Rezolsta 800 mg/150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

REZOLSTA 800mg/150mgfilmtabletta REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

REZOLSTA 800mg/150mg filmtabletta 800mgdarunavir (etanolát formájában) és 150mgkobicisztát tablettánként.

REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta 675mg darunavir (etanolát formájában) és 150mg kobicisztát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

REZOLSTA 800mg/150mg filmtabletta

Rózsaszín, ovális, 23mm×11,5mm-es tabletta, egyik oldalán „800” és a másik oldalán „TG” mélynyomással.

REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta

Zöld vagy sötétzöld, ovális, 21mm×10mm-es, törővonallal ellátott tabletta, egyik oldalán „675” és a másik oldalán „TG” mélynyomással. A tablettán lévő bemetszéscsak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A REZOLSTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban javallott a humán immundeficiencia vírus–(HIV-1)fertőzés kezelésére felnőtteknélés (6éves és idősebb, legalább 25kg-os testtömegű)gyermek-, illetve serdülőkorúbetegeknél.

A REZOLSTA alkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie.

Adagolás

Felnőttek és legalább 40kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorúbetegek

Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegek A javasolt adagolási rendnaponta egyszer egy darab800mg darunavir/150mg kobicisztáttartalmú tabletta,étkezés közbenbevéve.

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek Naponta egyszer egy darab, étkezés közben bevett800mg darunavir/150mg kobicisztáttartalmú tabletta adható azoknaka betegeknek, akik korábban kaptak már antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS 6 <100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥100sejt ×10 /l (lásd 4.1pont).

• DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Legalább 25kg és kevesebb mint 40kg testtömegű, 6éves és idősebb gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott gyermek-, illetve serdülőkorúbetegek A javasolt adagolási rend naponta egyszeregy darab, 675mg darunavir/150mg kobicisztát tartalmú tabletta,étkezés közbenbevéve.

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermek-, illetve serdülőkorúbetegek Naponta egyszeregy darab, étkezés közben bevett 675mg darunavir/150mg kobicisztát tartalmú tabletta adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak már antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS 6 <100000kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥100sejt×10 /l (lásd 4.1pont).

• DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Minden, más retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegnél, ha a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, a REZOLSTA alkalmazása helytelen, és más antiretrovirális rezsimet kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó további információkért olvassa el az egyéb antiretrovirális gyógyszerek Alkalmazási előírását.

Az elfelejtett dózisra vonatkozó tanácsok Ha a REZOLSTA kimarad, és a bevétel a szokásos bevételi időponthozképest 12óránál kevesebbet késik, a beteget arra kell utasítani, hogy,amilyen hamar csak lehet, étkezés közben vegye be azelőírt dózist. Ha ez 12óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, az elfelejtett dózist nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.

Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étkezés közbenegy másik dózist kell bevennie. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózisREZOLSTA-t.

Különleges betegcsoportok

Idősek Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért a REZOLSTA-t a 65évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás A REZOLSTA károsodottmájműködésű betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek farmakokinetikai adatok.

A darunavirt és a kobicisztátot a hepaticus rendszer metabolizálja. A darunavirral/ritonavirral és kobicisztáttal külön-külön végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy enyhe (Child Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózismódosítás, ugyanakkor az ilyen betegeknél a REZOLSTA-t óvatosan kell alkalmazni.

A darunavir vagy kobicisztát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A súlyos májkárosodás a darunavir-és/vagy kobicisztát-expozíció növekedését és a biztonságossági profiljuk romlását eredményezheti. Ezért a REZOLSTA alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A REZOLSTA alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipivoxil) a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pont).

A kobicisztát és a darunavir nagyon korlátozott mértékű renalis eliminációja alapján nem szükséges a REZOLSTA dózisának módosítása a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A darunavirt, a kobicisztátot vagy a kettő kombinációját dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs azalkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 5.2pont).

A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekekés serdülők A kobicisztáttal kombinált darunavirbiztonságosságát és hatásosságát 3‒<6éves vagy 25kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek még rendelkezésre álló adatok. A darunavir kobicisztáttal kombinációban nem alkalmazható 3évesnél fiatalabb gyermekeknél,azon biztonsági aggályok miatt, amelyeka darunavirta 23-26.életnapig kapófiatal patkányoknál megfigyelt toxicitással és mortalitással kapcsolatosak(lásd 5.3pont).

Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2pont). Ezért ezt a kombinációtnem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másikkezeléstkell választaniazoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe(lásd 4.4 és 4.6pont). A darunavir/ritonavir megfontolható alternatívaként.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Mind a darunavir, mind a kobicisztát teljes dózisa beadásának biztosítása érdekében a tablettát egészben kell lenyelni.

A betegeket arra kell utasítani, hogy a REZOLSTA-t egy étkezés befejezése után 30percen belül vegyék be (lásd 4.5 és 5.2pont).

Felnőttek és legalább 40kg testtömegű gyermek-, illetveserdülőkorúbetegek Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 800mg/150mg tablettát, a tabletta egy tablettavágóval két darabba vágható. A teljes adag beadásának biztosítása érdekében a kettévágást követően mindkétdarabot azonnal be kell venni.

Legalább 25kg és kevesebb mint 40kg testtömegű, 6éves és idősebb gyermek-, illetve serdülőkorú betegek Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 675mg/150mg tablettát, a törővonallal ellátott tabletta kézzel két darabra törhető szét. A teljes adag beadásának biztosítása érdekében,a kettétörést követően mindkétdarabot azonnal be kell venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkeltörténő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont):

-	karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-	rifampicin,
-	lopinavir, ritonavir,
-	közönségesorbáncfű (Hypericum perforatum).

A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt az alábbi gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont):

-	alfuzoszin,
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin,
-	asztemizol, terfenadin,
-	kolhicin, amikor vese-és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd

4.5pont),

-	rifampicin,
-	ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-	ciszaprid,
-	dapoxetin,
-	domperidon,
-	naloxegol,
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5pont),
-	elbasvir/grazoprevir,
-	triazolám, perosadott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó

óvintézkedéseket lásd a 4.5pontban),

-	szildenafil –pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil,
-	szimvasztatin,lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5pont.),
-	ticagrelor.
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A virológiai válaszreakció rendszeres vizsgálata javasolt. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia-vizsgálatot kell végezni.

A darunavir főként az 1-savas glikoproteinhez kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért az 1-savas glikoproteinhez erősen kötődő gyógyszerek fehérjekötésből történő kiszorítása nem zárható ki (lásd 4.5pont).

Korábban retrovírus-ellenes kezelésben részesültbetegek

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több, darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥100000kópia/ml, 6 vagy a CD4+ sejtszám <100 sejt ×10 /l (lásd 4.2pont).

Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttérkezelés nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a populációban. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1pont).

Terhesség

A második és harmadik trimeszter alatti800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért ezt a kombinációtnem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másikkezeléstkell választaniazoknál a

nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavirmegfontolható alternatívaként.

Idősek

Mivel a REZOLSTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65éves vagy ennél idősebb betegek esetén, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2pont).

Súlyos bőrreakciók

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N=3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS -Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens–Johnson-szindrómát ritkán (<0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A REZOLSTA adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta jelekvagy tünetek jelentkeznek.Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom-vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek.

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt + raltegravirt tartalmazó kezelést kaptak, mint az olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül kaptak (lásd 4.8pont).

Szulfonamid allergia

A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz.A REZOLSTA-tismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén.A klinikai fejlesztési program (N=3063) során a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről.A már fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B-vagy C-fertőzést is, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatásokkockázata.Egyidejű hepatitis B-vagy C-vírus elleniantivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a REZOLSTA-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell.AGOT/GPT (ASAT/ALAT) -értékek ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, különösen a kezelés első néhány hónapjában.

Ha májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás A darunavirés/vagy kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben, mint alapbetegségbenszenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a REZOLSTA a súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a REZOLSTA-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ez, a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit tekintetbe kell venni, ha a REZOLSTA-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására. A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A REZOLSTA-t nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknéla kreatinin-clearance kevesebb, mint 70ml/perc, ha a kreatinin-clearance alapján egy vagy több, egyidejűleg alkalmazott hatóanyag módosítására van szükség(pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát)vagy adefovir dipivoxil)(lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség speciális óvintézkedésekre vagy a dózis módosítására. Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxiltkobicisztát nélkül tartalmazó rezsimeké.

Haemophiliás betegek Vannak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról szóló beszámolók az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV-ellenes proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIIIfaktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV-ellenes proteáz-inhibitor-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelést abbahagyták. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzés lehetőségével.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia-expozíció (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentettek.A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenekorvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS)

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához

vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii(korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplexés herpes zoster reaktiválódását figyelték meg.

