Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Rezdiffra 60 mg filmtabletta Rezdiffra 80 mg filmtabletta Rezdiffra 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Rezdiffra 60 mg filmtabletta 60 mg rezmetiromot tartalmaz filmtablettánként. Rezdiffra 80 mg filmtabletta 80 mg rezmetiromot tartalmaz filmtablettánként. Rezdiffra 100 mg filmtabletta 100 mg rezmetiromot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Rezdiffra 60 mg filmtabletta Fehér, ovális filmtabletta, amelynek egyik oldalán a „P60” felirat látható dombornyomással, a másik oldala pedig sima. A tabletta körülbelül 6,4 mm × 12,2 mm méretű. Rezdiffra 80 mg filmtabletta Sárga, ovális filmtabletta, melynek egyik oldalán a „P80” felirat látható dombornyomással, másik oldalán sima. A tabletta körülbelül 7,1 mm × 13,5 mm méretű. Rezdiffra 100 mg filmtabletta Bézstől rózsaszínes árnyalatig terjedő színű, ovális filmtabletta, melynek egyik oldalán a „P100” felirat látható dombornyomással, másik oldalán sima. A tabletta körülbelül 7,6 mm × 14,6 mm méretű.
2
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
A Rezdiffra diétával és testmozgással együtt a nem cirrotikus metabolikus diszfunkcióhoz társuló steatohepatitisben (MASH) szenvedő, közepesen előrehaladott vagy közepesen súlyos májfibrózisban (F2–F3 fibrózis stádiumok) szenvedő felnőttek kezelésére javallott.
4.2. Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az adagolás a beteg testtömegén alapul (lásd 5.2 pont):
- 100 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az ajánlott dózis 80 mg, szájon át, naponta
egyszer alkalmazva.
- 100 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében az ajánlott dózis 100 mg, szájon
át, naponta egyszer alkalmazva. Kimaradt vagy késve bevett adagok Ha egy dózis rezmetiron kimaradt, a betegnek a következő dózist a tervezett időpontban kell bevennie. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres dózist bevenni. CYP2C8 inhibitorok A rezmetirom erős CYP2C8 inhibitorokkal (például gemfibrozil) való egyidejű alkalmazása nem javasolt. Amennyiben közepesen erős CYP2C8 inhibitorral (pl. klopidogrél, deferazirox, teriflunomid) egyidejűleg alkalmazzák, a rezmetirom dózisát 100 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek esetében 100 mg-ról 80 mg-ra, 100 kg-nál kisebb testsúlyú betegek esetében pedig 80 mg-ról 60 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás
- Enyhe májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A Child-Pugh A cirrhosis esetében nem igazolták a biztonságosságot és a hatásosságot (lásd 5.2 pont).
- Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás
A rezmetirom fokozott expozícióját (Cmax és AUC) figyelték meg közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rezmetirom nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség
- Enyhe veseelégtelenség (eGFR 60 – 89 ml/min), közepesen súlyos veseelégtelenség (eGFR 30 –
59 ml/min) és súlyos veseelégtelenség (eGFR 15 – 29 ml/min) Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rezmetirom dózismódosítása nem javasolt. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén az expozíció növekedése az expozíció várható variabilitásán belül van (lásd 5.2 pont). Időskorúak 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
3
Gyermekek és serdülők A rezmetirom biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A rezmetirom étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
4.3. Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az epehólyaggal kapcsolatos problémák A klinikai vizsgálatokban cholecystitist gyakrabban figyeltek meg a rezmetironnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ha cholelithiasis gyanúja merül fel, az epehólyag diagnosztikai vizsgálatai és megfelelő klinikai utánkövetés indokolt. Alkalmazás egyéb májbetegségek esetén A rezmetiromot más krónikus májbetegségekben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A rezmetiromot elővigyázatosan kell alkalmazni egyéb fennálló májbetegségben, például autoimmun májbetegségben vagy aktív vírusos hepatitiszben szenvedő MASH-betegeknél. A rezmetiromot elővigyázatosan kell alkalmazni alkohollal összefüggő májbetegségben szenvedő betegeknél. Májenzimek A kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell a májenzimeket. Ha hepatotoxicitás gyanúja merül fel, a rezmetirom-kezelést le kell állítani, és folytatni kell a máj kémiai állapotának monitorozását. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A rezmetirom részben a CYP2C8 által metabolizálódik. Más gyógyszerek hatása a rezmetiromra CYP2C8 inhibitorok A klopidogrél, egy közepesen erős CYP2C8 inhibitor, növelte a rezmetirom expozíciót (1,3-szeres a Cmax-ban és 1,7-szeres az AUC-ben) egészséges felnőtt alanyoknál. Mérsékelt CYP2C8 inhibitorokkal együtt alkalmazva javasolt a rezmetirom dózisának módosítása. Mivel erős inhibitorok (például gemfibrozil) esetén nagyobb mértékű növekedés várható, alkalmazásuk nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
4
A rezmetirom hatásai más gyógyszerekre HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) A rezmetirom sztatinok (azaz a szimvasztatin, a rozuvasztatin, a pravasztatin és az atorvasztatin) farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges alanyokkal végzett vizsgálatokban értékelték:
- Szimvasztatin: Az AUC 1,7-szeresére, a Cmax pedig 1,4-szeresére növekedett a szimvasztatin
egyszeri, 20 mg-os dózisának a rezmetirommal (100 mg/nap) történő együttes alkalmazását követően.
