Reyataz 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

REYATAZ 200 mg kemény kapszula REYATAZ 300 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

REYATAZ 200 mg kemény kapszula 200 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag: 109,57 mg laktóz kapszulánként. REYATAZ 300 mg kemény kapszula 300 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag: 164,36 mg laktóz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

REYATAZ 200 mg kemény kapszula A kapszula átlátszatlan kék színű. Fehér színű festékkel jelölt, egyik oldalon „BMS 200 mg”, a másik oldalon „3631” jelzéssel. REYATAZ 300 mg kemény kapszula A kapszula átlátszatlan piros és kék színű. Fehér színű festékkel jelölt, egyik oldalon „BMS 300 mg”, a másik oldalon „3622” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A REYATAZ kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1 fertőzött felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás. Előzetes kezelésben részesült felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania.

Adagolás Felnőttek A REYATAZ kapszula javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1 pont). (Lásd még 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). Gyermekgyógyászati betegek (6– < 18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek) Az atazanavir kapszula adagolása gyermekgyógyászati betegeknél a testtömeg figyelembevételével történik, amint azt az 1. táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. A REYATAZ kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni.

1. táblázat: Adagolás gyermekgyógyászati betegek számára (6 – < 18 éves korúak és legalább

15 kg testtömegűek) REYATAZ kapszula és ritonavir adása esetén

a

testtömeg (kg) REYATAZ, napi egyszeri adag ritonavir napi egyszeri adag

15 – < 35 200 mg 100 mg legalább 35 300 mg 100 mg a Ritonavir kapszula, tabletta vagy belsőleges oldat. Gyermekgyógyászati betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek): A legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára rendelkezésre áll a REYATAZ belsőleges por (lásd a REYATAZ belsőleges por alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt a REYATAZ belsőleges porról a REYATAZ kapszulára történő átállítás. A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a REYATAZ belsőleges por alkalmazási előírását). Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A REYATAZ és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A REYATAZ és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a REYATAZ és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A ritonavirnak a javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) a hatásfokozó nélküli REYATAZ adagolása az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél 400 mg-os dózisban, a közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél pedig 300 mg-ra lecsökkentett dózisban naponta egyszer, étkezés közben (lásd 5.2 pont) fenntartható. A hatásfokozó nélküli REYATAZ súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható. Terhesség és szülés utáni időszak A terhesség 2. és 3. trimeszterében: A REYATAZ 300 mg és a 100 mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek reakciói változóak, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható.

Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H2-receptor antagonisták).  Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor a REYATAZ adagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).  Nem ajánlott a REYATAZ + ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H2-receptor antagonistát is kapnak. (Lásd 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). Szülés utáni időszak: A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés utáni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését.  Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont). Gyermekgyógyászati betegek (3 hónaposnál fiatalabb) A biztonságossági aggályok miatt a REYATAZ nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A REYATAZ súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A REYATAZ ritonavirral közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5 pontban. Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformjának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5 pontot) a lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont). Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás elvesztésének és esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, enkorafenib, ivoszidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazás grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont). Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

REYATAZ együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel). Egyéb betegségekben is szenvedő betegek Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). A REYATAZ kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont). Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg REYATAZ kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni a REYATAZ és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont) Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a ritonavirral együttesen alkalmazott REYATAZ kisebb mértékben okoz dyslipidaemiát, mint a ritonavirral együttesen alkalmazott lopinavir, a kezelésben még

nem részesült betegeknél (138. vizsgálat) ugyanúgy, mint a kezelésben részesült betegeknél (045. vizsgálat) (lásd 5.1 pont). Hyperbilirubinaemia A REYATAZ-t szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, REYATAZ-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. REYATAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. A REYATAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített REYATAZ, ami optimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít. A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített REYATAZ rezsimből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között:

	nincs korábbi virológiai sikertelenség,
	az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés,
	az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó

vírustörzsek. A ritonavir nélkül adott REYATAZ alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén. A ritonavir nélkül adott REYATAZ nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából. Cholelithiasis REYATAZ-t kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Krónikus vesebetegség A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).

Nephrolithiasis REYATAZ-t kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. A REYATAZ-t kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A REYATAZ adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki. Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél a REYATAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor a REYATAZ adása nem kezdhető újra. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A REYATAZ atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). A REYATAZ és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind a REYATAZ adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.

Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A REYATAZ együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges REYATAZ-t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. A REYATAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását. A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont). A REYATAZ/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). A REYATAZ és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és REYATAZ együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától. A REYATAZ és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot. Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a REYATAZ együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Biztonságosság A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia). Hatásosság Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorbcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni. Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért a REYATAZ-t ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át alkalmazott midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont). A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kölcsönhatások Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje (lásd 4.4 pont). Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban). Az atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek:

2. táblázat: Interakciók a REYATAZ és egyéb gyógyszerek között

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

HEPATITIS C ELLENES SZEREK

Napi egyszeri 200 mg	Atazanavir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%)	A grazoprevir jelentősen
grazoprevir	Atazanavir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%)	megemelkedett
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Atazanavir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)	plazmakoncentrációja és a hozzá

és 100 mg ritonavir) köthető lehetséges

Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%	ALT-szint-emelkedés miatt a
↑1339%)	REYATAZ együttes alkalmazása
Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)	elbasvir/grazoprevir tartalmú
Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%	készítményekkel ellenjavallt (lásd
↑1602%)	4.3 pont).

A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 50 mg elbasvir	Atazanavir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%)
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Atazanavir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%)
és 100 mg ritonavir)	Atazanavir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor. 400 mg szofoszbuvir /100 mg Szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) A REYATAZ és voxilaprevir velpataszvir /100 mg Szofoszbuvir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%) tartalmú készítmények együttes voxilaprevir, egyszeri adag* alkalmazása várhatóan növeli a (napi egyszeri 300 mg atazanavir Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) voxilaprevir koncentrációját. A és 100 mg ritonavir) Velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) REYATAZ együttes alkalmazása voxilaprevirt tartalmazó terápiával Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% nem javasolt. ↑393%) Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) *A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%

Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták. Várt: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir A REYATAZ/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás. Napi egyszeri 300 mg Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) A glecaprevir és pibrentaszvir

glecaprevir/120 mg	Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)	jelentősen megemelkedett
pibrentaszvir	Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885%	plazmakoncentrációja
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	↑1970%)	következtében, az

és 100 mg ritonavir) ALT-szint-emelkedés kockázatának

Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)	lehetséges fokozódása miatt a
Pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%)	REYATAZ együttes alkalmazása
Pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)	glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú

kombinációval ellenjavallt (lásd *Az atazanavir és ritonavir hatását a 4.3 pont). glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK

Tikagrelor A kölcsönhatás mechanizmusa a A REYATAZ és a tikagrelor CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy egyidejű alkalmazása nem ajánlott a ritonavir által történő gátlása. tikagrelor trombocitaaggregációgátló hatásának lehetséges fokozódása miatt. Klopidogrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A klopidogrellel való egyidejű CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy alkalmazás nem ajánlott a ritonavir által történő gátlása. klopidogrel trombocitaaggregációgátló hatásának lehetséges csökkenése miatt. Prazugrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A prazugrel és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül történő) ritonavir által történő gátlása. egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.

ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK

Proteáz-gátlók: a REYATAZ és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Napi egyszeri 100 mg ritonavir Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% A napi egyszeri 100 mg ritonavir (napi egyszeri 300 mg atazanavir) ↑403%)* fokozza az atazanavir Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* farmakokinetikáját. A vizsgálatokat HIV-fertőzött Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% betegekkel végezték. ↑1339%)* *Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n = 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n = 28). Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Indinavir Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt REYATAZ és indinavir (nem konjugált) hyperbilirubinaemiát együttadása nem javasolt (lásd okozhat. 4.4 pont). Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)

Napi kétszeri 150 mg lamivudin	Nem figyeltek meg a lamivudin és a	Ezen adatok alapján és mivel a
+ napi kétszeri 300 mg	zidovudin koncentrációira gyakorolt	ritonavirnek várhatóan nincs
zidovudin	jelentős hatást.	jelentős hatása az NRTI-k

(napi egyszeri 400 mg atazanavir) farmakokinetikájára, ezen gyógyszerek és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója. Abakavir Az abakavir és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

200 mg didanozin (puffert	Atazanavir, egyidejű alkalmazása	A didanozint éhgyomorra kell
tartalmazó tabletták) /40 mg	ddI+d4T-vel (éhgyomorra)	bevenni, 2 órával az étkezés közben
sztavudin, mindkettő egyszeri	Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%)	bevett REYATAZ után. A
adag	Atazanavir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%)	sztavudin és a REYATAZ együttes
(400 mg atazanavir, egyszeri	Atazanavir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)	alkalmazásakor nem várható, hogy

adag) jelentősen megváltozna a sztavudin Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után expozíciója. adagolva (éhgyomorra) Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%) Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban. Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.

400 mg egyszeri adag didanozin	Didanozin (étkezés közben)
(bélben oldódó kapszulák)	Didanozin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%)
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Didanozin Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Didanozin Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 300 mg	Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) *	Amikor
tenofovir-dizoproxil-fumarát	Atazanavir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%) *	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Atazanavir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) *	alkalmazzák egyidejűleg, javasolt,

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) hogy a 300 mg REYATAZ-t

• Számos klinikai vizsgálatból származó 100 mg ritonavirral és 300 mg

300 mg	adat összesített analízise során a	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
tenofovir-dizoproxil-fumarát	300/100 mg atazanavir/ritonavir	adják (mindet egyszeri dózisban,
245 mg tenofovir-dizoproxillal	kombinációt 300 mg	étkezés közben).

egyenértékű. tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen adva (n = 39) hasonlították össze a A vizsgálatokat HIV-fertőzött 300/100 mg atazanavir/ritonavir betegekkel végezték. kombinációval (n = 33). A REYATAZ- és ritonavir-kezelés hatásosságát tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.

Napi egyszeri 300 mg	Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC: ↑37%	A betegek szoros megfigyelése
tenofovir-dizoproxil-fumarát	(↑30% ↑45%)	szükséges a
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmax: ↑34%	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	(↑20% ↑51%)	összefüggésbe hozható

Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmin: ↑29% mellékhatások miatt, beleértve a 300 mg (↑21% ↑36%) vesebetegségeket is. tenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű. Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) Napi egyszeri 600 mg efavirenz Atazanavir (délután): mindegyik étkezés Az efavirenz és REYATAZ (napi egyszeri 400 mg atazanavir közben adva együttes alkalmazása nem javasolt és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Atazanavir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* (lásd 4.4 pont). Atazanavir Cmax: ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin: ↓42% (↓51% ↓31%)* Napi egyszeri 600 mg efavirenz Atazanavir (délután): mindegyik étkezés (napi egyszeri 400 mg atazanavir közben adva és napi egyszeri 200 mg ritonavir) Atazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/** Atazanavir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Atazanavir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/** *Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. **Korábbi adatok összehasonlítása alapján.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Naponta kétszer 200 mg	Nevirapin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)	A nevirapin és REYATAZ együttes
nevirapin	Nevirapin Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%)	alkalmazása nem javasolt (lásd
(napi egyszeri 400 mg atazanavir	Nevirapin Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)	4.4 pont).

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Atazanavir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* A vizsgálatokat HIV-fertőzött Atazanavir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* betegekkel végezték. Atazanavir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)* *Nevirapin adása nélkül REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. Integráz inhibitorok Naponta kétszer 400 mg Raltegravir AUC: ↑41% A raltegravir dózisának módosítása raltegravir Raltegravir Cmax: ↑24% nem szükséges. (atazanavir/ritonavir) Raltegravir C12hr: ↑77% A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.

ANTIBIOTIKUMOK

Napi kétszeri 500 mg	Klaritromicin AUC: ↑94% (↑75% ↑116%)	Az adag csökkentésére
klaritromicin	Klaritromicin Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%)	vonatkozóan nem adható ajánlás;
(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Klaritromicin Cmin: ↑160% (↑135%	ezért a REYATAZ és klaritromicin

↑188%) együttes alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. 14-OH klaritromicin 14-OH klaritromicin AUC: ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klaritromicin Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klaritromicin Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%) A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti. A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.

GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Napi egyszeri 200 mg Nem figyeltek meg az atazanavir Ketokonazolt és itrakonazolt ketokonazol koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. körültekintően kell alkalmazni (napi egyszeri 400 mg atazanavir) ritonavirrel kombinált Itrakonazol Az itrakonazol, csakúgy, mint a REYATAZ-zal. Nagy dózisú ketokonazol, egy erős inhibitor, valamint a ketokonazol és itrakonazol CYP3A4-enzim szubsztrátja is. (> 200 mg/naponta) alkalmazása

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és nem javasolt. ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált REYATAZ várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.

Naponta kétszer 200 mg	Vorikonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%)	Ritonavirrel kombinált REYATAZ
vorikonazol (naponta egyszer	Vorikonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)	és vorikonazol együttes
300 mg atazanavir/100 mg	Vorikonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)	alkalmazása nem javasolt, kivéve,

ritonavir) ha a terápiás előny/kockázat arány Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) értékelése igazolja a vorikonazol Legalább egy funkcionális Atazanavir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) alkalmazását (lásd 4.4 pont). CYP2C19 alléllal rendelkező Atazanavir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%) betegek. Amikor vorikonazol-kezelés

Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%)	szükséges, meg kell határozni a
Ritonavir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%)	beteg CYP2C19 genotípusát, ha
Ritonavir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)	kivitelezhető.

A legalább egy funkcionális CYP2C19	Ezért abban az esetben, ha a
alléllal rendelkező betegek többségénél a	kombináció elkerülhetetlen, a
vorikonazol és az atazanavir esetében	CYP2C19 státusznak megfelelően
egyaránt az expozíció csökkenése várható.	az alábbi ajánlások érvényesek:

Naponta kétszer 50 mg Vorikonazol AUC: ↑561% (↑451% - a legalább egy funkcionális vorikonazol (naponta egyszer ↑699%) CYP2C19 alléllal 300 mg atazanavir/100 mg Vorikonazol C : ↑438% (↑355% ↑539%) rendelkező betegek esetében max ritonavir) Vorikonazol C : ↑765% (↑571% mind a vorikonazol (klinikai min ↑1020%) jelek), mind az atazanavir Funkcionális CYP2C19 alléllal (virológiai válasz) esetében nem rendelkező betegek. Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) ajánlott a hatásosság Atazanavir C : ↓19% (↓34% ↔0,2%) megszűnésének gondos max Atazanavir C : ↓31% (↓46% ↓13%) klinikai nyomon követése. min Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) - a funkcionális CYP2C19 Ritonavir C : ↓11% (↓24% ↑4%) alléllal nem rendelkező max Ritonavir C : ↓19% (↓35% ↑1%) betegeknél a vorikonazollal min összefüggő nemkívánatos

A funkcionális CYP2C19 alléllal nem	események gondos klinikai
rendelkező betegek egy kis részénél a	és laboratóriumi nyomon
vorikonazol lényegesen magasabb	követése ajánlott.

expozíciója várható. Ha a genotípus meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését.

