1. A GYÓGYSZER NEVE
g
Riarify 87 mikrogramym/5 mikrogramm/9 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat
g
y
2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL
e
87 mikrogramm beklometazon-diproprioknátot, 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 9 mikrogramm glikopirróniumot (11 mikréogramm glikopirrónium-bromid formájában) tartalmaz
b s
ejuttatott adagonként (a szájfeltétből távozó azdagonként).
m
100 mikrogramm beklometazon-dipropionátot, 6 mikroégramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 10 mikrogramm glikopirróniumot (12,5 mikrogramm glinkopirrónium-bromid formájában) tartalmaz kimért adagonként (a szelepből távozó adagonként).
Ismert hatású segédanyag rg
a
Riarify 8,856 mg etanolt tartalmaz adagonként. m
A b
segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a
o
3 z
. GYÓGYSZERFORMA a
Túlnyomásos inhalációs oldat (hajtógázas belégzőpermet) li
e
n
Színtelen vagy sárgás színű oldat. g
e
d
é
4 ly
. KLINIKAI JELLEMZŐK e
m
4.1 Terápiás javallatok
e
g
Olyan közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt sz betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél az inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású ű béta -agonista kombinációjával vagy hosszú hatású béta -agonista és hosszú hatású n 2 2 t muszkarin-antagonista kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő (a tünetkontrollra és az exacerbációkra megelőzésére gyakorolt hatást illetően lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az ajánlott adag két befújás, naponta kétszer. A maximális adag két befújás, naponta kétszer.
Különleges populációk
Idősek Idős (65 éves és idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Vesekárosodás A Riarify enyhe (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]: ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2 között) - közepesen súlyos (GFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott adagban alkalmazható. Alkalmazása súlyos (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban vagy dialízist igénylő, végstádiumú (GFR: < 15 ml/perc/1,73 m2) vesebetegségben szenvedő betegeknél -
különösen, ha ez jelentős mértékű testtömeg-csökkenéssel jár együtt - csak abban az esetben
f A
ontolható meg, h a a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
g
M y
ájkárosodás ó
S g
úlyos (Child-Pugh C. osztályyba sorolt) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek releváns adatok a Riarify alkalmazásáras voznatkozóan, és ilyen betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). e
Gyermekek és serdülők é Riarify-nak gyermekek és serdülők esetén (z18 éves kor alatt) COPD javallata esetén nincs releváns
a ít
lkalmazása. m
é
Az alkalmazás módja n
y
Inhalációs alkalmazásra. o
A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében egy orvoasnak vagy más egészségügyi
s lo
zakembernek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor helyes használatát, makinek a beteg által alkalmazott inhalációs technika helyességét rendszeresen ellenőriznie is kell (lásbd a „Használati utasítás” fejezetet alább). A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy gondosan olvassa eal a Betegtájékoztatót, és kövesse az abban megadott, alkalmazásra vonatkozó utasításoka t.h
o
gyógyszer egy dózisszámlálót vagy dózisjelzőt tartalmaz az inhalátor hátoldalán, amely muatatja, ogy hány adag maradt a tartályban. A 60 és 120 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok esetébean minden alkalommal, amikor a beteg lenyomja a tartályt, felszabadítva ezzel egy adagot, a számláló li visszaszámol egyet. e
n
A 180 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok esetében minden alkalommal, amikor a beteg g
l e
enyomja a tartályt, kis mértékben fordul a jelző, és a megmaradó adagok száma 20-as egységekben d jelenik meg a kijelzőn. é
F ly
el kell hívni a beteg figyelmét, hogy az inhalátort ejtse le, mivel ez esetben a számláló e visszaszámolhat. m
H e
asználati utasítás g
sz
Az inhalátor légtelenítése ű Az inhalátor első használata előtt a betegnek ki kell fújnia egy adagot a levegőbe annak biztosítása n érdekében, hogy az inhalátor megfelelően működjön (légtelenítés). A légtelenítés előtt a 60, 120, illetve 180 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok dózisszámlálójának/dózisjelzőjének sorrendben 61, 121, illetve 180 dózist kell mutatnia. A légtelenítés után a dózisszámláló/dózisjelző 60, 120, illetve 180 dózist mutat.
Az inhalátor használata A betegnek függőleges, álló vagy ülő helyzetben kell lennie, amikor inhalál a készülékből. Az alábbi lépéseket kell követni. FONTOS: a betegnek nem szabad a 2-5. lépést túl gyorsan végrehajtania: 1. A betegnek el kell távolítania a szájfeltét védőkupakját, és ellenőriznie kell, hogy a szájfeltét tiszta, és portól, szennyeződéstől és bármilyen egyéb idegen anyagtól mentes. 2. A betegnek lassan ki kell lélegeznie, amilyen mélyen csak tud, hogy kiürüljön a tüdeje. 3. A betegnek függőlegesen kell tartania az inhalátort úgy, hogy a tartály felfelé legyen, és a szájfeltétet a fogai közé kell helyeznie anélkül, hogy ráharapna a szájfeltétre. Ezután össze kell zárnia ajkait a szájfeltét körül, és a nyelvének vízszintes helyzetben kell lennie a szájfeltét alatt. 4. Ezzel egy időben a betegnek lassan és mélyen be kell lélegeznie szájon át, amíg a tüdeje meg nem telik levegővel (ennek körülbelül 4-5 másodpercig kell tartania). A belégzés megkezdése után azonnal, határozott mozdulattal le kell nyomni a túlnyomásos tartály tetejét, hogy a készülék kifújjon egy adagot. 5. A betegnek bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja, majd ki kell vennie a szájából az inhalátort, és nagyon lassan ki kell lélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegeznie.