- Rozuvasztatin: Az AUC 1,4-szeresére a Cmax 1,8-szeresére növekedett egyszeri 20 mg
rozuvasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően.
- Pravasztatin: Az AUC 1,4-szeresére a Cmax 1,3-szeresére növekedett egyszeri 40 mg
pravasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően.
- Atorvasztatin: Az AUC 1,4-szeresére növekedett a Cmax változása nélkül egyszeri 20 mg
atorvasztatin és rezmetirom (100 mg/nap) együttes alkalmazását követően. A rozuvasztatin és a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra, a pravasztatin és az atorvasztatin dózisát pedig napi 40 mg-ra kell korlátozni. CYP2C8 szubsztrátok A rezmetirom a CYP2C8 szubsztrátja és enyhe inhibitora. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a pioglitazon egyszeri per os dózisának (15 mg) és egy közepesen érzékeny CYP2C8 szubsztrátnak a rezmetirommal (100 mg/nap) történő egyidejű alkalmazása a pioglitazon AUC értékének 1,5-szeres emelkedését eredményezte a Cmax változása nélkül. Bár nincs szükség dózismódosításra, klinikai megfigyelés ajánlott, ha a rezmetiromot olyan CYP2C8 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák, amelyek esetében az expozíció kismértékű növekedése súlyos vagy dózissal összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. OATP1B1, OATP1B3 és BCRP inhibitorok A ciklosporinnal (OATP1B1/1B3 és BCRP inhibitor) együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a rezmetirom farmakokinetikájában. Warfarin Egészséges, stabil INR-értékkel rendelkező alanyoknál a rezmetirom (100 mg/nap) több napon át történő alkalmazása minimális hatást gyakorolt az R- és S-warfarin AUC- és Cmax-értékére. Nincs szükség dózismódosításra.
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A rezmetirom terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A rezmetirom alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rezmetirom és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a rezmetirom-kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
5
Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységre vonatkozóan. Állatkísérletek során nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rezmetirom nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a diarrhoea, a nausea és a pruritus. A diarrhoea jellemzően a kezelés megkezdésekor jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt, és átlagosan 2-3 héten belül magától megszűnt. A diarrhoea teljes gyógyulásáig eltelt idő mediánja 3- 4 hét volt. A nausea a kezelés megkezdésekor jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt, és gyakrabban fordult elő a nőbetegeknél. Az egyéb ritka események közé tartozott a cholecystitis és az urticaria. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka minden korcsoportban a vizsgálati alany általi visszalépés volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Eltérő rendelkezés hiányában a mellékhatások 1. táblázatban szereplő gyakorisága a III. fázisú klinikai vizsgálatok kettős vak kezelési karjain (MAESTRO-NAASH és MAESTRO-NAFTD-1) randomizált betegeknél azonosított, minden okból bekövetkezett mellékhatások gyakoriságán alapul. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
6
1. táblázat: A MAESTRO-NASH és a MAESTRO-NAFTD-1 során tapasztalt mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság: Mellékhatások
Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori: szédülés tünetek Emésztőrendszeri Nagyon gyakori: diarrhoea, nausea betegségek és tünetek Nem gyakori: hasi fájdalom, székrekedés, hányás 2 Ritka: obstruktív pancreatitis 1,2 Máj- és epebetegségek, Ritka: cholecystitis , cholelithiasis illetve tünetek Nem ismert: hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori: pruritus betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés Ritka: urticaria
1 A „cholecystitis” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: epevezetékkő, epehólyag-kólika, epeúti dilatáció, cholecystitis, akut cholecystitis, krónikus cholecystitis és cholangitis.