Napi egyszeri 200 mg	A ritonavirrel kombinált REYATAZ és	A flukonazol és a REYATAZ
flukonazol	flukonazol együttes alkalmazása nem	együttes alkalmazásakor adagolás
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	módosította jelentősen az atazanavir és a	módosítás nem szükséges.

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) flukonazol koncentrációit.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Rifabutin 150 mg heti kétszer Rifabutin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** REYATAZ-zal történő együttes (napi egyszeri 300 mg atazanavir Rifabutin Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%)** adása esetén a rifabutin ajánlott és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Rifabutin Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)** dózisa hetente 3-szor 150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő–

25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑990%	szerda–péntek). A
(↑714% ↑1361%)**	rifabutin-expozíció várható
25-O-dezacetil-rifabutin Cmax: ↑677%	megnövekedése következtében a
(↑513% ↑883%)**	rifabutinhoz kapcsolódó
25-O-dezacetil-rifabutin Cmin: ↑1045%	mellékhatások, pl. a neutropenia és
(↑715% ↑1510%)**	uveitis miatt fokozott ellenőrzés

szükséges. A rifabutin dózis

**Napi egyszeri 150 mg rifabutin	további heti 2-szer 150 mg-ra
monoterápiával összehasonlítva. Az	történő csökkentése javasolt a
össz-rifabutin és 25-O-dezacetil-rifabutin	beállítási napokon azoknál a
AUC: ↑119% (↑78% ↑169%).	betegeknél, akik nem tolerálták a

heti 3-szor 150 mg-os dózist. Az előző vizsgálatokban az atanazavir Figyelembe kell venni, hogy a farmakokinetikai adatai nem változtak meg rifabutin heti 2-szer 150 mg-os a rifabutin hatására. adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges a REYATAZ adagolás módosítása. Rifampicin A rifampicin egy erős CYP3A4-induktor, A REYATAZ rifampicinnel történő és kimutatták, hogy az atazanavir együttadása ellenjavallt AUC-értékének 72%-os csökkenését (lásd 4.3 pont). okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló kísérletek során – a ritonavirrel kombinált REYATAZ vagy más proteáz-gátlók dózisainak emelésekor – nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.

ANTIPSYCHOTICUMOK

Kvetiapin Mivel a REYATAZ gátolja a CYP3A4-t, a A kvetiapin és a REYATAZ kvetiapin koncentrációja várhatóan együttadása ellenjavallt, mivel a emelkedik. REYATAZ a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3 pont). Lurazidon A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén A lurazidon és a REYATAZ várhatóan megemeli a lurazidon együttadása ellenjavallt, mivel ez a plazmaszintjét. lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

SAVCSÖKKENTŐK

H2-receptor antagonisták

Tenofovir nélkül

Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi Tenofovirt nem szedő betegeknél egyszeri 300/100 mg-os adagnál. 300 mg REYATAZ és 100 mg Napi kétszeri 20 mg famotidin Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) ritonavir kombinációjának Atazanavir C : ↓20% (↓32% ↓7%) H2-receptor antagonistákkal történő max Atazanavir C : ↔1% (↓16% ↑18%) együttes adásakor az adag ne lépje min túl a napi kétszeri 20 mg Napi kétszeri 40 mg famotidin Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) famotidinnek megfelelő adagot. Atazanavir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Amennyiben egy H2-receptor Atazanavir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%) antagonista magasabb dózisára van Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egy megemelt, szükség (pl. napi kétszeri 40 mg napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. famotidin vagy ezzel ekvivalens), Napi kétszeri 40 mg famotidin Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) akkor a REYATAZ/ritonavir Atazanavir Cm : ↔2% (↓13% ↑8%) adagjának 300/100 mg-ról ax Atazanavir Cm : ↓14% (↓32% ↑8%) 400/100 mg-ra történő emelése in megfontolható.

Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)

Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi A tenofovir-dizoproxil-fumarátot egyszeri 300/100 mg-os adagnál. szedő betegeknél, ha a Napi kétszeri 20 mg famotidin Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* REYATAZ-t/ritonavirt mind Atazanavir C : ↓21% (↓36% ↓4%)* tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, max Atazanavir C : ↓19% (↓37% ↑5%)* mind pedig egy H2-receptor min antagonistával adják egyidejűleg, a Napi kétszeri 40 mg famotidin Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* REYATAZ adagjának 400 mg-ra Atazanavir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* történő emelése javasolt, 100 mg Atazanavir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%)* ritonavirrel kombinálva. A naponta Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy megemelt, kétszer 40 mg famotidinnel napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. ekvivalens dózist nem szabad Napi kétszeri 20 mg famotidin Atazanavir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* túllépni. Atazanavir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)* Napi kétszeri 40 mg famotidin Atazanavir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15)* *Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint 300 mg-os tenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva, tenofovir-dizoproxil-fumarát nélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-ja megemelkedik.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Protonpumpa-gátlók

Napi egyszeri 40 mg omeprazol	Atazanavir (délelőtt): 2 órával az	A protonpumpa-gátlók együttes
(napi egyszeri 400 mg atazanavir	omeprazol után	alkalmazása REYATAZ-zal és
és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Atazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)	ritonavirrel nem javasolt.

Atazanavir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Amennyiben a kombináció Atazanavir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) elkerülhetetlen, szoros klinikai

Napi egyszeri 20 mg omeprazol	Atazanavir (délelőtt): 1 órával az	megfigyelés és a REYATAZ
(napi egyszeri 400 mg atazanavir	omeprazol után	adagjának 400 mg-ra történő
és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Atazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)*	emelése javasolt, 100 mg

Atazanavir C : ↓31% (↓42% ↓17%)* ritonavirrel kombinálva. A max Atazanavir C : ↓31% (↓46% ↓12%)* protonpumpa-gátlók adagja ne lépje min túl a 20 mg omeprazolnak *Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és megfelelő adagot (lásd 4.4 pont). 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva. Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor a REYATAZ és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja. Savkötők Savkötők és puffert tartalmazó Az atazanavir csökkent A REYATAZ-t a savkötők vagy a gyógyszerek plazmakoncentrációja a megemelkedett puffert tartalmazó gyógyszerek gyomor pH következménye lehet, ha alkalmazása előtt 2 órával vagy savkötőket, beleértve a puffert tartalmazó utána 1 órával kell bevenni. gyógyszereket, adnak a REYATAZ mellett.

ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Megemelkedhet az alfuzozin Az alfuzozin és a REYATAZ koncentrációja, ami hypotoniához együttes adása ellenjavallt vezethet. A kölcsönhatás mechanizmusa a (lásd 4.3 pont). CYP3A4-enzim REYATAZ és/vagy ritonavir által történő gátlása.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

ANTIKOAGULÁNSOK

Direkt hatású orális antikoagulánsok Apixabán Az apixabán és a rivaroxabán Az apixabán vagy a rivaroxabán Rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a együttadása REYATAZ-zal és vérzés kockázatának fokozódását ritonavirrel nem javasolt. eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és a P-gp REYATAZ/ritonavir által történő gátlása. A ritonavir erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor. A REYATAZ CYP3A4-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Dabigatrán A dabigatrán koncentrációja A dabigatrán együttadása megemelkedhet, amely a vérzés REYATAZ-zal és ritonavirrel nem kockázatának fokozódását javasolt. eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása. A ritonavir erős P-gp-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Edoxabán Az edoxabán koncentrációja Körültekintően kell eljárni, amikor megemelkedhet, amely a vérzés a REYATAZ-t edoxabánnal kockázatának fokozódását alkalmazzák. eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp Kérjük, a megfelelő dózis REYATAZ/ritonavir által történő gátlása. ajánlásokért olvassa el az edoxabán alkalmazási előírásának 4.2 és A ritonavir erős P-gp-inhibitor. 4.5 pontját az edoxabán P-gp-inhibitorokkal történő A P-gp REYATAZ által történő együttes alkalmazására potenciális gátlása nem ismert és nem vonatkozóan. zárható ki. K-vitamin-antagonisták Warfarin A REYATAZ-zal történő együttes A REYATAZ-kezelés ideje alatt a alkalmazás növeli vagy csökkenti a Nemzetközi normalizált arány warfarin-koncentrációkat (International Normalised Ratio – INR) gondos monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén.

ANTIEPILEPTIKUMOK

Karbamazepin A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén A karbamazepin és a REYATAZ megemelheti a karbamazepin együttes alkalmazása (ritonavirral plazmaszintjét. vagy anélkül) ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a A karbamazepin indukáló hatása rezisztencia kialakulásának következtében a REYATAZ-expozíció kockázata miatt (lásd 4.3 pont). csökkenése nem zárható ki. A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Fenitoin, fenobarbitál A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 A fenitoin és fenobarbitál valamint

indukciója következtében csökkentheti a	a REYATAZ együttes alkalmazása
fenitoin és/vagy fenobarbitál	(ritonavirral vagy anélkül)
plazmaszintjét.	ellenjavallt a virológiai válasz

elvesztésének és a rezisztencia A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása kialakulásának kockázata miatt következtében a REYATAZ-expozíció (lásd 4.3 pont). csökkenése nem zárható ki. A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni. Lamotrigin A lamotrigin és a REYATAZ/ritonavir A lamotrigin és a

együttes alkalmazása az UGT1A4	REYATAZ/ritonavir kombináció
indukciója következtében csökkentheti a	együttes alkalmazásakor óvatosan
lamotrigin plazmakoncentrációját.	kell eljárni.

A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell.

DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Daganatellenes szerek Apalutamid A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 A REYATAZ-zal (ritonavirral vagy

enzim apalutamid által történő indukciója,	anélkül) történő együttes
valamint a CYP3A4 enzim atazanavir	alkalmazása ellenjavallt az
és/vagy ritonavir által történő gátlása.	atazanavir és a ritonavir

plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események, köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti. Enkorafenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az enkorafenib és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül történő) ritonavir által történő gátlása. együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Ivozidenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az ivozidenib és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül történő) ritonavir által történő gátlása. együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont). Irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t és Amennyiben a REYATAZ-t

zavarhatja az irinotekán metabolizmusát,	irinotekánnal együttesen
amely az irinotekán toxicitásának	alkalmazzák, a betegeknél
fokozódását eredményezheti.	gondosan ellenőrizni kell az

irinotekán okozta nemkívánatos eseményeket. Immunoszupresszív szerek

Ciklosporin,	Ezen immunszupresszív szerek	A plazmaszintek stabilizálódásáig
Takrolimusz	koncentrációja a CYP3A4-enzim gátlása	ezen gyógyszerek terápiás
Szirolimusz	miatt megemelkedhet a REYATAZ-zal	koncentrációjának gyakoribb

történő együttes alkalmazás során. ellenőrzése szükséges.

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

Antiarrhythmiás szerek

Amiodaron,	Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja	Fokozott óvatosság szükséges és a
Szisztémás lidokain,	megemelkedhet a REYATAZ-zal történő	terápiás koncentráció ellenőrzése
Kinidin	együttes alkalmazás során. Az amiodaron	ajánlott, amennyiben lehetséges.

vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir	Kinidinnel történő egyidejű
kölcsönhatás mechanizmusa a	alkalmazás ellenjavallt (lásd
CYP3A-enzim gátlása. A kinidin szűk	4.3 pont).

terápiás ablakkal rendelkezik, és a REYATAZ potenciális CYP3A-enzim gátló hatása miatt ellenjavallt. Kalcium-csatorna blokkolók Bepridil A REYATAZ-t nem szabad olyan Bepridillel történő együttes gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a alkalmazása ellenjavallt (lásd CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás 4.3 pont) ablakuk.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 180 mg diltiazem Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) A kezelés kezdetén a diltiazem (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) adagjának 50%-os csökkentése Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%) javasolt, ezt követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG Dezacetil-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% monitorozása mellett. ↑187%) Dezacetil-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%) Dezacetil-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Verapamil A REYATAZ a CYP3A4-enzim gátlása Fokozott óvatosság szükséges, ha a következtében megemelheti a verapamil verapamilt REYATAZ-zal szérumkoncentrációját. együttesen alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Dexametazon és más	A dexametazonnal vagy más,	A CYP3A-enzimen metabolizálódó
kortikoszteroidok (minden	CYP3A-enzim induktor kortikoszteroiddal	kortikoszteroidokkal (minden
alkalmazási mód)	történő együttes alkalmazás következtében	alkalmazási mód) való együttes

a REYATAZ terápiás hatása megszűnhet	alkalmazás, különösen hosszú távú
és az atazanavirral és/vagy ritonavirrel	alkalmazás esetén, növelheti a
szemben rezisztencia alakulhat ki.	szisztémás kortikoszteroid hatások
Megfontolandó az alternatív	kialakulásának kockázatát,
kortikoszteroidok alkalmazása.	beleértve a Cushing-szindrómát és a

mellékvese-szuppressziót.

A kölcsönhatás mechanizmusa a	Mérlegelni kell a kezelés lehetséges
CYP3A4-enzim dexametazon által történő	előnyeit a szisztémás
indukciója és a CYP3A4-enzim atazanavir	kortikoszteroidhatások
és/vagy ritonavir által történő gátlása.	kockázatával szemben.

A bőrön alkalmazott, CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

50 μg intranazális	A flutikazon-propionát vérszintje	A ritonavirrel kombinált
flutikazon-propionát naponta	jelentősen megemelkedett, míg az intrinsic	REYATAZ és ezen, CYP3A4 által
négyszer, hét napon át	kortizolszintek körülbelül 86%-kal	metabolizált glükokortikoidok
(napi kétszeri 100 mg ritonavir	csökkentek (90%-os konfidencia	együttadása nem ajánlott, kivéve ha
kapszula)	intervallum: 82-89%). Nagyobb hatás	a kezelésből származó potenciális

várható a flutikazon-propionát előny meghaladja a szisztémás és belélegzésekor. Ritonavir és inhalációs kortikoszteroid hatás kockázatát vagy intranazális flutikazon-propionát (lásd 4.4. pont). Inhalációs/nazális kezelésben részesülő betegeknél, A lokális és a szisztémás hatások kortikoszteroidok szisztémás kortikoszteroid hatásokat fokozott ellenőrzése mellett a jelentettek, beleértve a glükokortikoid adagjának Cushing-szindrómát és a mellékvese csökkentése, vagy egy olyan szuppressziót is, és ez más, a P450 3A által glükokortikoidra történő áttérés

metabolizált kortikoszteroidok (pl.	lehet szükséges, amely nem a
budezonid) esetében is előfordulhat. A	CYP3A4 szubsztrátja (pl.
magas szisztémás flutikazon-expozíciónak	beklometazon). Ezen felül a
a ritonavir plazmaszintjére gyakorolt	glükokortikoid kezelés
hatásai nem ismertek. A kölcsönhatás	megszüntetését az adagok
mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	fokozatos csökkentésével hosszabb

idő alatt lehet végrehajtani. A REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül)

és más inhalációs/nazális	Az inhalációs/nazális
kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása	kortikoszteroidok és a REYATAZ
várhatóan ugyanilyen hatásokat vált ki.	(ritonavirral vagy anélkül történő)

egyidejű alkalmazása növelheti az inhalációs/nazális kortikoszteroidok plazmakoncentrációját. Óvatosan kell alkalmazni. Fontolja meg alternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, különösen hosszú távú használat esetén.