6. A betegnek ezután ellenőriznie kell a dózisszámlálót vagy dózisjelzőt, hogy meggyőződjön
a A
rról, hogy megfelelően elmozdult-e.
g
A y
második adag befújásóához a betegnek függőleges helyzetben kell tartania az inhalátort körülbelül
3 g
0 másodpercig, majd meg kyell ismételnie a 2-6. lépést.
sz
Ha az inhalálás után permet jelenike meg akár az inhalátorból, akár a száj szegletéből, az eljárást a
- lépéstől meg kell ismételni. rk
é
H s
asználat után a betegnek le kell zárnia az inhzalátort a szájfeltét védőkupakjával, és ellenőriznie kell a
d ít
ózisszámlálót, illetve dózisjelzőt. m
é
A betegnek inhalálás után vízzel ki kell öblítenie a szájátn vagy gargalizálnia kell, anélkül, hogy azt
l y
enyelné, vagy fogat kell mosnia (lásd a 4.4 pontot is).
Mikor kell új inhalátort beszerezni? rg A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy új inhalátorra van szüksége, aamennyiben a dózisszámláló
v lo
agy dózisjelző a 20-as számot jelzi. Nem szabad tovább használnia az inhalmátort, ha a dózisszámláló vagy dózisjelző 0-t mutat, mivel nem biztos, hogy az eszközben maradt elegendőb készítmény egy teljes adag felszabadításához. a
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további utasítások o
G z
yenge szorítóerővel rendelkező betegeknek könnyebb lehet két kézzel tartani az inhalátort. Eaz
e t
setben a túlnyomásos tartály tetejére a két mutatóujjat, aljára pedig a két hüvelykujjat kell helyezani.
Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az aeroszol működtetésének és a belégzésnek a e
n
szinkronizálása, alkalmazhatják az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt, a vonatkozó g
b e
etegtájékoztatóban leírtak szerint, megfelelően megtisztított állapotban. Az inhalált hatóanyag tüdőbe d történő optimális bejutásának biztosítása érdekében ezeknek a betegeknek a kezelőorvosnak vagy a é
g ly
yógyszerésznek kell megtanítani az inhalátor és a közbeiktatott eszköz helyes használatát és tisztán e tartását. Ez az AeroChamber Plus-t alkalmazó betegek számára úgy érhető el, hogy a közbeiktatott m eszközön keresztül egy folyamatos, lassú, mély lélegzetet vesznek, anélkül, hogy a beadás és a
b e
elégzés között bármilyen késés lenne. A másik lehetőség, hogy az adag kifújása után a beteg a g gyógyszer bejuttatása érdekében egyszerűen ki- és belélegzik (a száján keresztül) a közbeiktatott sz eszköz betegtájékoztatójában leírtaknak megfelelően (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). ű
n
Tisztítás Az inhalátor rendszeres tisztításához a betegnek hetente le kell vennie a védőkupakot a szájfeltétről, és egy száraz ruhával át kell törölnie a szájfeltét külső és belső részét. A túlnyomásos tartályt nem szabad eltávolítani az adagolóeszközből, és a szájfeltét tisztításához nem szabad vizet vagy más folyadékot használni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nem akut kezelésre való
A gyógyszer bronchospasmus akut epizódjainak vagy a betegség akut exacerbációinak kezelésére (vagyis mentő kezelésként) nem javallott.
Túlérzékenység
g
Alkalmazás után beszyámoltak azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek, különösen angióooedema (beleértve a nehézlégzést vagy nyelési nehézséget, a nyelv, az ajkak
é g
s az arc duzzanatát is), urticyaria vagy bőrkiütés lép fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség szerint más terápiát kesll zalkalmazni.
e
Paradox bronchospasmus rk
é
E s
lőfordulhat paradox bronchospasmus, ami közzvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló
l ít
égzéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal, gmyors hatású inhalációs hörgőtágítóval (rohamoldó szerrel) kell kezelni. Ilyen esetekben a kezelést azonnaél abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni. n
y
A betegség rosszabbodása o
A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Amennyiben a beteg a kezaelést hatástalannak találja,
f lo
olytatnia kell a kezelést, de kezelőorvosához kell fordulnia. A rohamoldó hömrgőtágítók gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodására utal, és indokolttá teszi a terápia felüblvizsgálatát. A tünetekben bekövetkező hirtelen vagy progresszív rosszabbodás potenciálisan életvaeszélyes, és azonnali orvosi vizsgálatot igényel. h
o
C z
ardiovascularis hatások a
A hosszú hatású béta2-agonisták és a hosszú hatású muszkarin-antagonisták jelenléte miatt a Riarifyl i óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél szívritmuszavar áll fenn, különösen harmadfokú e
n
atrioventricularis blokk, tachyarrhythmiák (felgyorsult és/vagy szabálytalan szívverés, például g
p e
itvarfibrilláció), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, d súlyos szívbetegség (különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, pangásos é
s ly
zívelégtelenség), occlusiv érbetegségek (különösen arteriosclerosis), artériás hypertonia és e aneurysma. m Szintén óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél a QTc-intervallum akár congenitalis, akár gyógyszer által okozott megnyúlása (QTc > 450 milliszekundum férfiaknál, illetve g > 470 milliszekundum nőknél) ismert vagy feltételezhető. Az ezen cardiovascularis állapotokkal sz diagnosztizált betegeket a Riarify-jal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták. ű
n
Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal végzett anaesthesiát terveznek, ügyelni kell rá, hogy a Riarify-t az anaesthesia megkezdése előtt legalább 12 órán át ne alkalmazza a beteg, mivel fennáll a szívritmuszavarok kockázata.
A Riarify thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában szenvedő betegek kezelése esetén szintén elővigyázatosság szükséges.
Pneumonia COPD-s betegeknél
Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat.
Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében.
Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik.