2 A placebóhoz képest a cholecystitis és az obstruktív pancreatitis (epekő) magasabb előfordulási arányát figyelték meg a kezelési karokon. Ugyanakkor az expozíció-korrigált incidencia arányok (EAIR-k) ezen események esetében egyik kezelési karon sem érték el a 100 betegévre (PY) vetített 1 értéket. Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett májenzimszintek A rezmetirom-kezelés megkezdése utáni első 4 hétben az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) átlagos szintjének enyhe emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések gyakoribbak voltak az egyidejű sztatin-terápiában részesülő betegeknél. A kezelés megkezdését követő 4 héten belül az ALT és az AST értékekben az átlagos emelkedés mindkét rezmetiromos karban kisebb volt, mint a kiindulási érték 1,5-szerese. Ezek az értékek körülbelül 8 héttel a kezelés megkezdése után visszatértek a kiindulási értékre. Pajzsmirigyfunkció-vizsgálatok A prohormonmentes T4 (FT4) szintjének átlagos 2%-os, 13%-os, illetve 17%-os csökkenését figyelték meg 12 hónap elteltével a placebóval, a napi egyszeri 80 mg-os rezmetirommal, illetve a napi egyszeri 100 mg-os rezmetirommal kezelt betegeknél, az aktív T3 hormon, illetve a TSH minimális változása mellett. Az FT4 csökkenésével kapcsolatban nem voltak klinikai megállapítások. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Az ajánlott dózist (80 mg vagy 100 mg) kapó, rezmetirom klinikai vizsgálataiban részt vevő, MASHben szenvedő 1794 beteg közül 440 (25%) 65 éves vagy idősebb, 54 beteg (3%) pedig 75 éves vagy idősebb volt. A kezelést a MAESTRO-NASH karon a 65 éves vagy idősebb betegek körében 100 mg dózis esetében nagyobb mértékben kellett megszakítani, mint 80 mg dózis esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9. Túladagolás
Az egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokban a rezmetirom legmagasabb dózisa napi egyszeri 200 mg volt legfeljebb 14 napon keresztül, további mellékhatások jelentése nélkül.
7
Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell kísérni a mellékhatások jeleit vagy tüneteit illetően (lásd 4.8. pont), és szükség szerint támogató ellátást kell biztosítani. A magas fehérjekötődés miatt a gyógyszer hemodialízissel valószínűleg nem távolítható el (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, májbetegségek gyógyszerei, ATC-kód: A05BA11. Hatásmechanizmus A rezmetirom a pajzsmirigyhormon receptor béta (THR-β) célzottan májra ható részleges agonistája. A rezmetirom a trijód-tironinhoz (T3) képest a maximális válasz 83,8%-át adta, az EC50 0,21 μM volt egy THR-β aktivációt vizsgáló in vitro funkcionális vizsgálatban. A pajzsmirigyhormon receptor alfa (THR-α) agonizmusra vonatkozó ugyanezen funkcionális vizsgálat a T3-hoz képest 48,6%-os hatásosságot mutatott a rezmetirom esetében, 3,74 μM-es EC50 mellett. A THR-β a THR meghatározó formája a májban. A májban a THR-β stimulációja javítja a mitokondriális funkciót és a lipidanyagcserét, valamint növeli a zsírsav-β-oxidációt, ezáltal csökkentve a lipotoxikus májzsírt, a gyulladást és a májfibrózist. A rezmetirom máj által irányított THR-β agonizmusa különösen fontos a MASH kezelésében, és minimális nem célzott aktivitást eredményez a THR-α-val kapcsolatban olyan szövetekben, mint például a szív és a csontrendszer. Farmakodinámiás hatások Májzsírtartalom A rezmetirom csökkenti a mágnesesrezonancia-képalkotás–protondenzitás-zsírfrakció vizsgálattal (MRI-PDFF) vagy a Fibroscan kontrollált attenuációs paraméterrel (CAP) mért májzsírtartalmat. A máj zsírtartalmának csökkenését figyelték meg az MRI-PDFF