Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
REZZAYO 200 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg rezafungint tartalmaz injekciós üvegenként (acetát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) Fehér vagy halványsárga por vagy pogácsává összetapadt por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A REZZAYO az invazív candidiasis kezelésére javallott felnőtteknél. Az antifungális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A REZZAYO-kezelést az invazív gombás fertőzések ellátásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie. Adagolás Az 1. napon egyszeri 400 mg-os telítő dózist kell adni, majd a 8. napon és azt követően heti egyszer 200 mg-mal folytatni. A kezelés időtartamát a beteg klinikai és mikrobiológiai válasza alapján kell meghatározni. Általánosságban, a gombaellenes kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően legalább 14 napig kell folytatni. Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 28 napig kezelték a betegeket rezafunginnal. A rezafungin-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok 4 hétnél hosszabb kezelés esetében korlátozottak. Ha kimarad egy beütemezett dózis (a kijelölt napon nem adják be), a kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell adni.
- Ha a kimaradt dózist a kijelölt naptól számítva 3 napon belül beadják, akkor a következő heti
dózis az ütemterv szerint beadható.
- Ha a kimaradt dózist a kijelölt naptól számítva több mint 3 nap után adják be, akkor az
adagolási ütemtervet úgy kell módosítani, hogy a következő dózis beadásáig legalább 4 nap elteljen.
- Ha az alkalmazást az adagolás legalább 2 hetes kihagyása után újrakezdik, az adagolást ismét a
400 mg-os telítő dózissal kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ez a gyógyszer a haemodialysis időzítésétől függetlenül beadható (lásd 5.2 pont). Egyéb betegcsoportok A betegek testtömege alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A REZZAYO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. Feloldás és hígítás után (lásd 6.6 pont) az oldatot lassú intravénás infúzióban kell beadni körülbelül 1 óra alatt. Az infúzió beadási idejét akár 180 percre is meg lehet növelni, hogy kezelni lehessen az esetlegesen kialakuló infúzióval összefüggő reakciók tüneteit (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az echinokandin gyógyszerosztályba tartozó egyéb gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A rezafungin hatásosságát csak korlátozott számú neutropeniás betegnél értékelték (lásd 5.1 pont).
A májra gyakorolt hatások Klinikai vizsgálatokban a májenzimek szintjének emelkedését figyelték meg a rezafunginnal kezelt egyes betegeknél. Néhány, súlyos alapbetegségben szenvedő betegnél, akiknél többféle gyógyszert alkalmaztak a rezafunginnal egyidejűleg, klinikailag jelentős májdiszfunkció fordult elő; nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a rezafunginnal. Azon betegeket, akik májenzimszintjei a rezafungin-kezelés során emelkednek, monitorozni kell és újra kell értékelni a rezafungin-kezelés folytatásának előny-kockázat arányát. Infúzióval kapcsolatos reakciók Átmeneti infúzióval kapcsolatos reakciók fordultak elő a rezafunginnal összefüggésben, amelyeket kipirulás, melegségérzet, hányinger és mellkasi szorító érzés jellemzett. A klinikai vizsgálatokban az infúzió kiváltotta reakciók percek alatt elmúltak, időnként az infúzió megszakítása vagy leállítása nélkül. A betegeket monitorozni kell az infúzió beadása alatt. Amennyiben az infúziót valamilyen reakció miatt le kell állítani, az infúzió lassabb ütemű újraindítását kell fontolóra venni, miután a tünetek megszűntek. Phototoxicitás A rezafungin fokozhatja a phototoxicitás kockázatát. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és a rezafungin utolsó beadása után 7 napig kerüljék a napsugárzást és más UV-sugárzást anélkül, hogy megfelelő védelemmel rendelkeznének. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Klinikai körülmények között megvizsgálták a rezafungin gyógyszer-kölcsönhatási potenciálját a citokróm P450 enzimek és/vagy transzporterfehérjék számos példaszubsztrátjával szemben. Nem valószínű, hogy mérlegelni kellene a dózismódosítást azon gyógyszerek esetében, amelyek a CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 enzimek, valamint a P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2 transzportfehérjék szubsztrátjai, ha azokat a rezafunginnal egyidejűleg alkalmazzák. Klinikailag is értékelték a rezafungin gyógyszerkölcsönhatási potenciálját számos együtt adott gyógyszerrel. Nem valószínű, hogy mérlegelni kellene a dózismódosítást a takrolimusz, a ciklosporin, az ibrutinib, a mikofenolát-mofetil és a venetoklax esetében, ha azokat a rezafunginal együtt alkalmazzák. In vitro a rezafungin metabolikusan stabil és nem bizonyult a BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 és az OCTN2 transzportfehérjék szubsztrátjának. A rezafungin esetén ezért nem valószínű, hogy mérlegelni kellene a dózismódosítást, amikor a rezafungint egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A rezafungin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív vagy fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek kimutatták, hogy a rezafungin átjut a placentán. A lehetséges humán kockázat nem ismert.