A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, az előrehaladott kor, az alacsony
t A
esttömegindex (B MI) és a súlyos COPD.
g
S y
zisztémás kortikoszteroóid hatások
g
y
Szisztémás mellékhatások bármsezly inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban rendelik, hoseszú időn keresztül. A Riarify napi adagja az inhalációs kortikoszteroiok közepes dózisának ferlekl meg, továbbá ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb, mint orálisan adott kortikoészteroidok esetén. A lehetséges szisztémás hatások közé
t s
artoznak: Cushing-szindróma, cushingoid külzlem, mellékvese-suppressio, növekedésbeli elmaradás, a
c ít
sontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, ésm ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperéaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos,n hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék.
y
A Riarify-t aktív vagy látens pulmonalis tuberculosisban, valamiont a légutak gombás és vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. rg
a
H lo
ypokalaemia m
A b
béta2-agonistákkal végzett kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet, ami caradiovascularis mellékhatásokat válthat ki. Súlyos betegségben szenvedők esetén fokozott óvatosság ajhánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszeorekkel,
p z
éldául xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett együttes kezelés aszintén
f t
okozhatja a hypokalaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). a Ugyancsak elővigyázatosság ajánlott olyan esetekben, amikor többféle rohamoldó hörgőtágítót li alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott ellenőrizni. e
n
g
H e
yperglykaemia d
é
A ly
formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért cukorbetegeknél a kezelés során e az elfogadott irányelveknek megfelelően ellenőrizni kell a vércukorszintet. m
A e
ntikolinerg hatás g
sz
A glikopirrónium zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában vagy vizeletretencióban szenvedő ű betegeknél óvatosan alkalmazandó. A betegeket tájékoztatni kell az akut zárt zugú glaucomára n jellemző panaszokról és tünetekről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy amennyiben ezen panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal kezelőorvosukhoz kell fordulniuk. Továbbá a glikopirrónium antikolinerg hatása miatt egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel történő, hosszú távú, együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
A Riarify súlyos vesekárosodásban – a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegséget is beleértve – szenvedő betegeknél – különösen, ha ez jelentős mértékű testtömegcsökkenéssel jár együtt – csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Riarify csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Oropharyngealis fertőzések megelőzése
g
Az oropharyngealis cyandida fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a beteget figyelmeztetni kell, hogy a felírt adag iónhalálása után vízzel öblítse ki a száját vagy gargarizáljon, anélkül, hogy
l g
enyelné azt, vagy mosson foygat.
sz
Látászavar e
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi aélkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. mennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezzik, mint például a homályos látás vagy egyéb
l ít
átászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész mszakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szüérkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CnSCR), amelyeket a szisztémás és helyi
k y
ortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
Etanoltartalom rg
a
E lo
z a gyógyszer etanolt, adagonként 8,856 mg-ot, tartalmaz, amely 17,712 mgm-nak felel meg kétadagos dózisonként. Elméletileg előfordulhat interakció, főleg az erre érzékeny, diszulfibrámmal vagy metronidazollal kezelt betegeknél. a
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók o
za
F t
armakokinetikai interakciók a
Mivel a glikopirrónium főként a vesén keresztül eliminálódik, esetleges interakciók olyan e
n
gyógyszerekkel léphetnek fel, amelyek a renalis kiválasztási mechanizmusokat befolyásolják (lásd g
5 e
.2 pont). A vesében az organikus kationtranszport gátlásának az inhalált glikopirrónium d diszpozíciójára gyakorolt hatásának vizsgálata (melynek során az OCT2- és MATE1-transzporterek é
t ly
eszt-inhibitoraként cimetidint alkalmaztak) a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) kis mértékű, e 16%-os növekedését és a renalis clearance enyhe, 20%-os csökkenését igazolta a cimetidin m együttadásának következményeként.
e
g
A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és sz általánosságban a gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűek. Azonban az erős CYP3A-inhibitorok ű (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem n zárható ki, ezért az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt.
Farmakodinámiás interakciók
A formoterollal összefüggésben Inhalációs formoterolt alkalmazó betegeknél a nem kardioszelektív béta-blokkolók (a szemcseppeket is beleértve) alkalmazása kerülendő. Amennyiben alkalmazásuk elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik.
Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet, ezért más béta-adrenerg gyógyszerek formoterol melletti felírása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges.
Kinidin, dizopiramid, prokainamid, antihisztaminok, monoaminoxidáz-gátlók, triciklikus antidepresszánsok és fenotiazinok alkalmazása a QT-intervallum megnyúlását és a kamrai arrhythmiák kockázatának fokozódását idézheti elő. Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát.
Az egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlókkal, az olyan hasonló tulajdonságú gyógyszereket is beleértve, mint például a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki.
A kezelés alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anaesthesiában részesülő betegeknél fokozott a
s A
zívritmuszavarok kockázata.
g
A y
xantinszármazékokkaól, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés felerősítheti a
b g
éta2-agonisták potenciális hyypokalaemiát okozó hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknésl fzokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot.
e
A glikopirróniummal összefüggésbenrk A Riarify egyéb antikolinerg tartalmú gyóégyszerekkel történő hosszú távú együttes alkalmazását nem
v s
izsgálták, ezért ez a kombináció nem ajánlottz (lásd 4.4 pont).