módszerrel a kezelés 16. (első értékelés) és 52. hetében. A máj zsírtartalmának csökkenését figyelték meg a CAP módszerrel a kezelés 52. hetében. A lipid-szintek csökkentése A rezmetirom csökkenti a vér alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin, apolipoprotein B, lipoprotein (a) és triglicerid szintjét. Kezdetben 4 hét elteltével (az első értékelés) csökkenést figyeltek meg az összes lipidvégpontban, amely a 24. és 52. héten is fennmaradt. Prohormon FT4 A prohormon FT4 koncentrációjának csökkenését figyelték meg az első értékeléskor a 4 hetes kezelés utáni vizsgálat során. Hasonló csökkenést figyeltek meg az FT4-ben a kezelés során. Nemi hormon-kötő globulin (SHBG) A rezmetirom növelte a nemi hormon-kötő globulin (SHBG) koncentrációját az első értékeléskor a 4 hetes kezelés utáni vizsgálat során és hosszabb kezelési időtartamnál; az 52. hétre az SHBG a kiindulási értékhez képest 145%-kal nőtt (95%-os CI: 128,160%) a 80 mg-os dózis esetében, 205%kal (95%-os CI: 182, 229%) a 100 mg-os dózis esetében és -0,4%-kal (95%-os CI: -4, 2%) placebo esetében. Az SHBG emelkedésével kapcsolatban nem merült fel ismert mellékhatás.
8
Cardialis elektrofiziológia Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a 7 napon keresztül alkalmazott 200 mg-os dózis hatására a rezmetirom nem nyújtotta meg a QT-szakaszt, a PR-intervallumot és a QRS-intervallumot, illetve nem változtatta meg a szívfrekvenciát. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rezmetirom hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták MASH-ben szenvedő, májfibrózisos betegeknél (MAESTRO-NASH). A MAESTRO-NASH vizsgálat 54 hónapos kimeneti része továbbra is folyamatban van. Az 52 hetes elemzés két elsődleges végpontja a rezmetirom hatása volt a placebóval szemben az alábbiakra: 1., az NAFTD aktivitási pontszám (NAS) legalább 2 pontos csökkenésével és a fibrózis májbiopsziával való súlyosbodása nélkül társuló NASH (ballonozás 0, gyulladás 0,1) teljes gyógyulásának százalékos aránya; 2., a kiinduláshoz képest a szövettani javulás, amelyet az fibrosis (NASH Clinical Research Network [CRN] rendszer) legalább 1 pontos javulásával igazolt májbiopszia, a NAS súlyosbodása nélkül (a NAS összesen három komponense: ballonozás, gyulladás és steatosis). A MAESTRO-NASH vizsgálatba metabolikus kockázati tényezőkkel rendelkező betegeket vontak be, akiknél a kiindulási májbiopszia vagy a közelmúltban végzett historikus májbiopszia legalább 4-es NAS mellett NASH-t mutatott, a fibrózis stádiuma pedig 2-es vagy 3-as volt. Az 52 hetes értékelésben 917, F2 vagy F3 fibrózisban szenvedő beteg vett részt, akik naponta egyszer 80 mg (n=306) rezmetiromot, 100 mg (n=308) rezmetiromot vagy placebót (n=303) kaptak a diétával és testmozgással kapcsolatos életvezetési tanácsadás mellett. A betegek a diabetes, dyslipidaemia és hypertensio kezelésére szolgáló gyógyszereik stabil dózisait kapták. A betegeket a kiindulási 2-es típusú diabetes státusz (jelenleg fennálló/nincs jelen) és a fibrózis stádium szerint rétegezték. A demográfiai adatok és a betegség kiindulási jellemzőinek megoszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési karok között. A vizsgálat kezdetén az átlagos életkor (SD) 57 (11) év volt. A betegek 25%-a 65 évesnél idősebb volt, 2%-uk pedig 75 éves vagy idősebb volt. Összességében az alanyok 56%-a nő volt, a rasszok aránya: 21% latin-amerikai, 89% europid, 3% egyéb, 3% ázsiai és 2% fekete. Az átlagos testtömegindex 36 (7), az átlagos testtömeg pedig 101 (23) kg volt. A kiindulási betegséget és a komorbiditási jellemzőket a 2. táblázat tartalmazza.