A rezafungin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha az előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat. Szoptatás A rezafungin szoptató nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Nem ismert, hogy a rezafungin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányoknál megfigyelték a rezafungin kiválasztódását az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A rezafungin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A rezafungin humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre információ. A rezafungin nem volt hatással a nőstény patkányok termékenységére és a hím patkányok reproduktív képességére annak ellenére, hogy a hím patkányoknál a herékre gyakorolt reverzibilis hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A REZZAYO nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok alapján a rezafunginnal összefüggésbe hozható leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, a pyrexia, anaemia és a hasmenés voltak. Infúzióval kapcsolatos átmeneti reakciók is előfordultak a rezafunginnal összefüggésben, amelyeket kipirulás, melegségérzet, hányinger és mellkasi szorító érzés jellemzett (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat 173, 400/200 mg rezafunginnal kezelt betegnél előforduló mellékhatásokat tartalmazza szervrendszer és MedDRA terminológia szerint felsorolva, a következő gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), továbbá a spontán bejelentésekből származó nem ismert gyakoriságú mellékhatásokat (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem
kategória gyakori ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – <1/100 ismert
≥1/10 Vérképzőszervi és Anaemia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Hypokalaemia Hypomagnesaemia, Hyperphosphataemia, táplálkozási hypophosphataemia hyponatraemia betegségek és tünetek Érbetegségek és Hypotensio tünetek Légzőrendszeri, Sípolás mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hasmenés Hányás, hányinger, betegségek és abdominalis tünetek fájdalom, obstipatio A bőr és a bőr alatti Erythema, kiütés Phototoxicitás Urticaria szövet betegségei és tünetei A csont- és Tremor izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, Pyrexia az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és Emelkedett Csökkent egyéb vizsgálatok alkalikus eosinophilszám eredményei foszfatázszint a vérben, emelkedett májenzimszintek, emelkedett glutamát-piruvát-tr anszamináz szint, emelkedett bilirubinszint a vérben
| Sérülés, mérgezés | Infúzióval |
| és a beavatkozással | összefüggő |
| kapcsolatos | reakciók |
szövődmények
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén szupportív kezelés és tüneti kezelés javasolt, fenntartva a homeostasist és az élettani funkciókat. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban 600 mg és 1400 mg egyszeri dózist alkalmaztak, és nem jelentettek dóziskorlátozó toxicitást. Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban heti egyszer 400 mg rezafungint alkalmaztak legfeljebb 4 héten keresztül, és nem jelentettek dóziskorlátozó toxicitást. A rezafungin nagymértékű fehérjekötődést mutat, és várhatóan nem dializálható (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, egyéb szisztémás gombaellenes szerek, ATC kód: J02AX08 Hatásmechanizmus A rezafungin szelektíven gátolja a gomba 1,3-β-D-glükán-szintáz enzimét. Ennek hatására gátlás alá kerül az 1,3-β-D-glükán képződése, ami a gombasejtfal esszenciális alkotóeleme, és nincs jelen az emlőssejtekben. Az 1,3-β-D-glükán szintézisének gátlása gyors és koncentrációfüggő fungicid hatást vált ki a Candida-fajokban. In vitro aktivitás A rezafungin (módosított EUCAST-módszer alkalmazásával kapott) MIC90-értékei általában ≤0,016 mg/l voltak a parapsilosis-tól eltérő Candida-fajok esetén (Candida parapsilosis MIC90 = 2 mg/l). Különböző klinikai Candida spp. izolátumokkal szemben vizsgálva, amelyeket echinokandin-rezisztens és/vagy azol-rezisztens törzsekkel dúsítottak, a rezafungin aktivitása hasonló volt az anidulafungin aktivitásához. Rezisztencia Az echinokandinokkal, beleértve a rezafunginnal szembeni csökkent érzékenység a glükán-szintáz katalitikus alegységét kódoló FKS génekben (FKS1 a legtöbb Candida-faj esetén; FKS1 és FKS2 a
- glabrata esetén) bekövetkezett mutációkból származik.
