapították meg. A feltételezett túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

vagy nem ismert vs. jelen van), valamint aszerint stratifikálták, hogy a vizsgáló (még a randomizálás előtt) szándékozott-e a betegnél pembrolizumab-kezelést végezni vagy nem. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) állapított meg a RECIST 1.1 alapján. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az OS, a BICR által értékelt ORR/DOR/ betegségkontroll-arány (disease control rate, DCR), a BICR által értékelt intracranialis ORR/DOR, valamint az NSCLC tünetértékelő kérdőív (NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire, NSCLC-SAQ) alapján a pulmonalis tünetek rosszabbodásáig eltelt idő. A LIBRETTO-431 vizsgálatba bevont és randomizált, beválasztás szerinti (intention to treat, ITT) populáció 261 betegéből 212-t stratifikálták az alapján, hogy a vizsgáló szándékozott-e a betegnél pembrolizumab-kezelést végezni (a randomizálás előtt), így jött létre az ITT-pembrolizumabpopuláció. Az ITT-pembrolizumab-populációból 129 beteg kapott szelpercatinib-kezelést, míg 83 beteg kapott platinaalapú pemetrexed-kemoterápiát pembrolizumabbal. Az ITT-pembrolizumabpopuláció betegeinek medián életkora 61,5 év volt (tartomány: 31–84 év). A betegek 53,3%-a volt nő. A betegek 41,3%-a volt fehér bőrű, 56,3%-a ázsiai, 1%-a pedig fekete bőrű. A betegek 67,9%-a sohasem dohányzott. Az ITT-pembrolizumab-populáció 93%-ának volt metasztatikus betegsége, és kiinduláskor a betegek 20,3%-ának volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0–1 (96,7%) vagy 2 (3,3%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (44,8%) volt, ezt követte a CCDC6 (9,9%). A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása mind az ITT-pembrolizumab-populációban, mind az ITTpopulációban. Az ITT-pembrolizumab-populáció elsődleges hatásossági eredményeit a korábban nem kezelt, RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél a 4. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

4. táblázat LIBRETTO-431: A hatásossági adatok összefoglalása (BICR-értékelés,

ITT-pembrolizumab-populáció)

Szelpercatinib Kontroll (platinaalapú

pemetrexed-

kemoterápia

pembrolizumabbal)

Progressziómentes túlélés n = 129 n = 83

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 83,7 (76,2–89,6) 65,1 (53,8–75,2) Komplett remisszió (CR) n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Parciális remisszió (PR) n (%) 99 (76,7) 49 (59,0)

A válasz időtartama*

Medián [hónap] (95%-os CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66–23,26)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

24 hónap (95%-os CI) 59,6 (47,5–69,8) 22,8 (6,3–45,5) CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió *Az utánkövetés medián időtartama 17,97 hónap volt (25. és 75. percentilis: 12,32 és 21,03) a szelpercatinib-karon és 14,55 hónap (25. és 75. percentilis: 9,69 és 20,73) a kontroll karon. Az adatok lezárásának időpontja: 2023. május 1.

1. ábra LIBRETTO-431: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (BICR-értékelés,

ITT-pembrolizumab-populáció)

5. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 69

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 82,6 (71,6–90,7) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (7,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 52 (75,4)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián, 95%-os CI 20,23 (15,4–29,5)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

táblázat foglalja össze.

6. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 247

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 61,5 (55,2–67,6) Komplett remisszió (CR) n (%) 20 (8,1) Parciális remisszió (PR) n (%) 132 (53,4)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 31,6 (20,4–42,3)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

táblázat foglalja össze.

7. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 24

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 95,8 (78,9–99,9) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (20,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 18 (75,0)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) NE (42,8; NE)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

táblázat foglalja össze.

8. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas

betegek,

IRC-értékelés

n 41

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 85,4 (70,8–94,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (12,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 30 (73,2)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 26,7 (12,1; NE)

Betegek aránya (%) a válasz időtartamával

9. táblázat LIBRETTO-531: A hatásossági adatok összefoglalása (BICR-értékelés,

ITT-populáció)

Szelpercatinib Kontroll (kabozantinib

vagy vandetanib)

Progressziómentes túlélés n = 193 n = 98

Sikertelenkezelés-mentes túlélés n = 193 n = 98

(treatment failure-free survival, TFFS)* Medián [hónap] (95%-os CI) NE (NE, NE) 13,93 (11,27–25,10) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,254 (0,153–0,423) Stratifikált log-rang p-érték <0,0001 30 hónapos TFFS-arány (%) (95%-os 75,8 (65,9–83,2) 25,3 (7,2–48,8) CI)

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 69,4 (62,4–75,8) 38,8 (29,1–49,2) Komplett remisszió (CR) n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Parciális remisszió (PR) n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) #

A válasz időtartama

Medián [hónap] (95%-os CI) NE (NE, NE) 16,56 (10,41; NE)

Betegek aránya (%) a válasz

időtartamával

2. ábra LIBRETTO-531: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (BICR-értékelés,

ITT-populáció)

10. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 143

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 82,5 (75,3–88,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 34 (23,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 84 (58,7)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián, 95%-os CI NE (51,3; NE)

A válasz időtartamának aránya (%)

11. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 152

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 77,6 (70,2–84,0) Komplett remisszió (CR) n (%) 19 (12,5) Parciális remisszió (PR) n (%) 99 (65,1)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 45,3 (33,6; NE)

A válasz időtartamának aránya (%)

12. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama

Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek,

IRC-értékelés

n 75

Objektív tumorválasz (CR + PR)

% (95%-os CI) 46,7 (35,1–58,6) Komplett remisszió (CR) n (%) 4 (5,3) Parciális remisszió (PR) n (%) 31 (41,3)

A válasz időtartama (hónap)*

Medián (95%-os CI) 24,54 (11,2–49,1)

A válasz időtartamának aránya (%)

≥6 hónap (95%-os CI)	82,0 (64,2–91,5)
≥12 hónap (95%-os CI)	68,6 (49,3–81,8)
≥24 hónap (95%-os CI)	52,5 (32,6–69,0)
≥36 hónap (95%-os CI)	43,3 (24,0–61,1)

13. táblázat LIBRETTO-001: Objektív tumorválasz és a válasz időtartama a tumortípustól

függően

Betegek ORR (IRC-értékelés) DOR

(n = 75) n (%) 95%-os CI tartomány

Tumortípus (hónap)

Colorectalis tumor	22	10 (45,5)	24,4–67,8	4,63–36,14+
Hasnyálmirigyrák	18	9 (50,0)	26,0–74,0	2,50–52,14
Nyálmirigyrák	5	3 (60,0)	14,7–94,7	5,72–37,19
Cholangiocarcinoma	5	2 (40,0)	5,3–85,3	7,36–14,82
Sarcoma	5	2 (40,0)	5,3–85,3	3,71–56,51+

Betegek ORR (IRC-értékelés) DOR

(n = 75) n (%) 95%-os CI tartomány

Tumortípus (hónap)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz mannit kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat Retsevmo 40 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum fekete vas-oxid (E 172) Retsevmo 80 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum vörös vas-oxid (E 172) fekete vas-oxid (E 172) Retsevmo 120 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum fekete vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172)

Retsevmo 160 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumíniumfólia fedéllel lezárt, hidegen formázott alumíniumfólia (CFAF) buborékcsomagolás. 30 db, 56 db vagy 60 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.