9
2. táblázat: Kiindulási betegség és komorbiditási jellemzők a MAESTRO-NASH vizsgálatba
bevont F2 és F3 betegeknél
Összesen (N=917)
| 2-es típusú diabetes, n (%) | 614 (67) |
| hypertensio, n (%) | 715 (78) |
| dyslipidaemia, n (%) | 652 (71) |
| sztatin alkalmazása, n (%) | 441 (48) |
| thyroxin alkalmazása, n (%) | 124 (14) |
| fibroScan VCTE (kPa), medián (Q1, Q3) | 12 (10, 15) |
fibroscan CAP (dB/m), medián (Q1, Q3) 350 (321, 378) MRI-PDFF (%), medián (Q1, Q3) 17 (13, 22) fibrózis fázis F2, n (%) 319 (35) F3, n (%) 583 (64) NAS a szűréskor ≥ 5, n (%) 770 (84) ELF pontszám (n = 905), medián (Q1, Q3) 9,7 (9,2, 10,4) Fib-4 index (n = 915), medián (Q1, Q3) 1,3 (1,0, 1,8)
Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknél az alaphelyzetben újraértékelték az F4-et, F3-nak tekintették a rétegzés és elemzés céljából, és az F3 alatt szerepelnek. A 80 mg-os és a 100 mg-os dózisban alkalmazott rezmetirom mindkét elsődleges végpontot elérte, statisztikailag szignifikáns javulással a placebóhoz képest a NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása tekintetében (1. stádium szerint) (3. táblázat). A más vizsgálati végpontokra vonatkozó megbízhatósági intervallumokat nem kontrollálták többszörös meghatározások esetén. A NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása az életkortól, nemtől, diabetes státusztól és a fibrózis kiindulási stádiumától függetlenül konzisztens volt. A NASH teljes gyógyulása és a fibrózis javulása (kombinálva), valamint a fibrózis 2. stádiumú csökkenése szintén javult a rezmetirom mindkét dózisa esetén a placebóhoz képest (3. táblázat).
3. táblázat: A rezmetirom hatása F2/F3 betegeknél az 52. héten a MAESTRO-NASH primer
májbiopszia végpontjain
Rezmetirom Rezmetirom
Végpont az 52. héten 80 mg 100 mg Placebo
(N=300) (N=306) (N=300)
NASH teljes gyógyulás (%) 26 30 10
%-os különbség a placebóhoz képest (95%os CI) 16 (11, 22) 21 (15, 26) p-érték < 0,0001 < 0,0001
A fibrózis javulása (%) 27 29 17
%-os különbség a placebóhoz képest (95%os CI) 9 (4, 15) 12 (6, 18) p-érték 0,0017 < 0,0001 Megjegyzés: Hiányzó adatok esetén a beteget nem reagálónak tekintették. Ezenfelül 11 olyan beteget zártak ki, akiknél a biopszia Covid-járvánnyal kapcsolatos problémák miatt az elemzési ablakon kívülre esett. A 12. héten a májenzimszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékekhez viszonyítva a rezmetirommal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest, és ez egy év alatt tovább csökkent (4. táblázat).