Autoimmun betegségek (például Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

Életveszélyes és végzetes kimenetelű gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolhicinnel, valaminta CYP3A-és a P-glikoprotein erős inhibitoraivalkezelt betegeknél (lásd 4.5pont).

A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg. A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt tartalmazó készítményekkel vagy ritonavir vagy kobicisztát tartalmú rezsimekkel.

A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a REZOLSTA-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították.

Segédanyagok A REZOLSTAkevesebb mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, a (kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel kombinált) darunavir vagy a kobicisztát mellett azonosított kölcsönhatások meghatározzák a REZOLSTA mellett estlegesen előforduló kölcsönhatásokat. A darunavir/kobicisztát, darunavir/ritonavir kombinációkkalés a kobicisztáttal interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a darunavir/kobicisztát

A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor, és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor, és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a P-glikoprotein-(P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1-és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8,-at CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1).

A darunavir/kobicisztát és az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportáltgyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait(lásd 4.3pontvagy a táblázat,alább).

A REZOLSTA-t tilos olyan gyógyszerekkel együtt adni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index).

A REZOLSTA és olyan gyógyszerekegyüttes alkalmazása, amelyeknek azaktívmetabolitja(i) a CYP3Aizoenzimáltal keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásánakelvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokataz alábbi „Interakció táblázat”írja le.

A darunavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin,közönségesorbáncfű (lásd 4.3pontés alább az interakciós táblázat).

A REZOLSTA olyan egyéb gyógyszerekkeltörténő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatások az alábbi interakciós táblázatban kerültek leírásra.

A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt vagy kobicisztátot tartalmazó készítményekkel vagy rezsimekkel. A REZOLSTA nem alkalmazható a REZOLSTA egyes összetevőivel (darunavir vagy kobicisztát) kombinációban. A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg.

Interakció táblázat

A REZOLSTA és az antiretrovirális szerek és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti várható kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerültek felsorolásra, és a darunavir/ritonavir, darunavir/kobicisztátés kobicisztát esetén azonosított interakciókon alapulnak.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. Az alábbi táblázatban megnevezésre kerül, amikor a REZOLSTA-ra vonatkozó ajánlások eltérnek az alacsony dózisú ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra adottaktól. További információkért olvassa el a PREZISTA Alkalmazási előírását.

Az 1.táblázatban szereplő gyógyszer-interakciós példák listájanem teljes, ezért minden, a REZOLSTA-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal,és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

1.táblázat: Kölcsönhatások és dózisajánlások más gyógyszerekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerkészítmény példák Interakció Az egyidejű alkalmazásra

terápiás területenként vonatkozó javaslatok

HIV-ELLENESANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz szál transzfer gátlók

Dolutegravir Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA és a dolutegravir dolutegravir várhatóan nem dózismódosítás nélkül befolyásolja a REZOLSTA alkalmazható. farmakokinetikáját. Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra A jelenlegi ismeretek szerint a

utalnak, hogy a raltegravir a	raltegravirnak a darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációjára
mérsékelt csökkenését okozhatja.	gyakorolt hatása nem tűnik

klinikailag jelentősnek. A REZOLSTA és a raltegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható.

HIV Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin Elméleti meggondolások alapján A REZOLSTA és a didanozin naponta egyszer 400 mg mechanisztikus kölcsönhatás nem dózismódosítás nélkül várható. alkalmazható. Amikor a didanozint REZOLSTA-val együtt adják, a didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, 1órával a REZOLSTA előtt vagy 2órával azt követően (a REZOLSTA-t étkezés közbenkell bevenni). Tenofovir-dizoproxil* Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és a REZOLSTA várhatóan növeli a tenofovir-dizoproxil *a vizsgálatot tenofovir plazmakoncentrációját. dózismódosítás nélkül tenofovir-dizoproxil fumaráttal (P-glikoprotein-gátlás) alkalmazható. végezték A REZOLSTA és a tenofovir-dizoproxil együttes adásakor indikált lehet a veseműködés monitorozása, különösen olyan betegeknél, akiknek szisztémás alapbetegségük vagy vesebetegségük van,vagy a nefrotoxikus szereket szedő betegeknél. Emtricitabin/tenofovir-alafenamid Tenofovir alafenamid ↔ REZOLSTA-val alkalmazvaa Tenofovir ↑ javasoltemtricitabin/tenofoviralafenamiddózis 200/10mg naponta egyszer.

Abakavir	Mivel az elsősorban a veséken	A REZOLSTA ezekkel a
Emtricitabin	keresztül kiválasztódó egyéb NRTI	nukleozid reverz transzkriptáz
Lamivudin	szereknek(azaz emtricitabin,	inhibitorokkal dózismódosítás
Sztavudin	lamivudin, stavudin és zidovudin)	nélkül alkalmazható.

Zidovudin eltérő az eliminációs útja,valamint az abakavir metabolizmusát nem a CYP mediálja, ezen gyógyszerek és a REZOLSTA esetén kölcsönhatás nem várható.

HIV Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Efavirenz Elméleti meggondolások alapján az A REZOLSTA és az efavirenz efavirenz várhatóan csökkenti a egyidejű alkalmazása nem darunavir és/vagy a kobicisztát javasolt. plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. Etravirin Elméleti meggondolások alapján az A REZOLSTA és az etravirin etravirin várhatóan csökkenti a egyidejű alkalmazása nem darunavir és/vagy a kobicisztát javasolt. plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóvalkiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.

Nevirapin Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA és a nevirapin nevirapin várhatóan csökkenti a egyidejű alkalmazása nem darunavir és/vagy a kobicisztát javasolt. plazmakoncentrációját

(CYP3A-indukció). AREZOLSTA	Ez a javaslat eltér a ritonavirral,
várhatóan növeli a nevirapin	mint hatásfokozóval kiegészített
plazmakoncentrációját.	darunavir esetén adottól. További
(CYP3A-gátlás)	részletekért olvassa el a darunavir

Alkalmazási előírását. Rilpivirin Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és a rilpivirin

REZOLSTA várhatóan növeli a	együttes adása dózismódosítás
rilpivirin plazmakoncentrációját.	nélkül lehetséges, mivel a
(CYP3A-gátlás)	rilpivirin-koncentráció várható

emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

CCR5-ANTAGONISTA

Maravirok Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA-val való egyidejű 150mgnaponta kétszer REZOLSTA várhatóan növeli a alkalmazásakor a maravirok maravirok plazmakoncentrációját. javasolt dózisa naponta kétszer (CYP3A-gátlás) 150mg. További részletekért olvassa el a maravirok Alkalmazási előírását.

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTAés alfuzozin REZOLSTA várhatóan növeli az együttadása kontraindikált (lásd alfuzozin plazmakoncentrációját. 4.3pont). (CYP3A-gátlás)

ANAESTHETICUM

Alfentanil Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA-val történő REZOLSTA várhatóan növeli az egyidejű alkalmazás az alfentanil alfentanil plazmakoncentrációját. dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTACIDÁK

Alumínium/magnézium-hidroxid Elméleti meggondolások alapján A REZOLSTA és az antacidák Kalcium-karbonát mechanisztikus kölcsönhatás nem dózismódosítás nélkül várható. alkalmazhatók.

ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Elméleti megfontolások alapján a	Elővigyázatosság indokolt és ha
Flekainid	REZOLSTA várhatóan növeli	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan adva)	ezeknek az antiarrhythmiás	antiarrhythmiás szereknél a
Mexiletin	szereknek a plazmakoncentrációját.	terápiás koncentráció
Propafenon	(CYP3Aés/vagy CYP2D6-gátlás)	monitorozása javasolt, amikor

REZOLSTA-val adják egyidejűleg.

Az amiodaron, bepridil,

Amiodaron	dronedaron,ivabradin,kinidin
Bepridil	vagy ranolazin és a REZOLSTA
Dronedaron	egyidejű alkalmazása ellenjavallt
Ivabradin	(lásd 4.3pont).

Kinidin Ranolazin

Digoxin Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA-t kapó

REZOLSTA várhatóan növeli a	betegeknek kezdetben a digoxin
digoxin plazmakoncentrációját.	lehető legalacsonyabb dózisának
(P-glikoprotein-gátlás)	adása javasolt. A kívánt klinikai

hatás elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell kititrálni, a beteg általános klinikai állapotának értékelése mellett.

ANTIBIOTIKUM

Klaritromicin Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA és a klaritromicin klaritromicin várhatóan növeli a kombinálásakor elővigyázatosság darunavir és/vagy a kobicisztát szükséges. plazmakoncentrációját.