m
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás é
n
E y
mberben a norflurán (HFA134a) hajtógáz terhesség vagy szo ptatás alatti alkalmazásával kapcsolatos
t f
apasztalat vagy biztonságossági problémát jelző bizonyíték nemo áll rendelkezésre. Ugyanakkor a HFA134a reproduktív funkcióra és embryofoetalis fejlődésre gyakrorgolt hatásainak állatoknál végzett vizsgálata során klinikailag releváns ártalmas hatást nem tapasztaltak. a
Terhesség b
a
A Riarify terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre inform háció vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. o
Á z
llatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A glükokortikoidokról isamert, ogy hatással vannak a terhesség korai fázisára, míg a béta2-szimpatomimetikumok, mint a formoaterol, tocolyticus hatást fejtenek ki. Ezért a Riarify alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhességl i és a szülés ideje alatt. e
n
g
A e
Riarify terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a betegre nézve várt terápiás előny d felülmúlja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. A nagyobb adagokkal kezelt anyák é
c ly
secsemőit és újszülöttjeit obszerválni kell, mert mellékvese-suppressio előfordulhat. e
m
Szoptatás
e
g
A Riarify szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó releváns humán klinikai adatok nem állnak sz rendelkezésre. ű
n
A glükokortikoidok kiválasztódnak a humán anyatejbe. Megalapozottan feltételezhető, hogy a beklometazon-dipropionát és metabolitjai szintén kiválasztódnak a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a formoterol vagy a glikopirrónium (metabolitjaikat is beleértve) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, laktáló állatok tejében ugyanakkor kimutatták a jelenlétüket. A glikopirróniumhoz hasonló antikolinerg szerek gátolhatják a laktációt. A Riarify alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A Riarify humán termékenység tekintetében mutatott biztonságosságát illetően célzott vizsgálatokat nem végeztek. Az állatkísérletek termékenységre gyakorolt káros hatást igazoltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Riarify nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
g
A biztonságossági proyfil összefoglalása
| A g leggyakrabban jelentett meyllékhatások kortikoszteroidok alkalmazásávsalz candidiasis (0,8% és 0,3%); a (0,4% és 0,2%); valamint a jellemzőern voltak. sthmás betegeknél a mellékhatások c soportosulnak, és a hosszú távú A mellékhatások táblázatos összefoglalása | a COPD-s vagy asthmás betegeknél rendre: az inhalációs általában összefüggésbe hozható dysphonia (0,3% és 1,5%) hosszeú hatású béta2-agonista összetevőnek tulajdonítható izomspasmus kantikolinerg hatásnak tekinthető szájszárazság (0,4% é általábanz a terápia elkezdését követő első 3 hónap során ít használattal (6 hómnap kezelés után) kevésbé gyakoriak. é | és oralis és 0,5%) |
| A beklometazon-dipropionát/formoterol/glikopirrónium m elyek a klinikai vizsgálatok az egyes törzskönyvezett összetevőknél előfordulási gyakoriság szerint gyakoriság szerinti meghatározás: (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 rendelkezésre álló adatokból | n y alkal mazásával összefüggő mellékhatások, f és a forgalomba hozatal utáni tapasoztalatok során fordultak felsorolt mellékhatások szerrgvrendszer besorolás az alábbiakban találhatók. a nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/10m0 – <1/10); 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nebm ismert nem állapítható meg). a | elő, valamint és nem gyakori (a |
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | oGyakoriság |
| Pneumonia (COPD-s betegeknél), pharyngitis, oralis 1 candidiasis, húgyúti fertőzés , nasopharyngitis1 | z Gyakotri a | |
| F ertőző betegségek és p arazitafertőzések | I 1 nfluenzás tünetek , oralis gombafertőzés, 1 oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis , 1 gombás (oro)pharyngitis, sinusitis , rhinitis1, 1 1 gastroenteritis , vulvovaginalis candidiasis | li e Nem gyakori |
| Alsó légúti fertőzés (gombás) | Ritka | |
| V érképzőszervi és | 1 Granulocytopenia | Nem gyakori |
| nyirokrendszeri betegségek és tünetek | T 1 hrombocytopenia | Nagyon ritka |
| Allergiás dermatitis1 | Nem gyakori | |
| Immunrendszeri b etegségek és tünetek | T úlérzékenységi reakciók, beleértve az erythemát, v alamint az ajak-, arc-, szem- és pharyngealis oedemát is | Ritka |
| Endokrin betegségek és tünetek | 1 Mellékvese-suppressio | Nagyon ritka |
| Anyagcsere- és | Hypokalaemia, hyperglykaemia | Nem gyakori |
| táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | Ritka |
| Nyugtalanság1 | Nem gyakori | |
| Pszichiátriai kórképek | Pszichomotoros hiperaktivitás1, alvászavarok1, 1 szorongás, depresszió , agresszió1, viselkedésbeli 1 változások (főleg gyermekeknél) | Nem ismert gyakoriságú |
| Insomnia | Ritka | |
| Fejfájás | Gyakori | |
| Idegrendszeri betegségek | 1 Tremor, szédülés, dysgeusia , hypaesthesia1 | Nem gyakori |
| és tünetek | Hypersomnia | Ritka |
| Szembetegségek és | 1 Homályos látás (lásd még 4.4 pont) | Nem ismert gyakoriságú |
| szemészeti tünetek | 1 Glaucoma , cataracta1 | Nagyon ritka |
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei | Otosalpingitis1 | Nem gyakori |
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| A g y Szívbetegségek és a szívóvel | P itvarfibrilláció, megnyúlt QT-intervallum az e lektrokardiogramon, tachycardia, tachyarrhythmia, palpitatio | Nem gyakori |
| g kapcsolatos tünetek yAngina | 1 pectoris (stabil és instabil), extrasystolék (sventrikuláris1 és szupraventrikuláris), nodalis ritmus, s z inuse bradycardia | Ritka |
| É | r 1 1 Hyperaemkia , kipirulás , hypertonia | Nem gyakori |
| rbetegségek és tünetek | A é vér extravassatiója | Ritka |
| Dysphonia zí | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi | 1 t 1 Asthmás krízis , köhmögés, produktív köhögés , 1 torokirritáció, epistaxis ,é pharingealis erythema | N em gyakori |
| és mediastinalis betegségek és tünetek | 1n Paradox bronchospasmus , asythmás exacerbáció, oropharyngealis fájdalom, garat gfyulladás, torokszárazság o | Ritka |