ERECTILIS DYSFUNCTIO

PDE5-inhibitorok Szildenafil, tadalafil, vardenafil A szildenafil, tadalafil és vardenafil A betegeket figyelmeztetni kell

metabolizmusában a CYP3A4 játszik	ezekre a lehetséges
szerepet. REYATAZ-zal együtt adva a	mellékhatásokra, amennyiben
PDE5-inhibitor koncentrációja	erectilis dysfunctio kezelésére
megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral	PDE5-inhibitort alkalmaznak
kapcsolatos nemkívánatos események	REYATAZ alkalmazása mellett
előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a	(lásd 4.4 pont).
vérnyomásesést, a látászavarokat és a	A szildenafil és a REYATAZ
priapizmust is. A kölcsönhatás	együttes adására vonatkozó további
mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	információkat lásd a

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA-ra vonatkozó részben, ebben a táblázatban.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Elagolix A kölcsönhatás mechanizmusa az A naponta kétszer 200 mg elagolix

elagolix-expozíció várható növekedése az	és a REYATAZ (ritonavirral vagy
atazanavir és/vagy a ritonavir által okozott	anélkül) 1 hónapnál hosszabb
CYP3A4-gátlás következtében.	ideig történő egyidejű alkalmazása

nem ajánlott olyan nemkívánatos események kialakulásának lehetséges kockázata miatt, mint a csontvesztés és a májtranszaminázszint-emelkedés. A naponta egyszer 150 mg elagolix és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásának időtartama ne legyen hosszabb, mint 6 hónap.

KINÁZ-INHIBITOROK

Fosztamatinib A kölcsönhatás mechanizmusa a A fosztamatinib és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül történő) ritonavir által történő gátlása. egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját. A beteget monitorozni kell az R406 expozíció okozta toxikus hatások tekintetében, amelyek olyan dózissal összefüggő nemkívánatos események kialakulásához vezetnek, mint a hepatotoxicitás és a neutropenia. Szükség lehet a fosztamatinib dózisának csökkentésére.

GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű REYATAZ közönséges orbáncfüvet REYATAZ és közönséges (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményekkel történő orbáncfüvet tartalmazó együttadásakor az atazanavir készítmények együttes alkalmazása plazmakoncentrációja várhatóan ellenjavallt. lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol 25 μg +	Etinil-ösztradiol AUC: ↓19% (↓25%	Ha egy orális fogamzásgátlót és a
norgesztimát	↓13%)	ritonavirrel kombinált REYATAZ-t
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Etinil-ösztradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%)	együttesen alkalmazzák, javasolt,
és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Etinil-ösztradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)	hogy az orális fogamzásgátló

legalább 30 μg etinil-ösztradiolt

Norgesztimát AUC: ↑85% (↑67% ↑105%)	tartalmazzon, és a beteget
Norgesztimát Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%)	figyelmeztessék ennek a
Norgesztimát Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)	fogamzásgátló adagolási rendnek a

szigorú betartására. Egyéb, nem

Bár az etinil-ösztradiol koncentrációja az	norgesztimátot tartalmazó
atazanavir monoterápiás alkalmazása miatt	progesztogén tartalmú hormonális
megemelkedett, mivel az atazanavir	fogamzásgátlók vagy orális
gátolja mind az UGT-t, mind a CYP3A4-t,	fogamzásgátlók és a ritonavirrel
az atazanavir/ritonavir végső hatása a	kombinált REYATAZ együttes
ritonavir indukciós hatásának	alkalmazását még nem vizsgálták,
következtében az etinil-ösztradiol-szint	ezért ez kerülendő.
csökkenése.	Fogamzásgátlásra egyéb,

megbízható módszer javasolt. A progesztin-expozíció növekedése az ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulin rezisztencia, dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), ami valószínűleg hatással van a compliance-re.

35 μg etinil-ösztradiol +	Etinil-ösztradiol AUC: ↑48% (↑31%
noretindron	↑68%)
(400 mg atazanavir, naponta	Etinil-ösztradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%)
egyszer)	Etinil-ösztradiol Cmin: ↑91% (↑57%

↑133%) Noretindron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%) A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja a compliance-t.

LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK

HMG-CoA reduktáz gátlók Szimvasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin A REYATAZ és a szimvasztatin Lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 vagy a lovasztatin együttes adása függő, REYATAZ-zal együtt alkalmazva ellenjavallt a myopathia – beleértve koncentrációjuk megemelkedhet. a rhabdomyolysist is – megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin A myopathia kockázata – beleértve a A REYATAZ atorvasztatinnal

rhabdomyolysist is – megemelkedhet	történő együttadása nem javasolt.
atorvasztatinnal történő alkalmazás során	Ha az atorvasztatin alkalmazása
is, amelynek metabolizmusában szintén a	elengedhetetlenül szükséges, az
CYP3A4 játszik szerepet.	atorvasztatint a lehető legkisebb

adagban kell alkalmazni, a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Pravasztatin Noha vizsgálatokat nem végeztek, fennáll Körültekintés szükséges. Fluvasztatin a lehetősége annak, hogy proteáz-inhibitorokkal történő együttes adás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik. Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek Lomitapid A lomitapid metabolizmusa A lomitapid REYATAZ-zal és

nagymértékben CYP3A4 függő,	ritonavirrel történő együttadása
REYATAZ-zal és ritonavirrel együtt	ellenjavallt a jelentősen emelkedett
alkalmazva koncentrációja	transzamináz-szintek és a
megemelkedhet.	hepatotoxicitás lehetséges

kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

Szalmeterol A REYATAZ-zal történő együttes adás a A REYATAZ és a szalmeterol szalmeterol koncentráció emelkedését és a együttes adása nem javasolt (lásd szalmeterollal összefüggő nemkívánatos 4.4 pont). események előfordulásának növekedését eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.

ÓPIÁTOK

Buprenorfin, naponta egyszer,	Buprenorfin AUC: ↑67%	REYATAZ mellé adott ritonavirral
stabil fenntartó adag	Buprenorfin Cmax: ↑37%	történő együttes alkalmazás a
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	Buprenorfin Cmin: ↑69%	szedáció és a kognitív hatások miatt

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) klinikai megfigyelést igényel. Norbuprenorfin AUC: ↑105% Szükséges lehet a buprenorfin Norbuprenorfin Cmax: ↑61% adagjának csökkentése. Norbuprenorfin Cmin: ↑101% A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek gátlása. Az atazanavir koncentrációit (amikor ritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben. Metadon, stabil fenntartó adag Nem figyeltek meg a metadon Adagolás módosítás nem (napi egyszeri 400 mg atazanavir) koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. szükséges, ha a metadont Tekintettel arra, hogy az alacsony dózisú REYATAZ-zal együtt alkalmazzák. ritonavir alkalmazásával (naponta kétszer 100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nem várható kölcsönhatás, ha a metadont REYATAZ-zal együtt alkalmazzák.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA

PDE5-inhibitorok Szildenafil A REYATAZ-zal történő együttes adása a A szildenafil esetében nem

PDE5-inhibitor koncentráció emelkedését	határozták meg azt a pulmonalis
és a PDE5-inhibitorral összefüggő	artériás hypertonia kezelésére való
nemkívánatos események előfordulásának	biztonságos és hatásos dózist,
növekedését eredményezheti.	amely a REYATAZ együttes adása

esetén alkalmazható. A szildenafil

A kölcsönhatás mechanizmusa a	ellenjavallt, ha a pulmonalis artériás
CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy	hypertonia kezelésére alkalmazzák
ritonavir által történő gátlása.	(lásd 4.3 pont).

SZEDATÍVUMOK

Benzodiazepinek Midazolám A midazolámot és a triazolámot a A REYATAZ egyidejű alkalmazása Triazolám CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. A triazolámmal vagy oralisan

REYATAZ-zal történő együttes	alkalmazott midazolámmal
alkalmazásuk nagymértékben megemelheti	ellenjavallt (lásd 4.3 pont), de
ezen benzodiazepinek koncentrációját. A	óvatosan kell eljárni a REYATAZ
REYATAZ és benzodiazepinek együttes	és a parenterális midazolám
alkalmazásával interakciós vizsgálatokat	együttes alkalmazásakor is.
nem végeztek. Más CYP3A4-inhibitorok	Amennyiben a REYATAZ-t
esetén megfigyelt adatok alapján a	parenterális midazolámmal együtt
midazolám jelentősen magasabb	alkalmazzák, azt intenzív osztályon
plazmakoncentrációja várható, ha a	vagy hasonló kórházi részlegben
midazolámot orálisan alkalmazzák. Egyéb	kell végezni, amely
proteáz-inhibitorokkal történő parenterális	légzésdepresszió és/vagy elhúzódó
midazolám együttes adagolásából	szedáció esetén szoros klinikai
származó adatok arra utalnak, hogy a	megfigyelést és megfelelő orvosi
midazolám plazmaszintje akár	ellátást biztosít. A midazolám
3-4-szeresére emelkedhet.	adagolás módosítása

megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges. A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:  hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, protonpumpa-inhibitorokkal és buprenorfinnal, és ellenjavallt karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitállal.  hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt ritonavir nélkül vagy 2 órával a famotidin után, vagy 12 órával előtte kell adni. A famotidin egyszeri adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 40 mg-ot.  hogy mérlegelni kell,  hogy az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott REYATAZ-zal hatással lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.  hogy a vorikonazol és a ritonavir nélkül adott REYATAZ egyidejű alkalmazása befolyásolhatja az atazanavir koncentrációkat.  hogy a flutikazon és a ritonavir nélkül adott REYATAZ egyidejű alkalmazása az önmagában adott flutikazonhoz képest növelheti a flutikazon-koncentrációt.  hogy, ha egy szájon át szedhető fogamzásgátlót és a ritonavir nélkül adott REYATAZ-t egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30 μg-nál több etinilösztradiolt.  hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának módosítása.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ritonavirral kombinált REYATAZ alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. A REYATAZ/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg. A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami nem tartalmazott REYATAZ-t) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott 20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet. Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról. Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az 5.2 pontban. Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált REYATAZ fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó. Szoptatás Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a REYATAZ-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A REYATAZ biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg

REYATAZ-t (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták. A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg REYATAZ-zal kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg REYATAZ-zal és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és REYATAZ kombinált kezelése során. Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások – amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók a REYATAZ és egy vagy több NRTI kezelésével – a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A REYATAZ mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és nem gyakori: túlérzékenység tünetek:

Anyagcsere- és táplálkozási	nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés,
betegségek és tünetek:	anorexia, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek:	nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás, insomnia,

alvászavarok, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás; nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek: gyakori: sclera icterus

a Szívbetegségek és a szívvel nem gyakori: torsade de pointes a

kapcsolatos tünetek:	ritka: QTc-intervallum megnyúlása , ödéma, palpitáció
Érbetegségek és tünetek:	nem gyakori: hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és	nem gyakori: dyspnoe

mediastinális betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek és gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, tünetek dyspepsia; nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: sárgaság; a a nem gyakori: hepatitis, cholelithiasis , cholestasis ; a ritka: hepatosplenomegalia, cholecystitis

A bőr és a bőr alatti szövetek gyakori: kiütés; a,b a,b betegségei és tünetei: nem gyakori: erythema multiforme , toxikus bőrkiütések , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta a,b a kiütések (DRESS-szindróma) , angioödéma , urticaria, alopecia, pruritus; a,b ritka: Stevens-Johnson szindróma , vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vazodilatáció

A csont- és izomrendszer, valamint a	nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom;
kötőszövet betegségei és tünetei:	ritka: myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és	nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea,

a tünetek: pollakisuria, interstitialis nephritis, krónikus vesebetegség ; ritka: vesetáji fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel nem gyakori: gynekomastia kapcsolatos betegségek és tünetek: Általános tünetek, az alkalmazás gyakori: fáradtság; helyén fellépő reakciók: nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia; ritka: járászavarok a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban REYATAZ-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321). b A további részleteket lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részben. A kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. A REYATAZ alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont).

További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%). A REYATAZ-zal kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú összbilirubin-szint emelkedés. Gyermekek és serdülők Az AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, a REYATAZ-zal végzett kezelés átlagos időtartama 115 hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés a REYATAZ-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3-4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő. Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. A REYATAZ belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3.–4. fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.–4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél. Egyéb speciális betegcsoportok Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt a REYATAZ-zal illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A REYATAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A REYATAZ túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. A REYATAZ túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC kód: J05AE08 Hatásmechanizmus Az atazanavir egy HIV-1 proteáz-inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag-Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését. In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.

Rezisztencia

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció – néha az A71V változással kombinációban – az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.

3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,

akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes 138 számú

vizsgálat)

a

Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n = 26)

>20% egyik sem 10–20% egyik sem a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). A REYATAZ/ritonavir és a lopinavir/ritonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció. Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, a 009, 043 és 045 számú vizsgálatokból, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve atazanavir + szakvinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve

atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le.

4. táblázat: Előzetes kezelésben részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,

akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (48 hetes 045 számú

vizsgálat)

a,b

Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n = 35)

>20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). b Tíz betegnél fordult elő atazanavir + ritonavir iránti kiindulási fenotípusos rezisztencia (fold change [FC]>5,2). Az FC TM érzékenységet sejtkultúrában PhenoSense módszerrel határozták meg a vad típusú referenciához viszonyítva (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Egyik de novo szubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045 számú vizsgálat, előzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli felbukkanását tükrözheti. Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz-gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze.