Az érzékenység vizsgálatának értelmezési kritériumai A rezafungin esetén az érzékenységi vizsgálatokra vonatkozó MIC (minimum inhibitoros koncentráció) értelmezési kritériumait a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) állapította meg és a következő linken érhető el: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
Egy módosított, EUCAST által kidolgozott tápoldat-mikrodilúciós, MIC-értéket meghatározó módszer segítségével vizsgálták a Candida-fajok rezafunginnal szembeni érzékenységét, valamint meghatározták a vonatkozó értelmezési határértékeket. Klinikai hatásosság Candidaemia és invazív candidiasis felnőtt betegeknél A rezafunginnak a candidaemiás és/vagy invazív candidiasisos (C/IC) betegek kezelésében mutatott hatásosságát egyetlen III. fázisú vizsgálatban értékelték. A III. fázisú vizsgálat egy multicentrikus, prospektív, randomizált és kettős vak vizsgálat volt. A vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő betegeket: septicus arthritis egy ízületprotézisben, osteomyelitis, endocarditis vagy myocarditis, meningitis, endophthalmitis, chorioretinitis vagy más központi idegrendszeri fertőzés, krónikus disszeminált candidiasis és elzáródás vagy műtéti eszközök miatt másodlagosan kialakult húgyúti candidiasis. Az alanyokat 1:1 arányban randomizálták a rezafungin-kezelésre (400 mg telítő dózis az 1. napon, azt követően a
- napon, majd hetente egyszer 200 mg, összesen 2–4 hétig) vagy a kaszpofungin-kezelésre (egyetlen
70 mg intravénás telítő dózis az 1. napon, majd naponta egyszer 50 mg kaszpofungin intravénásan, az összesen 14–28 napos kezeléshez). A rezafungin-kezelési csoportban a betegek 77,0%-ánál, a kaszpofungin-kezelési csoportban 74,2%-ánál állapítottak meg végül candidaemia diagnózist. A többségük módosított APACHE II-pontszáma <20 volt, ideértve a rezafunginnal kezelt alanyok 84,4%-át és a kaszpofunginnal kezelt alanyok 81,5%-át. A rezafungin-kezelési csoportban a betegek 88,5%-ának, a 3 kaszpofungin-kezelési csoportban 91,1%-ának volt ≥500/mm abszolút neutrofilszáma (ANC) a kiinduláskor. Az elsődleges hatásossági kimenetel a globális válasz volt a 14. napon (amit az adat-felülvizsgálati bizottság igazolt). A globális választ a klinikai válaszból, a mikológiai válaszból és a radiológiai válaszból (IC miatt bevont betegeknél) határozták meg. Meg kellett állapítani a noninferioritást, ha a
- napi gyógyulási arány különbségére (rezafungin mínusz kaszpofungin) meghatározott 95%-os
konfidenciaintervallum (CI) alsó határa >–20% volt. A másodlagos hatásossági kimenetelek között szerepelt a bármely okból bekövetkező halálozás a 30. napon (30. napi ACM) és a globális válasz az
- napon. Ezen végpontok eredményeit a 2. táblázat mutatja be az mITT elemzési populációra
vonatkozóan, amelynek meghatározása: minden, dokumentált Candida-fertőzésben szenvedő alany a központi laboratórium vértenyésztéssel vagy szokásosan steril helyen vett minta tenyésztésével végzett értékelése alapján, amely mintát ≤4 nappal (96 órával) a randomizálás előtt vettek, és aki ≥1 dózis vizsgálati készítményt kapott.