10
4. táblázat: A májenzimek átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 48. hétig
F2-F3 betegeknél – ANCOVA placebo alapú (-CR) többszörös imputálással (52. hét módosított
kezelési szándék szerinti populáció – F2/F3)
Rezmetirom Rezmetirom
80 mg 100 mg Placebo
Paraméter N = 305 N = 308 N = 303
ALT (% CFB) -17,2 -22,5 1,0 A placebóhoz -18,2 (-27,0, -9,5) -23,6 (-32,5, -14,7) viszonyítva AST (% CFB) -13,8 -18,7 3,6 A placebóhoz -17,4 (-25,7, -9,1) -22,2 (-30,7, -13,8) viszonyítva GGT (% CFB) -21,8 -27,4 5,7 A placebóhoz -27,5 (-36,8, -18,1) -32,0 (-42,7, -23,4) viszonyítva ANCOVA = a kovariancia elemzése; %CFB = százalékos változás az alapértékhez képest; CI = konfidencia-intervallum; Cr=kópia referencia Megjegyzés: n = az LSM imputálás utáni kiszámításához használt betegek száma (imputálást nem végeztek olyan betegeknél, akiknél nem álltak rendelkezésre kiindulási adatok). Megjegyzés: Ebben az elemzésben szerepelnek azok a betegek, akik az F3 jogosultsági feltételeknek megfelelnek, és amely betegeket bármelyik patológus alaphelyzetben F4-ként értékelt újra. % CFB = százalékos változás az alapértékhez képest Számos NASH biomarker esetében magasabb kiindulási állapotú betegek esetén nagyobb javulást figyeltek meg a kiindulási értékről az 52. hétre a rezmetirommal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest, beleértve a CK-18-at, ELF pontszámot, PIIINP-t, TIMP-1-et és hialuronsavat (HA)-szintet. A képalkotó végpontok eredményei összességében alátámasztották az elsődleges értékelést, amint azt az alábbi táblázat mutatja (5. táblázat).
5. táblázat: A képalkotás végpontjainak átlagos változása a kiindulási értékhez képest az 52.
héten F2/F3-as betegeknél – ANCOVA placebo alapú (CR) többszörös imputálással (52. hét,
módosított kezelési szándék szerinti populáció – F2/F3)
Rezmetirom Rezmetirom
Paraméter 80 mg 100 mg Placebo
N 294 299 290 Fibroscan VCTE (kPa) (CFB) -2,3 -3,0 -1,5 Placebóhoz viszonyítva (95% CI) -0,82 (-1,7, 0,01) -1,5 (-2,4, -0,7) N 291 298 289 Fibroscan CAP (dB/m) (CFB) -36,0 -37,1 -15,0 Placebóhoz viszonyítva (95% CI) -21,0 (-30,5, -11,6) -22,2 (-31,4, -12,9) ANCOVA = a kovariancia elemzése; CFB = százalékos változás az alapértékhez képest; CI = konfidenciaintervallum; CR=kópia referencia Megjegyzés: n = az LSM imputálás utáni kiszámításához használt betegek száma (imputálást nem végeztek olyan betegeknél, akiknél nem álltak rendelkezésre kiindulási adatok). Megjegyzés: Ebben az elemzésben szerepelnek azok a betegek, akik az F3 jogosultsági feltételeknek megfelelnek, és amely betegeket bármelyik patológus alaphelyzetben F4-ként értékelt újra. A rezmetirom nagyobb mértékben csökkentette a lipid és a lipoprotein részecskék mennyiségét, mint a placebo (6. táblázat). A 24. héten a rezmetirom mindkét vizsgált dózis esetén jelentősen csökkentette az LDL-C szintet, amely a MAESTRO-NASH kulcsfontosságú másodlagos végpontja.
11
6. táblázat: Az LDL-C átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig
F2/F3 betegeknél
Rezmetirom Rezmetirom
Paraméter 80 mg 100 mg Placebo
N 305 308 303 LDL-C (% CFB) -13,3 -17,6 0 A placebóhoz -13,5 (-17,9, -9,5) -17,9 (-22,0, -13,8) viszonyítva Megjegyzés: Az N alapja az összesen 917 beteg mínusz egy beteg a rezmetirom 80 mg csoportban, akiknél nem volt kiindulási LDL-C érték. Megjegyzés: Hiányzó adatok placebó alapú (CR) többszörös imputálással történő imputálása Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rezmetiromot tartalmazó vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget illetően a metabolikus diszfunkcionális steatohepatitis kezelése során (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ideiglenes engedélyezés Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
A napi egyszeri dózisok alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapot jellemzően az adagolást követő 3-6 napon belül alakul ki. A rezmetirom dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció dózisarányosan növekszik 40 mg-os (a legalacsonyabb jóváhagyott javasolt dózis 0,5-szerese) és 100 mg-os dózisok között. A rezmetirom expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékben, 100 mg-os és 200 mg-os dózisok között (a legmagasabb jóváhagyott javasolt dózis 2-szerese) körülbelül 5,6szeresére nő. A rezmetirom expozíció a napi egyszeri adagolást követően 1,5-3-szorosára emelkedett; mindemellett az MGL-3623 metabolit nem halmozódik fel. A MASH betegeknél a populációs farmakokinetikai modellezésből származó, becsült egyensúlyi szisztémás expozíciót az alábbi
- táblázat foglalja össze. A rezmetirom expozíció hasonló az F2. stádiumú fibrózisban és az F3.
stádiumú fibrózisban szenvedő MASH betegek között.