| 1 rg Nehézlégzés a | Nagyon ritka | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés1, szájszárazság, dysphagia1, hánylinger1, o dyspepsia1, égő érzés az ajkakban1, fogszuvasomdás1, (aphtosus) stomatitis b | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet | 1 1 1 a Bőrkiütés , urticaria, pruritus , hyperhidrosis | Nem gyakori |
| betegségei és tünetei | 1 h Angiooedema | oRitka |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet | Izomspasmus, myalgia, végtagfájdalom1, csont- és 1 izomrendszeri eredetű mellkasi fájdalom | z Nema gyakori t |
| betegségei és tünetei | 1 Növekedésbeli visszamaradás | a Nagyon riltkia |
| V ese- és húgyúti b etegségek és tünetek | D 1 ysuria, vizeletretenció, nephritis | e Ritka |
| 1 Fáradékonyság | Nem gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő | G yengeség | Ritka |
| r eakciók | 1 Perifériás oedema | Nagyon ritka |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett C-reaktív protein-szint1, emelkedett 1 thrombocytaszám , emelkedett szabadzsírsav-szint1, 1 emelkedett inzulinszint a vérben , emelkedett ketontestszint a vérben1, csökkent kortizolszint | Nem gyakori |
| 1 1 Emelkedett vérnyomás , csökkent vérnyomás | Ritka | |
| Csökkent csontsűrűség1 | Nagyon ritka | |
| 1 Olyan mellékhatások, amelyekről Riarify klinikai fejlesztése során nem A megfigyelt mellékhatások közül társulnak: Beklometazon-dipropionát | az egyes összetevők alkalmazási előírásainak legalább egyikében beszámoltak, észlelték mellékhatásként az alábbiak jellemzően a következő hatóanyagok alkalmazásához | de a |
| Pneumonia, oralis gombás fertőzések, hyperglykaemia, pszichiátriai Formoterol | alsó légúti gombás fertőzés, dysphonia, torokirritáció, kórképek, csökkent kortizolszint, homályos látás. | |
| Hypokalaemia, hyperglykaemia, elektrokardiogramon, emelkedett tachyarrhythmia, angina pectoris Glikopirrónium | tremor, palpitatio, izomspasmus, megnyúlt QT-intervallum vérnyomás, csökkent vérnyomás, pitvarfibrilláció, tachycardia, (stabil és instabil), kamrai extrasystolék, nodalis ritmus. | az |
Glaucoma, pitvarfibrilláció, tachycardia, palpitatio, szájszárazság, fogszuvasodás, dysuria, vizeletretenció, húgyúti fertőzés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
g
A gyógyszer engedélyyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hóogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
k g
ísérni. Az egészségügyi szaykembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbsezn található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
e
4.9 Túladagolás rk
é
Riarify túladagolása az egyes összetevők gyzógyszerhatása okozta panaszokat és tüneteket idézheti
e ít
lő, beleértve az egyéb béta2-agonisták vagy antikomlinerg szerek túladagolása esetén tapasztalt, valamint az inhalált kortikoszteroidok gyógyszercsopoértjára jellemző ismert hatásokat is (lásd 4.4 pont). Amennyiben túladagolás történik, a beteg pananszaira tüneti kezelést kell biztosítani, és
s y
zükség szerint ellenőrizni kell az állapotát.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a
5 m
.1 Farmakodinámiás tulajdonságok b
a
Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg é sh antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. AToC kód:
R z
03AL09. a
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások li
e
n
A Riarify beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz oldat g
g e
yógyszerformában, amely mintegy 1,1 mikrométeres átlagos tömegmediánnak megfelelő d aerodinamikai átmérőjű (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD), extrafinom részecskékből é
á ly
lló aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Riarify e aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott m részecskék. A beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom
r e
észecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát g megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak). sz
Beklometazon-dipropionát n A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi.
Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart.
Glikopirrónium A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint 4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
g
A COPD-vel kapcsolaytban végzett III. fázisú klinikai fejlesztési programját BDP/FF/G 87/5/9 készítménnyel végeztékó, és két, 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálatot foglalt magában. A
T g
RILOGY-vizsgálat során a yBDP/FF/G-t beklometazon-dipropionát és formoterol 100/6 mikrogrammos fix kombsinzációjával hasonlították össze, melyből naponta két belégzést alkalmaztak (1368 randomizált beteeg). A TRINITY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalrmkazó kemény kapszulával hasonlították össze, melyből egy belégzést alkalmaztak naponta. Ezenkívülé a hatásokat összehasonlították egy szabad hármas
k s
ombinációval, amely beklometazon-dipropioznát és formoterol 100/6 mikrogrammos
( ít
84,6/5,0 mikrogramm beadott adagnak felel meg)m fix kombinációjának naponta kétszer két belégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációsé port tartalmazó kemény kapszulából alkalmazott naponta egyszer egy belégzésből állt (2691 rnandomizált beteg). Mindkét vizsgálatot olyan
b y
etegek bevonásával végezték, akiknél a légúti áramlás súlyos - nagyon súlyos korlátozottságával
( f
FEV1 alacsonyabb, mint a várt érték 50%-a) és a tünetek COPDo értékelő teszttel (COPD Assessment Test, CAT) végzett értékelése alapján 10-es vagy magasabb pontszrámgmal járó COPD klinikai diagnózisát állították fel, és akiknél az előző évben legalább egy COPDa exacerbációt tapasztaltak. A
k lo
ét vizsgálatban körülbelül 20% volt azoknak a betegeknek az aránya, akik AmeroChamber Plus közbeiktatott eszközt alkalmaztak. b Ezenkívül végeztek két IIIb fázisú vizsgálatot a BDP/FF/G klinikai hatásosságánaka és biztonságosságának igazolására. A TRISTAR egy 26 hetes, aktív kontrollos, nyílt elre nhdezésű vizsgálat volt, amelyben a BDP/FF/G-t egy szabad kombinációval hasonlították össze, amoely
f z
lutikazon/vilanterol 92/22 mikrogramm inhalációs por fix kombinációjának naponta egyszer, egy