(CYP3A-gátlás)	A vesekárosodásban szenvedő
A REZOLSTA-val való egyidejű	betegeknél a klaritromicin esetén
alkalmazáskor a	el kell olvasni az Alkalmazási
klaritromicin-koncentráció	előírásban a javasolt adagolást.

növekedhet. (CYP3A-gátlás)

ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixaban Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA alkalmazása nem Rivaroxaban REZOLSTA-nak ezekkel az javasolt egy olyan direkt oralis

antikoagulánsokkal történő	antikoagulánssal (DOAC), mely
egyidejű alkalmazása növelheti	a CYP3A4-en metabolizálódik és
ezeknek az antikoagulánsoknak a	a P-gp-vel transzportálódik, mert
koncentrációját.	ez fokozott vérzési kockázathoz
(CYP3A-és/vagy	vezethet.

P-glikoprotein-gátlás) Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): A REZOLSTA DOAC-kal Edoxabán darunavir/kobicisztát800/150mg történő együttes alkalmazása egyszeri dózis: esetén klinikai monitorozás és dabigatrán AUC ↑ 164% dóziscsökkentés szükséges, ha a dabigatrán C ↑ 164% P-gp-vel transzportálódó DOAC, max ideértve a dabigatran-etexilátot és darunavir/kobicisztát800/150mg az edoxabánt is, nem naponta egyszer: metabolizálódik a CYP3A4-en. dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax↑ 99%

Tikagrelor A REZOLSTA és a ticagrelor Elméleti meggondolások alapján a egyidejű alkalmazása ellenjavallt REZOLSTA és a ticagrelor (lásd 4.3pont). egyidejű alkalmazása növelheti a ticagrelorkoncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-glikoprotein-gátlás)

Klopidogrél A REZOLSTA klopidogréllel Elméleti megfontolások alapján a történő egyidejű alkalmazása REZOLSTA és a klopidogrél nem javasolt.Más, olyan egyidejű alkalmazása várhatóan thrombocyta-aggregáció-gátlók csökkenti a klopidogrél aktív alkalmazása javasolt (pl. metabolitjának prazugrel), amit nem befolyásol a plazmakoncentrációját, ami CYP-gátlás vagy -indukció (lásd csökkentheti a klopidogrél 4.3pont). thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. Warfarin Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és a warfarin REZOLSTA megváltoztathatja a egyidejű alkalmazásakor a warfarin plazmakoncentrációját. nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása javasolt.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin	Elméleti meggondolások alapján	A REZOLSTA és ezeknek az
Fenobarbitál	ezek az antikonvulzív szerek	antikonvulzív szereknek az
Fenitoin	várhatóan csökkentik a darunavir	egyidejű alkalmazása

és/vagy a kobicisztát kontraindikált (lásd 4.3pont). plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) Klonazepám Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és a klonazepám REZOLSTA várhatóan növeli a egyidejű alkalmazásakor klinikai klonazepám koncentrációját. monitorozás javasolt. (CYP3A-gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Gyógynövénykészítmények Elméleti meggondolások alapján a A közönséges orbáncfű és a közönségesorbáncfű közönséges orbáncfű várhatóan REZOLSTA egyidejű csökkenti a darunavir és/vagy a alkalmazása kontraindikált (lásd kobicisztát plazmakoncentrációját. 4.3pont). (CYP3A-indukció) Paroxetin Elméleti megfontolások alapján a Ha ezeket az antidepresszánsokat Szertralin REZOLSTA várhatóan növeli a REZOLSTA-val alkalmazzák,

ezeknek az antidepresszánsoknak a	klinikai monitorozás javasolt, és
plazmakoncentrációját.	az antidepresszáns dózisának
(CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)	módosítására lehet szükség.

A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus.

Amitriptilin	Elméleti megfontolások alapján a
Dezipramin	REZOLSTA várhatóan növeli
Imipramin	ezeknek az antidepresszánsok
Nortriptilin	plazmakoncentrációját.
Trazodon	(CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin Elméleti megfontolások alapján a A beteg gondos monitorozása és

REZOLSTA várhatóan növeli a	a metformin dózisának
metformin plazmakoncentrációját.	módosítása javasolt a
(MATE1-gátlás)	REZOLSTA-t szedő betegeknél.

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA-val ellenjavallt.

GOMBAELLENES SZEREK

Klotrimazol Elméleti megfontolások alapján a Elővigyázatosság indokolt és Flukonazol REZOLSTA várhatóan növeli klinikai monitorozás javasolt. Itrakonazol ezeknek a gombaellenes szereknek Izavukonazol a plazmakoncentrációját, és a Amikor egyidejű alkalmazás Pozakonazol darunavir és/vagy kobicisztát szükséges, az itrakonazol napi plazmakoncentrációját emelhetik a dózisa nem haladhatja meg a gombaellenes szerek. 200mg-ot. (CYP3A-gátlásés/vagy P-gp-gátlás)

Vorikonazol A REZOLSTA-val történő A vorikonazol nem kombinálható

együttes adásakor a	a REZOLSTA-val, csak akkor,
vorikonazol-koncentrációk	ha a haszon/kockázat arány
növekedhetnek vagy	felmérése indokolja a
csökkenhetnek.	vorikonazol alkalmazását.

KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK

Kolhicin Elméleti megfontolások alapján a A kolhicin dózisának

REZOLSTA várhatóan növeli a	csökkentése, vagy a
kolhicin plazmakoncentrációját.	kolhicin-kezelés megszakítása
(CYP3A-és/vagy	javasolt a normál vesefunkciójú
P-glikoprotein-gátlás)	vagy májfunkciójú betegeknél, ha

REZOLSTA-kezelés szükséges. Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a REZOLSTAkombinációja kontraindikált (lásd 4.3pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemeter/Lumefantrin Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és az

REZOLSTA várhatóan növeli a	artemeter/lumefantrin
lumefantrin plazmakoncentrációját.	dózismódosításnélkül
(CYP3A-gátlás)	alkalmazható. Ugyanakkor a

lumefantrin-expozíció emelkedése miatt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK

Rifampicin Elméleti meggondolások alapján a A rifampicin és a REZOLSTA rifampicin várhatóan csökkenti a kombinációja ellenjavallt (lásd darunavir és/vagy a kobicisztát 4.3pont). plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) Rifabutin Elméleti meggondolások alapján A REZOLSTA és a rifabutin és Rifapentin ezek az antimycobacterialis szerek rifapentin egyidejű alkalmazása

várhatóan csökkentik a darunavir	nem javasolt. Ha a kombináció
és/vagy a kobicisztát	alkalmazása szükséges, a
plazmakoncentrációját.	rifabutin javasolt dózisa hetente
(CYP3A-indukció)	3-szor 150mg, meghatározott

napokon (például hétfőn-szerdán-pénteken). A rifabutin-expozíció várható növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott ellenőrzése indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, hogy a heti kétszeri 150mg-os adagolás nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. Figyelembe kell venni a tuberculosis megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokata HIV-fertőzött betegeknél.

Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Elméleti megfontolások alapján a	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	REZOLSTA várhatóan növeli	koncentrációja emelkedhet,
Vinblasztin	ezeknek a daganatellenes	amikor REZOLSTA-val adják
Vinkrisztin	szereknek a plazmakoncentrációját.	egyidejűleg, ami az ezekkel a

(CYP3A-gátlás) gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének REZOLSTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.

Everolimusz Az everolimusz vagy irinotekán Irinotekán és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Perfenazin	Elméleti megfontolások alapján a	A REZOLSTA, perfenazin,
Riszperidon	REZOLSTA várhatóan növeli	riszperidon vagy tioridazin
Tioridazin	ezeknek a neuroleptikumoknak a	egyidejű alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját.	monitorozás javasolt. A
(CYP3A-, CYP2D6-és/vagy	REZOLSTA-val történő egyidejű
P-gp-gátlás)	alkalmazáskor ezen

neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő.

Lurazidon	A lurazidon, pimozid, kvetiapin
Pimozid	vagy szertindol és a REZOLSTA
Szertindol	kombinációja ellenjavallt (lásd
Kvetiapin	4.3pont).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Elméleti megfontolások alapján a	A REZOLSTA és a
Metoprolol	REZOLSTA várhatóan növeli	béta-blokkolók egyidejű
Timolol	ezeknek a béta-blokkolóknak a	alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt, és a (CYP3A-gátlás) béta-blokkolók alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő.

KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK

Amlodipin	Elméleti megfontolások alapján a	Ezen gyógyszerek
Diltiazem	REZOLSTA várhatóan növeli ezen	REZOLSTA-val történő együttes
Felodipin	kalciumcsatorna-blokkolóknak a	adásakor a terápiás és
Nikardipin	plazmakoncentrációját.	mellékhatások klinikai
Nifedipin	(CYP3A-és/vagy CYP2D6-gátlás)	monitorozása javasolt.

