1. A GYÓGYSZER NEVE

Ribavirin Mylan 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg ribavirin kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 15 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. t

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű

z

s

3 g

. GYÓGYSZERFORMA e

K m

emény kapszula

e

kapszula alsó része fehér, átlátszatlan, zöld „riba/200” jelöléssel, felső része fehlér, átlátszatlan, zöld „riba/200” jelöléssel. é

d

e

4 g

. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

4.1 Terápiás javallatok li

A Ribavirin Mylan a krónikus hepatitis C vírusfertőzés (HaCV) kezelésére javasolt és csak interferon alfa-2b-vel való kombinált kezelés részeként alkalmazhzató (felnőtteknél, 3 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél). A ribavirint monoteráopiában tilos alkalmazni.

A Ribavirin és más típusú (azaz nem alfa-2b) ainterferon együttes alkalmazásának biztonságosságára

i b

lletve hatásosságára vonatkozó információ nem áll rendelkezésre.

m

Tekintse át az interferon alfa-2b alklaolmazási előírását is, annak a gyógyszernek a felírására vonatkozó információkért. a

Terápia-naiv betegek fo Felnőtt betegek (18 évers és annál idősebb): A Ribavirin Mylan interferon alfa-2b kombináció alkalmazása a krónikeus hepatitis C bármely típusának kezelésére javasolt – az 1-es genotípus kivételével –, az elzőzőleg kezelésben nem részesült olyan felnőtt betegek esetében, akiknek a májműködése nesm dekompenzálódott, az alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke emelkedett és szérum

H y

CV-RNSg-re pozitívak (lásd 4.4 pont).

Gyermyekek (3 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők): A Ribavirin Mylan az interferon alfa-2bve l gvégzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és Aserdülőknek a kezelésére javallt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek - az 1-es genotípus kivételével -, akiket korábban nem kezeltek, a májműködésük kompenzált, és akiknél a HCV-RNS pozitív. Annak eldöntésekor, hogy a kezelést ne halasszák a felnőttkorra fontos figyelembe venni azt, hogy a kombinációs terápia gátolhatja a növekedést, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet. A kezelés eldöntését esetenként kell megítélni. (lásd 4.4 pont). Korábban sikertelenül kezelt betegek Felnőtt betegek: A Ribavirin Mylan interferon alfa-2b-vel kombinációban azoknak a krónikus hepatitis C-ben szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére javasolt, akik korábban reagáltak az interferon alfa

monoterápiára (a kezelés végére az ALT normalizálódásával), de a későbbiekben visszaestek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. A Ribavirin Mylan-t interferon alfa-2b-vel kombinációban kell alkalmazni! Az interferon alfa-2b felírásával kapcsolatos információ tekintetében kérjük, vegye figyelembe a

k t

érdéses termékre vonatkozó alkalmazási előírást is. n

Adagolás z A Ribavirin Mylan adagja a beteg testtömegétől függ (1. táblázat). A Ribavirin kapszulákat szájosn át,

m g

inden nap, két részletre osztva kell bevenni (reggel és este) étkezés közben. e

F m

elnőtt betegek:

A Ribavirin Mylant interferon alfa-2b-vel (3 millió nemzetközi egység [MNE] hetente háromszor)

k y

ombinációban kell alkalmazni. l

A d

z alkalmazott kezelési módot a várt hatásosság és a kombinációs kezelés ebiztonságossága alapján kell kiválasztani minden egyes beteg esetében (lásd 5.1 pont). g

n

1. táblázat: Ribavirin Mylan adagja a testtömeg alapján e

B li

eteg testtömege (kg) A Ribavirin Mylan kemény kaapszula A 200 mg-os kapszulák száma napi adagja t

a a

<65 800 mg z 4 6 o b 5 – 80 100h0 mg 5 8 c 1 - 105 a1200 mg 6

d >105 b1400 mg 8 a: 2 reggel, 2 este m b: 2 reggel, 3 este lo c: 3 reggel, 3 este a d: 3 reggel, 4 este g

r

R o

ibavirin és interferon a lfa-2b kombinációja:

r

A e

klinikai vizsgálaztok eredményei alapján a betegek legalább hat hónapos kezelése javasolt. Azokban a klinikai vizsgálastokban, ahol a betegeket egy évig kezelték, azt találták, hogy kevéssé valószínű, hogy azoknál a betyegeknél, akik a hat hónapos kezelés után nem mutattak virológiai választ (HCV-RNS a kimutatási ghatár alatt), tartós virológiai válasz alakul ki (HCV-RNS a kimutatási határ alatt a kezelés

l ó

eállítáysa után hat hónappal).

g

AKezelés időtartama – Terápia-naiv betegek

• Nem 1-es genotípus: Egyéb prognosztikai faktorok (pl. életkor >40 év, férfi nem, áthidaló

fibrosis) alapján kell eldönteni, hogy kiterjesztik-e a kezelést egy évre a hat hónapos kezelés után HCV-RNS negatív betegeknél. Kezelés időtartama-ismételt kezelés

• 1-es genotípus: A kezelést további hat hónapig kell folytatni (azaz, összesen egy évig) azoknál a

betegeknél, akik HCV-RNS negatívvá váltak hat hónapos kezelés után.

• Nem 1-es genotípus: Egyéb prognosztikai faktorok (pl. életkor >40 év, férfi nem, áthidaló

fibrosis) alapján kell eldönteni, hogy kiterjesztik-e a kezelést egy évre a hat hónapos kezelés után HCV-RNS negatív betegeknél. Gyermekek (Három éves, vagy annál idősebb gyermekek és serdülők): Figyelem! Olyan betegek esetében, akiknek testtömege 47 kg-nál kisebb, vagy nem tudják lenyelni a kapszulát, ribavirin belsőleges oldat áll rendelkezésre és alkalmazandó megfelelően.

t

A gyermekek és serdülők adagját a Ribavirin Mylan esetében a testtömeg, az interferon alfa-2b esetében n a testfelület alapján kell meghatározni. ű

z

Az interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelésnél alkalmazandó adag gyermekeknél: s

E g

bben a populációban végzett klinikai vizsgálatokban a ribavirint és az interf2eron alfa-2b-t 1e5 mg/ttkg/nap, illetve hetente háromszor 3 millió nemzetközi egység (MNE)/m adagban alkalmazták (2.

t m

áblázat).

e

2 d

. táblázat: A Ribavirin Mylan testtömeg alapján számított adagja gyermeekeknél, interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazva. g

B n

eteg testtömege (kg) Napi Ribavirin adag 2e00 mg-s kapszulák száma 4 a 7 - 49 600 mg li 3 kapszula 5 a b 0 - 65 800 mg t 4 kapszula >65 Lásd a felnőtt azdagolási táblázatot (1.táblázat)

a a 1 reggel, 2 este o 2 reggel, 2 este h

a

A kezelés időtartama gyermekeknél és serdbülőknél m 2-es vagy 3-es genotípus: A kezelés joavasolt időtartama 24 hét.

l

a

A rg

dagmódosítás minden betegnél

H o

a súlyos mellékhatások fvagy kóros laboratórium értékek jelentkeznek a Ribavirin Mylan és interferon alfa-2b-vel történő kezrelés alatt, mindkét szer adagját - ha ez megfelelő - módosítani kell a mellékhatások megszeűnéséig. A klinikai vizsgálatokban kidolgoztak iránymutatókat a dózismódosításra

( z

lásd 3. táblázast, Irányelvek az adag módosítására). Mivel a feltételek pontos betartása fontos a kezelés kimenetele szyempontjából az adagokat annyira közel kell tartani a javasolt dózisokhoz amennyire csak lehetséges. gNem zárható ki a ribavirin adag csökkentésének potenciális negatív hatása a hatásosságra.