7. táblázat: A rezmetirom becsült szisztémás expozíció egyensúlyi állapotban fibrózisos MASH-
ban (F2 és F3) szenvedő betegeknél
Rezmetirom Rezmetirom
80 mg 100 mg
Átlag (CV%) Átlag (CV%)
Cmax,ss (ng/ml) 773 (45,4) 953 (46,1) AUCtau,ss (ng*h/ml) 5780 (66,1) 7740 (71,8) Felszívódás A maximális plazmakoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő mediánja körülbelül 4 óra a 80 mg vagy 100 mg ismételt napi dózis beadását követően.
12
Az étkezés hatása Magas zsírtartalmú (fehérjéből 150, szénhidrátból 250, zsírból 500-600 kalóriát tartalmazó) ételekkel együtt történő alkalmazás nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a rezmetirom orális biohasznosulására. Az egyidejű élelmiszer-adagolás 33%-os csökkenést eredményezett a Cmax -ban, 11%-os csökkenést az AUC-ban, és körülbelül 2 órával késleltette a Tmax mediánt az éhomi állapothoz képest. Eloszlás A rezmetirom látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban (Vd/F) nagymértékben korrelál a testtömeggel. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az F2/F3 fibrózisstádiumú és 99 kg medián testtömegű, CEFR-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotban a Vd/F medián értéke 62,8 l volt. A rezmetirom a plazmában több mint 99%-ban kötődik fehérjékhez. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a rezmetirom részben a CYP2C8 által metabolizálódik, és olyan transzporterek szubsztrátja, mint az OATP1B1, az OATP1B3 és a BCRP. A rezmetiromnak két fő metabolitja van: az oxálsav és az MGL-3623. Az MGL-3623 körülbelül 30szor kevésbé potens a THR-β esetén, mint a rezmetirom. Az MGL-3623 a teljes plazma AUC körülbelül 16%-át, az oxálsav pedig a teljes plazma AUC körülbelül 15%-át adta egy 100 mg-os rezmetirom-oldattal végzett, ismételt adagolású, per os tömegegyensúly-vizsgálatban. Az MGL-3623 nem halmozódik fel a rezmetirom ismételt adagolásával. Elimináció Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, MASH-ben szenvedő, F2/F3 fibrózisstádiumú betegek esetében a rezmetirom terminális plazma felezési idejének (t½) mediánértéke 4,5 óra. Az átlagos látható távolság (CL/F) állandósult állapotban 18,6 (64,4%) L/h. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A rezmetirom alkalmazását el kell kerülni a dekompenzált cirrózisban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C) esetén nő a rezmetirom Cmax és az AUC mértéke, ami növelheti a mellékhatások kockázatát. A rezmetirom és metabolitjának eloszlását májkárosodásban szenvedő, nem MASH-ben szenvedő betegeknél (enyhe [N=10], közepesen súlyos [N=10] és súlyos [N=3] a Child-Pugh módszer szerint) és normál májfunkciójú betegeknél (n=8) hasonlították össze a rezmetirom 6 napon keresztül ismételt, 80 mg-os adagolását követően. A normál májfunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a 6 napig tartó, 80 mg-os ismételt adagolást követően, a rezmetirom esetében az AUC mértani átlagának aránya 115%, 303% és 2350% volt az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Cmax geometriai átlagainak százalékos aránya 133%, 196%, illetve 919% volt (lásd 4.2 pont). A rezmetirom és metabolitjának eloszlását MASH-ben szenvedő betegeknél hasonlították össze enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban és nem cirrózisos MASH-ben szenvedő betegeknél a rezmetirom 100 mg-os, 6 napig tartó ismételt adagolását követően. Az enyhe májkárosodásban (Child- Pugh A) szenvedő MASH cirrhosisban szenvedő betegeknél a nem cirrózisos MASH-ben szenvedő betegekhez képest nem módosult a rezmetirom farmakokinetikai elrendezése. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium cirrhosis) szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt.