Klinikai eredmények

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek A 138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban korábban kezelésben nem részesült beteget vontak be REYATAZ (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin (300/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. A REYATAZ/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV-RNS < 50 kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5. táblázat). A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat).

a

5. táblázat: Hatékonysági eredmények a 138. számú vizsgálatban

b c

REYATAZ/ritonavir lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg

(300 mg/100 mg naponta egyszer) naponta kétszer)

Paraméter n = 440 n = 443

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

HIV RNS < 50 kópia/ml, %

d Összes beteg 78 74 76 68 Becsült különbség 48. hét: 1,7% [-3,8%, 7,1%] d [95% CI] 96. hét: 6,1% [0,3%, 12,0%]

e f „Per protocol” analízis 86 (n = 392) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)

e Becsült különbség 48. hét: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] 96. hét: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

d

HIV RNS < 50 kópia/ml, % kiindulási jellemzők alapján

HIV RNS < 100 000 kópia/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100 000 kópia/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)

b c

REYATAZ/ritonavir lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg

(300 mg/100 mg naponta egyszer) naponta kétszer)

Paraméter n = 440 n = 443

CD4 sejtszám 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) 3 < 50 sejt/mm

3 50-100 sejt/mm 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)

3 100-200 sejt/mm 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)

3 ≥ 200 sejt/mm 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml

Összes beteg -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

Összes beteg 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

3

CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm kiindulási jellemzők alapján

HIV RNS 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100 000 kópia/ml ≥ 100 000 kópia/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a 3 3 Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm volt (2–810 sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,94 log10 kópia/ml (2,6–5,88 log10 kópia/ml tartományban). b REYATAZ/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). c Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). d Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. e Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt kizárták. f Értékelhető betegek száma. A ritonavirnak a hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyására vonatkozó adatok (lásd még 4.4 pont) 136-os vizsgálat (INDUMA) Egy 300 mg REYATAZ-zal + naponta egyszer 100 mg ritonavirral és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 26 - 30 hetes indukciós fázis után végzett nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító vizsgálatban a napi egyszeri 400 mg, hatásfokozó nélküli REYATAZ-nak és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak egy 48 hetes fenntartó fázisban (n = 87) hasonló vírusellenes hatásossága volt, mint a REYATAZ + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak (n = 85) HIV-fertőzött betegeknél, és teljes egészében szuppresszálták a HIV replikációját, amit azoknak a betegeknek az arányával értékelték, akiknél a HIV-RNS < 50 kópia/ml volt: a hatásfokozó nélküli REYATAZ-t és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapó betegek 78%-a, szemben a REYATAZ + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapók 75%-ával. A hatásfokozó nélküli REYATAZ csoportban 11 betegnél (13%), és a REYATAZ + ritonavir csoportban 6 betegnél (7%) volt virológiai rebound. A hatásfokozó nélküli REYATAZ csoportban 4 betegnél és a REYATAZ + ritonavir csoportban 2 betegnél volt a HIV-RNS > 500 kópia/ml a fenntartó fázis alatt. Egyik csoport betegeinél sem mutatkozott proteáz-inhibitor–rezisztencia kialakulása. A lamivudin- és emtricitabin-rezisztenciáért felelős, a reverz transzkriptázban lévő M184V szubsztitúciót mutattak ki a hatásfokozó nélküli REYATAZ-csoport 2 betegénél, és a REYATAZ + ritonavir-csoport 1 betegénél. Kevesebb volt a kezelés abbahagyása a hatásfokozó nélküli REYATAZ-csoportban (1 beteg, szemben a REYATAZ + ritonavir-csoport 4 betegével). Kevesebb hyperbilirubinaemia és icterus volt a hatásfokozó nélküli REYATAZ-csoportban, mint a REYATAZ + ritonavir-csoportban (sorrendben 18 és 28 beteg).

Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek A 045. számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: REYATAZ/ritonavir (300/100 mg naponta egyszer), REYATAZ/szakvinavir (400/1200 mg naponta egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir-dizoproxil-fumarát (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében. Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. A REYATAZ + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs. A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási értékhez viszonyítva 48 hét alatt (6. táblázat).

a

6. táblázat: Hatékonysági eredmények a 48. és a 96. héten (045. számú vizsgálat)

b c

ATV/RTV (300 mg/ 100 mg LPV/RTV (400 mg/ 100 mg Idő átlagolt különbség

Paraméter naponta egyszer) naponta kétszer) ATV/RTV-LPV/RTV

d

n = 120 n = 123 [97,5% CI ]

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml

e -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Összes beteg -1,93 (n = 90 ) (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

f

HIV RNS < 50 kópia/ml, % (reagáló/értékelhető)

Összes beteg 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

f, g

HIV RNS < 50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, % (reagáló/értékelhető)

0–2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

Összes beteg 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 337 sejt/mm3 volt (14-1543 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6–5,88 log10 kópia/ml). b ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). c LPV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). d Konfidencia intervallum. e Értékelhető betegek száma. f Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten. g A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor. NA = Nem értelmezhető. A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak a REYATAZ + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya a REYATAZ + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt. A 96 hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől a REYATAZ + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A

kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) a REYATAZ + ritonavirra 84% (72%) a lopinavir + ritonavirre pedig 82% (72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban. A REYATAZ + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva. Gyermekek és serdülők A REYATAZ farmakokinetikai, biztonságossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt, multicentrikus AI424-020 elnevezésű, 3 hónapostól 21 éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182 gyermekgyógyászati beteget vizsgáltak (közülük 81 retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101 retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik REYATAZ-t kaptak naponta egyszer (kapszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy anélkül, két NRTI-vel kombinálva. A vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az atanazavir (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél alátámasszák. A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, 41 gyermekgyógyászati betegnél figyeltek meg, akik a REYATAZ kapszulát ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermekgyógyászati betegek esetén 3 3 az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 344 sejt/mm (2–800 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml (3,70–5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt. A korábban kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 3 3 522 sejt/mm (100–1157 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,09 log10 kópia/ml (3,28–5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt.

7. táblázat: Hatásossági eredmények (6-< 18 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetén) a

48. héten (az AI424-020 vizsgálatban)

Korábban még nem Korábban kezelést már

kezelt kapott betegek,

REYATAZ REYATAZ

Paraméter kapszula/ritonavir kapszula/ritonavir

(300 mg/100 mg napi (300 mg/100 mg napi

egyszer) egyszer)

n = 16 n = 25

a

HIV RNS < 50 kópia/ml, %

Összes beteg 81 (13/16) 24 (6/25)

a

HIV RNS < 400 kópia/ml, %

Összes beteg 88 (14/16) 32 (8/25)

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

b b Összes beteg 293 (n = 14 ) 229 (n = 14 )

c

HIV RNS < 50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, %

d

(reagáló/értékelhető )

0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették. b Értékelhető betegek száma. c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket. NA = Nem értelmezhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris. Felszívódás: HIV fertőzött betegeken (n = 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg REYATAZ adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlag (CV%) Cmax értéke 4466 ng/ml (42%) volt kb. 2,5 órával a Cmax elérése előtt. A mértani átlag az atazanavir Cmin és AUC értékére vonatkozóan 654 ng/ml (76%), illetve 44185 ng•h/ml (51%) volt. A HIV-fertőzött betegeknél (n = 13) a napi egyszeri 400 mg REYATAZ étkezés közbeni, többszöri adagolása (ritonavir nélkül) 2298 (71) ng/ml-es atazanavir Cmax geometriai átlagot (CV%) idézett elő, és a Cmax-ig eltelt idő megközelítőleg 2,0 óra volt. Az atazanavir Cmin és AUC geometriai átlaga (CV%) sorrendben 120 (109) ng/ml és 14874 (91) ng•h/ml volt. Ételek hatása: a REYATAZ és ritonavir kombináció táplálékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg REYATAZ alkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a Cmax, valamint a 24-órás atazanavir-koncentráció 40%-os emelkedését eredményezte az éhgyomri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolta az atazanavir AUC értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a Cmax értékének eltérése 11%-on belül volt az éhgyomri értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncentráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tmax 2 óráról 5 órára nőtt. A ritonavirrel kombinált REYATAZ akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés során történő adagolásakor az AUC és a Cmax érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhgyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekében a REYATAZ-t étkezés közben kell bevenni. Eloszlás: az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is. Biotranszformáció: emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glucuronidált metabolitok formájában. További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé jelentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást. 14 Elimináció: egyszeri adag 400 mg C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV fertőzött felnőtt betegeknél (n = 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás: egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. A REYATAZ és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg REYATAZ (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél

(n = 20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött-gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás: az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. A REYATAZ-t (ritonavir nélkül) közepesen súlyos - súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél vizsgálták egyszeri 400 mg-os adag után (14, Child-Pugh B stádiumú beteg és 2, Child-Pugh C stádiumú beteg). Az átlagos AUC(0-∞) 42%-kal nagyobb volt a beszűkült májműködésű betegeknél, mint az egészséges alanyoknál. Beszűkült májműködésű betegeknél az atazanavir átlagos felezési ideje 12,1 óra volt, szemben az egészséges önkénteseknél észlelt 6,4 órával. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatkozóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd 4.2, 4.3, és 4.4 pont). Életkor/Nem: az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészséges férfin és nőn vizsgálták (29 fiatalabb, 30 idősebb). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbség az életkor vagy a nem alapján. Rassz: fázis II klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinetikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját. Terhesség: A REYATAZ kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó farmakokinetikai adatokat a 8. táblázatban kerülnek bemutatásra.

8. táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikája

HIV-fertőzött terhes nőknél, étkezés után

300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir

a

2. trimeszter 3. trimeszter Szülés után

Farmakokinetikai paraméter

(n = 9) (n = 20) (n = 36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Mértani (CV%) (39) (48) (31) AUC ng•h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Mértani (CV%) (37) (43) (33)

b Cmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64 Mértani (CV%) (36) (50) (47) a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26–40%-kal magasabb a szülés utáni időszakban (4–12 hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció. Gyermekek és serdülők A testtömegre történő normalizálás esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) a gyermekgyógyászati betegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak és rendszerint enyhe vagy közepes fokú szérum bilirubin-szint és májenzim emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát és kizárólag nőstény egerekben májsejt nekrózist találtak. Egerekben (hímek),

patkányokban és kutyákban az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400 mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egerekben létrejövő májsejt nekrózis olyan adag mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a normál humán 400 mg-os adagot. A szérum koleszterin- és glükóz szint kissé vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem. In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán Cmax értéknél mért szabad gyógyszer koncentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30 μM) 15%-kal gátlódott. Az atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós potenciál időtartamát (APD90) Purkinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR intervallum megnyúlása, QT intervallum megnyúlása, QRS komplexum kiszélesedése) csak egy kutyákon végzett, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek meg. További 9 hónapos per os toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikai jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél jelentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A PR intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladagolások esetén (lásd 4.9 pont). Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta a nemi ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan adag alkalmazásakor, amely az anyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain a gyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek 2–4-szeresen haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális adagot. Patkányokban a pre- és postnatalis fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknál, ha az anya toxikus adagot kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az anyánál toxicitást eredményezett körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi egyszeri 400 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez. Az atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitro kromoszóma rendellenességet okozott metabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivo vizsgálatokban patkányokban az atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS károsodást a duodenumban, illetve soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely meghaladta az in vitro clastogen adagot. Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú májadenómák gyakoribb előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekben valószínűleg másodlagos volt a citotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejt nekrózis formájában manifesztálódott és úgy tartják, hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egerekben és patkányokban nem volt karcinogen. Az atazanavir egy in vitro irritáció vizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta, amely jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

REYATAZ 200 mg kemény kapszula Kapszula tartalma: kroszpovidon, laktóz-monohidrát és magnézium-sztearát Kapszula tok: zselatin, indigókármin (E132) és titán-dioxid (E171) Fehér festék tartalma: sellak, titán-dioxid (E171), ammónium-hidroxid, propilénglikol és szimetikon

REYATAZ 300 mg kemény kapszula Kapszula tartalma: kroszpovidon, laktóz-monohidrát és magnézium-sztearát Kapszula tok: zselatin, vörös vas-oxid, fekete vas-oxid, sárga vas-oxid, indigókármin (E132) és titán-dioxid (E171) Fehér festék tartalma: sellak, titán-dioxid (E171), ammónium-hidroxid, propilénglikol és szimetikon

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

REYATAZ 200 mg kemény kapszula Egy nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály vagy három nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály, prolipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal, dobozban. 60 kemény kapszula tartályban. 60 × 1 db kapszula dobozban. 6 × 1 kapszula 10 Alu/Alu adagonként perforált buborékcsomagolásban. REYATAZ 300 mg kemény kapszula Egy nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály vagy három nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály, prolipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal, dobozban. 30 kemény kapszula tartályban. 30 × 1 db kapszula dobozban. 6 × 1 kapszula 5 Alu/Alu adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/267/005-006; 008-011

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ.HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

REYATAZ 50 mg belsőleges por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg atazanavir (szulfát formájában) 1,5 g belsőleges port tartalmazó tasakonként. Ismert hatású segédanyag: 63 mg aszpartám és 1305,15 mg szacharóz tasakonként (1,5 g belsőleges por). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges por Törtfehér vagy halványsárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A REYATAZ belsőleges por alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás. Előzetes kezelésben részesült felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania. Adagolás Gyermekgyógyászati betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek) Az atazanavir belsőleges por és a ritonavir dózisai gyermekgyógyászati betegeknél a testtömegen alapulnak, amint azt az 1. táblázat mutatja. A REYATAZ belsőleges port ritonavirral egyidejűleg, és étellel együtt kell bevenni.

1. táblázat: A ritonavirral adott REYATAZ belsőleges por dózisai gyermekgyógyászati

a

betegeknél (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek)

Testtömeg (kg) REYATAZ, napi egyszeri adag ritonavir, napi egyszeri adag

b c legalább 5 - kevesebb mint 15 200 mg (4 tasak ) 80 mg

b c legalább 15 - kevesebb mint 35 250 mg (5 tasak ) 80 mg

b d legalább 35 300 mg (6 tasak ) 100 mg a A felnőtteknél érvényes, egyidejűleg adott protonpumpa-inhibitorok és H2-receptor antagonisták időzítésére és maximális dózisaira vonatkozó ajánlások a gyermekgyógyászati betegekre is érvényesek (lásd 4.5 pont). b Minden egyes tasak 50 mg atazanavirt tartalmaz.

c Ritonavir belsőleges oldat. d Ritonavir belsőleges oldat vagy kapszula/tabletta. Az olyan gyermekgyógyászati betegek számára, akik legalább 6 évesek, a testtömegük legalább 15 kg és képesek lenyelni a kapszulákat, rendelkezésre áll a REYATAZ kapszula (lásd a REYATAZ kapszula alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt a REYATAZ belsőleges porról a REYATAZ kapszulára történő átállás. A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a REYATAZ kapszula alkalmazási előírását). Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A REYATAZ és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A REYATAZ és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a REYATAZ és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Terhesség és szülés utáni időszak A terhesség 2. és 3. trimeszterében: A REYATAZ 300 mg és a 100 mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek reakciói változóak, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható. Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H2-receptor antagonisták).  Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor a REYATAZ adagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).  Nem ajánlott a REYATAZ + ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H2-receptor antagonistát is kapnak. Szülés utáni időszak: A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés utáni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését.  Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont). Gyermekgyógyászati betegek (3 hónaposnál fiatalabb) A biztonságossági aggályok miatt a REYATAZ nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a magicterus lehetséges kockázatára. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

A REYATAZ belsőleges port étellel (pl. almaszósz vagy joghurt) vagy itallal (pl. tej, csecsemőtápszer vagy víz) kell bevenni/beadni azoknak a csecsemőknek, akik tudnak csészéből inni. Azoknak a fiatal csecsemőknek (6 hónaposnál fiatalabb), akik nem tudnak szilárd ételt enni vagy csészéből inni, a REYATAZ belsőleges port csecsemőtápszerrel kell összekeverni, és szájfecskendővel kell beadni, ami a gyógyszerésztől szerezhető be. A REYATAZ és a csecsemőtápszer cumisüvegből történő beadása nem javasolt, mert előfordulhat, hogy a teljes dózis nem kerül beadásra. A REYATAZ belsőleges por elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részleteket és az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közepesen súlyos és súlyos mértékű májelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5 pontot. Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformjának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, lurazidon, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5 pontot) a lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont). Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás elvesztésének és esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, enkorafenib, ivoszidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazás grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont). Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