y

g

1. táblázat: Az adag módosítására vonatkozó, a laboratóriumi eredményeken alapuló irányelvek

kombinációs kezelésben Laboratóriumi értékek Csak a Ribavirin Csak az interferon A kombinációs Mylan napi alfa-2b adagját kezelést abba kell adagját csökkentse csökkentse (lásd hagyni, az alábbi (lásd 1. 1. megjegyzés), vizsgálati eredmény megjegyzés), ha: ha: esetén: **, ha: Hemoglobin <10 g/dl - <8,5 g/dl t Felnőtt: Hemoglobin olyan n betegeknél, akiknek ű 2 g/dl csökkenés a hemoglobin <12 g/dl a z anamnézisében stabil értékében a kezelés bármely 4 hetes dóziscsökkentés utásn szívbetegség szerepel időszakában (tartós dóziscsökkentés) 4 héttel g Gyermekgyógyászati betegek: e nem vonatkozik (lásd 4.4 pont) m

9 9 Leukocytaszám - <1,5 × 10 /l <1e,0 × 10 /l N 9 y 9 eutrofilszám - <0,75 × 10 /l l< 0,5 × 10 /l T é 9 hrombocytaszám - Felnőtt Felnőtt <25 × 10 /l 9 d 9 <50 × 10 /l e Gyermek <50 × 10 /l Gyermek9 g <80 × 10n/l B e ** ilirubin – Direkt - i - 2,5 × NTFH

B l

ilirubin – Indirekt >5mg/dl a - Felnőtt >4 mg/dl t Gyermek >5 mg/dl

a (

z több mint 4 hétig) Szérum kreatinin - o - > 2,0 mg/dl

K h

reatinin-clearance - - Hagyja abba a a Ribavirin Mylan-t, ha b a CrCl < 50 ml/perc Alanin-amino-transzferáz (ALT) m - - 2 –szerese a kiindulási

o é

l rtéknek és

a > ** 10 × NTFH vagy g r vagy

o 2

a f –szerese a kiindulási szparát -amino-transzfe ráz é ( r rtéknek és AST) e > * z 10 × NTFH .* s

• Normál tyartomány felső határa

* Lásd agz interferon alfa-2b alkalmazási előírását az adag módosítására és a kezelés megszakítására vonóatkozóan

y

1g

. Megjegyzés: Felnőtt betegeknél a Ribavirin Mylan adagjának első dóziscsökkentése 200 mg/nap A (kivéve, ha a beteg 1400 mg-s adagot kap, akkor a csökkentés 400 mg/nap kell, hogy legyen). Amennyiben szükséges, a Ribavirin Mylan második dóziscsökkentése további 200 mg/ nap legyen. Azok a betegek, akiknek a Ribavirin Mylan adagját napi 600 mg-ra csökkentették, egy 200 mg-os kapszulát kapnak reggel és két 200 mg-os kapszulát este. A Ribavirin Mylan-szel és interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél és serdülőknél a Ribavirin Mylan adagját 7,5 mg/ttg/napra kell csökkenteni. 2. Megjegyzés: Ribavirin Mylan-szel és interferon alfa-2b-vel kezelt felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeknél az interferon alfa-2b adagját felére kell csökkenteni.

Különleges betegcsoportok

Alkalmazás károsodott veseműködés esetén: A ribavirin farmakokinetikája a károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenés következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden beteg esetében javasolt a veseműködés ellenőrzése a Ribavirin Mylan-szel történő kezelés megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél a keratin clearance <50 ml/perc, nem kezelhetők Ribavirin Mylan-szel (lásd 4.3 pont). A károsodott vesefunkciójú betegeket szorosabban kell monitorozni anémia kialakulását illetően. Ha a szérum kreatinin értéke >2 mg/dl fölé emelkedik (3. táblázat) a Ribavirin Mylan és interferon alfa-2b adása nem folytatható.

t

Alkalmazás károsodott májműködés esetén: A ribavirin és a májfunkció között farmakokinetikai n interakció nem valószínű (lásd 5.2 pont), ezért a károsodott májműködés esetén a Ribavirin Mylan ű adagjának módosítás a nem szükséges. A ribavirin alkalmazása ellenjavallt súlyosan károsodott z májműködésű vagy dekompenzált cirrózisos betegeknél (lásd 4.3 pont) s

g

e

Alkalmazás időseknél (≥ 65 év): A ribavirin farmakokinetiáját az életkor valószínűleg nem befolyásolja

j m

elentős mértékben. Azonban a fiatalabb betegekhez hasonlóan a vesefunkciót a Ribavir in Mylan adása előtt meg kell határozni (lásd 5.2 pont). e

Gyermekek (18 év alatti betegek): A Ribavirin Mylan alkalmazható interferon aélfa-2b-vel

k d

ombinációban 3 éves, vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél. A gyógeyszerforma megválasztása a beteg egyéni jellemzőitől függ (lásd 4.1 pont). A Ribavirin Mylan és a pgegilált, vagy más típusú interferon (azaz nem alfa-2b) együttes alkalmazásának biztonságossángát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták. e

li

HCV/HIV társfertőzött betegek: Azoknál a betegeknél, akikt NaRTI kezelés mellett egyidejűleg ribavirin és interferon alfa-2b kombinációs kezelést kapnak, fokozaott lehet a mitokondriális toxicitás, laktátacidózis és májdekompenáció kialakulásának koczkázata (lásd 4.4 pont). Tanácsos a retrovírusellenes készítmények releváns alkalmazási előírásainoak áttanulmányozása.

4.3 Ellenjavallatok a

• A készítmény hatóanyagával, vagmy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység. lo

• Terhes nők (lásd 4.4, 4.6 és a5.3 pont). A Ribavirin Mylan alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt

közvetlenül végzett, negartgív eredményű terhességi tesztig.

• Szoptatás. fo
• Az anamnézisbenr s zereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegségek, ide értve az instabil vagy

kezeletlen szívebetegséget az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont).

• Súlyos, legyzengült egészségi állapotú betegek.
• Krónikyus veseelégtelenségben szenvedő betegek, azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e

< 50g ml/perc és/vagy akik művese kezelést kapnak.

• Súólyos májkárosodás (Child-Pugh klasszifikáció: B vagy C) vagy dekompenzált májcirrózis.
• yHaemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anémia).
• g A peginterferon alfa-2b-vel történő kezelés megkezdése ellenjavallt olyan HCV/HIV társfertőzésben

A szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child-Pugh pontszáma ≥ 6 Gyermekek és serdülők:

• Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai állapot, különösen a súlyos depresszió,

öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel történő együttadás miatt:

• Autoimmun hepatitis; vagy autoimmun betegség az anamnézisben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások:

A ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6 hónapos követés alatt. Ribavirin és interferon alfa-2b kombinációjával kezelt gyermekeknél és serdülőknél öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív t viselkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, n zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen, pszichés ű zavarokra utaló jeleket vagy tüneteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatásokz

p s

otenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia g bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak veagy romlanak, illetve öngyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt a ribavirin és a pegintemrferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai keze lés megkezdése.

e

S y

úlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező lbetegek: Ha ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával a kezelést szükéségesnek tartják olyan

f d

elnőtt betegeknél, akiknél súlyos pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyene szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő,g személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosított. n A ribavirin és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b alkal meazása ellenjavallt olyan gyermekek

é i

s serdülők esetében, akiknél a súlyos pszichiátriai állapot fennáll vagy az anamnézisben szerepel (lásd 4.3 pont). ta

a

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: z

A o

zoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyihdejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt na gyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbataiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést

s b

zükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a tmerápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

k o

ezelni kell. Amennyiben szükséges,l megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, kaomplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából.