b t
elégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulából a alkalmazott, naponta egyszer, egy belégzésből állt (1157 randomizált beteg). A TRIBUTE egy li 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben a BDP/FF/G-t inhalációs port tartalmazó kemény e
n
kapszula formájában adott indakaterol/glikopirrónium 85/43 mikrogramm fix kombinációjával g
h e
asonlították össze, amelyből naponta egyszer, egy belégzést alkalmaztak (1532 randomizált beteg). d Mindkét vizsgálatot a TRILOGY és a TRINITY vizsgálatéhoz hasonló COPD-s populációban é
v ly
égezték. e
m
A COPD exacerbatiók csökkenése
A e
beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 52 hét alatt g 23%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: sz 0,41 vs. 0,53 eset betegenként/év; p = 0,005). A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G 52 hét alatt ű 20%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: n 0,46 vs. 0,57 eset betegenként/év; p = 0,003). Az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 52 hét alatt 15%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: 0,50 vs. 0,59 eset betegenként/év; p = 0,043). A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (vagyis a közepesen súlyos exacerbációkat figyelmen kívül hagyva) is csökkentette 32%-kal (gyakoriság: 0,067 vs. 0,098 eset betegenként/év; p = 0,017). A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket (közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága: 0,46 vs. 0,45 eset betegenként/év). Ezenkívül a BDP/FF/G a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjával, valamint a tiotrópiummal összehasonlítva egyaránt szignifikáns mértékben meghosszabbította az első exacerbáció előfordulásáig eltelt időt (a relatív hazárd rendre 0,80 és 0,84; p = 0,020 és 0,015), és e tekintetben nem volt különbség a BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció között (relatív hazárd: 1,06).
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 26 hetes kezelés után 81 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 63 ml-es javulását idézte elő. A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért
FEV1-érték 26 hetes kezelés után 51 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 61 ml-es javulást idézett elő.
E A
zek a javulások statisztikailag szignifikánsak (p < 0,001) voltak. Az idakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához kgépest a BDP/FF/G 26 hetes kezelés után a gyógyszer alkalmazása előtt mért átlagos
F y
EV1-érték 22 ml-es javóulását idézte elő (p = 0,018). Hasonló – bár statisztikailag nem szignifikáns –
j g
avulást figyeltek meg a 26. hyéten és az 52 héten is. A BDP/FF/G és a beklometazosn-zdipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas keombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbséget (52 hetes kezelés után 3 ml-es különbrség a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV -értékben).
k 1
é
gyógyszer alkalmazása után 2 órával mért FzEV1
A ít
beklometazon-dipropionát és formoterol fix kommbinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása után 2 órával mért FEV1-érték szignifikánés, a 26 hetes kezelés után 117 ml-es, az 52 hetes kezelés után pedig 103 ml-es javulását idézte elő (p < 0,0n01). Ezt a végpontot csak a
T y
RILOGY-vizsgálat során mérték.
Belégzési kapacitás (inspiratory capacity, IC) rg A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G jelentős mértékű, 26 hetes kezelésa után 39 ml-es (p = 0,025),
5 lo
2 hetes kezelés után pedig 60 ml-es (p = 0,001) javulást idézett elő az IC-bamn. A Riarify és a szabad hármas kombináció összehasonlításakor hasonló hatásokat észleltek. Ezt a végpobntot csak a TRINITY-vizsgálat során mérték. a
A tünetekkel kapcsolatos kimenetelek o BDP/FF/G 26 hetes kezelés után jelentősen javította a dyspnoét (amit az Átmeneti Dyspnoea Index –
T t
DI - összpontszám alapján mértek) a kiindulási értékhez képest, de a beklometazon-dipropionát aés formoterol fix kombinációjához képest a korrigált átlagos különbség nem volt statisztikailag li szignifikáns (0,21 egység; p = 0,160). Egy reszponder elemzés azt igazolta, hogy a BDP/FF/G-vel e
n
végzett 26 hetes kezelés után a betegek szignifikánsan nagyobb százalékos arányánál fordult elő g
k e
linikailag jelentős javulás (1-es vagy magasabb összpontszám), mint a beklometazon-dipropionát és d formoterol fix kombinációjának alkalmazása mellett (57,4% vs. 51,8%; p = 0,027). A TDI-t csak a é
T ly
RILOGY-vizsgálat során mérték. e A BDP/FF/G az életminőség javulása (amelyet a Szent György légzőrendszeri kérdőívvel [Saint m George Respiratory Questionnaire] – SGRQ mértek) tekintetében is szignifikánsan előnyösebbnek
m e
utatkozott mind a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához, mind a g tiotrópiumhoz, mind az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest. A Riarify és a sz flutikazon és vilanterol fix kombinációjából valamint tiotrópiumból álló szabad kombináció ű összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket. n Egy reszponder elemzés azt igazolta, hogy a BDP/FF/G-vel végzett 26, illetve 52 hetes kezelés után a betegek lényegesen nagyobb százalékos arányánál fordult elő klinikailag szignifikáns javulás (4 vagy több pontos csökkenés a kiindulási pontszámhoz képest), mint a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációja vagy a tiotrópium alkalmazása mellett.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Riarify vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Riarify – fix kombináció
A szisztémás beklometazon-dipropionát-, formoterol- és glikopirrónium-expozíciót egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték. A vizsgálat során a Riarify egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció egy 100/6/25 mikrogrammos, a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítményből), illetve a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció (4 inhaláció 100/6 mikrogrammos készítményből) és glikopirrónium (4 inhaláció 25 mikrogrammos készítményből) szabad kombinációjának egyszeri
