1. A GYÓGYSZER NEVE

Ribavirin Teva 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Ribavirin Teva kapszula 200 mg ribavirint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

3. GYÓGYSZERFORMA z

s

Kemény kapszula. g Fehér, átlátszatlan, és kék színű festékkel van jelölve. e

m

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ly

4.1 Terápiás javallatok d

e

A Ribavirin Teva más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitgis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). n

e

A Ribavirin Teva más gyógyszerekkel kombinációban a krónikulsi hepatitis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott olyan gyermekgyógyászati betegeknél (3 éves és idtőasebb gyermekek és serdülők), akik korábban nem részesültek kezelésben, és akiknek a májmaűködése nem dekompenzálódott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). z

4.2 Adagolás és alkalmazás h

a

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésébben gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. Adagolás m

lo

A Ribavirin Teva-t kombinációas terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

Kérjük, vegye figyelemboe a Ribavirin Teva-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásába nf szereplő, az egyes készítmények felírásával kapcsolatos további információkat, valamint a Ribavirinr Teva-val történő együttadásra vonatkozó további adagolási javaslatokat.

e

A z

Ribavirin sTeva kapszulákat szájon át, minden nap, két részletre osztva kell bevenni (reggel és este), étkezés köyzben.

g

Felnőóttek: A yRibavirin Teva javasolt adagja és a kezelés időtartama függ a beteg testtömegétől és a kombinációban galkalmazott gyógyszertől. Kérjük, vegye figyelembe a Ribavirin Teva-val kombinációban alkalmazott A gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. Olyan esetekben, amikor nincsenek specifikus adagolási előírások, az alábbi adagolás alkalmazandó: A beteg testtömege: < 75 kg = 1000 mg és > 75 kg = 1200 mg. Gyermekek és serdülők: Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Figyelem: Olyan betegek esetében, akik testtömege < 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát,

rendelkezésre áll a ribavirin belsőleges oldat, és amennyiben az megfelelő, azt kell alkalmazni.

A gyermekek és serdülők ribavirin adagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni.

A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa-2b-vel való együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirinre vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással. t

1 n

.táblázat A ribavirin testtömeg alapján számított adagja gyermekgyógyászati betegeknek, ű interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa-2b-vel alkalmazva z A beteg testtömege (kg) A ribavirin napi adagja A 200 mg-os kapszuláka száma s 47-49 600 mg 3 kapszula g 5 b e 0-65 800 mg 4 kapszula >65 Lásd az ajánlott felnőtt adagolást m a: 1 reggel, 2 este e b: 2 reggel, 2 este y

l

Dózismódosítás mellékhatások miatt é

d

Dózismódosítás felnőtteknél e

A g

ribavirin adagjának csökkentése függ a ribavirin eredeti adagolásátónl, amely pedig függ a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszertől. e

li

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amelya potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, amennyiben erre szükség van, a mellékhattás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagy a akezelést le kell állítani.

z

A o

1. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leáhllítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg

vérének haemoglobinkoncentrációja, kardiális á llapota és indirektbilirubin-koncentrációja alapján.

a

2.táblázat A mellékhatások kezeléseb Laboratóriumi értékek A rmibavirin adagját* csökkenteni Le kell állítani a lo kell, ribavirinkezelést, ha: a ha: Haemoglobinszint rg < 10 g/dl < 8,5 g/dl szívbetegségben nem szeonvedő betegeknél f Haemoglobinszint arzoknál a ≥ 2 g/dl < 12 g/dl még 4 hetes betegeknél, akizknek az haemoglobinszint-csökkenés a csökkentett adag után is anamnézisébsen stabil kezelés bármely szívbetegsyég szerepel 4 hetes időszaka alatt (tartós g adagcsökkentés) Biliruóbin – indirekt >5 mg/dl >4 mg/dl (felnőttek) *1y000 mg-os (< 75 kg) vagy 1200 mg-os (> 75 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin adagját napi g600 mg-ra kell csökkenteni (egy 200 mg-os kapszula alkalmazása reggel és két 200 mg-os kapszula A alkalmazása este). Ha az eltérés rendeződik, a ribavirin adása újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, amelyet a kezelőorvos belátása szerint tovább emelhet napi 800 mg-ra. A magasabb adagokra való visszatérés azonban nem javasolt. 800 mg-os (< 65 kg), 1000 mg-os (65-80 kg), 1200 mg-os (81-105 kg) vagy 1400 mg-os (> 105 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi 1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben szükséges, a ribavirin adagjának másodszori csökkentése további 200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin-adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os kapszulát, este pedig két 200 mg-os kapszulát kapnak.