2. táblázat A III. fázisú ReSTORE vizsgálat eredményeinek összefoglalása (mITT elemzési
populáció)
Rezafungin (R) Kaszpofungin (K) Különbség
(N = 115) (N = 117) (R–K)
n (%) n (%) (95%-os CI)
Globális válasz (gyógyulás) [1]
- nap 60 (52,2) 57 (48,7) 3,5 (-9,4; 16,2)
- nap 65 (56,5) 67 (57,3) -1,0 (-13,5; 11,6)
Rezafungin (R) Kaszpofungin (K) Különbség
(N = 115) (N = 117) (R–K)
n (%) n (%) (95%-os CI)
- napi bármely okból 29 (25,2) 29 (24,8) 0,4 (-10,8; 11,6)
bekövetkező halálozás
(halálozás) [2, 3]
[1] A gyógyulási arányok megfigyelt különbségeire (rezafungin mínusz kaszpofungin) vonatkozó kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumok (CI-k) kiszámításához Miettinen és Nurminen korrekciót nem alkalmazó módszerét használták, kivéve a globális gyógyulást a 14. napon, melynek kiszámításához korrigáltak a két randomizálási rétegre (diagnózis [csak candidaemia; invazív candidiasis], valamint APACHE II-pontszám/ANC [APACHE II-pontszám ≥20 VAGY 3 3 ANC <500 sejt/mm ; APACHE II-pontszám <20 ÉS ANC ≥500 sejt/mm ] a szűréskor). A rétegek súlyozásához a Cochran–Mantel–Haenszel-féle súlyozást alkalmazták. [2] A halálozási arányban a rezafungin mínusz kaszpofungin kezelési csoportok között megfigyelt különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) kiszámításához Miettinen és Nurminen korrekciót nem alkalmazó módszerét használták. [3] A 30. nap előtt elhalálozott alanyok, illetve ismeretlen túlélési státuszú alanyok. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a REZZAYO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően invazív candidiasis kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános farmakokinetikai jellemzők A rezafungin farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, különleges betegcsoportoknál és betegségben szenvedőknél határozták meg. A rezafungin felezési ideje hosszú, így lehetőség van a heti egyszeri alkalmazásra. A dinamikus egyensúlyi állapot az első telítő dózissal (ami a heti fenntartó dózis kétszerese) elérhető. Eloszlás A rezafungin gyorsan eloszlik, az eloszlási térfogat nagyjából megegyezik a test víztartalmával (körülbelül 40 liter). Embernél a rezafungin nagy mértékben kötődik a fehérjéhez (>97%). Biotranszformáció Különböző fajoknál in vitro vizsgálva a rezafungin stabilnak bizonyult máj és bél mikroszómákkal és hepatocitákkal való inkubációt követően. 14 Egy egydózisos klinikai vizsgálatban izotóppal jelölt ( C) rezafungint (körülbelül 400 mg; 200 µCi radioaktivitás) adtak egészséges önkénteseknek. A fő keringő anyag a kiindulási rezafungin volt; a rezafungin plazma AUC-értéke a teljes szénizotóp-AUC körülbelül 77%-áért felelt, az egyes metabolitok pedig egyenként kevesebb mint 10%-ért. Elimináció Egyetlen adag (1 órás intravénás infúzióban 50, 100, 200 és 400 mg) rezafungin alkalmazása után a rezafungin átlagos teljes test clearance-e alacsony volt (körülbelül 0,2 l/h) minden dózisszinten, és az átlagos terminális felezési idő 127-146 óra volt. A vizelettel változatlan formában kiválasztott rezafungin dózisfrakció <1% volt minden dózisszintnél, ez arra utal, hogy a rezafungin kiválasztásához a veseclearance hozzájárulása csekély.