13
A rezmetirom biztonságosságát és hatásosságát MASH cirrózisban szenvedő betegeknél nem igazolták. Veseelégtelenség A rezmetirom és MGL-3623 metabolitjának farmakokinetikáját enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél értékelték. A vesén keresztüli kiválasztás egy minor eliminációs útvonal. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rezmetirom expozíció hasonló volt a normális vesefunkciójú betegeknél megfigyelthez, és klinikailag nem volt releváns. Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) szenvedő betegeknél az ismételt adagolás az AUC értékének körülbelül 1,5-szeres emelkedését és a Cmax értékének 1,3-szeres növekedését eredményezte a rezmetirom esetében a megfelelő egészséges kontrollokhoz képest. Az MGL-3623 metabolit expozíció kisebb mértékben nőtt. Ezek a növekedések az ajánlott dózisnál az általános populációban megfigyelt variabilitáson belül maradtak. Fontos, hogy az expozícióban megfigyelt változások nem társultak a farmakodinámiás markerek (beleértve a pajzsmirigyhormonokat, a lipideket és az SHBG-t) vagy a biztonságossági jelek klinikailag jelentős megváltozásával. Ezért veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Egyéb különleges betegcsoportok A rezmetirom farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor (< 65 év és ≥ 65 év), a nem vagy a rassz. Az etnikai hovatartozás hatásait nem értékelték. A populációs PK-modell eredményei a rezmetirom gyorsabb kiürülésére utalnak a nagyobb testtömegű betegeknél (lásd 4.2 pont). A rezmetirom expozíció-válasz modelljében a testtömegen kívül nem azonosítottak olyan paramétert, amely hatással volt a hatásossági paraméterekre.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenezis Egy CD-1 egereken végzett kétéves vizsgálatban a rezmetirom 100 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 51-szerese) a méhben leiomyómát vagy leiomyosarcomát eredményezett. Nőivarú egereknél legfeljebb 30 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 14-szerese) vagy hím egereknél legfeljebb 100 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 35-szerese) nem figyeltek meg karcinogén hatást. Egy kétéves, Sprague-Dawley patkányokkal végzett vizsgálatban a rezmetirom jóindulatú fibroadenómát eredményezett a hímek emlőmirigyében 30 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 6,5-szerese). Hímivarú patkányoknál legfeljebb 6 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 3,7-szerese) vagy nőstény patkányoknál legfeljebb 30 mg/kg/nap dózisban (az AUC alapján ajánlott maximális dózis 3,4-szerese) nem figyeltek meg karcinogén hatásokat. Fertilitás, reprodukciós és fejlődési toxicitás A hímivarú és női patkányokon végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a rezmetirom nem volt káros hatással a hím vagy nőstény termékenységre, a reprodukciós szervekre, a reprodukciós funkcióra vagy a korai embrionális fejlődésre legfeljebb 30 mg/kg/nap dózisban (a hímek és a nők esetében az AUC alapján ajánlott maximális dózis 6,9-szerese, illetve 2,6-szorosa).
14
Nem figyeltek meg az embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt hatásokat a legfeljebb napi 100 mg/kg-mal szájon át kezelt vemhes patkányoknál (az AUC alapján javasolt maximális dózis 21-szerese), illetve a legfeljebb napi 30 mg/kg-mal szájon át kezelt vemhes nyulaknál (az AUC alapján javasolt maximális dózis 2,8-szorosa) az organogenezis időszaka alatt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz mannit kroszkarmellóz-nátrium vízmentes szilikagél magnézium-sztearát Tablettabevonat Rezdiffra 60 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol talkum
Rezdiffra 80 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol talkum sárga vas-oxid (E172) Rezdiffra 100 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
6.2. Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4. Különleges tárolási előírások
30 °C alatt tárolandó.
15
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
A Rezdiffra filmtabletták alumíniumfólia-bevonattal ellátott PVC/PCTFE buborékfóliában kerülnek forgalomba. 28 filmtablettás kiszerelés.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Madrigal Pharmaceuticals EU Limited 1 Castlewood Avenue Dublin D06 H685 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1962/001 EU/1/25/1962/002 EU/1/25/1962/003
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található: https://www.ema.europa.eu.
16