Amennyiben súlyos, a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan összefüggő mellékhatás jelentkezik, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirin 2. táblázatban szereplő adagolás módosítására és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival. Dózismódosítás gyermekeknél Szívbetegségben nem szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a haemoglobinszint tekintetében a dóziscsökkentés irányelvei azonosak a szívbetegségben nem szenvedő felnőttekre vonatkozóakkal t

(2. táblázat). n

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.4 pont). z

s

A 3. táblázat a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg g indirektbilirubin-koncentrációja alapján. e

m

1. táblázat A mellékhatások kezelése

Laboratóriumi értékek Le kell állítani a ribavirinkezelést, ha:e

B y

ilirubin – indirekt > 5 mg/dl (> 4 hétig) l (interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeké és serdülők), vagy d > 4 mg/dl (> 4 héteig)

( g

peginterferon alfa-2b-vel kezenlt gyermekek és serdülők)

e

Különleges betegcsoportok li

a

Idősek (≥ 65 éves kor) t A ribavirin farmakokinetikáját az életkor valószínűleg neam befolyásolja jelentős mértékben. A

v z

esefunkciót azonban, a fiatalabb betegekhez hasonolóan, a ribavirin alkalmazása előtt meg kell határozni (lásd 5.2 pont). h Gyermekek (≥ 3 éves gyermekek és serdülők)a A ribavirin alkalmazható peginterferon alfba-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban (lásd 4.4 pont). A ribavirin gyógyszerformámjának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ. A ribavirin biztonságosságát és haltáososságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes szerekkel történő együttes alkalamazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kérjük, olvassa el a ribaviringnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az együttes alkarlmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

fo

Károsodott veseműkröd és A ribavirin farmaekokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése kövzetkeztében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése as ribavirin-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő

f y

elnőtt bgetegeknek (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és 400 mg-ot kapnóiuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) felnőtt betegeknek, illeytve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy hemodializált gbetegeknek napi 200 mg ribavirint kell kapniuk. A 4. táblázat veseműködési zavarban szenvedő betegek A dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmazza. A károsodott veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin-clearance	A ribavirin dózisa (naponta)
30-50 ml/perc	Váltakozó adagok, 200 mg, illetve 400 mg másnaponként
Kevesebb, mint 30 ml/perc	200 mg naponta
Hemodialízis (ESRD)	200 mg naponta

Károsodott májműködés A ribavirin és a májműködés között farmakokinetikai interakció nem valószínű (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. Az alkalmazás módja A Ribavirin Teva kapszulákat szájon át kell adni, étellel együtt.

4.3 Ellenjavallatok n

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni z

túlérzékenység. s

• Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a ribavirin alkalmazása negm

kezdhető el mindaddig, ameddig rendelkezésre nem áll a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi teszt. m

• Szoptatás. e
• Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegségek, ideértvley az instabil vagy

kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont). é

• Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaemia). d

e

Kérjük, olvassa el a Ribavirin Teva-val kombinációban alkalmazott gyóggyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az ezekre a készítményekre specifikus ellenjanvallatokat.

e

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapclsiolatos óvintézkedések

A ribavirint más gyógyszerekkel kombinációban kell alkaalmazni (lásd 5.1 pont). Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a (peg)inzterferon alfa alkalmazási előírásában az alább felsorolt mellékhatások monitorozására és kezeléséroe vonatkozó részletes ajánlásokat, illetve a (peg)interferon alfával összefüggő egyéb óvinté zhkedéseket.

a

A ribavirin és a (peg)interferon alfa kombinbációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás fordul elő. Ezek közé tartozik:

• Súlyos pszichiátriai és központim idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági gondolatok,

öngyilkossági kísérlet és agrleosszív viselkedés stb.)