14 Egy egydózisos klinikai vizsgálatban izotóppal jelölt ( C) rezafungint (körülbelül 400 mg; 200 µCi radioaktivitás) adtak egészséges önkénteseknek. A becslés szerint a radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése a 60. napon 88,3% volt az interpolált adatok alapján (a 29. napi és 60. napi vizsgálóhelyi visszatérés alapján). A visszanyert radioaktív dózis körülbelül 74%-a a székletben (elsődlegesen változatlan rezafunginként) és 26%-a a vizeletben (főként metabolitokként) jelent meg, ami arra utal, hogy a rezafungin elsődlegesen a széklettel választódik ki változatlan rezafunginként. Linearitás Egyetlen adag intravénás infúzióját követően a rezafungin farmakokinetikája lineáris az 50– 1400 mg-os dózistartományban. A maximális plazmakoncentrációig eltelt időt (tmax) a vártak szerint minden dózisnál az infúzió végén figyelték meg, és az AUC dózisarányosan növekedett. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A rezafungin farmakokinetikáját közepes fokú (Child-Pugh B, n = 8) és súlyos fokú (Child-Pugh C, n = 8) májkárosodásban szenvedő alanyoknál vizsgálták meg. Az átlagos rezafungin-expozíció körülbelül 30%-kal csökkent a közepes és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál a megfeleltetett normál májfunkciójú alanyokhoz képest. A rezafungin farmakokinetikája hasonló volt közepes és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál, és a rezafungin-expozíció nem változott a májkárosodás mértékének növekedésével. A májkárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása a rezafungin farmakokinetikájára. Vesekárosodás Egy populációs PK elemzés, amelybe I., II. és III. fázisú vizsgálatok adatait vonták be, azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem volt szignifikáns kovariáns a rezafungin farmakokinetikájában. Idősek Egy populációs PK elemzés, amelybe I., II. és III. fázisú vizsgálatok adatait vonták be, azt mutatta, hogy az életkor nem volt szignifikáns kovariáns a rezafungin farmakokinetikájában. Testtömeg Egy populációs PK elemzés, amelybe I., II. és III. fázisú vizsgálatok adatait vonták be, azt mutatta, hogy a testfelület szignifikáns kovariáns volt a rezafungin farmakokinetikájában. A klinikailag elhízott (testtömegindex [BMI] ≥30) betegeknél végzett expozíciószimuláció csökkent expozíciót mutatott ezen alanyoknál, azonban a csökkenés mértéke nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Nem/etnikai hovatartozás Egy populációs PK elemzés, amelybe I., II. és III. fázisú vizsgálatok adatait vonták be, azt mutatta, hogy a nem és az etnikai hovatartozás nem volt szignifikáns kovariáns a rezafungin farmakokinetikájában.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányoknál a rezafungin akut hisztaminfelszabadulási választ váltott ki, majmoknál azonban nem. A rezafungin nem volt genotoxikus baktérium- és emlőssejtekben in vitro és patkány mikronukleusz vizsgálatokban sem. Reproduktív toxicitási vizsgálatokban a rezafungin nem volt hatással a hím és nőstény patkányok párzására vagy termékenységére a 3 naponta egyszer, legfeljebb 45 mg/ttkg dózisig (a klinikai expozíciót 6-szorosan meghaladó dózis, egy különálló, patkányokkal végzett vizsgálatban meghatározott AUC-érték alapján) történő intravénás (rövid bólus) alkalmazás esetén. A hímek termékenységi vizsgálata során a ≥30 mg/ttkg-os dózisnál a spermiumok csökkent motilitását figyelték meg, a 45 mg/ttkg-os dózisnál pedig a legtöbb hím enyhe/közepesen súlyos mértékű hypospermiát