Verapamil

KORTIKOSZTEROIDOK

Kortikoszteroidok, amelyek	Elméleti megfontolások alapján a	A REZOLSTA egyidejű
elsősorban a CYP3A révén	REZOLSTAvárhatóan növeli	alkalmazása a CYP3A által
metabolizálódnak (ideértve a	ezeknek a kortikoszteroidoknak a	metabolizálódó
betametazont, budezonidot,	plazmakoncentrációját.	kortikoszteroidokkal (minden
flutikazont, mometazont,	(CYP3A-gátlás)	alkalmazási mód esetén)

prednizont, triamcinolont). fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót.

Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket. monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások.

Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól,például a beklometazon, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. Dexametazon (szisztémásan Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA-val kombinált, adott) dexametazon (szisztémásan adott) szisztémásan adott dexametazont várhatóan csökkenti a darunavir óvatosan kell alkalmazni. és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció)

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Elméleti meggondolások alapján a A REZOLSTA és boszentán boszentán várhatóan csökkenti a egyidejű alkalmazása nem darunavir és/vagy a kobicisztát javasolt. plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A REZOLSTA várhatóan növeli a boszentán plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)

HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

NS3-4A inhibitorok

Elbasvir/grazoprevir Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és

REZOLSTAmegnövelheti a	elbasvir/grazoprevir egyidejű
grazoprevir expozicióját.	alkalmazása ellenjavallt (lásd
(OATP1B-és CYP3A-gátlás)	4.3pont).

Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA és a glekaprevir / REZOLSTA növelheti a pibrentasvir együttes alkalmazása glekaprevir-és a pibrentasvir- nem javasolt. expozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)

HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK

Atorvasztatin	Atorvasztatin(10 mg naponta	A HMG-CoA-reduktáz gátlók és
Fluvasztatin	egyszer):	a REZOLSTA egyidejű
Pitavasztatin	atorvasztatin AUC ↑290%	alkalmazása növelheti a
Pravasztatin	atorvasztatinCm ↑ 319%	lipidcsökkentő szerek

ax Rozuvasztatin atorvasztatinC ND plazmakoncentrációját, ami min nemkívánatos eseményekhez, Rozuvasztatin (10 mg naponta például myopathiához vezethet. egyszer): rozuvasztatin AUC ↑93% Amikor a HMG-CoA-reduktáz gátlók és a REZOLSTA rozuvasztatinCmax↑277% alkalmazása kívánatos, a kezelés rozuvasztatinCminND legalacsonyabb dózissal történő elkezdése, majd a biztonságosság Elméleti megfontolások alapján a monitorozása közben a dózis REZOLSTA várhatóan növeli a kívánt klinikai hatás eléréséig fluvasztatin, pitavasztatin, történő emelése javasolt. pravasztatin, lovasztatin és szimvasztatin A REZOLSTA lovasztatinnal plazmakoncentrációját. Lovasztatin vagy szimvasztatinnal történő (CYP3A gátlás) Szimvasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapjána Egyidejű alkalmazás ellenjavalt REZOLSTA várhatóan növeli a (lásd 4.3pont). lomitapid expozíciójátegyidejű alkalmazás esetén. (CYP3A-gátlás)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Cimetidin	Elméleti meggondolások alapján	A REZOLSTA dózismódosítás
Famotidin	mechanisztikus kölcsönhatás nem	nélkül adható együtt H2-receptor
Nizatidin	várható.	antagonistákkal.

Ranitidin

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin	Elméleti megfontolások alapján a	Egyidejű alkalmazáskor az
Szirolimusz	REZOLSTA várhatóan növeli	immunszuppresszív szer terápiás
Takrolimusz	ezeknek az	gyógyszermonitorozását kell

immunszuppresszánsoknak a végezni. plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Everolimusz Az everolimusz és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

Szalmeterol Elméleti megfontolások alapján a A szalmeterol és a REZOLSTA

REZOLSTA várhatóan növeli a	egyidejű alkalmazása nem
szalmeterol plazmakoncentrációját.	javasolt. A kombinációa
(CYP3A-gátlás)	szalmeterol mellett a

cardiovascularis nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve a QT-megnyúlást, a palpitatiót és a sinus tachycardiát is.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Buprenorfin/naloxon Elméleti meggondolások alapján a A buprenorfin dózismódosítása

REZOLSTA növelheti a	nem feltétlenül szükséges,
buprenorfin és/vagy a	amikor REZOLSTA-val
norbuprenorfin	egyidejűleg alkalmazzák, de az
plazmakoncentrációját.	ópiát-toxicitás tüneteinek gondos

klinikai monitorozása javasolt.

Metadon Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA-val való egyidejű REZOLSTA növelheti a metadon alkalmazás elkezdésekor nem plazmakoncentrációját. várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás

A ritonavirral, mint hatásfokozóval	javasolt, mivel előfordulhat. hogy
kiegészített darunavir mellett a	a fenntartó kezelést bizonyos
metadon plazmakoncentrációk	betegeknél módosítani kell.

kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	A REZOLSTA ezekkel a
Oxikodon	REZOLSTA növelheti ezeknek a	fájdalomcsillapítókkal történő
Tramadol	fájdalomcsillapítóknak a	egyidejű alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt. (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

Droszpirenon (3mg naponta droszpirenon AUC ↑ 58% Alternatív vagy kiegészítő egyszer) droszpirenon Cm ↑ 15% fogamzásgátló módszerek ax droszpirenon C ND alkalmazása javasolt ösztrogén min alapú fogamzásgátlókés REZOLSTA egyidejű Etinil-ösztradiol(0,02mg alkalmazásakor. etinil-ösztradiolAUC 30% naponta egyszer) Az ösztrogéneket hormonpótló etinil-ösztradiolCmax14% terápiakéntalkalmazó betegeknél etinil-ösztradiol Cmin ND az ösztrogén-deficiencia jeleit Noretindron klinikailagmonitorozni kell. Elméleti megfontolások alapján a A REZOLSTA REZOLSTA megváltoztathatja a droszpirenon-tartalmú noretindron plazmakoncentrációját. készítménnyel történő (CYP3A-gátlás, együttadása esetén klinikai UGT/SULT-indukció) monitorozás javasolt az esetleges hyperkalaemia miatt.

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-(PDE-5-) GÁTLÓK

Az erectilis dysfunctio kezelésére Elméleti megfontolások alapján a A PDE-5-inhibitorok erectilis

Szildenafil	REZOLSTA várhatóan növeli	dysfunctio kezelésére történő
Tadalafil	ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a	alkalmazásakor a
Vardenafil	plazmakoncentrációját.	REZOLSTA-val való kombinált

(CYP3A-gátlás) kezelést elővigyázatosan kell végezni. Ha a REZOLSTA-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25mg-ot 48óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10mg-ot 72óránként.

Avanafil Az avanafil és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Pulmonalis artériás hypertonia Elméleti megfontolások alapján a A pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén REZOLSTA várhatóan növeli kezelésére alkalmazott szildenafil Szildenafil ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a biztonságos és hatásos dózisát a Tadalafil plazmakoncentrációját. REZOLSTA-val való egyidejű (CYP3A-gátlás) alkalmazás esetén nem állapították meg. Nagyobb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.

PROTONPUMPA-INHIBITOROK

Dexlanzoprazol	Elméleti meggondolások alapján	A REZOLSTA és a
Ezomeprazol	mechanisztikus kölcsönhatás nem	protonpumpa-inhibitorok
Lanzoprazol	várható.	dózismódosítás nélkül

Omeprazol kombinálhatók. Pantoprazol Rabeprazol

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Elméleti megfontolások alapján a	A REZOLSTA és ezeknek a
Klorazepát	REZOLSTAvárhatóan növeli	szedatívumoknak/hypnoticumokn
Diazepám	ezeknek a szedatívumoknak /	ak az egyidejű alkalmazásakor
Esztazolám	hypnoticumoknak a	klinikai monitorozás javasolt, és
Flurazepám	plazmakoncentrációját.	a szedatívumok/hypnoticumok
Midazolám (parenterálisan adott)	(CYP3A-gátlás)	alacsonyabb dózisban történő

Zolpidem adagolása mérlegelendő.

A REZOLSTA és a parenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Ha a parenterális midazolámot REZOLSTA-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítása mérlegelendő, különösen akkor, ha több mint egyetlen dóziskerül beadásra.

A szájon át adott midazolám Midazolám (perosadott) vagy triazolám és a REZOLSTA Triazolám egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3pont).

EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintésseladható. A Szolifenacin fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. Afezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok a darunavirral vagy kobicisztáttal. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont).

A terhesség alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért ezt a kombinációtnem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másikkezeléstkell választaniazoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a darunavir vagy a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek igazolták, hogy a darunavir kiválasztódik az anyatejbe, és magas gyógyszerszint mellett (1000mg/kg/nap) az utódbantoxicitást eredményezett. Az állatokon végzett kísérletek igazolták, hogy a kobicisztát kiválasztódik az anyatejbe.