-	Gátolt növekedés gyermeakeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet
-	Thyreoidea stimulálór hgormonszint (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél
-	Súlyos szemészetio rendellenességek
-	Fog- és fogágyb eftegségek.

Gyermekek és seredülők Amikor az a dözntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az

i s

nterferon yalfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a kombingációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A kezelóésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni.

y

gHemolízis A A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a ribavirinnek nincs direkt szív-érrendszeri hatása, a ribavirin alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér-betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a ribavirin csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Szív- és érrendszer Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a szokásos kezelésre, de kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel.

Teratogén kockázat n A ribavirinnel történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia kell a férfi és ű nőbetegeket a ribavirin teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgátlás z szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetve a terhesség lehetségses következményeiről, ha az a ribavirinnel történő kezelés alatt vagy azt követően fordul elő (lásd g 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos információkat lásd a Laboraetóriumi vizsgálatok részben. m

e

Akut túlérzékenység ly Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoéconstrictio, anaphylaxia), a ribavirin alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő ordvosi kezelést kell elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezeelés megszakítását.

g

Májfunkció n Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció-el téerés alakul ki, szorosan kell monitorozni. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban allkialmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról és a dózismódosításról sztóaló ajánlásokat.

a

Károsodott veseműködés z A ribavirin farmakokinetikája károsodott veseműköodésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében változik meg. Ezért m hinden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a ribavirinkezelés megkezdése előtt. A közepeasen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emelkedik a ribaviribn plazmakoncentrációja, ezért javasolt a ribavirin adagjának módosítása, ha a felnőtt beteg kreatinin-clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvmedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kezelés alatt szorosan monitorozlnoi kell a haemoglobinkoncentrációt, és szükség esetén a korrekciójára irányuló intézkedaéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

Immunszuppressziót fokoozó képesség Peginterferon és ribav irfin azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szupprersszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a HCV-antivirálizs terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és nem sjelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

y

HCV/HgIV társfertőzés Mitoókondriális toxicitás és laktátacidózis: Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg ferytőződött HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor- (NRTI) (főleg ddI és gd4T) kezelést és egyidejűleg interferon alfa/ribavirin-kezelést kapnak. Az NRTI kezelést kapó A HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist ribavirin egyidejű alkalmazása esetén. További információkat lásd a 4.5 pontban. Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél: Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben („combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának

fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint. A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél: n HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cART kezelésben ű részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) z kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiaig paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8 pont). e A ribavirinnel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kock ámzata, ezért a ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). e

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek: é A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/μl-nél alacsodnyabb CD4-sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illeetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betgegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság. n

e

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrloivírus elleni készítmények vonatkozó alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági téas toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribavirinnel esetlegesaen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

z

Laboratóriumi vizsgálatok o A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el khell végezni a standard hematológiai, vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vaérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav) és a terbhességi vizsgálatot. Irányelvként a ribavirin-kezelés előtt a következő kiindulási értékek fogadhatók el:

m

Haemoglobin Felnőttek:l o≥ 12 g/dl (nők); ≥ 13 g/dl (férfiak) Gyermaekek és serdülők: ≥ 11 g/dl (lányok); ≥ 12 g/dl (fiúk)

A laboratóriumi vizsgálaotokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően időszakosan meg kell isfmételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). r

e

A hemolízis közvetkeztében a ribavirin-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény

k s

ialakulásyának lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell.