REYATAZ együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel). Egyéb betegségekben is szenvedő betegek Májkárosodás Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). A REYATAZ kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása

szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont). Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Vesekárosodás Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A QT-távolság megnyúlása Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg REYATAZ kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni a REYATAZ és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont) Hemofíliás betegek A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a ritonavirral együttesen alkalmazott REYATAZ kisebb mértékben okoz dyslipidaemiát mint a ritonavirral együttesen alkalmazott lopinavir, a kezelésben még nem részesült betegeknél (138. vizsgálat) ugyanúgy, mint a kezelésben részesült betegeknél (045. vizsgálat) (lásd 5.1 pont). Hyperbilirubinaemia A REYATAZ-t szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, REYATAZ-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. REYATAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. A REYATAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Cholelithiasis REYATAZ-t kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Krónikus vesebetegség A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont). Nephrolithiasis REYATAZ-t kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. A REYATAZ-t kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről

(DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A REYATAZ adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki. Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél a REYATAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor a REYATAZ adása nem kezdhető újra. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A REYATAZ atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). A REYATAZ és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind a REYATAZ adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg--ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett. Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A REYATAZ együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges REYATAZ-t alacsony dózisú ritonavirral egyidejűleg szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. A REYATAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását. A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont). A REYATAZ/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). A REYATAZ/ritonavir és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és REYATAZ együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától. A REYATAZ és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot. Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a REYATAZ/ritonavir együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők Biztonságosság A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia). Hatásosság Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén. Segédanyagok Phenylketonuria A REYATAZ belsőleges por édesítőszerként aszpartámot tartalmaz. Az aszpartám fenilalanin forrást tartalmaz, és ezért előfordulhat, hogy alkalmazása a phenylketonuriában szenvedő betegek esetében nem megfelelő. Diabeteses populáció A REYATAZ belsőleges por 1305,15 mg szacharózt tartalmaz tasakonként. A javasolt gyermekgyógyászati adagolás esetén a REYATAZ belsőleges por 3915,45 mg szacharózt tartalmaz 150 mg atazanavir mellett, 5220,60 mg szacharózt tartalmaz 200 mg atazanavir mellett, 6525,75 mg szacharózt tartalmaz 250 mg atazanavir mellett, és 7830,90 mg szacharózt tartalmaz 300 mg atazanavir mellett. Ezt diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni. Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért a ritonavirral együtt adott REYATAZ-t ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át alkalmazott midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont). A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kölcsönhatások Az atazanavir/ritonavir és a proteáz-inhibitorok, valamint a proteáz-inhibitoroktól eltérő antiretrovirális szerek és egyéb nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir engedélyezett adagolási rendje.

Az atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek:

2. táblázat: Interakciók a REYATAZ és egyéb gyógyszerek között

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

HEPATITIS C ELLENES SZEREK

Napi egyszeri 200 mg	Atazanavir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%)	A grazoprevir jelentősen
grazoprevir	Atazanavir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%)	megemelkedett
(napi egyszeri 300 mg	Atazanavir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)	plazmakoncentrációja és a

atazanavir és 100 mg ritonavir) hozzá köthető lehetséges

Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%	ALT-szint-emelkedés miatt a
↑1339%)	REYATAZ együttes
Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)	alkalmazása
Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%	elbasvir/grazoprevir tartalmú
↑1602%)	készítményekkel ellenjavallt

(lásd 4.3 pont). A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.

Napi egyszeri 50 mg elbasvir	Atazanavir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%)
(napi egyszeri 300 mg	Atazanavir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%)
atazanavir és 100 mg ritonavir)	Atazanavir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor. 400 mg szofoszbuvir /100 mg Szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) A REYATAZ és voxilaprevir velpataszvir /100 mg Szofoszbuvir Cmax: ↑29% (↑9% ↑52%) tartalmú készítmények

voxilaprevir, egyszeri adag* együttes alkalmazása

(napi egyszeri 300 mg Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) várhatóan növeli a voxilaprevir atazanavir és 100 mg ritonavir) Velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) koncentrációját. A REYATAZ együttes alkalmazása Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% voxilaprevirt tartalmazó ↑393%) terápiával nem javasolt. Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) *A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143% Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták. Várt: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir A REYATAZ/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 300 mg	Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%)	A glecaprevir és pibrentaszvir
glecaprevir/120 mg	Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)	jelentősen megemelkedett
pibrentaszvir	Glecaprevir Cmin : ↑1330% (↑885%	plazmakoncentrációja
(napi egyszeri 300 mg	↑1970%)	következtében, az

atazanavir és 100 mg ritonavir) ALT-szint-emelkedés

Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)	kockázatának lehetséges
Pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%)	fokozódása miatt a REYATAZ
Pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)	együttes alkalmazása

glecaprevir/pibrentaszvir fix *Az atazanavir és ritonavir hatását a dózisú kombinációval glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára ellenjavallt (lásd 4.3 pont). jelentették.

TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK

Tikagrelor A kölcsönhatás mechanizmusa a A REYATAZ és a tikagrelor CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy egyidejű alkalmazása nem ritonavir által történő gátlása. ajánlott a tikagrelor trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges fokozódása miatt. Klopidogrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A klopidogrellel való egyidejű CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy alkalmazás nem ajánlott a ritonavir által történő gátlása. klopidogrel trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges csökkenése miatt. Prazugrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A prazugrel és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül ritonavir által történő gátlása. történő) egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.

ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK

Proteáz-gátlók: a REYATAZ és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Napi egyszeri 100 mg Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* A napi egyszeri 100 mg ritonavir Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* ritonavir fokozza az atazanavir (napi egyszeri 300 mg Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)* farmakokinetikáját. atazanavir) *Egy kombinált analízisben 300 mg A vizsgálatokat HIV-fertőzött atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva betegekkel végezték. (n = 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n = 28). Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Indinavir Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt REYATAZ/ritonavir és (nem konjugált) hyperbilirubinaemiát indinavir együttadása nem okozhat. javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)

Napi kétszeri 150 mg	Nem figyeltek meg a lamivudin és a	Ezen adatok alapján és mivel a
lamivudin + napi kétszeri	zidovudin koncentrációira gyakorolt	ritonavirnek várhatóan nincs
300 mg zidovudin	jelentős hatást.	jelentős hatása az NRTI-k

(napi egyszeri 400 mg farmakokinetikájára, ezen atazanavir) gyógyszerek és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója. Abakavir Az abakavi és REYATAZ egyidejű alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója. 200 mg didanozin (puffert Atazanavir, egyidejű alkalmazása A didanozint éhgyomorra kell tartalmazó tabletták) /40 mg ddI+d4T-vel (éhgyomorra) bevenni, 2 órával az étkezés sztavudin, mindkettő egyszeri Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) közben bevett REYATAZ adag Atazanavir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) után. A sztavudin és a (400 mg atazanavir, egyszeri Atazanavir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) REYATAZ együttes adag) alkalmazásakor nem várható, Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után hogy jelentősen megváltozna a adagolva (éhgyomorra) sztavudin expozíciója. Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%) Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban. Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.

400 mg egyszeri adag	Didanozin (étkezés közben)
didanozin (bélben oldódó	Didanozin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%)
kapszulák)	Didanozin Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%)
(napi egyszeri 300 mg	Didanozin Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)

atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 300 mg	Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)*	Amikor
tenofovir-dizoproxil-fumarát	Atazanavir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)*	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
(napi egyszeri 300 mg	Atazanavir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)*	alkalmazzák egyidejűleg,

atazanavir és napi egyszeri javasolt, hogy a 300 mg 100 mg ritonavir) *Számos klinikai vizsgálatból származó REYATAZ-t 100 mg adat összesített analízise során a ritonavirral és 300 mg

300 mg	300/100 mg atazanavir/ritonavir	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
tenofovir-dizoproxil-fumarát	kombinációt 300 mg	adják (mindet egyszeri
245 mg tenofovir-dizoproxillal	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen	dózisban, étkezés közben).

egyenértékű. adva (n = 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir A vizsgálatokat HIV-fertőzött kombinációval (n = 33). betegekkel végezték. A REYATAZ - és ritonavir-kezelés hatásosságát tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.

Napi egyszeri 300 mg	Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC: ↑37%	A betegek szoros megfigyelése
tenofovir-dizoproxil-fumarát	(↑30% ↑45%)	szükséges a
(napi egyszeri 300 mg	Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmax: ↑34%	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
atazanavir és napi egyszeri	(↑20% ↑51%)	összefüggésbe hozható
100 mg ritonavir)	Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmin: ↑29%	mellékhatások miatt, beleértve

(↑21% ↑36%) a vesebetegségeket is. 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű. Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)

Napi egyszeri 600 mg	Atazanavir (délután): mindegyik étkezés	Az efavirenz és REYATAZ
efavirenz	közben adva	együttes alkalmazása nem
(napi egyszeri 400 mg	Atazanavir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)*	javasolt (lásd 4.4 pont).

atazanavir és napi egyszeri	Atazanavir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)*
100 mg ritonavir)	Atazanavir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*
Napi egyszeri 600 mg	Atazanavir (délután): mindegyik étkezés
efavirenz	közben adva
(napi egyszeri 400 mg	Atazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/**
atazanavir és napi egyszeri	Atazanavir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**
200 mg ritonavir)	Atazanavir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**

*Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. **Korábbi adatok összehasonlítása alapján.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Naponta kétszer 200 mg	Nevirapin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%)	A nevirapin és REYATAZ
nevirapin	Nevirapin Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%)	együttes alkalmazása nem
(napi egyszeri 400 mg	Nevirapin Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)	javasolt (lásd 4.4 pont).

atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Atazanavir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* A vizsgálatokat HIV-fertőzött Atazanavir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)* betegekkel végezték. *Nevirapin adása nélkül REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. Integráz inhibitorok Naponta kétszer 400 mg Raltegravir AUC: ↑41% A raltegravir dózisának raltegravir Raltegravir Cmax: ↑24% módosítása nem szükséges. (atazanavir/ritonavir) Raltegravir C12hr: ↑77% A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.

ANTIBIOTIKUMOK

Napi kétszeri 500 mg	Klaritromicin AUC: ↑94% (↑75% ↑116%)	Az adag csökkentésére
klaritromicin	Klaritromicin Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%)	vonatkozóan nem adható
(napi egyszeri 400 mg	Klaritromicin Cmin: ↑160% (↑135%	ajánlás; ezért a REYATAZ és
atazanavir)	↑188%)	klaritromicin együttes

alkalmazásakor fokozott 14-OH klaritromicin elővigyázatosság szükséges. 14-OH klaritromicin AUC: ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klaritromicin Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klaritromicin Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%) A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti. A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.

GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Napi egyszeri 200 mg Nem figyeltek meg az atazanavir Ketokonazolt és itrakonazolt ketokonazol koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. körültekintően kell alkalmazni (napi egyszeri 400 mg ritonavirrel kombinált atazanavir) REYATAZ-zal.Nagy dózisú Itrakonazol Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol és itrakonazol ketokonazol, egy erős inhibitor, valamint a (> 200 mg/naponta) CYP3A4-enzim szubsztrátja is. alkalmazása nem javasolt.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált REYATAZ várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.

Naponta kétszer 200 mg	Vorikonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%)	Ritonavirrel kombinált
vorikonazol (naponta egyszer	Vorikonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%)	REYATAZ és vorikonazol
300 mg atazanavir/100 mg	Vorikonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)	együttes alkalmazása nem

ritonavir) javasolt, kivéve, ha a terápiás Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) előny/kockázat arány Legalább egy funkcionális Atazanavir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) értékelése igazolja a CYP2C19 alléllal rendelkező Atazanavir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%) vorikonazol alkalmazását (lásd betegek. 4.4 pont). Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Amikor vorikonazol-kezelés Ritonavir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%) szükséges, meg kell határozni a beteg CYP2C19 genotípusát, A legalább egy funkcionális CYP2C19 ha kivitelezhető. alléllal rendelkező betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében Ezért abban az esetben, ha a egyaránt az expozíció csökkenése várható. kombináció elkerülhetetlen, a

Naponta kétszer 50 mg	Vorikonazol AUC: ↑561% (↑451%	CYP2C19 státusznak
vorikonazol (naponta egyszer	↑699%)	megfelelően az alábbi
300 mg atazanavir/100 mg	Vorikonazol C : ↑438% (↑355% ↑539%)	ajánlások érvényesek:

max ritonavir) Vorikonazol C : ↑765% (↑571% min ↑1020%) - a legalább egy Funkcionális CYP2C19 alléllal funkcionális CYP2C19 nem rendelkező betegek. Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) alléllal rendelkező Atazanavir C : ↓19% (↓34% ↔0,2%) betegek esetében mind a max Atazanavir C : ↓31% (↓46% ↓13%) vorikonazol (klinikai min jelek), mind az Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) atazanavir (virológiai Ritonavir C : ↓11% (↓24% ↑4%) válasz) esetében ajánlott max Ritonavir C : ↓19% (↓35% ↑1%) a hatásosság min megszűnésének gondos A funkcionális CYP2C19 alléllal nem klinikai nyomon rendelkező betegek egy kis részénél a követése. vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható. - a funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegeknél a vorikonazollal összefüggő nemkívánatos események gondos klinikai és laboratóriumi nyomon követése ajánlott. Ha a genotípus meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 200 mg	A ritonavirrel kombinált REYATAZ és	A flukonazol és a REYATAZ
flukonazol	flukonazol együttes alkalmazása nem	együttes alkalmazásakor
(napi egyszeri 300 mg	módosította jelentősen az atazanavir és a	adagolás módosítás nem
atazanavir és napi egyszeri	flukonazol koncentrációit.	szükséges.

100 mg ritonavir)

MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Rifabutin 150 mg heti kétszer Rifabutin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** REYATAZ-zal történő (napi egyszeri 300 mg Rifabutin Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%)** együttes adása esetén a atazanavir és napi egyszeri Rifabutin Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)** rifabutin ajánlott dózisa hetente 100 mg ritonavir) 3-szor 150 mg a beállítási

25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑990%	napokon (pl.
(↑714% ↑1361%)**	hétfő-szerda-péntek). A
25-O-dezacetil-rifabutin Cmax: ↑677%	rifabutin-expozíció várható
(↑513% ↑883%)**	megnövekedése következtében
25-O-dezacetil-rifabutin Cmin: ↑1045%	a rifabutinhoz kapcsolódó
(↑715% ↑1510%)**	mellékhatások, pl. a

neutropenia és uveitis miatt

**Napi egyszeri 150 mg rifabutin	fokozott ellenőrzés szükséges.
monoterápiával összehasonlítva. Az	A rifabutin dózis további heti
össz-rifabutin és 25-O-dezacetil-rifabutin	2-szer 150 mg-ra történő
AUC: ↑119% (↑78% ↑169%).	csökkentése javasolt a

beállítási napokon azoknál a

Az előző vizsgálatokban az atanazavir	betegeknél, akik nem tolerálták
farmakokinetikai adatai nem változtak meg	a heti 3-szor 150 mg-os dózist.
a rifabutin hatására.	Figyelembe kell venni, hogy a

rifabutin heti 2-szer 150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges a REYATAZ adagolás módosítása. Rifampicin A rifampicin egy erős CYP3A4-induktor, A REYATAZ rifampicinnel és kimutatták, hogy az atazanavir történő együttadása ellenjavallt AUC-értékének 72%-os csökkenését (lásd 4.3 pont). okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló kísérletek során – a ritonavirrel kombinált REYATAZ vagy más proteáz-gátlók dózisainak emelésekor – nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.