A REZOLSTA-kezelésben részesülő nőketfel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

A darunavir vagy a kobicisztát fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Állatoknál nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás (lásd 5.3pont). Állatkísérletek alapján nem várható, hogy a REZOLSTA hatástgyakorolna a párzásra vagy a fertilitásra.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A REZOLSTA kismértékbenbefolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Akobicisztáttal együtt adott, darunavir tartalmú rezsimekkel végzett kezelés alatt a betegek egy részénél szédülésről számoltak be, amire gondolni kell, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit mérlegelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A REZOLSTA teljes biztonságossági profilja a vagy kobicisztáttal vagy ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral és a kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a darunavir/ritonavir forgalomba hozatalát követően nyert, rendelkezésre álló adatokból származik.

Mivel a REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások megjelenése várható.

A GS-US-216-130 III.fázisú vizsgálat és a TMC114FD2HTX3001 III.fázisú vizsgálat REZOLSTA-karjának összesített adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (23%), a hányinger (17%), a bőrkiütés (13%) és a fejfájás (10%) volt.Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés, Stevens–Johnson-szindrómaés hányás. Ezen súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások mindegyike egy betegnél fordult elő (0,1%), kivéve a bőrkiütést, ami 4betegnéljelentkezett (0,6%).

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során és a spontán bejelentésekben jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányásvolt. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, a myocardialis infarctus, az immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, a thrombocytopenia, az osteonecrosis a hasmenés, a hepatitis és a láz.

A 96hetes analízis alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100mgdarunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100mg darunavirt/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, amit gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél.A hányinger intenzitása enyhe volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolvaa 2.táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg).

2.táblázat: A darunavir/kobicisztát mellett jelentkező mellékhatások felnőtteknél

MedDRA szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakorisági kategória

Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer) túlérzékenység

nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori anorexia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia

nem gyakori diabetes mellitus, dyslipidaemia, hyperglykaemia, hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés, hányinger

gyakori hányás, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia, flatulencia

nem gyakori akut pancreatitis, emelkedett pancreas-enzimszintek Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimszintek

nem gyakori hepatitis*, cytolyticus hepatitis*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a macularis, maculo-papularis, papularis, erythematosus, viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist)

gyakori pruritus

# nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma , angiooedema, urticaria

ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciók*

nem ismert toxicus epidermalis necrolysis*, akut generalizált exanthemás pustulosis* A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori myalgia

nem gyakori osteonecrosis* Vese-és húgyúti betegségek és tünetek § ritka kristály nephropathia* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett kreatininszint a vérben * Ezeket a gyógyszer okozta mellékhatásokat a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették, de észlelték a darunavir/ritonavir-kezelés mellettés várható darunavir/kobicisztáttal is. # Amikor a DRV/KOBI/emtricitabin/tenofovir-alafenamid klinikai vizsgálati adatokat is figyelembe vették, akkor a Stevens–Johnson-szindróma ritkán fordult elő (2551alanyközül 1-nél), ami konzisztens a DRV/rtv klinikai vizsgálati programmal (lásd 4.4pont, Súlyos bőrreakciók). § A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelvek szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés A darunavirral/ritonavirral és a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban a bőrkiütés főként enyhe -közepesen súlyos volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4pont). Egy, naponta egyszer 150mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel, napi egyszeri 800mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálat és egy olyan vizsgálat egyik karjának összesített adatai, amelyben napi egyszeri 800/150mg REZOLSTA-t és egyéb antiretrovirális gyógyszereket adtak, azt mutatták, hogy a betegek 1,9%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).

Musculoskeletalis rendellenességek Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV-ellenes proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén.

Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszútávú kombinált antiretrovirálisterápia (CART) expozíció esetén.Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (például Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Vérzés haemophiliás betegeknél Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4pont).

A számított kreatinin-clearance csökkenése Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin renalis tubularis szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A szérum kreatininszintnek a kobicisztát inhibitoros hatása következtében kialakuló növekedése általában nem haladja meg a 0,4mg/dl-t.

A kobicisztát szérum kreatininszintre gyakorolt hatását egy I.fázisúvizsgálatban egészséges veseműködésű (eGFR ≥80ml/perc, n=12) és enyhe -közepes fokúvesekárosodásban (eGFR: 50-79ml/perc, n=18) szenvedő vizsgálati alanyoknál értékelték. A számított glomerulus filtrációs rátában akiindulási értékhez képest bekövetkező, a Cockcroft-Gault módszerrel (eGFRCG) számított, a 150mgkobicisztát-kezelés megkezdése után 7napon belül jelentkező változást figyeltek meg az egészséges veseműködésű (-9,9±13,1ml/perc) és az enyhe -közepes fokúvesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (-11,9±7,0ml/perc). Ez az eGFRCG-ben bekövetkező csökkenés a kobicisztát abbahagyása után reverzíbilis volt, és a tesztgyógyszerként alkalmazott iohexol-clearance-szel mérve nem befolyásolta az aktuális glomerulus filtrációs rátát.

A III.fázisú, egykaros vizsgálatban (GS-US-216-130) az eGFRCGcsökkenését észlelték a 2.héten, ami a 48.hétig változatlan maradt. A kiindulási értékhez viszonyított eGFRCG-változás -9,6ml/perc volt a 2.héten, és -9,6ml/perc volt a 48.héten.A TMC114FD2HTX3001 III.fázisú vizsgálat REZOLSTA-karján az átlagos eGFRCG-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás -11,1ml/perc volt a 48.héten, és az átlagos eGFRcisztatin C-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás +2,9ml/perc/1,73m² volt a 48.héten.

A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekekés serdülők

A kobicisztáttal kombinált darunavirbiztonságosságát a GS-US-216-0128 klinikai vizsgálatban értékelték 12éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40kg-os testtömegű, virológiailag szuppresszáltserdülőknél (1.kohorsz; N=7) és 6éves és 12évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 25kg-os testtömegű gyermekeknél (2.kohorsz; N=8). Ennek a korlátozott számú,serdülőkorúés gyermekkorú, legalább 6éves betegekkel végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise a felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profilhoz képest nem azonosított új biztonságossági aggályokat.

További különleges betegcsoportok

Hepatitis B-és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a REZOLSTA hepatitis B-és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazása tekintetében. A naponta 600/100mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236beteg szenvedett hepatitis B-vagy C-vírus okozta társfertőzésben.A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A REZOLSTA vagy kobicisztáttal kombinált darunavir túladagolásávalszerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri, maximálisan 3200mg darunavir belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, legfeljebb 1600mgdarunavir tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

A REZOLSTA túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának észleléséből kell állnia. Mivela darunavir és a kobicisztát fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialysis hasznos a hatóanyag jelentős eltávolításában.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk,ATC-kód:J05AR14

Hatásmechanizmus

A darunavir a HIV-1 proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora(KD-érték: -12 4,5×10 M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.

A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a biohasznosulás a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott és a felezési idő lerövidült.

In vitro antivirális aktivitás

A darunavir a laboratóriumiHIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC501,2-8,5 nM(0,7-5,0ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir invitroantivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben <0,1-4,3nM között változó EC50-értékkel.Ezek az EC50értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87μM ->100μM tartomány alatt vannak.

A kobicisztátnak nincs HIV-1-elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir antiviralis hatását.

Rezisztencia

Avad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak invitroszelekciója hosszú időt (>3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak.Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral

szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak.A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatják ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.

A REZOLSTA rezisztencia-profilját a darunavir határozza meg. A kobicisztát a vírusellenes aktivitás hiánya miatt nem okoz semmilyen HIV rezisztencia mutációt. A REZOLSTA rezisztencia-profilját két, a darunavirral/ritonavirral korábban még nem kezelt (ARTEMIS) és korábban kezelésben már részesült (ODIN) betegekkel végzettIII.fázisúvizsgálat, valamint a korábban még nem kezelt és korábban kezelésben már részesült betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat 48.heti analízisének adatai támasztják alá.

A kialakuló rezisztens HIV-1-vírus alacsony arányát észlelték a retrovírus-ellenes kezelést korábban nem kapott olyan betegeknél, akiket először kezeltek naponta egyszer REZOLSTA-val vagy 800/100mgdarunavirral/ritonavirral, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva, és a korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott olyan betegeknél, akiknek nem voltak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációik, és REZOLSTA-t vagy 800/100mgdarunavirt/ritonavirt kaptak, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva. Az alábbi, 3.táblázat a HIV-1 proteáz mutációk kialakulását és proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését mutatja a virológiai sikertelenség esetén, a GS-US-216-130-, az ARTEMIS-és az ODIN-vizsgálat végpontjában.