g

Segéódanyag(ok)

y

gNátrium A Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a ribavirin citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A ribavirin nem gátolja a

citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros t haematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel n végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). ű

z

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a ribavirinnel és más gyógyszerekkel, kivéve a peginterferons alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat. g

e

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a ribavirin és a peginterferon alfa-2b vagy a zm interferon alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban. e

Antacidák é 600 mg ribavirin biohasznosulását a magnézium, alumínium és szimetikon tardtalmú antacidákkal történő együttadás csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, heogy a biohasznosulás csökkenése ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkent passzázsa vagy a mgegváltozott pH miatt következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnnek.

e

Nukleozid-analógok li A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokktaal kombinációban történő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmakológiailag a ribaviarin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fzokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált laktátacidózios kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg te jshavas acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd 4.4 pont). a

Az anaemia ribavirin hatására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részét képezte, azonbanm a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása azl oanaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már beállított retroavírus-ellenes (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin helyettesítése megfontolandróg. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében zidovudin kiváltotta anaeomia szerepel.

f

A hosszú felezési idrő miatt a ribavirin-kezelés leállítását követően két hónapig (a ribavirin ötszörös felezési idejéig) áellhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont).

z

N s

incs array vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin kölcsönhatásba lép a nem-nukleozid reverz transzkrgiptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal.

Ellyentmondásos eredmények jelentek meg a szakirodalomban az abakavir és a ribavirin együttes galkalmazásával kapcsolatosan. Néhány adat arra enged következtetni, hogy az abakavir tartalmú A antiretrovirális kezelésben (ARV) részesülő, HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennállhat a veszélye annak, hogy a pegilált interferon/ribavirin-kezelésre adott válaszarányuk alacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttes alkalmazása óvatosságot igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nőbetegek A ribavirint terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A ribavirin alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy t hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni (lásd 4.4 pont). Ha n terhesség jön létre a kezelés alatt vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékoztatni ű kell a ribavirin magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont). z

s

Férfi betegek és nőpartnereik g Mindent meg kell tenni a ribavirint szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (láesd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A ribavirin intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak nagyo nm lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő ribavirin kifejti-e potenciális teratogén vagy geenotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 ollyyan, prospektíven követett terhesség adatai, ahol az apa szedett ribavirint, az átlagpopulációhoz képéest nem mutatták a fejlődési rendellenesség fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fejlőddési rendellenességi mintázatot, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsoelni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a ribavirin-kezelés alatt és a kezelést kögvető hét hónapig. Ez idő alatt havonta rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a férfianknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a ribavirin áetjutása a partnerbe.

li

Terhesség ta A ribavirin alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preaklinikai vizsgálatokban a ribavirin teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4 ész 5.3 pont).

Szoptatás h Nem ismert, hogy a ribavirin kiválasztódik-ea a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatott csecsemőnél mellékhatások alakbulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni.

m

Termékenység lo Preklinikai adatok: a

• Fertilitás: Állatkísérlretgekben a ribavirin reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd

5.3 pont). o

• Teratogenitás: A f ribavirin jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden

olyan állatfajnrál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy huszadánále jelentkezett (lásd 5.3 pont).

• Genotoxzicitás: A ribavirin genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont).

s

4 y

.7 Ag készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A yRibavirin Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a kombinációban használt egyéb gyógyszereknek A lehet ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ribavirinnél kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolyticus anaemia. A ribavirinkezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a fennálló

szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggő emelkedett húgysav- és indirekt bilirubinértékeket is megfigyeltek. Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy spontán jelentett gyógyszermellékhatások a ribavirin és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa-2b kombinációs alkalmazásakor. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat. t