adagja után kapott adatokat hasonlították össze. A beklometazon-dipropionát fő metabolitjának
( A
beklometazon-17 -monopropionát) és a formoterol maximális plazmakoncentrációja és szisztémás expozíciója a fix ésg a szabad kombináció alkalmazása után egyaránt hasonló volt. A glikopirrónium
e y
setében a maximális plóazmakoncentráció hasonló volt a fix és a szabad kombináció alkalmazása után,
m g
íg a szisztémás expozíció ay szabad kombinációhoz képest kissé magasabb volt a Riarify alkalmazása után. Ezen vizsgálat során a Riasrizfy hatóanyagai közötti esetleges farmakokinetikai interakciókat is értékelték a szabad kombináció egyeszeri adagja vagy az egyes beklometazon-dipropionát/formoterol vagy glikopirrónium összetevők egysrzekri adagjai után kapott farmakokinetikai adatok összehasonlításával. Farmakokinetikai intéerakcióra utaló egyértelmű bizonyíték nem volt, ugyanakkor
a s
szabad kombináció esetében a formoterol- ézs glikopirrónium-szintek közvetlenül az adag beadása
u ít
tán átmenetileg kissé magasabbak voltak az egyesm összetevők külön történő alkalmazásához képest. Megjegyzendő, hogy a farmakokinetikai vizsgálatokhoéz alkalmazott egykomponensű, túlnyomásos adagolószelepes, inhalátoros kiszerelésű glikopirrónium nnincsen kereskedelmi forgalomban.
A y
beklometazon-dipropionát szisztémás és tüdőexpozíciójána k dózisarányát egy egészséges vizsgálati
a f
lanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték ao glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét (kimért adagonként megadva) tartalmragzó, nem forgalmazott BDP/FF/G készítményekkel. A vizsgálat során a BDP/FF/G 200/6/25 mikrogramma egyszeri adagjával végzett
k lo
ezelés (4 inhaláció), illetve a BDP/FF/G 100/6/25 mikrogramm egyszeri adamgjával végzett kezelés (4 inhaláció) után kapott adatokat hasonlították össze (mindkettő a glikopirróniumb engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítmény). A BDP/FFa/G 200/6/25 mikrogramm kezelés kétszer magasabb szisztémás és tüdőexpozíciót eredm énhyezett a beklometazon-dipropionát és annak fő metabolitja (beklometazon-17-monopropionát) eseotén a
B z
DP/FF/G 100/6/25 mikrogrammhoz képest, ami megegyezik a két formuláció eltérő a atáserősségével. A glikopirrónium és a formoterol szisztémás és tüdőexpozíciója hasonló volt a kaét kezelést követően, azonban a glikopirrónium-bromid Cm értéke esetén nagy variábilitást figyeltek li ax meg. e
n
g
A e
vizsgálatok közötti összehasonlítás azt igazolta, hogy a beklometazon-17-monopropionát, a d formoterol és a glikopirrónium farmakokinetikája COPD-s betegeknél és egészséges egyéneknél é
h ly
asonló. e Közbeiktatott eszköz használatának hatása
C e
OPD-s betegeknél a Riarify AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása fokozta g a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium tüdőbe történő bejutását (a sz maximális plazmakoncentráció rendre 15%-kal, 58%-kal, illetve 60%-kal emelkedett. A teljes ű szisztémás expozíció (az AUC alapján mérve) kissé alacsonyabb volt a n 0-t t beklometazon-17-monopropionát (37%-kal) és a formoterol (24%-kal) esetében, míg a glikopirrónium esetében emelkedett volt (45%-kal). Lásd még 4.2 pont.
Vesekárosodás hatása Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Riarify hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m² alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariánsértékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva.
Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű
aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug
b A
eklometazon-dip ropionátnak.
g
F y
elszívódás, eloszlás ésó biotranszformáció
A g
z inhalált beklometazon-dipyropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív msetzabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szöveteben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrorikntestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosuláséa elhanyagolható, azonban a
b s
eklometazon-17-monopropionáttá való preszzisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív
m ít
etabolitként szívódik fel. A szisztémás expozícióm megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszéolút biohasznosulás a változatlan beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-na, a beklometazon-17-monopropionát
e y
setében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklom etazon-dipropionátnak és aktív
m f
etabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendboen 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát regloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kaötődés mérsékelten magas.
E m
limináció b A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitoka formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolhat óh. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a o
b z
eklometazon-17-monopropionát esetében. a
Májkárosodásban szenvedő betegek li A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem e
n
vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a g
b e
élváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során d polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és é
b ly
eklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát e farmakokinetikáját és biztonságossági profilját. m
F e
ormoterol g
sz
Felszívódás és eloszlás ű Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. n Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris.
Biotranszformáció A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2’-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.
Elimináció A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe
változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer
e A
gymáshoz viszon yított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után az egyik enantiomegr másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek.
E y
gészséges egyéneknél óoralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a
v g
izeletben változatlan hatóanyyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol oráliss azdagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi peedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc.