3.táblázat

a b b

GS-US-216-130 ARTEMIS ODIN

Korábban még Korábban már Korábban még Korábban Korábban már

nem kezelt kezeltbetegek nem kezelt már kezelt kezeltbetegek

betegek darunavir/ betegek betegek darunavir/

darunavir/ kobicisztát darunavir/ darunavir/ ritonavir

kobicisztát 800/150mg ritonavir ritonavir 600/100mg

800/150mg naponta 800/100mg 800/100mg naponta

naponta egyszer naponta naponta kétszer

egyszer N=18 egyszer egyszer N=296

N=295 N=343 N=294

c A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és mutációk kialakulásához vezető genotípus adatok a végpontban,n/N Elsődleges 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (major) proteázinhibitor mutációk Proteáz- 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42 inhibitor rezisztenciával összefüggő mutációk A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és a végponton proteáz-inhibitor érzékenység d vesztést mutató fenotípus adatok a kiindulási értékhez képest ,n/N HIV PI

darunavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/41
amprenavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/40
atazanavir	0/8	0/7	0/39	2/56	0/40
indinavir	0/8	0/7	0/39	2/57	0/40
lopinavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/40
szakvinavir	0/8	0/7	0/39	0/56	0/40
tipranavir	0/8	0/7	0/39	0/58	0/41

a Virológiai sikertelenség meghatározása, a rezisztencia vizsgálat szerint kiválasztva: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS <1log10csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥50kópia/ml a 8.héten; igazolva a következő kontrollvizsgálat alkalmával; rebound: HIV-1 RNS <50kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥400kópia/ml vagy igazolt >1log10HIV-1 RNS emelkedés követ a nadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS ≥400kópia/ml b A virológiai sikertelenség a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő) non-VF (non-virologic failure: nem virológiai sikertelenség) cenzúrázott algoritmus alapján (a HIV-1 RNS >50kópia/ml) c IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) lista d A GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre

Kereszt-rezisztencia

A GS-US-216-130-vizsgálat virológiai sikertelenségei között egyéb HIV proteáz-inhibitorokkal való kereszt-rezisztenciát nemészleltek. Az ARTEMIS-re és az ODIN-ra vonatkozó információkért lásd a fenti táblázatot.

Klinikai eredmények

A REZOLSTA antiretrovirális hatását a darunavir összetevő okozza. A kobicisztát, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozójának aktivitását farmakokinetikai vizsgálatok igazolták. Ezekben a farmakokinetikai vizsgálatokban a 150mgkobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített 800mg darunavir-expozíció azonos volt, mint amit a 100mgritonavir, mint hatásfokozó mellett észleltek. A darunavir, mint a REZOLSTA összetevője, bioekvivalens az önálló gyógyszerekként, naponta egyszer, 150mgkobicisztáttal kombinációban adott, napi egyszeri 800mgdarunavirral (lásd 5.2pont).

A napi egyszeri REZOLSTA hatásosságának bizonyítéka a korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat, a korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott betegekkel végzett TMC114FD2HTX3001-vizsgálat48.heti analízisének adatain, valamint két III.fázisúvizsgálat, a sorrendben korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel, naponta egyszer 800/100mgdarunavirral/ritonavirral végzett ARTEMIS-és ODIN-vizsgálatokon alapul.

A REZOLSTA-val felnőttekkörébenvégzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 150mgkobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800mgdarunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél A GS-US-216-130 egykaros, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzöttfelnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150mgkobicisztáttal kombinált napi egyszeri 800mgdarunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott, optimalizált háttérkezelés mellett, ami 2 aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél genotípus-szűrés történt, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat és a plazma HIV-1 RNS ≥1000kópia/ml volt. Az alábbi, 4.táblázat a GS-US-216-130vizsgálatból származó hatásossági adatok 48hetes analízisét mutatja:

4.táblázat

GS-US-216-130

Korábban még nem Korábban már kezelt Minden vizsgálati

kezeltbetegek betegek alany

darunavir/kobicisztát darunavir/kobicisztát darunavir/kobicisztát

800/150mg, naponta 800/150mg, naponta 800/150mg, naponta

Kimenetel a 48.héten

egyszer egyszer egyszer

+optimalizált +optimalizált +optimalizált

háttérkezelés háttérkezelés háttérkezelés

N=295 N=18 N=313

a HIV-1 RNS <50kópia/ml 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) átlagos HIV-1 RNS log -3,01 -2,39 -2,97 változás a kiindulási értékhez képest (log10kópia/ml) CD4+ sejtszám átlagos +174 +102 +170 változása a kiindulási b értékhez képest a TLOVR algoritmus szerinti imputáció b Az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A napi egyszeri 800/150mg-os, fix dózisú darunavir/kobicisztát kombináció hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegeknél A TMC114FD2HTX3001 egy, a darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid, illetve a darunavir/kobicisztát fix dózisú kombináció + az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát hatásosságát és biztonságosságát összehasonlító randomizált, aktív-kontrollos, kettősvak, III.fázisú vizsgálat. A darunavir/kobicisztát fix dózisú kombinációs terápiás karon 363, HIV-1-fertőzött, felnőtt, korábban még nem kezelt beteget kezeltek.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél a plazma HIV-1 RNS≥1000kópia/ml volt. Az alábbi, 5.táblázat a TMC114FD2HTX3001vizsgálat darunavir/kobicisztát-karjának 48hetes hatásossági adatait mutatja:

5.táblázat

TMC114FD2HTX3001 (darunavir/kobicisztát-kar)

Korábban mégnem kezeltbetegek,

darunavir/kobicisztát 800/150mg, naponta egyszer

Kimenetel a 48.héten

+ emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát

N=363

a HIV-1 RNS <50kópia/ml 321 (88,4%) a Virológiai sikertelenség 12 (3,3%) Nincsenek virológiai adatok a 30 (8,3%) a

1. hetes időablakban

CD4+ sejtszám átlagos +173,8 változása a kiindulási b értékhez képest a Pillanatnyi eredmény algoritmus szerinti imputációk b A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0 értékkel került bevitelre

A darunavirral/ritonavirral felnőttekkörébenvégzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 100mgritonavirral együtt adott napi egyszeri 800mgdarunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegeknél A naponta egyszer adott 800/100mgdarunavir/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III.fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 192.heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100mgdarunavir/ritonavir és a napi 800/200mglopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval.Mindkét karon napi egyszeri 300mg

tenofovir-dizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200mgemtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak.

Az alábbi, 6.táblázat az ARTEMIS-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48hetes és 96hetes analízisét mutatja:

6.táblázat

ARTEMIS

a b

48.hét 96.hét

Végpontok darunavir/ lopinavir/ Kezelések darunavir/ lopinavir/ Kezelések

ritonavir ritonavir közti ritonavir ritonavir közti

800/100mg 800/200mg különbség 800/100mg 800/200mg különbség (a

naponta naponta (a naponta naponta különbség

egyszer N=346 különbség egyszer N=346 95%-os CI-a)

N=343 95%-os N=343

CI-a)

HIV-1 RNS 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% c d <50kópia/ml (287) (271) (-0,5; (271) (245) (1,7; 14,7) d Minden beteg 11,2) kiindulási 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% d d HIV-RNS (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9) (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0) <100000 mellett Kiindulási 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% d d HIV-RNS (93/117) (80/120) (1,6; 24,1) (89/117) (75/120) (1,9; 25,3) ≥100000 mellett Kiindulási 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% d CD4+ (112/141) (104/148) (-0,8; (111/141) (96/148) (3,5; 24,2) d sejtszám 19,2) <200mellett Kiindulási 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% d d CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2) (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2) sejtszám ≥200 mellett medián CD4+ +137 +141 +171 +188 sejtszám változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a A 48.heti analíziseken alapuló adatok b A 96.heti analíziseken alapuló adatok c TLOVR algoritmus szerinti imputáció d A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján e A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0-értékkel került bevitelre

A darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferioritás) -amit a <50kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek százalékos arányaként definiáltak -mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) populációkban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken) a 48.heti analízisben.Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS-vizsgálat 96hetes kezelési adatainak analízisei. Ezek az eredmények fennmaradtak a 192.kezelésihétig az ARTEMIS vizsgálatban.

A naponta egyszer 100mgritonavirral együtt adott napi egyszeri 800mgdarunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegeknél Az ODINegy III.fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a napi egyszeri 800/100mg darunavirt/ritonavirt hasonlítja össze a napi kétszeri 600/100mgdarunavirral/ritonavirral antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött olyan betegeknél, akiket genotípus

rezisztencia vizsgálattal szűrtek, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (azaz V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), és a szűréskor a HIV-1 RNS >1000kópia/ml volt. A hatásossági analízis 48hetes kezelésen alapul (lásd az alábbi, 7.táblázatot). Mindkét karon optimalizált háttérkezelést(Optimised Background Regimen, OBR) alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.