mutatott és nem volt kimutathatóan mozgó spermiumuk. A >30 mg/ttkg rezafungin-dózisok esetén emelkedett volt az abnormális morfológiájú spermiumok, valamint a herecsatornácskák enyhe és közepesen súlyos mértékű degenerációjának előfordulása. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos toxicitási vizsgálatban a rezafungint intravénásan (rövid bólusokban) adagolták 3 naponta egyszer. A 45 mg/ttkg dózist kapó hímeknél a herében minimális tubuláris degenerációt/atrophiát, a mellékherében pedig sejttörmeléket figyeltek meg a 3. hónap végén. Ennek a megfigyelt eredménynek az előfordulása egy 4 hetes reverzibilitási időszak végére csökkent. Ezzel szemben, nem mutattak ki a heréket, mellékheréket vagy a spermatogenesist érintő hatásokat a 45 mg/ttkg-os (a klinikai dózis körülbelül 4,7-szerese az AUC összehasonlítások alapján) dózist intravénásan (rövid bólusokban) 6 hónapon keresztül hetente egyszer kapó patkányoknál, illetve a 6 hónapos regenerációs időszakot követően. A spermakoncentrációra, a termelődési rátára, a morfológiára és a motilitásra nem volt hatása a felnőtt majmoknak hetente egyszer, legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisban (a klinikai dózis körülbelül 6-szorosa az AUC összehasonlítások alapján), 11 vagy 22 héten keresztül adagolt rezafunginnak, illetve az 52 hetes regenerációs időszakot követően. Nem figyeltek meg reprodukciós vagy fejlődési toxicitást rezafungin intravénás alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál a várható humán AUC dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció ≥3,0-szeresénél. Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban legfeljebb 45 mg/ttkg rezafungint alkalmaztak intravénásan, és nem figyeltek meg káros hatásokat az utódok növekedésében, érésében, valamint idegi–viselkedési és reproduktív funkciójával kapcsolatos mérőszámaiban. A rezafungin mérhető, alacsony koncentrációban volt jelen azon állatok magzataiban, amelyeknek beadták a rezafungint (a magzat plazmájában az anya plazmájában mérhető koncentráció 2,0-3,6%-a volt jelen), és kiválasztódott az anyatejbe is (az anyatejben az anya plazmájában mérhető koncentráció 22-26%-a volt jelen). Reverzibilis intenciós tremort (tremor, amely kifejezettebben jelentkezik a mozdulatok megindításakor) figyeltek meg egy majmokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban, háromnaponta adott egyszeri dózis esetén, és a tremorok előfordulási aránya magasabb volt a >30 mg/ttkg-os dózisoknál. Az intenciós tremor esetén a megfigyelt hatás nélküli szintet (no observed effect level, NOEL) ebben a vizsgálatban a 10 mg/ttkg-os dózisnak (a klinikai dózis körülbelül 2,5-szerese az AUC összehasonlítások alapján) tekintették. Intenciós tremorokat nem figyeltek meg a majmokkal végzett 6 hónapos vizsgálatban, amelyben az állatoknak intravénásan adták be hetente egyszer a rezafungint, legfeljebb 30 mg/ttkg dózisban (a klinikai dózis körülbelül 5,8-szeresét az AUC összehasonlítások alapján), illetve patkányokkal végzett vizsgálatokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit hisztidin poliszorbát 80 sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg 3 év A feloldott oldat stabilitása az injekciós üvegben és a felhígított infúziós oldat stabilitása Az injekcióhoz való vízzel történő feloldás után az oldat kémiai és fizikai stabilitását legfeljebb 24 óráig igazolták 25 °C-on és 2 és 8 °C között. A (feloldás után azonnal) felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitását legfeljebb 48 óráig igazolták 25 °C-on és 2 és 8 °C között. Mikrobiológiai szempontból a feloldás után kapott oldatot és a felhígított infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, de ez 2 és 8 °C között normál esetben nem lehet hosszabb, mint 24 óra az első felbontást követően, kivéve, ha a feloldás és hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Üvegből készült injekciós üveg klórbutil gumidugóval és alumínium védőzárral, valamint műanyag lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A REZZAYO-t önmagában kell beadni intravénás infúzióban 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridos injekciós oldatban, 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-kloridos injekciós oldatban vagy 5%-os glükózoldatban.
AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK FELNŐTT BETEGEKNÉL
Alkalmazás előtt a REZZAYO-t fel kell oldani és hígítani kell. Mikrobiológiai szempontból a feloldás után kapott oldatot és a felhígított infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, de ez 2 és 8 °C között normál esetben nem lehet hosszabb, mint 24 óra az első felbontást követően, kivéve, ha a feloldás és hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. Aszeptikus technika alkalmazásával fel kell oldani az egyes injekciós üvegek tartalmát 9,5 ml injekcióhoz való vízben. Az injekciós üvegben lévő feloldott oldat koncentrációja 20 mg/ml lesz. Nem szabad steril 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridos injekciós oldatot használni az injekciós üveg tartalmának feloldására, kizárólag injekcióhoz való víz használható.
A habképződés minimalizálása érdekében nem szabad erőteljesen rázni vagy keverni. A fehér vagy halványsárga pornak teljesen fel kell oldódnia. Óvatos körkörös mozdulattal kell akár 5 percig keverni, hogy a feloldott oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga oldattá váljon. A feloldott oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. Bármilyen rendellenesség észlelése esetén az injekciós üveget tilos felhasználni. Az injekciós üveg egyszeri felhasználásra szolgál. Ezért a fel nem használt, feloldott koncentrátumot azonnal ki kell dobni. A 400 mg telítő dózis esetén a feloldási lépést meg kell ismételni a további REZZAYO injekciós üveggel (lásd az adagolási táblázatot). A beadott teljes térfogatnak 250 ml-nek kell lennie, ezért az intravénás infúziós zsák (vagy palack) térfogatát ennek megfelelően kell megválasztani; lásd az adagolási táblázatot. Az egyes injekciós üvegekből át kell vinni 10 ml feloldott oldatot egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridos injekciós oldatot, 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-kloridos injekciós oldatot vagy 5%-os glükózoldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákba (vagy palackba). A feloldás utáni térfogatból az intravénás infúziós zsákba vagy palackba átvivendő térfogatot az adagolási táblázat mutatja. Az oldatot az intravénás infúziós zsák (vagy palack) óvatos átfordításával kell összekeverni. Kerülni kell az erőteljes rázást. Ha részecskék vagy elszíneződés látható hígítás után, az oldatot ki kell dobni.
ADAGOLÁSI TÁBLÁZAT – AZ INFÚZIÓS OLDAT ELKÉSZÍTÉSE FELNŐTTEKNÉL
Dózi Injekció A 250 ml-es Az egyes Az intravénás Teljes A végső
s s üvegek intravénás injekciós infúziós infúziós infúziós oldat
(mg) száma infúziós üvegekhez zsákhoz/ térfogat koncentrációj
zsákból/ adandó palackhoz (ml) a (mg/ml)
| palackból | injekcióhoz | adandó teljes |
| eltávolítandó | való víz | feloldott |
| térfogat (ml) | térfogata (ml) | térfogat (ml) |
400 2 20 9,5 20* 250 1,6 200 1 10 9,5 10 250 0,8
- 10 ml a két injekciós üveg mindegyikéből, összesen 20 ml.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1775/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. december 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.