Májkárosodásban szenvedő betegek é formoterol farmakokinetikáját nem tanulmáznyozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel
a ít
zonban a formoterol eliminációja elsősorban hepamticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozéíció várható.
n
G y
likopirrónium
Felszívódás és eloszlás rg A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami kaorlátozza a biológiai
m lo
embránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastromintestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 1b0,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis abevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás h glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. CoOPD-s
b z
etegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátaott
i t
nhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotbaan lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs li arány: 2,2-2,5). e
n
Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás (iv.) infúzióban történő g
b e
eadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az d elimináció. é
ly
B e
iotranszformáció m A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj
m e
ikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő g metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a sz glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként. ű
n
Elimináció A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél iv. injekció után körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri iv. injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány: 281-396 ml/perc).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Biztonságossági farmakológia
Egy telemetriás eszközzel monitorozott kutyákkal végzett inhalációs vizsgálatban a cardiovascularis rendszer volt a Riarify akut hatásainak fő célszervrendszere (a szívfrekvencia emelkedése, a vérnyomás csökkenése, magasabb dózisok mellett EKG elváltozások), mely hatások valószínűleg főként a formoterol béta2-adrenerg hatásával és a glikopirrónium antimuszkarin hatásával álltak összefüggésben. A hármas kombináció esetében nem igazoltak szinergista hatásokat az egyes összetevőkhöz képest.
Ismételt olású dózistoxicitás
g
A Riarify-jal patkányyoknál és kutyáknál végzett, legfeljebb 13 hetes időtartamú ismételt adagolású inhalációs vizsgálatokbaón a legfőbb megfigyelt elváltozások az immunrendszerre gyakorolt hatásokkal
( g
valószínűleg a beklometazoyn-diopropionát és aktív metabolitja, a beklometazon-17-monopropionát kortikoszteroid szisztémás hatássazi miatt), valamint a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a formoterol béta2-aderenerg hatása és a glikopirrónikum antimuszkarin hatása miatt) álltak összefüggésben. A hármas komrbkináció toxikológiai profilja az egyes hatóanyag-összetevők toxicitási profilját tükrözte, a toxicitás lénéyeges fokozódása és nem várt vizsgálati leletek nélkül.
sz
R ít
eprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás m
é
A beklometazon-dipropionátot/beklometazon-17-monoprnopionátot tekintették felelősnek a
p y
atkányoknál észlelt reproduktív toxicitásért, ami a fogamzási ráta, a termékenységi index és a korai
e f
mbrionális fejlődési paraméterek (implantációs veszteség) csökokenésében, a csontosodás késésében és a visceralis elváltozások előfordulási gyakoriságának növekedésrébgen nyilvánult meg, míg a formoterol béta -adrenerg hatásának tulajdonított tocolyticus és antimuaszkarin hatások a gesztáció
2 l
késő fázisában, és/vagy a laktáció korai fázisában érintették a vemhes patkoányokat, és a kölykök
h m
alálozásának növekedését eredményezték. b
a
Genotoxicitás h
o
Riarify genotoxicitását nem értékelték, ugyanakkor az egyes hatóanyagok nem mutattak a
g t
enotoxikus hatást a hagyományos tesztrendszerekben. a
Karcinogenitás e
n
g
A e
Riarify-jal karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor egy patkányokkal végzett d 104 hetes inhalációs karcinogenitási vizsgálatban és egy Tg.rasH2 transzgén egerekkel végzett é
2 ly
6 hetes oralis karcinogenitási vizsgálatban a glikopirrónium-bromid nem mutatott karcinogén e potenciált, valamint a beklometazon-dipropionáttal és formoterol-fumaráttal patkányoknál végzett m hosszú távú vizsgálatokkal kapcsolatban publikált adatok nem utalnak klinikailag jelentős karcinogén
p e
otenciálra. g
sz
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK n
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes etanol Sósav Norflurán (hajtógáz)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
60 adagot tartalmazó túlnyomásos tartály
21 hónap
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25 °C-on tárolva 2 hónapon át igazoltan megőrzi. Kiadása után a gyógyszer legfeljebb 2 hónapig tárolható szobahőmérsékleten, legfeljebb 25°C-on.
120 (egy darabos vagy gyűjtőcsomagolásból) és 180 adagot tartalmazó túlnyomásos tartály
g
22 hónap y
F g
elbontás után kémiai és fiziykai stabilitását 25 °C-on tárolva 4 hónapon át igazoltan megőrzi. Kiadása után a gyógyszer legfesljezbb 4 hónapig tárolható szobahőmérsékleten, legfeljebb 25°C-on.
e
6.4 Különleges tárolási előírásokrk
é
N s
em fagyasztható! z
N ít
e tegye ki 50°C-nál magasabb hőmérsékletnek! m Ne lyukassza át a túlnyomásos tartályt! é
n
K y
iadás előtt
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. rg
a
gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontbman.
6 b
.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a
Adagolószeleppel ellátott túlnyomásos tartály (alumínium bevonattal). A túlnyomásos tarotály egy
p z
olipropilén inhalátorba van behelyezve, amelyen szájfeltét és dózisszámláló (60 adag vagy 1a20 adag
t t
úlnyomásos tartályonként) vagy dózisjelző (180 adag túlnyomásos tartályonként) található, valamaint polipropilén szájfeltét kupakkal van ellátva. li
e
n
Kiszerelések: g
E e
gy db-os csomagolás 60, 120 vagy 180 adagot tartalmazó tartállyal. d Gyüjtőcsomagolás 240 adaggal (2 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály). é
G ly
yűjtőcsomagolás 360 adaggal (3 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály). e
m
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
e
g
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény sz
kezelésével kapcsolatos információk ű
n
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Gyógyszerészek számára:
Írja fel a betegnek történő kiadás dátumát a dobozra.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1275/001 EU/1/18/1275/002 EU/1/18/1275/003
EU/1/18/1275/004
E A
U/1/18/1275/005
g
y
9 g
. A FORGALOMBA HyOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚsJzÍTÁSÁNAK DÁTUMA
e
A forgalomba hozatali engedély első rkikadásának dátuma: 2018. április 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbéi megújításának dátuma:
sz
m
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAé
n
y
o
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökrségg internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu). a