A g

betegeket szorosan monitorrozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználfaot újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

r

e

G z

yermekek: Nsövekedés és fejlődés:

A legfeljebb 4y8 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombinációs terápia ideje alatt a 3 és 17 év gközötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és növekedés gátlást. Gyermekeknél a kombináólt pegilált interferon/ribavirin terápiával végzett hosszú távú vizsgálatok rendelkezésre álló

a y

dagtai jelentős növekedésbeli visszamaradást jeleznek. A kezelés befejezése után 5 évvel a vizsgálati ala nyok 32%-a (30/94) mutatott az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított, A15 percentilis-értéket meghaladó magasságcsökkenést (lásd 4.8 és 5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek hosszabb távú adatai is jelzik a növekedés jelentős visszamaradását (a magasság percentil kiindulási értékéhez képest 15 percentilt meghaladó csökkenését) a gyermekek 21%-ánál (n = 20), annak ellenére, hogy esetükben a kezelés több mint 5 éve befejeződött. E gyermekek közül 14-nek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság deficit. Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél:

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági eredmények figyelembe vételével (lásd 4.8 and 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés növekedés gátlást okozott, mely egyes

betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett.

• Ezt a kockázatot össze kell vetni a gyermek betegségének sajátosságaival, úgymint a betegség

progressziójának bizonyítékával (nevezetesen fibrosis), a betegség progresszióját hátrányosan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV társfertőzés), csakúgy, mint a válaszadás prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírus terheltség). Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni, a t növekedésgátlás veszélyének csökkentése érdekében. Bár az adatok mennyisége korlátozott, az 5 évig n tartó megfigyeléses követéses vizsgálat nem bizonyított nemi érésre kifejtett hosszú távú hatásokat. ű

z

A s

klinikai vizsgálatok eredményei szerint a ribavirin monoterápiában történő alkalmazás esetén nem ghatásos, és a ribavirin önmagában nem alkalmazható. A kombináció biztonságosságát és hatásosságát csaek a ribavirin kapszulák peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b injekciós oldattal történő együttes alkalmazása esetén

i m

gazolták.

e

válogatott krónikus hepatitis C vizsgálatokban résztvevő minden betegnél májbilopsziát végeztek a vizsgálatba való bekerülés előtt, de bizonyos esetekben (azaz 2-es és 3-as genotéípusú betegeknél) a

k d

ezelés szövettani megerősítés nélkül is lehetséges. Az érvényben lévő kezeelési irányelvek alapján kell eldönteni, hogy szükséges-e májbiopszia a kezelés megkezdése előtt. g

n

Hemolízis: A klinikai vizsgálatokban a hemoglobinszint 10 g/dl alá tö reténő csökkenését észlelték ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezellti felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a ribavirinnek nincts adirekt szív-érrendszeri hatása, a ribavirin alkalmazásával összefüggésben kialakuló anémia a szívfunkació romlását vagy a koszorúér-betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezhezti. Ezért a Ribavirin Mylan csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség eseténo (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés

k h

ezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinika ilag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). a

Szív-ér rendszer: Azokat a felnőtt betegekmet, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vaglyo jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennaálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (relgsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a szokásos kezelésre, de kezelés leállítáfsoa is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkrr e vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel.

e

Akut túlérzékenysézg: Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoconstrictsio, anaphylaxia), a Ribavirin Mylan alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi

k y

ezelést kelgl elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását.

Szemeylváltozások: A ribavirint alfa-interferonokkal, kombinációs terápiában alkalmazzák. Al fag-interferonokkal történt kombinációs kezelés után ritkán retinopathiát, beleértve a retinabevérzést, Aretinalis exudatumokat, papillaödémát, opticus neuropathiát és akár vaksághoz is vezető arteria, ill. vena retinalis elzáródást jelentettek. A kezelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Minden, látásélesség-csökkenést vagy látásvesztést panaszoló beteg esetén azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A kezelés előtt már szembetegségekkel bíró betegeknél (pl. diabeteses vagy hypertensiv retinopathia) az alfa-interferonokkal történő kombinációs kezelés ideje alatt rendszeres időközönként szemészeti ellenőrzést kell végezni. Az alfa-interferonokkal végzett kombinációs kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél új keletű vagy súlyosbodó szembetegség jelentkezik.

Májfunkció: Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell monitorozni. A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél az alvadási paraméterek megnyúlnak, mivel ez a máj dekompenzációjának jele lehet. Immunszuppressziót fokozó képesség: Peginterferon és ribavirin azatioprinnel történő együttadását követően a

1. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a

myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). Kiegészítő pajzsmirigy ellenőrzések kifejezetten gyermekek és serdülők esetében:

A t

z interferon alfa-2b-vel (pegilált és nem pegilált) és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12-21%- n ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)-emelkedés. További körülbelül 4%-ánál a normál ű tartomány alsó szintje alá eső átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az interferon alfa2-b-kezelés z megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-s

r g

endellenességet a szokásos módon kezelni kell. Az interferon alfa-2b -kezelés (pegilált és neme pegilált) abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normál tartományban tartható. A ribavirin és interferon alfa-2b valamint a ribavirin és a peginterferon alfa-2b együttes al kmalmazása során pajzsmirigy-működési zavart figyeltek meg. Pajzsmirigy-rendellenesség észlelésekor ae pajzsmirigy állapotát ki kell vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigly-működési zavar kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell (pl.é TSH).

d

CV/HIV társfertőzés: g Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis: n Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződ ötet HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) (főleg ddI és d4lTi) kezelést és egyidejűleg interferon alfa-2b/ribavirin kezelést kapnak. Az NRTI kezelést kapó HtIaV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás maarkereit és a laktátacidózist ribavirin egyidejű alkalmazása esetén. Főleg: z  a Ribavirin Mylan és a didanozin együttadásaonem javasolt a mitokondriális toxicitás veszélye

m h

iatt (lásd 4.5 pont).  a Ribavirin Mylan és a stavudin együbttadását kerülni kell az átfedő mitokondriális toxicitás veszélyének csökkentése érdekében.

m

M o

ájdekompenzáció HCV/HIV társfelrtőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél: Társfertőzés esetén az előrehaladoatt cirrhosisban szenvedő és magas aktivitású antiretrovirális

k g

ezelésben („highly active antri-retroviral treatment” = HAART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzáfcoiójának és a halálozásnak a kockázata. A kezelést alfa-interferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegérsz ítve a kockázat tovább növekedhet a betegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompeenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérum

b s

ilirubinszinty. A retrovírugs ellenes (ARV) és hepatitis ellenes kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegekeót szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. Ay hepatitis ellenes kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le

k g

e ll állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél: HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagy része dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább a „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8 pont). A ribavirinnel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kockázata, ezért a ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek: A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság. Tanácsos a HCV kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus ellenes készítmények alkalmazási előírását áttanulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribavirin és a peginterferon alfa-2b-vel esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

t

Fog- és fogágybetegségek: Akár a fog elvesztésével is járó fog- és fogágybetegségeket észleltek a n ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációban részesülő betegeknél. A ű ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációval történő tartós kezelés soránz emellett a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegesknek

n g

api kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk. Ezeenkívül néhány betegnél hányás jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána alaposan

ö m

blítse ki a száját.

e

L y

aboratóriumi vizsgálatok: A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végeznli a standard hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vérkép, thrombéocytaszám, elektrolitok,

s d

zérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav). Irányelvként a Ribavirin eMylan kezelés előtt a következő kiindulási értékek fogadhatók el: g

n

 Hemoglobin Felnőttek:  12 g/dl (nők);  13 g /edl (férfiak)

G i

yermekek és s3erdülők:  11 gl/dl (lányok);  12 g/dl (fiúk)  Thrombocytaszám  100 000/mm ta 3  Neutrofilszám  1500/mm a

z

A o

laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetébhen, majd ezt követően a klinikai állapottól függően rendszeresen meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a k ezelés során periodikusan ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

a

F b

ogamzóképes nők: Nőbetegeknél rutinszerűen, havonta terhességi tesztet kell végezni a kezelés alatt és az azt

k m

övető négy hónapban. A férfi betegek onőpartnereinél a kezelés alatt és az azt követő hét hónapban kell havonta rutin terhességi tesztet végeznli (lásd 4.6 pont).

a

A g

hemolízis következtében a Rribavirin Mylan kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának lehetőségét fao hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell.

r

Alkalmazás ritka, öreökletes betegségben szenvedőknél: A Ribavirin Mylan kapszula 15 mg laktózt tartalmaz. Ne szedzje ezt a gyógyszert olyan beteg, aki ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp

l s

aktázhiánybayn vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenved.