ANTIPSYCHOTICUMOK

Kvetiapin Mivel a REYATAZ gátolja a CYP3A4-t, a A kvetiapin és a REYATAZ kvetiapin koncentrációja várhatóan együttadása ellenjavallt, mivel emelkedik. a REYATAZ a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Lurazidon A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén A lurazidon és a REYATAZ várhatóan megemeli a lurazidon együttadása ellenjavallt, mivel plazmaszintjét. ez a lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti (lásd 4.3 pont).

SAVCSÖKKENTŐK

H2-receptor antagonisták

Tenofovir nélkül

Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi Tenofovirt nem szedő egyszeri 300/100 mg-os adagnál. betegeknél 300 mg Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) REYATAZ és 100 mg famotidin Atazanavir C : ↓20% (↓32% ↓7%) ritonavir kombinációjának max Atazanavir C : ↔1% (↓16% ↑18%) H2-receptor antagonistákkal min történő együttes adásakor az Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) adag ne lépje túl a napi kétszeri famotidin Atazanavir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) 20 mg famotidinnek megfelelő Atazanavir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%) adagot. Amennyiben egy Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egy megemelt H2-receptor antagonista napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. magasabb dózisára van Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) szükség (pl. napi kétszeri famotidin Atazanavir Cm : ↔2% (↓13% ↑8%) 40 mg famotidin vagy ezzel ax Atazanavir Cm : ↓14% (↓32% ↑8%) ekvivalens), akkor a in REYATAZ/ritonavir adagjának 300/100 mg-ról 400/100 mg-ra történő emelése megfontolható.

Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)

Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi A tenofovir-dizoproxil-fumegyszeri 300/100 mg-os adagnál. arátot szedő betegeknél, ha a Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* REYATAZ-t/ritonavirt mind famotidin Atazanavir C : ↓21% (↓36% ↓4%)* tenofovir-dizoproxilmax Atazanavir C : ↓19% (↓37% ↑5%)* fumaráttal, mind pedig egy min H2-receptor antagonistával Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* adják egyidejűleg, a famotidin Atazanavir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* REYATAZ adagjának Atazanavir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%)* 400 mg-ra történő emelése Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy megemelt, javasolt, 100 mg ritonavirrel napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. kombinálva. A naponta kétszer Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* 40 mg famotidinnel ekvivalens famotidin Atazanavir Cm : ↑18% (↑6,7% ↑31%)* dózist nem szabad túllépni. ax Atazanavir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)* Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* famotidin Atazanavir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15)* *Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint 300 mg-os tenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva, tenofovir-dizoproxil-fumarát nélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-ja megemelkedik.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Protonpumpa-gátlók

Napi egyszeri 40 mg	Atazanavir (délelőtt): 2 órával az	A protonpumpa-gátlók
omeprazol	omeprazol után	együttes alkalmazása
(napi egyszeri 400 mg	Atazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%)	REYATAZ-zal és ritonavirrel
atazanavir és napi egyszeri	Atazanavir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%)	nem javasolt. Amennyiben a
100 mg ritonavir)	Atazanavir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)	kombináció elkerülhetetlen,
Napi egyszeri 20 mg	Atazanavir (délelőtt): 1 órával az	szoros klinikai megfigyelés és
omeprazol	omeprazol után	a REYATAZ adagjának
(napi egyszeri 400 mg	Atazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)*	400 mg-ra történő emelése
atazanavir és napi egyszeri	Atazanavir C : ↓31% (↓42% ↓17%)*	javasolt, 100 mg ritonavirrel

max 100 mg ritonavir) Atazanavir C : ↓31% (↓46% ↓12%)* kombinálva. A min protonpumpa-gátlók adagja ne

*Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és	lépje túl a 20 mg omeprazolnak
100 mg-os ritonavir kezeléshez	megfelelő adagot (lásd
viszonyítva.	4.4 pont).

Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor a REYATAZ és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja. Savkötők Savkötők és puffert Az atazanavir csökkent A REYATAZ-t a savkötők tartalmazó gyógyszerek plazmakoncentrációja a megemelkedett vagy a puffert tartalmazó

gyomor pH következménye lehet, ha	gyógyszerek alkalmazása előtt
savkötőket, beleértve a puffert tartalmazó	2 órával vagy utána 1 órával
gyógyszereket, adnak a REYATAZ	kell bevenni.

mellett.

ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Megemelkedhet az alfuzozin Az alfuzozin és a REYATAZ koncentrációja, ami hypotoniához vezethet. együttes adása ellenjavallt A kölcsönhatás mechanizmusa a (lásd 4.3 pont). CYP3A4-enzim REYATAZ és/vagy ritonavir által történő gátlása.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

ANTIKOAGULÁNSOK

Direkt hatású orális antikoagulánsok Apixabán Az apixabán és a rivaroxabán Az apixabán vagy a Rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a rivaroxabán együttadása vérzés kockázatának fokozódását REYATAZ-zal és ritonavirrel eredményezheti. nem javasolt. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és a P-gp REYATAZ/ritonavir által történő gátlása. A ritonavir erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor. A REYATAZ CYP3A4-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Dabigatrán A dabigatrán koncentrációja A dabigatrán együttadása megemelkedhet, amely a vérzés REYATAZ-zal és ritonavirrel kockázatának fokozódását eredményezheti. nem javasolt. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása. A ritonavir erős P-gp-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Edoxabán Az edoxabán koncentrációja Körültekintően kell eljárni, megemelkedhet, amely a vérzés amikor a REYATAZ-t kockázatának fokozódását eredményezheti. edoxabánnal alkalmazzák. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp REYATAZ/ritonavir által történő gátlása. Kérjük, a megfelelő dózis ajánlásokért olvassa el az A ritonavir erős P-gp-inhibitor. edoxabán alkalmazási előírásának 4.2 és 4.5 pontját A P-gp REYATAZ által történő potenciális az edoxabán gátlása nem ismert és nem zárható ki. P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan. K-vitamin-antagonisták Warfarin A REYATAZ-zal történő együttes A REYATAZ-kezelés ideje alkalmazás növeli vagy csökkenti a alatt a Nemzetközi normalizált warfarin-koncentrációkat arány (International Normalised Ratio – INR) gondos monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

ANTIEPILEPTIKUMOK

Karbamazepin A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén A karbamazepin és a megemelheti a karbamazepin REYATAZ együttes plazmaszintjét. alkalmazása (ritonavirral vagy anélkül) ellenjavallt a

A karbamazepin indukáló hatása	virológiai válasz elvesztésének
következtében a REYATAZ-expozíció	és a rezisztencia
csökkenése nem zárható ki.	kialakulásának kockázata miatt

(lásd 4.3 pont). A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni. Fenitoin, fenobarbitál A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 A fenitoin és fenobarbitál

indukciója következtében csökkentheti a	valamint a REYATAZ
fenitoin és/vagy fenobarbitál	együttes alkalmazása
plazmaszintjét.	(ritonavirral vagy anélkül)

ellenjavallt a virológiai válasz

A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása	elvesztésének és a rezisztencia
következtében a REYATAZ-expozíció	kialakulásának kockázata miatt
csökkenése nem zárható ki.	(lásd 4.3 pont).

A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni. Lamotrigin A lamotrigin és a REYATAZ/ritonavir A lamotrigin és a

együttes alkalmazása az UGT1A4	REYATAZ/ritonavir
indukciója következtében csökkentheti a	kombináció együttes
lamotrigin plazmakoncentrációját.	alkalmazásakor óvatosan kell

eljárni. A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell.

DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Daganatellenes szerek Apalutamid A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 A REYATAZ-zal (ritonavirral

enzim apalutamid által történő indukciója,	vagy anélkül) történő együttes
valamint a CYP3A4 enzim atazanavir	alkalmazása ellenjavallt az
és/vagy ritonavir által történő gátlása.	atazanavir és a ritonavir

plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események, köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Enkorafenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az enkorafenib és a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy REYATAZ (ritonavirral vagy ritonavir által történő gátlása. anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont). Ivozidenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az ivozidenib és a REYATAZ CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül ritonavir által történő gátlása. történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont). Irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t és Amennyiben a REYATAZ-t

zavarhatja az irinotekán metabolizmusát,	irinotekánnal együttesen
amely az irinotekán toxicitásának	alkalmazzák, a betegeknél
fokozódását eredményezheti.	gondosan ellenőrizni kell az

irinotekán okozta nemkívánatos eseményeket. Immunoszupresszív szerek

Ciklosporin,	Ezen immunszupresszív szerek	A plazmaszintek
Takrolimusz	koncentrációja a CYP3A4-enzim gátlása	stabilizálódásáig ezen
Szirolimusz	miatt megemelkedhet a REYATAZ-zal	gyógyszerek terápiás

történő együttes alkalmazás során. koncentrációjának gyakoribb ellenőrzése szükséges.

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

Antiarrhythmiás szerek

Amiodaron,	Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja	Fokozott óvatosság szükséges
Szisztémás lidokain,	megemelkedhet a REYATAZ-zal történő	és a terápiás koncentráció
Kinidin	együttes alkalmazás során. Az amiodaron	ellenőrzése ajánlott,

vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir	amennyiben lehetséges.
kölcsönhatás mechanizmusa a	Kinidinnel történő egyidejű
CYP3A-enzim gátlása. A kinidin szűk	alkalmazás ellenjavallt (lásd
terápiás ablakkal rendelkezik, és a	4.3 pont).

REYATAZ potenciális CYP3A-enzim gátló hatása miatt ellenjavallt.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Kalcium-csatorna blokkolók Bepridil A REYATAZ-t nem szabad olyan Bepridillel történő együttes gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a alkalmazása ellenjavallt (lásd CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás 4.3 pont) ablakuk.

Napi egyszeri 180 mg	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%)	A kezelés kezdetén a diltiazem
diltiazem	Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%)	adagjának 50%-os csökkentése
(napi egyszeri 400 mg	Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)	javasolt, ezt követően szükség

atazanavir) szerinti dózistitrálással, az Dezacetil-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% EKG monitorozása mellett. ↑187%) Dezacetil-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%) Dezacetil-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Verapamil A REYATAZ a CYP3A4-enzim gátlása Fokozott óvatosság szükséges, következtében megemelheti a verapamil ha a verapamilt REYATAZ-zal szérumkoncentrációját. együttesen alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Dexametazon és más	A dexametazonnal vagy más,	A CYP3A-enzimen
kortikoszteroidok (minden	CYP3A-enzim induktor kortikoszteroiddal	metabolizálódó
alkalmazási mód)	történő együttes alkalmazás következtében	kortikoszteroidokkal (minden

a REYATAZ terápiás hatása megszűnhet	alkalmazási mód) való együttes
és az atazanavirral és/vagy ritonavirrel	alkalmazás, különösen hosszú
szemben rezisztencia alakulhat ki.	távú alkalmazás esetén,
Megfontolandó az alternatív	növelheti a szisztémás
kortikoszteroidok alkalmazása.	kortikoszteroid hatások

kialakulásának kockázatát,

A kölcsönhatás mechanizmusa a	beleértve a
CYP3A4-enzim dexametazon által történő	Cushing-szindrómát és a
indukciója és a CYP3A4-enzim atazanavir	mellékvese-szuppressziót.
és/vagy ritonavir által történő gátlása.	Mérlegelni kell a kezelés

lehetséges előnyeit a szisztémás kortikoszteroidhatások kockázatával szemben. A bőrön alkalmazott, CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

50 μg intranazális A flutikazon-propionát vérszintje A ritonavirrel kombinált flutikazon-propionát naponta jelentősen megemelkedett, míg az intrinsic REYATAZ és ezen, CYP3A4

négyszer, hét napon át	kortizolszintek körülbelül 86%-kal	által metabolizált
(napi kétszeri 100 mg ritonavir	csökkentek (90%-os konfidencia	glükokortikoidok együttadása
kapszula)	intervallum: 82-89%). Nagyobb hatás	nem ajánlott, kivéve ha a

várható a flutikazon-propionát kezelésből származó és belélegzésekor. Ritonavir és inhalációs potenciális előny meghaladja a vagy intranazális flutikazon-propionát szisztémás kortikoszteroid Inhalációs/nazális kezelésben részesülő betegeknél, hatás kockázatát (lásd kortikoszteroidok szisztémás kortikoszteroid hatásokat 4.4. pont).

jelentettek, beleértve a Cushing-szindrómát	A lokális és a szisztémás
és a mellékvese szuppressziót is, és ez más,	hatások fokozott ellenőrzése
a P450 3A által metabolizált	mellett a glükokortikoid
kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében	adagjának csökkentése, vagy
is előfordulhat. A magas szisztémás	egy olyan glükokortikoidra
flutikazon-expozíciónak a ritonavir	történő áttérés lehet szükséges,
plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem	amely nem a CYP3A4
ismertek. A kölcsönhatás mechanizmusa a	szubsztrátja (pl.
CYP3A4-enzim gátlása.	beklometazon). Ezen felül a

glükokortikoid kezelés A REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül) és megszüntetését az adagok

más inhalációs/nazális kortikoszteroidok	fokozatos csökkentésével
egyidejű alkalmazása várhatóan ugyanilyen	hosszabb idő alatt lehet
hatásokat vált ki.	végrehajtani.

Az inhalációs/nazális kortikoszteroidok és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti az inhalációs/nazális kortikoszteroidok plazmakoncentrációját. Óvatosan kell alkalmazni. Fontolja meg alternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, különösen hosszú távú használat esetén.

ERECTILIS DYSFUNCTIO

PDE5-inhibitorok Szildenafil, tadalafil, A szildenafil, tadalafil és vardenafil A betegeket figyelmeztetni kell vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik ezekre a lehetséges

szerepet. REYATAZ-zal együtt adva a	mellékhatásokra, amennyiben
PDE5-inhibitor koncentrációja	erectilis dysfunctio kezelésére
megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral	PDE5-inhibitort alkalmaznak
kapcsolatos nemkívánatos események	REYATAZ alkalmazása
előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a	mellett (lásd 4.4 pont).
vérnyomásesést, a látászavarokat és a	A szildenafil és a REYATAZ
priapizmust is. A kölcsönhatás	együttes adására vonatkozó
mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	további információkat lásd a

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA-ra vonatkozó részben ebben a táblázatban.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Elagolix A kölcsönhatás mechanizmusa az A naponta kétszer 200 mg

elagolix-expozíció várható növekedése az	elagolix és a REYATAZ
atazanavir és/vagy a ritonavir által okozott	(ritonavirral vagy anélkül)
CYP3A4-gátlás következtében.	1 hónapnál hosszabb

ideig történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott olyan nemkívánatos események kialakulásának lehetséges kockázata miatt, mint a csontvesztés és a májtranszaminázszint-emelked és. A naponta egyszer 150 mg elagolix és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásának időtartama ne legyen hosszabb, mint 6 hónap.