7.táblázat

ODIN

48.hét

Végpontok darunvir/ritonavir darunvir/ritonavir Kezelések közti

800/100mgnaponta 600/100mg különbség

egyszer + OBR naponta kétszer + (A különbség 95%-os

N=294 OBR CI-a)

N=296

a b HIV-1 RNS <50kópia/ml 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1;8,5) Kiindulási HIV-1 RNS (kópia/ml) mellett <100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0;11,9) ≥100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2;7,7) Kiindulási CD4+ sejtszám 6 (× 10 /l) mellett ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1, 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5, 17,8) HIV-1 klád mellett B típus 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4;15,6) AE típus 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0;12,6) C típus 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6;13,7) c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0;-5,3)

d Az átlagos CD4+ sejtszám +108 +112 -5 (-25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a TLOVR algoritmus szerinti imputáció b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX kládok d Az átlagok különbsége e Az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A napi egyszeri 800/100mgdarunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50kópia/ml alatti HIV-1 RNS plazmaszintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48.héten sema kezelni szándékozott, sem a protokoll szerinti betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100mg darunavir/ritonavir-kezeléshez képest.

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több, darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥100000kópia/ml, 6 vagy a CD4+ sejtszám <100 sejt×10 /l (lásd 4.2 és 4.4pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban.

Gyermekekés serdülők

Az önállóan alkalmazott darunavir, illetve kobicisztát esetén engedélyezett dózisokban és gyógyszerformákban, valamint más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban alkalmazott darunavir és kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és vírusellenes aktivitását egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (GS-US-216-0128)értékelték, a HIV-1 vírus tekintetében

virológiailag szuppresszált, 6évesnél idősebb, de 18évesnél fiatalabb, és legalább 25kg testtömegű serdülők (1.kohorsz, N=7) és gyermekek (2.kohorsz, N=8)körében.

A 12éves és idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermek és serdülő résztvevők 800mg darunavirt és 150mg kobicisztátot kaptak (külön-külön tablettákban adva), és legalább 2NRTI-t, naponta egyszer. A 6évesés idősebb, de 12évesnél fiatalabb, és legalább 25kg testtömegű gyermekek darunavirt (testtömegtől függően 600mg-ot, 675mg-otvagy 800mg-ot) és 150mg kobicisztátot kaptak (külön-külön tablettákban adva), és legalább 2NRTI-t, naponta egyszer.

Az alábbi, 8.táblázat ennél a két kohorsznál a vírusellenes aktivitással összefüggő, fő végpontokat mutatja.

8.táblázat: A virológiai kimeneteleka retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag

szuppresszált gyermekeknél és serdülőknél a 48.héten

GS-US-216-0128

b c

Kimeneteleka 48.héten 1.kohorsz 2.kohorsz

darunavir/kobicisztát+ darunavir/kobicisztát+

legalább 2NRTI legalább 2NRTI

(N=7) (N=8)

HIV-1 RNS <50kópia/ml az FDA 85,7% (6) 100% (8) pillanatkép módszere szerint CD4+ százalékos változás -6,1% 0,75% mediánértéke a kiindulási értékhez a képest CD4+sejtszám medián változása a -342sejt/mm³ -20sejt/mm³ a kiindulási értékhez képest a Nincs imputáció (megfigyelt adatok). b 1.kohorsz=12évesés idősebb, de 18évesnél fiatalabb, és legalább 40kg testtömegű serdülők c 2.kohorsz=6évesés idősebb,de 12évesnél fiatalabb, és legalább 25kg testtömegű gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a REZOLSTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1 fertőzés kezelése esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy biohasznosulási vizsgálatban kimutatták, hogy a naponta egyszer adott REZOLSTA és 800/100mgdarunavir/ritonavir esetén dinamikus egyensúlyi állapotban, étkezést követően, egészséges vizsgálati alanyoknál a darunavir-expozíció hasonló volt. A REZOLSTA és az önálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott darunavir/kobicisztát bioekvivalenciáját a800/150mg-os hatáserősségre vonatkozóanétkezést követőés éhomi körülmények között,a 675/150mg-os hatáserősségre vonatkozóan pedig étkezést követőkörülmények közöttigazolták egészséges vizsgálati alanyoknál.

Felszívódás

Darunavir Az egyszeri 600mg-os dózisban, önmagában adott darunavir oralis abszolút biohasznosulása megközelítőleg 37%.

Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a darunavir gyorsan felszívódott. A darunavir maximális plazmakoncentrációja kobicisztát jelenlétében rendszerint 3-4,5órán belül elérésre kerül. Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a kobicisztát maximális plazmakoncentrációját az adagolás után 2-5órával észlelték.

Étkezés közbenadva a darunavir relatív expozíciója 1,7-szer magasabb, mint amikor étel nélkül veszik be. Ezért a REZOLSTA tablettát étkezés közbenkell bevenni. Az étel típusa nem befolyásolja a REZOLSTA-expozícióját.

Eloszlás

Darunavir A darunavir megközelítőleg 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-savas glikoproteinhez kötődik. Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir eloszlási térfogata 88,1 ± 59,0l (átlag ± SD) volt, és napi kétszer 100mgritonavir jelenlétében 131 ± 49,9l-re (átlag ± SD) emelkedett.

Kobicisztát A kobicisztát 97 -98%-a kötődik a humán plazmafehérjékhez, és az átlagos plazma -vér gyógyszerkoncentráció arány megközelítőleg 2volt.

Biotranszformáció

Darunavir Humán máj mikroszómákon végzett invitrokísérletek azt mutatják, hogy a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a hepaticus CYP 14 rendszer, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A C-vel jelzett darunavirral egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az egyszeri 400/100mgdarunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az anyavegyületből származott.A darunavirnak legalább 3oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi legalább 10-szer kisebb aktivitással rendelkezett a vad típusú HIV ellen, mint a darunavir.

Kobicisztát A kobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján 14 metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. C-jelzett kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-a a változatlan formában lévő kobicisztátból származott. A metabolitok alacsony szintjét figyelték meg a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

Darunavir 14 14 400/100mg C-darunavir/ritonavir dózis beadása után az alkalmazott C-darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető.A változatlan darunavir az alkalmazott dózis megközelítőleg 41,2%-át tette ki a székletben, és 7,7%-át a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15óra volt. Az önmagábanadott darunavir (150mg) intravénás clearance-e 32,8l/óra, míg alacsony ritonavir dózisjelenlétében 5,9l/óra.

Kobicisztát 14 A C-jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 8,2%-a a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a REZOLSTA alkalmazása után megközelítőleg 3-4óra.

Különleges betegcsoportok

Gyermekekés serdülők AREZOLSTA különböző összetevőivel kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a felnőttek és a serdülőkvagy a legalább 25kg testtömegű gyermekekközött a darunavir-vagy a kobicisztát-expozíciótekintetében nem voltklinikailag jelentős különbséga

DRV/COBI egyszeri,különálló készítményekkéntvaló alkalmazásukatkövetően, HIV-1-fertőzött betegeknél(lásd alább, 9.táblázat).

9.táblázat A darunavirnak(DRV) és a kobicisztátnak(COBI) a GS-US-216-0130 (felnőtt betegekkel

végzett) ésGS-US-216-0128(gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel végzett)

vizsgálatokbantörtént egyszeri alkalmazását(DRV/COBI) követőenmért

farmakokinetikai értékeinek összefoglalása

GS-US-216-0130 GS-US-216-0128

1.kohorsz,A rész 2.kohorsz,gyermekek:

HIV-1-fertőzött ≥6–<12éves kor,

HIV-1-fertőzött

serdülők: ≥25–<40kg

felnőttek

≥12–<18éves kor, testtömeg

DRV 800mg/ COBI

Vizsgálat/Populáció ≥40kgtesttömeg DRV 675mg / COBI

150mg, külön

DRV 800mg/ COBI 150mg, külön

készítményként adva

150mg, külön készítményként adva

Átlag(%CV)

készítményként adva Átlag(%CV)

Átlag(%CV)

DRV

N 60 7 8 a,b a c AUC0-24h (ng.h/ml) 81646 (32,2) 80877 (29,5) 92052 (18,7) Cmax(ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) b c C0h(ng/ml) 1311 (74,0) 1087 (91,6) 1345 (42,3)

COBI

N 60 7 7 a b d AUC0-24h(ng.h/ml) 7596 (48,1) 8741 (34,9) 16103 (35,0)

c

Cmax(ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1510 (21,9) b d C0h(ng/ml) 33 (289,4) 28 (157,2) 86 (95,9) %CV(coefficient of variation)=variációs együttható; N=résztvevők száma; AUC0-24h=koncentráció–idő-görbe alatti terület egy 24órás intervallumban; Cmax=maximális plazmakoncentráció; C0h=az adagolás előtti plazmakoncentráció; COBI(cobicistat)=kobicisztát; DRV=darunavir; HIV-1=1-es típusú humán immundeficiencia vírus. a AUC0h-ként gyűjtött adat:az AUC0-24hbecsléséhez a 24.órában mértkoncentráció helyettesítőjeként az adagolás előtti koncentrációt(0.óra) használták b N=59 c Populációs farmakokinetikai modellből nyertadat d N=5

Idősek Darunavir Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a HIV-fertőzött betegeknélértékelt életkor tartományban (18-75év) (n=12, életkor 65 év) (lásd 4.4pont). Ugyanakkor csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 65évesnél idősebb betegeknél.