g

4.5 Góyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

y

I g

nt erakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek

Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a ribavirin citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa interferonok és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin

azatioprin együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázatot, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a ribavirin és más gyógyszerekkel, kivéve a peginterferon alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat. Interferon alfa-2b: Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a ribavirin és a peginterferon alfa-2b vagy az interferon alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban.

t

Antacidák: 600 mg ribavirin biohasznosulását a magnézium, alumínium és szimetikon tartalmú antacidákkal n történő együttadása csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás csökkenésűe ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkent passzázsa vagy a megváltozott pH miatt következett be. Ez a z kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek. s

g

N e

ukleozid-analógok: A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban

t m

örténő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokeozhatja a

p y

urinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált laktátacidózils kockázatát. A Ribavirin Mylan és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxiciétást, főleg tejsavas

a d

cidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (láesd 4.4 pont). Az anémia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették, amikor ga zidovudin a HIV-ellenes kezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nemn tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anémia kialakulásának fokozo tte kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már beállított retrovírus-ellenes (ARV) kombinációlsi kezelés esetén a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenntea fontos, akiknek az anamnézisében zidovudin kiváltotta anémia szerepel. a

z

A hosszú felezési idő miatt a Ribavirin Mylan kezeléos leállítását követően két hónapig (a ribavirin

ö h

tszörös felezési idejéig) állhat fenn az interakció k lehetősége (lásd 5.2 pont).

a

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin kölcsönhatásba lép a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy a protmeáz inhibitorokkal.

Ellentmondásos eredmények jelenatek meg a szakirodalomban az abakavir és a ribavirin együttes alkalmazásával kapcsolatosanr.g Néhány adat arra enged következtetni, hogy az abakavir tartalmú antiretrovirális kezelésbenf o(ARV) részesülő, HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennállhat a veszélye annak, hogy ar p egilált interferon/ribavirin-kezelésre adott válaszarányuk alacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttees alkalmazása óvatosságot igényel.

z

4.6 Termékesnység, terhesség és szoptatás

y

F g

ogamzóóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

y

Nő bgetegek: A Ribavirin Mylan terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni Anőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A Ribavirin Mylan alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy hónapig, és ez alatt az idő alatt rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni havonta. Ha terhesség jön létre a kezelés alatt, vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékoztatni kell a ribavirin magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről. Férfi betegek és nőpartnereik: Mindent meg kell tenni a Ribavirin Mylan szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3 és 5.3 pont). A ribavirin akkumulálódik intracellulárisan, és a szervezetből csak nagyon lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő ribavirin kifejti-e potenciális teratogén vagy

genotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 prospektíven követett terhesség során - ahol az apa szedett ribavirint - nem mutatkozott fokozott kockázat a fejlődési rendellenességekben az átlagpopulációhoz képest, illetve nem mutatkozott semmilyen specifikus fejlődési rendellenesség, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a Ribavirin Mylan kezelés alatt és a kezelést követő hét hónapig. Azoknak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a ribavirin átjutása a partnerbe. Terhesség t A Ribavirin Mylan alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. n

Szoptatás: z Nem ismert, hogy a ribavirin kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatotts

c g

secsemőnél mellékhatások alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni. e

T m

ermékenység Preklinikai adatok: e

- y

Fertilitás: Állatkísérletekben a ribavirin reverzíbilis hatással volt a spermatogenelzisre (lásd 5.3 pont.

• Teratogenitás: A ribavirin jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását éészlelték minden olyan

á d

llatfajnál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javaseolt humán adag egy huszadánál jelentkezett (lásd 5.3 pont). g

• Genotoxicitás: A ribavirin genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont). n

e

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezleiléséhez szükséges képességekre

A Ribavirin Mylan nem, vagy csak elhanyagolható mértéakben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a zkombinációban használt peginterferon alfa-2bnek vagy interferon alfa-2b-nek lehet ilyen hatása. Eozért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt

f h

áradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését. a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhamtások

Felnőtt betegek: a

A ribavirin kapszula biztonsárgogsságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték, amelyekben a betegek korfáobban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegek): két vizsgálat a ribavirin karp szula interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig a ribavirin kapszula peeginterferon alfa-2b-vel kombinálták.

z

Azoknál a betegseknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapsus után kezelnek interferon alfa-

2 y

b-vel és rigbavirinnel, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valószínűleg jobb a biztonságossági profil, mint az aólább ismertetett.

y

A 4g. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett Aklinikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interferon terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (ribavirinnel kombinációban), tájékoztatásul szintén felsorolásra kerültek a 4. táblázatban. Az interferon monoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b alkalmazási előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100) ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a ribavirin és pegilált

interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori: Vírusinfekció, pharyngitis Gyakori: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti fertőzés t Nem gyakori: Fertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés n Ritka: Pneumonia* ű

J z

ó-, rosszindulatú és nem meghatározott s

daganatok (beleértve a cisztákat és g

polipokat is) e

Gyakori: Nem meghatározott neoplazma m

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri e

betegségek és tünetek ly

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia é Gyakori: Haemolyticus anaemia, leukopednia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopenia

N g

agyon ritka: Aplasticus anaemia* n Nem ismert: Tiszta vörösvértest-aeplasia, idiopathiás thrombocytopeniás

p

urpura, thrombolticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek ta

Nem gyakori: Gyógyszertaúlérzékenység Ritka: Sarcoidozsis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)

N o

em ismert: Voght-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus ery thematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók,

ab

b eleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek m

G lo

yakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis

A a

nyagcsere- és táplálkozási bgetegségek

és tünetek r

Nagyon gyakori: fo Anorexia

G

yakori: r Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, e dehydratio, fokozott étvágy

N z

em gyakori: s Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia*

Pszichiátriai ykórképek

Nagyon gygakori: Depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság

G ó

yakoyri: Öngyilkossági gondolatok, pszichózis, erőszakos viselkedés, g zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás,

v

iselkedészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés,

A a

pathia, szokatlan álmok, sírás

Nem gyakori:	Öngyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció
Ritka:	Bipoláris zavarok*
Nagyon ritka:	Öngyilkosság*
Nem ismert:	Gyilkossági gondolatok*, mania*, mentális status

megváltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia,

paraesthaesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, tremor, ízérzés zavara

Nem gyakori:	Neuropathia, perifériás neuropathia
Ritka:	Konvulzió*
Nagyon ritka:	Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*,

encephalopathia*, polyneuropathia* Nem ismert: Facialis paresis, mononeuropathiák

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szem irritáció, t szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy-rendellenesséng, szemszárazság ű Ritka: Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedezmát)*,

a s

rteria retinae elzáródás*, vena retinae elzáródás*g, látóideggyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok m

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

b e

etegségei és tünetei y

G l

yakori: Szédülés, halláskárosodás/vesztésé, tinnitus, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos d

tünetek e

Gyakori: Palpitatio, tachycardia g Nem gyakori: Myocardialis infarctus n

R e

itka: Cardiomyopathia,l ia rrhythmia* Nagyon ritka: Cardialis ischaaemia* Gyakoriság nem ismert: Pericardialis ftolyadékgyülem*, pericarditis*

É a

rbetegségek és tünetek z

Gyakori:	Hypotonia, hypertonia, kipirulás
Ritka:	Va shculitis
Nagyon ritka:	aPerifériás ischaemia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisb

betegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: lo Dyspnoe, köhögés Gyakori: a Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus rg congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti fo váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom, improduktív r köhögés Nagyon ritka: e Tüdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, interstitialis pneumonitis*