KINÁZ-INHIBITOROK

Fosztamatinib A kölcsönhatás mechanizmusa a A fosztamatinib és a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy REYATAZ (ritonavirral vagy ritonavir által történő gátlása. anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját. A beteget monitorozni kell az R406 expozíció okozta toxikus hatások tekintetében, amelyek olyan dózisfüggő nemkívánatos események kialakulásához vezetnek, mint a hepatotoxicitás és a neutropenia. Szükség lehet a fosztamatinib dózisának csökkentésére.

GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű REYATAZ közönséges orbáncfüvet REYATAZ és közönséges (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményekkel történő orbáncfüvet tartalmazó együttadásakor az atazanavir készítmények együttes plazmakoncentrációja várhatóan alkalmazása ellenjavallt. lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol 25 μg +	Etinil-ösztradiol AUC: ↓19% (↓25%	Ha egy orális fogamzásgátlót
norgesztimát	↓13%)	és a ritonavirrel kombinált
(napi egyszeri 300 mg	Etinil-ösztradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%)	REYATAZ-t együttesen
atazanavir és napi egyszeri	Etinil-ösztradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)	alkalmazzák, javasolt, hogy az

100 mg ritonavir) orális fogamzásgátló legalább

Norgesztimát AUC: ↑85% (↑67% ↑105%)	30 μg etinil-ösztradiolt
Norgesztimát Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%)	tartalmazzon, és a beteget
Norgesztimát Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)	figyelmeztessék ennek a

fogamzásgátló adagolási

Bár az etinil-ösztradiol koncentrációja az	rendnek a szigorú betartására.
atazanavir monoterápiás alkalmazása miatt	Egyéb, nem norgesztimátot
megemelkedett, mivel az atazanavir gátolja	tartalmazó progesztogén
mind az UGT-t, mind a CYP3A4-t, az	tartalmú hormonális
atazanavir/ritonavir végső hatása a	fogamzásgátlók vagy orális
ritonavir indukciós hatásának	fogamzásgátlók és a
következtében az etinil-ösztradiol-szint	ritonavirrel kombinált
csökkenése.	REYATAZ együttes

alkalmazását még nem

A progesztin-expozíció növekedése az	vizsgálták, ezért ez kerülendő.
ezzel összefüggő mellékhatásokhoz	Fogamzásgátlásra egyéb,
vezethet (pl. inzulin rezisztencia,	megbízható módszer javasolt.

dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), így esetleg hatással van a compliance-re. 35 μg etinil-ösztradiol + Etinil-ösztradiol AUC: ↑48% (↑31%

noretindron	↑68%)
(400 mg atazanavir, naponta	Etinil-ösztradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%)
egyszer)	Etinil-ösztradiol Cmin: ↑91% (↑57%

↑133%) Noretindron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%) A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja a compliance-t.

LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK

HMG-CoA reduktáz gátlók Szimvasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin A REYATAZ és a Lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 szimvasztatin vagy a függő, REYATAZ-zal együtt alkalmazva lovasztatin együttes adása koncentrációjuk megemelkedhet. ellenjavallt a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is

• megemelkedett kockázata

miatt (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin A myopathia kockázata – beleértve a A REYATAZ atorvasztatinnal

rhabdomyolysist is – megemelkedhet	történő együttadása nem
atorvasztatinnal történő alkalmazás során	javasolt. Ha az atorvasztatin
is, amelynek metabolizmusában szintén a	alkalmazása elengedhetetlenül
CYP3A4 játszik szerepet.	szükséges, az atorvasztatint a

lehető legkisebb adagban kell alkalmazni, a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

Pravasztatin Noha vizsgálatokat nem végeztek, fennáll a Körültekintés szükséges. Fluvasztatin lehetősége annak, hogy proteáz-inhibitorokkal történő együttes adás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik. Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek Lomitapid A lomitapid metabolizmusa nagymértékben A lomitapid REYATAZ-zal és

CYP3A4 függő, REYATAZ-zal és	ritonavirrel történő együttadása
ritonavirrel együtt alkalmazva	ellenjavallt a jelentősen
koncentrációja megemelkedhet.	emelkedett

transzamináz-szintek és a hepatotoxicitás lehetséges kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

Szalmeterol A REYATAZ-zal történő együttes adás a A REYATAZ és a szalmeterol szalmeterol koncentráció emelkedését és a együttes adása nem javasolt szalmeterollal összefüggő nemkívánatos (lásd 4.4 pont). események előfordulásának növekedését eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.

ÓPIÁTOK

Buprenorfin, naponta	Buprenorfin AUC: ↑67%	REYATAZ mellé adott
egyszer, stabil fenntartó adag	Buprenorfin Cmax: ↑37%	ritonavirral történő együttes
(napi egyszeri 300 mg	Buprenorfin Cmin: ↑69%	alkalmazás a szedáció és a

atazanavir és napi egyszeri kognitív hatások miatt klinikai 100 mg ritonavir) Norbuprenorfin AUC: ↑105% megfigyelést igényel. Norbuprenorfin Cmax: ↑61% Szükséges lehet a buprenorfin Norbuprenorfin Cmin: ↑101% adagjának csökkentése. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek gátlása. Az atazanavir koncentrációit (amikor ritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben.

Metadon, stabil fenntartó	Nem figyeltek meg a metadon	Adagolás módosítás nem
adag	koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	szükséges, ha a metadont
(napi egyszeri 400 mg	Tekintettel arra, hogy az alacsony dózisú	REYATAZ-zal együtt
atazanavir)	ritonavir alkalmazásával (naponta kétszer	alkalmazzák.

100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nem várható kölcsönhatás, ha a metadont REYATAZ-zal együtt alkalmazzák.

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra

szerint vonatkozó ajánlások

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA

PDE5-inhibitorok Szildenafil A REYATAZ-zal történő együttes adása a A szildenafil esetében nem

PDE5-inhibitor koncentráció emelkedését	határozták meg azt a
és a PDE5-inhibitorral összefüggő	pulmonalis artériás hypertonia
nemkívánatos események előfordulásának	kezelésére való biztonságos és
növekedését eredményezheti.	hatásos dózist, amely a

REYATAZ együttes adása

A kölcsönhatás mechanizmusa a	esetén alkalmazható. A
CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy	szildenafil ellenjavallt, ha a
ritonavir által történő gátlása.	pulmonalis artériás hypertonia

kezelésére alkalmazzák (lásd 4.3 pont).

SZEDATÍVUMOK

Benzodiazepinek Midazolám A midazolámot és a triazolámot a CYP3A4 A REYATAZ egyidejű Triazolám nagymértékben metabolizálja. A alkalmazása triazolámmal vagy

REYATAZ-zal történő együttes	oralisan alkalmazott
alkalmazásuk nagymértékben megemelheti	midazolámmal ellenjavallt
ezen benzodiazepinek koncentrációját. A	(lásd 4.3 pont), de óvatosan
REYATAZ és benzodiazepinek együttes	kell eljárni a REYATAZ és a
alkalmazásával interakciós vizsgálatokat	parenterális midazolám
nem végeztek. Más CYP3A4-inhibitorok	együttes alkalmazásakor is.
esetén megfigyelt adatok alapján a	Amennyiben a REYATAZ-t
midazolám jelentősen magasabb	parenterális midazolámmal
plazmakoncentrációja várható, ha a	együtt alkalmazzák, azt
midazolámot orálisan alkalmazzák. Egyéb	intenzív osztályon vagy
proteáz-inhibitorokkal történő parenterális	hasonló kórházi részlegben kell

midazolám együttes adagolásából származó végezni, amely

adatok arra utalnak, hogy a midazolám	légzésdepresszió és/vagy
plazmaszintje akár 3-4-szeresére	elhúzódó szedáció esetén
emelkedhet.	szoros klinikai megfigyelést és

megfelelő orvosi ellátást biztosít. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ritonavirral kombinált REYATAZ alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. A REYATAZ/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú

hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg. A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami nem tartalmazott REYATAZ-t) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott 20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet. Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról. Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az 5.2 pontban. Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált REYATAZ fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó. Szoptatás Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a REYATAZ-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A REYATAZ biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg REYATAZ-t (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták. A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg REYATAZ-zal kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg REYATAZ-zal és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és REYATAZ kombinált kezelése során. Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások – amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók a REYATAZ és egy vagy több NRTI kezelésével – a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A REYATAZ mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:	nem gyakori: túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és	nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés,
tünetek:	anorexia, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek:	nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás,

insomnia, alvászavarok, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás; nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek: gyakori: sclera icterus

a Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos nem gyakori: torsade de pointes a

tünetek:	ritka: QTc-intervallum megnyúlása , ödéma, palpitáció
Érbetegségek és tünetek:	nem gyakori: hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális	nem gyakori: dyspnoe

betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia; nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: sárgaság; a a nem gyakori: hepatitis, cholelithiasis , cholestasis ; a ritka: hepatosplenomegalia, cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és gyakori: kiütés; a,b a,b tünetei: nem gyakori: erythema multiforme , toxikus bőrkiütések , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer a,b a okozta kiütések (DRESS-szindróma) , angioödéma , urticaria, alopecia, pruritus; a,b ritka: Stevens-Johnson szindróma , vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vazodilatáció

A csont- és izomrendszer, valamint a	nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom;
kötőszövet betegségei és tünetei:	ritka: myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:	nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea,

a pollakisuria, interstitialis nephritis, krónikus vesebetegség ; ritka: vesetáji fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos nem gyakori: gynekomastia betegségek és tünetek: Általános tünetek, az alkalmazás helyén gyakori: fáradtság; fellépő reakciók: nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia; ritka: járászavarok

a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban REYATAZ-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321). b A további részleteket lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részben. A kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. A REYATAZ alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3–4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3–4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont). További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%). A REYATAZ-zal kezelt betegek 2 %-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú összbilirubin-szint emelkedés. Gyermekek és serdülők Az AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, a REYATAZ-zal végzett kezelés átlagos időtartama 115 hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés a REYATAZ-kezelést kapó gyermekgyógyászati

betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3-4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő. Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. A REYATAZ belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3.–4. fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.–4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél. Egyéb speciális betegcsoportok Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt a REYATAZ-zal illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A REYATAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). A REYATAZ túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. A REYATAZ túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC kód: J05AE08

Hatásmechanizmus Az atazanavir egy HIV-1 proteáz-inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag-Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését. In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.

Rezisztencia

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció – néha az A71V változással kombinációban – az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.

3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,

akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes 138 számú

vizsgálat)

a

Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n = 26)

>20% egyik sem 10-20 % egyik sem a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). A REYATAZ/ritonavir és a lopinavir/ritonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció. Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, a 009, 043 és 045 számú vizsgálatokból, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve atazanavir + szakvinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le.

4. táblázat: Előzetes kezelésben részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,

akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (48 hetes 045 számú

vizsgálat)

a,b

Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n = 35)

>20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). b Tíz betegnél fordult elő atazanavir + ritonavir iránti kiindulási fenotípusos rezisztencia (fold change [FC]>5,2). Az FC TM érzékenységet sejtkultúrában PhenoSense módszerrel határozták meg a vad típusú referenciához viszonyítva (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Egyik de novo szubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045 számú vizsgálat, előzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli felbukkanását tükrözheti. Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz-gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze.

Klinikai eredmények

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek A 138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban 883, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget vontak be REYATAZ (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin (300/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. A REYATAZ/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV-RNS < 50 kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5. táblázat). A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat). 3 3 Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm volt (tartomány: 2–810 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,94 log10 kópia/ml volt (tartomány: 2,6–5,88 log10 kópia/ml). A REYATAZ/ritonavir karon a HIV RNS < 50 kópia/ml-rel bíró betegek arányával mérve hasonló (noninferior) antivirális hatásosságot észleltek a 48. héten, mint a lopinavir/ritonavir karon: a REYATAZt/ritonavirt kapó betegek 78%-a, szemben a lopinavirt/ritonavirt kapó betegek 76%-ával (az ATV/RTV-LPV/RTV becsült különbsége: 1,7% [95%-os CI, -3,8%, 7,1%]), ahol a válaszreakció definíciója a következő volt: a megerősített virológiai válasz (Confirmed Virologic Response - CVR) NC = F, azaz a vizsgálatot nem befejező (Non-Completer - NC) = sikertelen (Failure - F). Egy per protokoll szerinti analízisben, amelyből kizárták a vizsgálatot nem befejező betegeket (azaz azokat a betegeket, akik abbahagyták a kezelést a 48. héten történt HIV RNS értékelés előtt), valamint azokat a betegeket, akik nagymértékben eltértek a protokolltól, a HIV RNS < 50 kópia/ml-rel bíró betegek aránya a 48. héten 86% volt (338/392) a REYATAZ/ritonavir, és 89% volt (332/372) a lopinavir/ritonavir esetén (az ATV/RTV-LPV/RTV becsült különbsége: -3% [95%-os CI, -7,6%, 1,5%].

a

5. táblázat: Hatékonysági eredmények a 138. számú vizsgálatban

b c

REYATAZ/ritonavir lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg

(300 mg/100 mg naponta egyszer) naponta kétszer)

Paraméter n = 440 n = 443

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

HIV RNS < 50 kópia/ml, %

d Összes beteg 78 74 76 68 Becsült különbség 48. hét: 1,7% [-3,8%, 7,1%] d [95% CI] 96. hét: 6,1% [0,3%, 12,0%]

e f „Per protocol” analízis 86 (n = 392) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)

e Becsült különbség 48. hét: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] 96. hét: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

b c

REYATAZ/ritonavir lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg

(300 mg/100 mg naponta egyszer) naponta kétszer)

Paraméter n = 440 n = 443

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

d

HIV RNS < 50 kópia/ml, % kiindulási jellemzők alapján

HIV RNS < 100 000 kópia/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100 000 kópia/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) CD4 sejtszám 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) 3 < 50 sejt/mm

3 50-100 sejt/mm 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)

3 100-200 sejt/mm 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)

3 ≥ 200 sejt/mm 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml

Összes beteg -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

Összes beteg 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

3

CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm kiindulási jellemzők alapján

HIV RNS 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100 000 kópia/ml ≥ 100 000 kópia/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a 3 3 Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm volt (2–810 sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,94 log10 kópia/ml (2,6–5,88 log10 kópia/ml tartományban). b REYATAZ/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). c Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). d Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. e Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt kizárták. f Értékelhető betegek száma. Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek A 045. számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: REYATAZ/ritonavir (300/100 mg naponta egyszer), REYATAZ/szakvinavir (400/1200 mg naponta egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir-dizoproxil-fumarát (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében. Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. A REYATAZ + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs. A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási értékhez viszonyítva 48 hét alatt (6. táblázat).

a

6. táblázat: Hatékonysági eredmények a 48. és a 96. héten (045. számú vizsgálat)

b c

ATV/RTV (300 mg/ 100 mg LPV/RTV (400 mg/ 100 mg Idő átlagolt különbség

Paraméter naponta egyszer) naponta kétszer) ATV/RTV-LPV/RTV

d

n = 120 n = 123 [97,5% CI ]

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml

e -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Összes beteg -1,93 (n = 90 ) (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

f

HIV RNS < 50 kópia/ml, % (reagáló/értékelhető)

Összes beteg 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

f, g

HIV RNS < 50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, % (reagáló/értékelhető)

0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

Összes beteg 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 337 sejt/mm3 volt (14–1543 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6–5,88 log10 kópia/ml). b ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). c LPV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). d Konfidencia intervallum. e Értékelhető betegek száma. f Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten. g A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor. NA = Nem értelmezhető. A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak a REYATAZ + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya a REYATAZ + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt. A 96 hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől a REYATAZ + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) a REYATAZ + ritonavirra 84% (72%) a lopinavir + ritonavirre pedig 82% (72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban. A REYATAZ + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva. Gyermekek és serdülők A REYATAZ kapszulával végzett gyermekgyógyászati vizsgálatok A REYATAZ farmakokinetikai, biztonságossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt, multicentrikus AI424-020 elnevezésű, 3 hónapostól 21 éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182 gyermekgyógyászati beteget vizsgáltak (közülük 81 retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101 retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik REYATAZ-t kaptak naponta egyszer (kapszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy anélkül, két NRTI-vel kombinálva.

A vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az atanazavir (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél alátámasszák. A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, 41 gyermekgyógyászati betegnél figyeltek meg, akik a REYATAZ kapszulát ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermekgyógyászati betegek esetén 3 3 az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 344 sejt/mm (2–800 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml (3,70–5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt. A korábban kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 3 3 522 sejt/mm (100–1157 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,09 log10 kópia/ml (3,28–5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt.

7. táblázat: Hatásossági eredmények (6-< 18 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetén) a

48. héten (a AI424-020 vizsgálatban)

Korábban még nem Korábban kezelést már

kezelt kapott betegek,

REYATAZ REYATAZ

Paraméter kapszula/ritonavir kapszula/ritonavir

(300 mg/100 mg napi (300 mg/100 mg napi

egyszer) egyszer)

n = 16 n = 25

a

HIV RNS < 50 kópia/ml, %

Összes beteg 81 (13/16) 24 (6/25)

a

HIV RNS < 400 kópia/ml, %

Összes beteg 88 (14/16) 32 (8/25)

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

b b Összes beteg 293 (n = 14 ) 229 (n = 14 )

c

HIV RNS < 50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, %

d

(reagáló/értékelhető )

0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették. b Értékelhető betegek száma. c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket. NA = Nem értelmezhető. A REYATAZ belsőleges porral végzett gyermekgyógyászati vizsgálatok A REYATAZ belsőleges por farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának, tolerabilitásának és a virológiai válasznak az értékelése két nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat adatain alapul.  AI424-397 (PRINCE I): 3 hónaposnál idősebb és 6 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél  AI424-451 (PRINCE II): 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél Ezekben a vizsgálatokban 155 (59, korábban retrovírus elleni kezelést nem kapott, és 96, korábban retrovírus elleni kezelésben már részesült) beteg kapott naponta egyszer REYATAZ belsőleges port és ritonavirt, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva. A beválasztáshoz mindkét vizsgálatban a korábban még nem kezelt betegeknek genotípusosan szenzitívnek kellett lenniük a REYATAZ-ra és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorra (NRTI),

és a korábban kezelésben már részesült betegeknek a szűréskor bizonyítottan genotípusosan és fenotípusosan is szenzitívnek kellett lenniük a REYATAZ-ra és legalább két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorra. A retrovírus ellenes szereknek csak in utero vagy intrapartum kitett betegeket korábban még nem kezeltnek tekintették. A vizsgálatba történő beválogatás előtt bármikor REYATAZ-t vagy REYATAZ-t/ritonavir-t kapott betegeket, vagy azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben két vagy több proteáz-inhibitorra adott terápiás sikertelenség szerepelt, vagy akik rezisztensek voltak a proteáz-inhibitorokra, vagy akiknél igazoltan fennálló kardiális rendellenességek voltak jelen, kizárták a vizsgálatokból. A proteáz-inhibitor rezisztenciát a következőképpen határozták meg: genotípusos rezisztencia az atazanavirra vagy a helyileg alkalmazott NRTI váz bármelyik összetevőjére, a következő ismérvek alapján: 1) bármely jelentős mutáció: I50L, I84V, N88S és 2) a következő kisebb vagy kereszt-rezisztens mutációk ≥ 2 értéke esetén: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I. A 48. héten 134, REYATAZ belsőleges por mellett ritonavirt kapott, 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél értékelték a hatásosságot. Ezek az adatok a

1. táblázatban kerülnek bemutatásra. A korábban még nem kezelt gyermekgyógyászati betegeknél az

3 3 átlagos kiindulási CD4 sejtszám a 930 sejt/mm volt (tartomány: 46–2291 sejt/mm ) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,81 log10 kópia/ml volt (tartomány: 3,4–5,9 log10 kópia/ml). A korábban már kezelt gyermekgyógyászati betegeknél az átlagos kiindulási CD4 sejtszám az 1441 3 3 sejt/mm volt (tartomány: 84–5703 sejt/mm ) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml volt (tartomány: 2,0–5,9 log10 kópia/ml).

8. táblázat: A belsőleges por hatásossági eredményei (legalább 3 hónapos és legalább 5 kg

testtömegű gyermekgyógyászati betegek) a 48. héten (AI424-397- és AI424-451-

vizsgálat)

Korábban kezelésben már

Korábban még nem kezelt

részesült,

Paraméter REYATAZ por/ritonavir

REYATAZ por/ritonavir

n = 52

n = 82

a

HIV RNS < 50 kópia/ml, %

legalább 5 kg - < 10 kg (REYATAZ 33 (4/12) 52 (17/33) 150 és 200 mg) legalább 10 kg - < 15 kg 59 (13/22) 35 (6/17) legalább 15 kg - < 25 kg 61 (11/18) 57 (17/30) legalább 25 kg - < 35 kg - 50,0 (1/2)

a

HIV RNS < 400 kópia/ml, %

legalább 5 kg - < 10 kg (REYATAZ 75 (9/12) 61 (20/33) 150 és 200 mg) legalább 10 kg - < 15 kg 82 (18/22) 59 (10/17) legalább 15 kg - < 25 kg 78 (14/18) 67 (20/30) legalább 25 kg - < 35 kg - 50,0 (1/2)

3

A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

legalább 5 kg - < 10 kg (REYATAZ 293 (n = 7) 63 (n = 16) 150 és 200 mg) legalább 10 kg - < 15 kg 293 (n = 11) 307 (n = 8) legalább 15 kg - < 25 kg 305 (n = 9) 374 (n = 12) legalább 25 kg - < 35 kg - 213 (n = 1) a Intent-to-treat analízis, melynek során a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: HIV-fertőzött betegeken (n = 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg REYATAZ adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlag (CV%) Cmax értéke 4466 ng/ml (42%) volt kb. 2,5 órával a Cmax elérése előtt. A mértani átlag (CV%) az atazanavir Cmin és AUC értékére vonatkozóan 654 ng/ml (76%), illetve 44185 ng•h/ml (51%) volt.

Ételek hatása: a REYATAZ és ritonavir kombináció táplálékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg REYATAZ alkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a Cmax, valamint a 24-órás atazanavir-koncentráció 40%-os emelkedését eredményezte az éhgyomri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolta az atazanavir AUC értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a Cmax értékének eltérése 11%-on belül volt az éhgyomri értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncentráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tmax 2 óráról 5 órára nőtt. A ritonavirrel kombinált REYATAZ akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés során történő adagolásakor az AUC és a Cmax érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhgyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekében a REYATAZ-t étkezés közben kell bevenni. Eloszlás: az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV-fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is. Biotranszformáció: emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glucuronidált metabolitok formájában. További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé jelentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást. 14 Elimináció: egyszeri adag 400 mg C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV-fertőzött felnőtt betegeknél (n = 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően. Linearitás/nem-linearitás: Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV-fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás: egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. A REYATAZ és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg REYATAZ (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n = 20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött-gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás: az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatkozóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd 4.2, 4.3, és 4.4 pont).

Életkor/Nem: az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészséges férfin és nőn vizsgálták (29 fiatalabb, 30 idősebb). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbség az életkor vagy a nem alapján. Rassz: fázis II klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinetikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját. Terhesség: A REYATAZ kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó farmakokinetikai adatok a 9. táblázatban kerülnek bemutatásra.

9. táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikája

HIV-fertőzött terhes nőknél, étkezés után

300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir

a

2. trimeszter 3. trimeszter Szülés után

Farmakokinetikai paraméter

(n = 9) (n = 20) (n = 36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Mértani (CV%) (39) (48) (31) AUC ng•h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Mértani (CV%) (37) (43) (33)

b Cmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64 Mértani (CV%) (36) (50) (47) a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26–40%-kal magasabb a szülés utáni időszakban (4–12 hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció. Gyermekek és serdülők A testtömegre történő normalizálás esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) a gyermekgyógyászati betegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak és rendszerint enyhe vagy közepes fokú szérum bilirubin-szint és májenzim emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát és kizárólag nőstény egerekben májsejt nekrózist találtak. Egerekben (hímek), patkányokban és kutyákban az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400 mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egerekben létrejövő májsejt nekrózis olyan adag mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a normál humán 400 mg-os adagot. A szérum koleszterin- és glükóz szint kissé vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem. In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán Cmax értéknél mért szabad gyógyszer koncentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30 μM) 15%-kal gátlódott. Az atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós potenciál időtartamát (APD90) Purkinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR intervallum megnyúlása, QT intervallum megnyúlása, QRS komplexum kiszélesedése) csak egy kutyákon végzett, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek meg. További 9 hónapos per os toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikai jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél jelentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A PR intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladagolások esetén (lásd 4.9 pont).

Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta a nemi ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan adag alkalmazásakor, amely az anyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain a gyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek 2–4-szeresen haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális adagot. Patkányokban a pre- és postnatalis fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknál, ha az anya toxikus adagot kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az anyánál toxicitást eredményezett körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi egyszeri 400 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez. Az atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitro kromoszóma rendellenességet okozott metabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivo vizsgálatokban patkányokban az atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS károsodást a duodenumban, illetve soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely meghaladta az in vitro clastogen adagot. Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú májadenómák előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekben valószínűleg másodlagos volt a citotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejt nekrózis formájában manifesztálódott és úgy tartják, hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egerekben és patkányokban nem volt karcinogen. Az atazanavir egy in vitro irritáció vizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta, amely jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aszpartám (E951) Szacharóz Narancs vanília aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Étellel vagy itallal történő összekeverés után a keverék legfeljebb 30 °C-on, maximum egy órán át tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A REYATAZ belsőleges por az eredeti tasakban tárolandó, és a felhasználásig nem szabad felbontani. A gyógyszer összekeverés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliészter film/Alumínum/Polietilén szigetelő film tasak. 30 tasak dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az alkalmazásra vonatkozó utasítások: A dózist és a szükséges REYATAZ belsőleges port tartalmazó tasakok számát a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 4.2 pont). 1. Az összekeverés előtt a tasakot kissé meg kell ütögetni, hogy a por összegyűljön az aljában. Egy tiszta ollóval minden egyes tasakot fel kell vágni a pontozott vonal mentén. 2. Az alább felsorolt, megfelelő lehetőségek közül kell választani a folyékony csecsemőtápszerrel, itallal vagy étellel történő összekeverés és beadás közül. Nagyobb térfogatú vagy mennyiségű folyékony csecsemőtápszer, ital vagy étel alkalmazható az adagoláshoz. Gondoskodni kell arról, hogy a beteg megegye vagy megigya az összes csecsemőtápszert, italt vagy ételt. A: A javasolt számú REYATAZ belsőleges port tartalmazó tasak folyékony csecsemőtápszerrel egy kis gyógyszeres csészében vagy egy kis tartályban történő összekeveréshez és egy, a gyógyszerésztől beszerezhető szájfecskendővel történő beadásához:  Egy kanállal össze kell keverni a megfelelő számú tasak (a csecsemő testtömegétől függően 4 vagy 5 tasak) tartalmát 10 ml, elkészített folyékony csecsemőtápszerrel egy gyógyszeres csészében vagy egy kis tartályban. A keverék teljes mennyiségét fel kell szívni egy szájfecskendőbe, és be kell adni a csecsemő szájüregének jobb vagy bal oldalába. A csészében vagy a tartályban maradt REYATAZ belsőleges por kiöblítéséhez újabb 10 ml-nyi tápszert kell beleönteni a gyógyszeres csészébe vagy kis tartályba. A megmaradt keveréket fel kell szívni a szájfecskendőbe, és be kell adni a csecsemő szájüregének jobb vagy bal oldalába. B: A javasolt számú REYATAZ belsőleges port tartalmazó tasak itallal, például tejjel vagy vízzel egy kis ivópohárban történő összekeveréshez:  Egy kanállal össze kell keverni a tasakok tartalmát 30 ml itallal. A gyermeknek meg kell innia a keveréket. A pohár alapos kiöblítéséhez további 15 ml italt kell beleönteni az ivópohárba, és a tartalmát összekeverni. A gyermeknek a teljes maradék keveréket meg kell innia.  Víz használatakor ugyanabban az időben ételt is kell fogyasztani. C: A javasolt számú REYATAZ belsőleges port tartalmazó tasak étellel, például almaszósszal vagy joghurttal egy kis tartályban történő összekeveréshez:  Egy evőkanál ételt kell használni a tasakok tartalmának összekeveréséhez. A keveréket meg kell etetni a csecsemővel vagy a fiatal gyermekkel. A tartályban lévő por teljes bedásához egy újabb evőkanálnyi ételt kell beletenni a kis tartályba, és a tartalmát összekeverni. A teljes maradék keveréket meg kell etetni a gyermekkel. 3. A REYATAZ belsőleges por (folyékony csecsemőtápszerben, italban vagy ételben) összekevert teljes adagját az elkészítést követő egy órán belül be kell adni (a keverék ezalatt az időszak alatt a helyiségben hagyható, legfeljebb 30 °C-on). 4. A keverék teljes mennyiségének elfogyasztása után további csecsemőtápszer, ital vagy étel is adható. 5. A ritonavirt közvetlenül a REYATAZ por beadása után be kell adni. A REYATAZ belsőleges por elkészítésére és alkalmazására vonatkozó további részleteket lásd a betegtájékoztató Az alkalmazásra vonatkozó utasítások pontjában. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/267/012

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ.HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.