Kobicisztát A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait időseknél (65éves és idősebb) nem vizsgálták teljes mértékben.

Nem Darunavir A populációs farmakokinetikai analízis kissé magasabb (16,8%) darunavir-expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőknél, mint férfiaknál.A különbség klinikailag nem jelentős.

Kobicisztát Nem azonosítottak a nemi hovatartozásból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát esetén.

Vesekárosodás A REZOLSTA-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a beadott darunavir dózis körülbelül 7,7%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe.

Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél (kreatinin-clearance 30-60ml/perc, n=20) (lásd 4.2 és 4.4pont).

Kobicisztát A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (számított kreatinin-clearance 30ml/perc alatt). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a súlyosvesekárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami konzisztens a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.

Májkárosodás A REZOLSTA-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir A darunavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy, a napi kétszeri darunavir/ritonavir (600/100mg) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n=8) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium, n=8) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál.Ugyanakkor a szabad darunavir-koncentrációk azonban körülbelül 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak.Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavirt/ritonavirt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodásnak a darunavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).

Kobicisztát A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (Child-Pugh B stádium). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedőbetegeknél a REZOLSTA dózisának módosítása nem szükséges. A súlyos májkárosodásban szenvedő(Child-Pugh C stádium) betegeknél a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-társfertőzés A klinikai vizsgálatokból nem származott elegendő mennyiségű farmakokinetikai adat ahhoz, hogy meghatározzák a hepatitis B és/vagy hepatitis C-vírus-fertőzésnek a darunavir és a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását (lásd 4.4 és 4.8pont).

Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti, napi egyszeri 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez. A terhesség második trimesztere alatt REZOLSTA-t kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24hés Cminátlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes darunavir Cmax, AUC24hés Cminértékek sorrendben 37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a Cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentős csökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd10.táblázat).

10.táblázat Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési

rend részeként, naponta egyszer 800/150mg darunavir/kobicisztát alkalmazása

után, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere,

valamint a szülést követő időszak alatt

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség Postpartum

farmakokinetikai trimesztere harmadik (6-12.hét)

tulajdonságai (n=7) trimesztere (n=6)

(átlag ± SD) (n=6) Cmax, ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 AUC24h, ng.h/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 Cmin, ng/ml 168±149 184±99 1538±1344

A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24hés Cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Darunavir

Állatokon toxikológiai vizsgálatokat legfeljebb a klinikai expozíciós szintet elérő, önmagában adott darunavirral egereken, patkányokon és kutyákon, valamint ritonavirral kombinálva patkányokon és kutyákon végeztek.

Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a darunavir-kezelésnek csak korlátozott hatása volt.Rágcsálókon a toxicitás azonosított célszerve a vérképzőrendszer, a véralvadási rendszer, valamint a máj és a pajzsmirigy volt. Változó, de korlátozott mértékű csökkenést észleltek a vörösvértestszámmal összefüggő paraméterekben, az aktivált parciális thromboplastin idő egyidejű emelkedése mellett.

A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat.Patkányoknál a darunavir ritonavirral való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrosisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányoknál). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózis melletti klinikai expozícióval egyenértékű expozíció esetén.

Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitás jelenléte esetén a sárgatestek és az implantációk száma csökkent. Egyéb vonatkozásban a legfeljebb napi 1000mg/kg-os darunavir-kezelés és a klinikailag ajánlott dózis alatti (0,5-szeres AUC) humán expozíciós szint nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást.Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken, ritonavirral kombinálva.Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az, ami az ajánlott klinikai dózissal embernél elérhető.Patkányokon végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában, illetve ritonavirral együtt adva az utódok testtömeg-növekedésének elválasztás előtti átmeneti csökkenését okozta, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását.A darunavir-ritonavir kombináció hatására csökkent a megriadási választ tanúsító kölykök száma a laktáció 15.napján, és csökkent a kölykök túlélése a szoptatási periódus alatt.Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir.A darunavirt legfeljebb 23-26napig kapó fiatal patkányoknál emelkedett mortalitástés néhány állatnál convulsiókat figyeltek meg.Öt és 11napos kor között amg/kg-ban kifejezett, hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban lényegesen magasabb volt, mint a felnőtt

patkányoknál.Életük 23.napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt.Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatoknál a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta.Kezeléssel összefüggő mortalitást fiatal patkányoknál nem figyeltek meg 26naposkorban (egyszeri dózisban) adott 1000mg/kg vagy 23 és 50napos kor között (ismételten adott) 500mg/kg darunavir esetén, és az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtt patkányoknál megfigyeltek.

Az emberi vér-agy gát és amájenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt a REZOLSTA-t 3évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem szabad alkalmazni.

A darunavir karcinogén potenciálját orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104hetes adagolást követően értékelték.A vizsgálat során 150, 450 és 1000mg/kg-os napi dózisokat adtak egereknek és 50, 150 és 500mg/kg-os dózisokat patkányoknak.Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeinél. Hím patkányoknál pajzsmirigy follicularis sejt adenomákat észleltek. A darunavir adása egereknél vagy patkányoknál nem okozta semmilyen más, jó-vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálóknál megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy tumorokat embereknél korlátozott jelentőségűnek tekintik.Darunavir ismételt adagolása patkánynál a hepaticus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon csökkent eliminációját okozta, ami a patkányokat predisponálja a pajzsmirigy daganatokra, de az embereket nem.A legnagyobb vizsgált dózisokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC alapján), amikor ritonavirral együtt adták, az embereknél az ajánlott terápiás dózisoknál megfigyelthez képest 0,4-0,7-szeres (egérnél), illetve 0,7-1-szeres (patkánynál) volt.

Veseelváltozásokat figyeltek meg egereknél (nephrosis) és patkányoknál (krónikus progresszív nephropathia) a humán expozíciónak megfelelő vagy az alatti, 2éves darunavir alkalmazást követően.

A darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikus egy invitroés invivovizsgálatsorozatban, beleértve a bakteriális reverz mutációs (Ames), a humán lymphocytákon végzett kromoszóma aberrációs és az egereknél végzett invivomikronukleusz tesztet is.

Kobicisztát

A hagyományos –ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az egerekkel és patkányokkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban teratogén hatásokat nem észleltek. Patkányoknál a foetus gerincoszlopának és sternum szegmentumainak ossificatiós eltérései fordultak elő olyan dózisok mellett, amelyek jelentős anyai toxicitást idéztek elő.

Exvivo nyulakon végzett vizsgálatok és invivokutyákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát a QT-megnyúlását okozó, alacsony potenciállal rendelkezik, és a javasolt, 150mg-os napi dózis melletti humán expozíciónál legalább 10-szer magasabb átlagos koncentrációban kissé megnyújthatja a PR intervallumot, és csökkentheti a balkamra funkciót.

A kobicisztát patkányokkal végzett, hosszan tartó karcinogenitási vizsgálata az erre a fajra specifikus daganatképző potenciált mutatott, amit embernél nem tekintenek relevánsnak.Az egerekkel végzett hosszan tartó karcinogenitási vizsgálatok semmilyen karcinogén potenciált nem mutattak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

REZOLSTA 800mg/150mg filmtabletta

Tabletta mag hipromellóz kolloid szilícium-dioxid szilkátos mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat poli(vinil-alkohol)—részlegesenhidrolizált makrogol/polietilénglikol titán-dioxid(E 171) talkum vörös vas-oxid(E 172) fekete vas-oxid(E 172)

REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta

Tabletta mag kolloid szilícium-dioxid mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) makrogol/polietilénglikol poli(vinil-alkohol)–részlegesenhidrolizált talkum titán-dioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

REZOLSTA 800mg/150mg filmtabletta 3év A tartály felnyitása után 6hét.

REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta 3év A tartály felnyitása után 8hét.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

REZOLSTA 800mg/150mg filmtabletta

30tablettát tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági-zárral és indukciós forrasztással lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Dobozonként egy tartályt tartalmazó csomagolás.

REZOLSTA 675mg/150mg filmtabletta

30tablettát tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági-zárral és indukciós forrasztással lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Dobozonként egy tartályt tartalmazó csomagolás.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

800mg/150mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001 675mg/150mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019. július 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.