Emésztőrendszerzi betegségek és tünetek

Nagyon gyakoris: Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G y

yakori: g Stomatitis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis, fájdalom ó a has jobb felső negyedében, dyspepsia, gastroesophogealis y reflux*, glossitis, cheilitis, abdominalis distensio,

g f

ogínyvérzés, gingivitis, laza széklet, fogrendellenesség,

A	székrekedés, flatulentia
Nem gyakori:	Pancreatitis, szájüregi fájdalom
Ritka:	Ischaemiás colitis
Nagyon ritka:	Colitis ulcerosa*
Nem ismert:	Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia* Nagyon ritka: Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőralatti szövet betegségei

és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés Gyakori: Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, fokozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, körömeltérések* Ritka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis necrolysis*, erythema multiforme* t

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei n

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom ű Gyakori: Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom z

N s

em gyakori: Csontfájdalom, izomgyengeség g Ritka: Rhabdomyolysis*, myositis* e

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek m

G

yakori: Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelete Ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunlkyció* Nagyon ritka: Nephrosis szindróma* é

A nemi szervekkel és az emlőkkel d

kapcsolatos betegségek és tünetek e

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhgagia, menstruációs zavarok,

d n

ysmenorrhea, emlőfeájdalom, petefészek-rendellenesség, hüvely-rendellenelsis ég. Férfiak: impotencia, prostatitis, erectilis dysfunactio. Szexuális zavtarok (k.m.n.)*

Á a

ltalános tünetek, az alkalmazás z

helyén fellépő reakciók o

Nagyon gyakori: Gy uhlladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén, afáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenza-szerű bmegbetegedés, asthenia, ingerlékenység Gyakori: m Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, perifériás oedema, lo rossz közérzet, fájdalom az injekció helyén, abnormális érzés, a szomjúság Nem gyakori: rg Arcvizenyő Nagyon ritka: o Szövetelhalás az injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb fvizsgálatok eredményei

N r

agyon gyakori: e Fogyás Gyakori: z Szívzörej

• Tekintettel arrsa, hogy a ribavirint mindig egy alfa interferon készítménnyel együtt adják, s a fenti lista

a y

forgalomgba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos móeghatározása nem lehetséges, a megadott gyakoriság a ribavirin és (pegilált vagy nem pegilált) interfeyron alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból származik.

g

AA hemoglobin-koncentráció > 4 g/dl-es mértékű csökkenését a ribavirin és peginterferon alfa-2b-vel kezelt betegek 30%-ánál, a ribavirin és interferon alfa-2b-vel kezelt betegek 37%-ánál észlelték. A hemoglobinszint a ribavirin és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál csökkent 10 g/dl alá. A legtöbb esetben az anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-es vagy 2-es fokozat). Néhány esetben súlyosabb neutropenia jelentkezett a ribavirin kapszulával és peginterferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 betegből [21%]; és WHO 4es fokozat: 13 a 186 betegből [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os gyakorisággal ebben a kezelési csoportban.

A hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg néhány olyan betegnél, akiket ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására. HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek: A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben t szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség n esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a ű következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkesdett

s g

zérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedetet lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

m

Mitokondriális toxicitás: e

M y

itokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesüllő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 épont).

d

CV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paramétereig: Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, nthrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordu lteak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kelzielés-megszakítást (lásd 4.4 pont). Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ribavirin ést paeginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a ribavirain kapszula és interferon alfa-2b kombinációs kezelésben ré3szesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgázlatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilszám 5 o 3 00 sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (h8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ribav irin kapszula és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Az anaemiát a(hemoglobin  9,4 g/dl) a ribavirin és peginterferon alfa-

2 b

b kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

m

CD4 limfocitaszám csökkenése: lo A ribavirin és peginterferon alfa-2ab kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4 hetrégben történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek száfmoának csökkenése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. Ar ribavirin és peginterferon alfa-2b kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatíev hatást a HIV virémia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A bizztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabb CD4+

s s

ejtszámmal ryendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd a 4.4 pont). g

Tanácysos a HCV kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenes készítmények alkalmazási előírását

á g

tt anulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos Atudnivalók, valamint a ribavirin és a peginterferon alfa-2b kombinációval esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Gyermekek:

Peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy peginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre vonatkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált interferon alfa-

2b-vel és ribavirin végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt). A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentil értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentil). A 107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre t gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A n kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz ű viszonyított testmagasság percentilis-értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át z kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú tásvú

k g

övetés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermeekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis-értéket meghaladó, az

é m

letkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti id őszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) eés a 48 hétig

k y

ezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egly 30 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszoényított csökkenést

m d

értek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú köveetés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknégl 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetébenn a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex pe recentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-dell icsökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés a hosszú távú kövteatés első évének végén a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testtaömeg és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációzval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teljesen állt helyre a hosszú távú okövetés végére (lásd 4.4 pont).

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb amellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas

á b

llapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező emrythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thromlobocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagya közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonragtkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), fvoégtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%), és lázas állapot (4%). Fontos, azonnali beavartk ozást igénylő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%e), düh (2%), depresszió/lehangoltság (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxzin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH miatt.

s

I y

nterferon galfa-2b-vel kombinációban Több kliónikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti interferon alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt ygyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Ál taglánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló Apopulációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (átlagos percentil-csökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenését észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság deficit. A legfeljebb

48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont). Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint t lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt n szükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt. ű

z

Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon aslfa-

2 g

b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és ribavirin alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok esorán tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási

g m

yakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10) és nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatáseok csökkenő

s y

úlyosság szerint kerülnek megadásra. l

5 d

. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, ribavirin és interferon alfae-2b, vagy peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyogn gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatánsok

Szervrendszerek eMellékhatások

F li

ertőző betegségek és parazitafertőzések

N a

agyon gyakori: Vírusfertőzés,t pharyngitis Gyakori: Gombafertőazés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés,

n z

asophoaryngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, otitis medhia, sinusitis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpes

s

aimplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis Nem gyakori: bPneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározmott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori: lo Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és nyirokrendszaeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: rg Anaemia, neutropenia Gyakori: o Thrombocytopenia, lymphadenopathia

E f

ndokrin betegségek rés tünetek

Nagyon gyakori: e Hypothyreosis Gyakori: z Hyperthyreosis, virilismus

Anyagcsere- yés táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gygakori: Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy Gyakori:ó Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia

Pszichyiátriai kórképek

Na gyon gyakori: Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás AGyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, érzelmi labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, hangulatingadozás, nyugtalanság, idegesség, alvászavar, szokatlan álmok, apátia Nem gyakori: Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar, félelem, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypaesthesia,

hyperaesthesia, koncentrációs zavar, aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar, könnymirigy-rendellenesség Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek n

Gyakori: Tachycardia, palpitatio ű

É z

rbetegségek és tünetek s

Gyakori: Sápadtság, kipirulás g Nem gyakori: Hypotensio e

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek m

Gyakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögése, orrdugulás, orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, lpyharyngolaryngealis fájdalom é Nem gyakori: Sípoló légzés, nasalis discomfodrt érzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek e

N g

agyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fnájdalom, hányás, hasmenés, hányinger Gyakori: Szájfekély, stomatitise ulcerosa, stomatitis, stomatitis aphtosa, dyspepsia, cheilosliis , glossitis, gastrooesophogealis reflux, végbélbetegségaek, emésztőrendszeri zavarok, székrekedés,

l t

aza székleta, fogfájás, fogbetegségek, gyomortáji discomfort érzés, orazlis fájdalom Nem gyakori: Gingivoitis

M h

áj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: aKóros májfunkció

N b

em gyakori: Hepatomegalia

A bőr és a bőralatti szövet betegségei més tünetei

N o

agyon gyakori: l Alopecia, bőrkiütés Gyakori: a Pruritus, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus

g b

r őrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, bőrelváltozás, fo körömeltérés, bőrelszíneződés, bőrszárazság, erythema, r bevérzések Nem gyakori: e Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A z

csont- és izomsrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakyori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom Gyakori: g Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- ésó húgyúti betegségek és tünetek

G y

yagkori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, proteinuria

nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

AG

yakori: Nők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom Nem gyakori: Nők: dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén, erythea az injekció beadása helyén, fájdalom az injekció beadása helyén, fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység

Gyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, viszketés az injekció beadása helyén, kiütés az injekció beadása helyén, bőrszárazság az injekció beadása helyén, fázás Nem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom, beszűrődés az injekció beadása helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy testsúlycsökkenés korosztályhoz képest) Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulinszint t Nem gyakori: Thyreoidea-ellenes antitest pozitivitás n

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények ű

G z

yakori: Repedezett bőr s Nem gyakori: Contusio g

e

A ribavirin /peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi mértékekben

t

apasztalt változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. Haemoglobeinszint-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökkenés, neutrophilszám-csökkelnyés és bilirubinszintemelkedés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés végleges leállítását teheti szüékségessé (lásd 4.2 pont). Bár a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgádlatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az éertékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre. g

n

F e

eltételezett mellékhatások bejelentése i

A l

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett amellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját fotlyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék bea a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

r z

észére az V. függelékben található elérhetőségek vaolamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás a

A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferomn alfa-2b-vel kombinált ribavirin végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén o10 g ribavirin (50 × 200 mg kapszula) és 39 millió NE interferon alfa-

2 l

b-t (13 db 3 millió NE-es subcutana injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A beteget két napigg sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó mellékhatást nem ésrzleltek.

r

5. FARMAKOLeÓGIAI TULAJDONSÁGOK

z

5 s

.1 Farmaykodinámiás tulajdonságok

g

Farmakoóterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz

t y

rangszkriptáz-gátlókat, ATC kód: J05A B04. AHatásmechanizmus A ribavirin (Ribavirin Mylan) egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szemben a ribavirin a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon alfa-2b-vel kombinációban. Farmakodinámiás hatások A szájon át szedhető ribavirin monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a ribavirin monoterápia nem hatott a

hepatitis vírus (HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6–12 hónapos kezelés és 6 hónapos követés során. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A ribavirin peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR) (> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani t diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az ALT-érték kóros volt. n

Terápia-naiv betegek z Három vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben ribavirin + s

i g

nterferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel e (C/I98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz az

u m

tánkövetés végén szignifikánsan nőtt, ha a ribavirin kapszulával kiegészítették az interf eron alfa-2b-t (41% vs 16%, p < 0,001). e

A C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a ribavirin + interferon alfa-2b kéombinációs kezelés

s d

okkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (ae tartós válasz megduplázódott). A kombinációs terápia a relapsusarányt is csökkentettge. Ez minden HCV genotípusra igaz volt, de különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapsunsarány 30%-kal csökkent az interferon alfa-2b monoterápiával összehasonlítva. e

li

A C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1530, terápia-naiv betegetta kezeltek egy évig a következő kombinációs sémák egyikével: a  Ribavirin (800 mg/nap) + peginterferon alfa-2b z(1,5 mikrogramm/ttkg/hét) (n = 511).

 o

Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + peginterfehron alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét egy hónapig, majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig ) (n = 514).  R a ibavirin (1000/1200 mg/nap) + intebrferon alfa-2b (3 millió NE hetente háromszor) (n = 505). Ebben a vizsgálatban a ribavirin kombimnálása peginterferon alfa-2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét)

j o

elentősen hatásosabb volt, mint a rilbavirin és az interferon alfa-2b kombinálása, különösen azoknál a betegeknél, akik az 1-es genotípusasal fertőződtek meg. A tartós választ a kezelés befejezése után

h g

at hónappal észlelt válaszarárnnyal állapították meg.

A HCV genotípus és a rk iindulási vírusterhelés olyan prognosztikai tényezők, amelyek ismerten befolyásolják a válasezarányt. Azonban azt találták, hogy ebben a vizsgálatban a válaszarány a peginterferon alfa-z2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban adott ribavirin adagjától is függött.

A s

zoknál a betyegeknél, akik a ribavirin > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os adag egy átlagos 75 kg-os begtegnek), függetlenül a genotípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány szignifikánsan nagyobbó volt, mint azoknál a betegeknél, akik  10,6 mg/ttkg ribavirin kaptak (6. táblázat), míg azoknyál a betegeknél, akik a ribavirin > 13,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány még nagyobb volt.

g

A6. táblázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel (ribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) HCV genotípus Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/ttkg)

Minden genotípus Összes 54% 47% 47%

 10,6 50% 41% 27% > 10,6 61% 48% 47%

1-es genotípus Összes 42% 34% 33%

 10,6 38% 25% 20%

> 10,6 48% 34% 34% 1-es genotípus Összes 73% 51% 45%  600 000 NE/ml  10,6 74% 25% 33% > 10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% > 600 000 NE/ml  10,6 27% 25% 17% > 10,6 37% 27% 29%

2-es és 3-as genotípus Összes 82% 80% 79%

 10,6 79% 73% 50% > 10,6 88% 80% 80% t P1,5/R ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg) n P0,5/R ribavirin (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 - 0,5 mikrogramm/ttkg) ű I/R ribavirin (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE) z

s

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer, g

1 e

,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b- - és 800 – 1400 mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > m105 kg-os beteg kapott 1400 mg-os dózist) (7. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidalóe fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). ly

1. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és redlapsus a

CV-genotípus és a vírusterhelés függvényében* g 800-1400 mg/nap ribavirin plusz 1,5 g/ttkng peginterferon alfa-2b heti egyszer e Kezelés végi válasz Tartós lvirológiai válasz Relapsus

Minden beteg 94% (211/224) t8a1% (182/224) 12%

a (27/224)

HCV 2 100% (42/42) z 93% (39/42) 7% (3/42)

100% (20/20) o 95% (19/20) 5% (1/20)

 600 000 NE/ml h

> 600 000 NE/ml 100% (22/22) 91% (20/22) 9% (2/22)

HCV 3 93% (169/182) a 79% (143/182) 14%

b (

24/166)

 600 000 NE/ml 93% (92m/99) 86% (85/99) 8% (7/91)

> o

600 000 NE/ml 93%l (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

• Bármely beteget, akinek a kimutathatóasági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a

kezelést követő 24. heti adata, tartórsg válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ez után, nemo tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. héten.

f

A 6 hónapos kezelési idrőtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a

m e

eghatározó jelenztőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%kal, a dózismódsosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

y

Egy nem ösgszehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű

( ó

 600y 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és rib agvirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően Aa tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és

1. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál

a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat. Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/ ribavirin -kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan

alkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg és 1 µg/kg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180 µg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott rivavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd 8. táblázat).

8. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és

relapszus arány, valamint* a tartós virológiai válasz t

A n

betegek száma % (számszerűen) Kezelési csoport ű peginterferon alfa-2b peginterferon alfa- peginterferon z 1,5 µg/kg + 2b 1 µg/kg + alfa-2a 180 µg + s

r g

ibavirin ribavirin ribavirin e A 12. héten a

k m

imutathatósági 4 h 0 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466e/1035) atárérték alatti

H y

CV-RNS-szint l A kezelés végén é a 53 (542/1019) 49 (500/1016) d64 (667/1035) dott válasz e Relapszus 24 (123/523) 20 (95/475) g 32 (193/612) Tartós virológiai 4 n v 0 (406/1019) 38 (386/1e016) 41 (423/1035) álasz i Tartós virológiai l válasz a 12. ta héten a a kimutathatósági z

h o

atárérték alatti 81 (328/407) h 83 (303/366) 74 (344/466) HCV-RNS-

s a

zinttel b rendelkezett betegeknél m

* o

(HCV-RNS PCR vizsgálat,l melynél a kimutathatóság alsó határa 27 NE/ml) A kezelés megszakításánaak feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez virszgonyított < 2 log10 csökkenés) volt.

o

A tartós virológiai válas z faránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknélr (akiknél az HCV eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/ ribavirine kombinációs kezelés a peginterferon-alfa-2b 1 µg/kg-os adaghoz viszonyítva

m z

agasabb tartóss virológiai válaszarányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg plusz ribavirin adagynál a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosios betegek esetében, a normális AgLT-szinttel rendelkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező

b ó

etegeyknél, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartgós virológiai válasz aráy mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ

a

latti HCV-RNS-szinttel rendelkező betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegeknél A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (9. táblázat).

1. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg/ribavirin 800-1400 mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott Az adott kezelési Nincs Negatív kezelési Pozitív héten nem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív volt válasz válasz érték válasz válasz érték

1-es genotípus*

A 4. hétre***

(n=950)

HCV-RNS negatív 834 539 65% 116 107 92% (539/834) (107/116) t HCV-RNS negatív 220 210 95% 730 392 54% n vagy (210/220) (392/730) ű

≥ z

1 logos s vírusterheltség g csökkenés e

A 12. hétre *** m

(n=915) e

HCV-RNS 508 433 85% 407 3l2y8 81% negatív (433/50†8) é (328/407) HCV-RNS negatív 206 205 N/A 709 d 402 57% vagy e (402/709)

≥ g

2 logos n vírusterheltség e

c

sökkenés li

2-es, 3-as genotípus ** ta

A 12. hétre a

(n= 215) z

H o

CV-RNS negatív 2 1 h 50% 213 177 83% vagy (1/2) (177/213) ≥ 2 logos a

v b

írusterheltség csökkenés m *1-es genotípus 48 hetes kezelést kap lo **2-es, 3-as genotípus 24 hetes kezelésta kap ***A feltüntetett eredmények egyetlegn időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4., vagy a 1r2. héten. † E o zeket a kritériumokat alkalmfazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegerkn él abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez kéepest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. z

s

HCV/HIV tárysfertőzésben szenvedő betegek

K g

ét kliniókai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válaszy mindkét tanulmányra vonatkozólag a 10. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat (R IgBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem Akezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ribavirin (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b (1,5 g/kg/hét) vagy ribavirin (800 mg/nap) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peginterferon alfa-2b (100-150 g/hét, testsúly alapján adott) vagy ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es,

illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

1. táblázat Tartós virológiai válasz ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint 1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

Ribavirin Ribavirin p Ribavirin (800- Ribavirin p a d b (800 mg/nap) (800 mg/nap) érték 1200 mg/nap) (800- érték d + + + 1200 mg/nap) peginterferon interferon peginterferon + t alfa-2b alfa-2b alfa-2b interferon n (1,5 g/kg/hét) (hetente 3-szor (10c0 vagy alfa-2b ű 3 MNE) 150 g/hét) (hetente 3-szor z

3 s

MNE) g Minden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43e) 0,017 beteg m 1-es és 4-es 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% ( 2/27) 0,007 genotípus e

2 ly

-es és 3-as 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

g é

enotípus d MNE = millió nemzetközi egység e a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. g b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. n c: a 75 kg alatti betegek 100 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak, a 75 kg vagye annál nagyobb testtömegű betegek 150 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak. i d: a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800 mlg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt. ta

1 a 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2z848. Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): Fo27-F36.

Szövettani válasz a Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt bés után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavmir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kleozelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3 a Metavair esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1 a Metavir esregtén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jeloentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében

e f

bben a vizsgálatban nrem volt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jeleentősen javult.

z

Korábban már skezelt betegek

- y

A korábbgan peginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával sikertelenül kezelt betegek (relapszusos és válaszót nem mutató betegek) újbóli kezelése: Egy neym összehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa interferon/ribavirin kombinációval sik egrtelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt Akezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és ribavirin, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén). A kezelés 12. hetére HCV-RNS negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten

(11. táblázat).

1. táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció* Válasz Tartós Válasz Tartós Tartós virológiai

1. hét virológiai 12. hét virológiai válasz % (n/N)

% (n/N) válasz % (n/N) % (n/N) válasz % (n/N) 99% CI 99% CI 99% CI t Összesített 38,6 (549/1423) 59,4 (326/549) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 21,7 (497/n2293) 54,0;64,8 42,6; 58,2 19,5; 23ű,9 Korábbi válasz z

s

Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 3g7,7 (243/645) 50,7; 68,5 43,4; 61,6 e32,8; 42,6

m

1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 (122/251) 44,3 (54/12 2) 28,6 (134/468)

e

genotípus 39,8; 62,5 32,7; y55,8 23,3; 34,0

l

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) d64,9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) e50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 12,4 (59/476g) 44,1 (26/59) 13,6 (188/1385) 49,0; 64,9 n 27,4; 60,7 11,2; 15,9

e

1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (4i 4/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242)

l

genotípus 42,1; 61,2 a 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 5t3,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 a 27,4; 92,6 35,0; 57,0

G z

enotípus o 1 30,2 (343/1135) 51,3 (17 6h/343) 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 14,6 (270/1846) 44,4;a 58,3 32,6; 52,6 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73b,0 (135/185) 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) m64,6; 81,4 50,9; 76,2 48,6; 62,0 4 42,5 (17/40) lo 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) a 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR g

f r

ibrózispontszám o F2 46,0 f(193/420) 66,8 (129/193) 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) r 58,1; 75,6 43,3; 72,1 24,7; 33,8

e

z

F3 s 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) y 52,8; 72,3 36,7; 65,9 17,8; 26,0

g

F4ó 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) y 40,2; 58,8 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Ke zgelés előtti Avírusterhelés Magas 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 16,6 (239/1441) vírusterhelés 48,4; 63,7 31,2; 51,7 14,1; 19,1 (≥ 600 000 NE/ml) Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés 55,2; 70,4 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (< 600 000 NE/ml)

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik *A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a terápiát megelőző legalább 12 hétben nem volt igazolható. Összességében a betegek körülbelül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz használt vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem-pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59% és 50% volt, az adott t sorrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg közül összesen 188 n folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt. ű

z

A s

korábbi pegilált alfa interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kegzelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábban nem-pegilált interferon e alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képestm). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól fü ggetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. e

• Relapszusos betegek újbóli kezelése ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinéációjával

K d

ét vizsgálatban értékelték a ribavirin + interferon alfa-2b kombináció alkealmazását visszaeső betegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatitisben szenvedő, gkorábbi interferon-kezelést követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, további hat hónaposn követéssel. A ribavirin + interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelés tízszer akkora taertós virológiai választ

e i

redményezett, mint az interferon alfa-2b monoterápia (49% vsl 5%, p < 0,0001). Ez az előny az interferon alfa-2b-re adott válasz standard prediktoraitól, plt. a vírusszinttől, HCV genotípustól és szövettani stádiumtól függetlenül megmaradt. a

z

H o

osszú távú hatásossági adatok - Felnőttek h Két, nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgál atba 1071, illetve 567, olyan beteget vontak be akiket korábbi vizsgálatban nem pegilált interferon aalfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül), illetve pegilált

i b

nterferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a folytonos vírmusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése

v o

olt. A kezelés utáni, hosszú távú, lelgalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve 327 beteg teljesítette. A 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós virológiai választ

m g

utató beteg közül mindösszer 3 került relapsusba az egyes vizsgálatokban. A folyamatos, tartós válasfzo 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált interferon alfa-2b (ribarv irinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97% (95% CI: 95-99%), ea pegilált interferon alfa-2b (ribavirinnel, vagy a nélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva pedig 99% (95% CI: 98-100%) volt.

A s

krónikus HyCVinterferon alfa-2b-vel (pegilált, ill. nem pegilált, ribavirinnel vagy a nélkül) történő kezelését kgövető tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés ómegszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepatiycus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

g

AGyermekek: Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg 2 ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében,

akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 12. táblázat foglalja össze. a,b

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány [n (%)] a korábban nem kezelt

gyermekeknél és serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg n = 107

24 hét 48 hét

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) t 1-es genotípus - 38/72 (53%) n

2 ű

-es genotípus 14/15 (93%) - z

c s 3-as genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%) g 4-es genotípus - 4/5 (80%) e a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés m befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml.

b e

: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendeylt kezelési időtartam. l

c é

: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétdig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. e

g

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban n Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két meulticentrikus vizsgálatba, akik

k li

ompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). At baetegek naponta 15 mg/ttkg ribavirint és 2 hetente három alkalommal 3 millió NE/m interferon alfaa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 betegetz vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es

g o

enotípusú és 64%  12 éves. A bevont betegpopuhláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A két multicentriku s vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya

g a

yermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mbint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel ebben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan

g m

yermekek esetében, akiknél a betegsoég progressziója súlyos, a ribavirin és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát lebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és

4 a

.8 pont). g A vizsgálati eredményeket a 1r3. táblázat foglalja össze.

1

1. táblázat Tartós vrirológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

e Ribavirin 15 mg/ttkg/nap

z +

s 2

y interferon alfa-2b 3 millió NE/m hetente 3-szor

g a

Ö ó

sszeysített válaszarány (n=118) 54 (46%)*

1 g

-es genotípus (n=92) 33 (36%)*

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) 21 (81%)*

*A betegek száma (%)

1. Meghatározása: a HCV RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és

az követési periódus során

Hosszú távú hatásossági adatok- Gyermekek Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy 5 évig tartó, hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a (80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapsus az 5 évig tartó követés t

i n

deje alatt. ű

z

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban s Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97g krónikus

h e

epatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek 70%-a (68 /m97) fejezte be a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálate célja az volt, hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusneglaytivitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferéon alfa-2b és ribavirinkezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interdferon alfa-2b és ribavirinkezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. g

A n

folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meeier-féle becslése az interferon alfa- 2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegelkir e vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális ALT szinattel rendelkezők 98%-ánál (51/52) fennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkor is. t

a

A z

krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel oés ribavirin történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálásá t heredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ”gyógyulását” jelentia. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonsálogok

a

Felszívódás g

A r

ribavirin egyetlen adag oráolis adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax= 1,5 óra), amit gyors megoszlás és elnyújtott eli mfinációs fázis követ (egyetlen adag abszorpciós, megoszlási és eliminációs felezési ideje rendre 0,05, 3,73, irlletve 79 óra). Az abszorpció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag körülbelül 10%-a választódik ki a szézklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%, ami valószínűleg a first pass metabolizmsus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf között egyszeri 200-1200 mg közötti ribaviryin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A ribavirin nem kötődik plazmafehégrjékhez.

E y

l ogszlás AA ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben vizsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen. Biotranszformáció A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit.

Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki. Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye. Elimináció Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több adaghoz t tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális adagolást követően az n egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi plazmakoncentráció pedig ű körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül 298 óra volt, ami feltehetően za nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal. s

g

B e

ejutása az ondófolyadékba: Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin

k m

oncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Min dazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegeke partnernőiben, azt

t y

alálták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrálciójától.

d

A e

z étkezés hatása: A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőgtt, ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetségens, hogy a biohasznosulás növekedése ebben a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a m egváltozott pH miatt következett be. Az egyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelleintősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket utasították, hogy at aribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt érjenek el. a

z

Veseműködés: A ribavirin egyadagos farmakokinetikájao megváltozott (az AUCt és C is nőtt) károsodott h f max veseműködésű betegeknél kontroll vizsgálati szemé lyekkel összehasonlítva (kreatinin-clearance > 90 ml/perc). Ez valószínűleg a clearance csökkenésének köveatkezménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin-koncentrációit a

h b

emodialízis nem változtatja meg alapvetően.

m

Májműködés: A ribavirin egyadagos flaormakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló.

Idős betegek ( 65 év felettf):o Speciális, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációrs farmakokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjáeból, a meghatározó a vesefunkció volt.

z

A populációs farsmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett

s y

zérumkoncgentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a nem, az életkoór és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance körülbelül 20%kal maygasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves életkor felett csökkent. Ez egknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak valószínűleg korlátozott klinikai Ajelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást nem vették figyelembe. Gyermekek: Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban A ribavirin és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A 2 testfelületre számított, 60 µg/m /hét mennyiségű peginterferon-alfa-2b dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/kg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. A ribavirin farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hasonló

volt a korábbi, ribavirin és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett vizsgálatok esetén jelentettekhez. Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban A ribavirin kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 14. táblázat foglalja össze. A ribavirin és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló.

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott ribavirin t

kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai n paraméterei ű

Paraméter Ribavirin Interferon a2lfa-2b z

1 s

5 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetegnte (n = 17) háromszor e (n = 5m4) Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 ( 36) C (ng/ml) 3.275 (25) 51e (48) max y AUC* 29.774 (26) l622 (48)

L é

átszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) dNem vizsgálták *AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az interferon alfa-2b eseteében

g

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

e

R i

ibavirin: A ribavirin embriotoxikus vagy teratogén vagy mindkettlő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizsgált állatfajban. A koponya, a szájpad, ta aszem, az állcsont, a végtagok, a csontváz és az emésztőrendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A tearatogén hatások incidenciája és súlyossága a ribavirin adagjának emelésével nőtt. A magzatok és az utózdok túlélése csökkent.

o

E h

gy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizs gálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és 50 mg/kg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknaél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely kis

m b

értékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A felépülési periódus végén a kontrollcsoporthoz vismzonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a nőstényeknél pedig

a o

két legmagasabb dózisnál a tibia- lés a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatoalógiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrendszer- és a

v g

iselkedés, illetve a reprodukcriós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta hatásokat nem észleltek. A patkánykölykföoknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal elért plazmakoncentrációk arla tt voltak.

e

A vörösvértestek a zribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anémia röviddel az adagolás elkezydése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik.

g

Három éós 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a herére és spermiumokra kifejtett hatásoykat vizsgálták, a spermiumokban15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek.

E g

z ek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van Aterápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont). A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro Transzformációs Assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assayben, és 20-200 mg/kg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribavirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíciós faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja. Ribavirin plusz interferon: Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal t kapcsolatban ne észleltek volna. A kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe n vagy mérsékelt anémia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak. ű

z

s

6 g

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

6 m

.1 Segédanyagok felsorolása

e

kapszula tartalma: l Mikrokristályos cellulóz é

d

Laktóz -monohidrát e Kroszkarmellóz-nátrium g Povidon n A kapszulahéj: e Zselatin li Titán-dioxid ta A kapszula jelölése: a Sellak z Propiléglikol o Tömény ammóniaoldat Sárga vas-oxid (E172) a Indigotin (E132) Titán-dioxid (E171). m

6.2 Inkompatibilitások a

Nem értelmezhető. fo

r

6.3 Felhaszenálhatósági időtartam

z

Tartályban 36 hsónap

B y

uborékcsogmagolásban 36 hónap

6.4 y Különleges tárolási előírások

g

ATartályban: Legfeljebb 30 °C -on tárolandó. Buborékcsomagolásban: Különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ribavirin Mylan kapszula gyermekbiztonsági-záras polipropilén (PP) csavaros kupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályba van csomagolva. Kiszerelés: 84, 112, 140 és 168 kapszula.

Buborékcsomagolás: 56 vagy 168 kemény kapszulát PVC/Aclar – Alumínium fólia buborékcsomagolásban tartalmazó doboz Adagonként perforált buborékcsomagolás: 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 kemény kapszulát PVC/Aclar – Alumínium fólia adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó doboz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések t

n

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. ű

z

s

7 g

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

G m

enerics [UK] Limited, Station Close, e

P y

otters Bar, l Hertfordshire, é

E d

N6 1TL, e Nagy-Britannia g

n

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYl iSZÁMA(I))

EU/1/10/634/001 a EU/1/10/634/002 z EU/1/10/634/003 o

E h

U/1/10/634/004 EU/1/10/634/005 a

E b

U/1/10/634/006 EU/1/10/634/007 m EU/1/10/634/008 lo EU/1/10/634/009 a EU/1/10/634/010 rg EU/1/10/634/011 fo

r

e

9. A FOzRGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEsGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

y

A g

forgalóomba hozatali engedély első kiadásának: 10 Június 2010

y

10 . g A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.