Felnőttek: ű Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel z A ribavirin biztonságosságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték, amelyekben a s betegek korábban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegek): két vizsgáglat a ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig a ribavirin e peginterferon alfa-2b-vel kombinálták. m

e

Azoknál a betegeknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapsus után kezellnyek interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valószínűleg jobéb a biztonságossági profil, mint az alább ismertetett. d

e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek) g Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt nfelnőtt naiv betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatalt k öveető tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interferolni terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (ribavirinnteal kombinációban), tájékoztatásul szintén felsorolásra kerültek az 5. táblázatban. Az interferon moanoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b alkalmazázsi előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások ao következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakor i h(≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< a1/10 000); nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosságb szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgálatokm során, illetve a forgalomba hozatalt követően a ribavirin és

pegilált interferonl aolfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összefüggésbena jelentett mellékhatások

Szervrendszerr g Mellékhatások

Fertőző betegségek és poarazitafertőzések

Nagyon gyakori: f Vírusinfekció, pharyngitis Gyakori: r Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve),

e

z gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, s herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti y fertőzés Nem gygakori: Alsó légúti fertőzés Ritkaó: Pneumonia*

Jy

gó-, rosszindulatú és nem meghatározott

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A Gyakori: Nem meghatározott neoplazma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopenia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia* Nem ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Szervrendszer Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori:	Gyógyszertúlérzékenység
Ritka:	Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)
Nem ismert:	Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus

erythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók, t beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust, n anafilaxiát ű

Endokrin betegségek és tünetek z

G s

yakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis g

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Anorexia Gyakori: Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcae mia, dehydratio, fokozott étvágy e

N y

em gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemlia*

Pszichiátriai kórképek é

Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás, érzelmi ladbilitás álmatlanság

G e

yakori: Öngyilkossági gondolatok, pgszichózis, erőszakos viselkedés, zavartság, izgnatottság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavar, idegeseség, alvászavar, libidócsökkenés, apathia, szokatlan állim ok, sírás Nem gyakori: Öngyilkossági kíasérlet, pánikroham, hallucináció Ritka: Bipoláris zavart*

N a

agyon ritka: Öngyilkoszság* Nem ismert: Gyilkososági gondolatok*, mania*, mentális status meg vháltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek a

Nagyon gyakori: bFejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar Gyakori: m Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, o paraesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia, l hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, a tremor, ízérzés zavara Nem gyakori: rg Neuropathia, perifériás neuropathia Ritka: fo Konvulzió* Nagyon ritka: r Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*, e encephalopathia*, polyneuropathia* Nem ismert: z Facialis paresis, mononeuropathiák

Szembetegsésgek és szemészeti tünetek

Gyakori: y Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció,

g s

ó zemfájdalom, rendellenes látás, y könnymirigy-rendellenesség, szemszárazság gRitka: Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae A elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok*

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Palpitatio, tachycardia Nem gyakori: Myocardialis infarctus

Szervrendszer Mellékhatások

Ritka:	Cardiomyopathia*, arrhythmia*
Nagyon ritka:	Cardialis ischaemia*
Nem ismert:	Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis*

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Hypotonia, hypertonia, kipirulás t Ritka: Vasculitis n Nagyon ritka: Perifériás ischaemia* ű

L z

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis s

betegségek és tünetek g

Nagyon gyakori: Dyspnoe, köhögés e Gyakori: Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti cmongestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea , fokozott felső légúti váladékozás, pharyngolaryngeaelis fájdalom,

i y

mproduktív köhögés l Nagyon ritka: Tüdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, iénterstitialis pneumonitis* d

E e

mésztőrendszeri betegségek és tünetek g

Nagyon gyakori: Hasmenés, hányás, hányinnger, hasi fájdalom Gyakori: Stomatitis ulcerosa, s toematitis, szájfekélyek, colitis, fájdalom a has jobbl i felső negyedébena, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux*, glossitis, cheailitis, abdominalis distensio, fogínyvérzés, gingivitis,z laza széklet, fogrendellenesség, székrekedés, flatulenotia

Nem gyakori:	Panchreatitis, szájüregi fájdalom
Ritka:	Isch aemiás colitis
N	a

agyon ritka: bColitis ulcerosa* Nem ismert: Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetemk

G lo

yakori: Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia* Nagyon ritka: a Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A g

bőr és a bőr alatti szövert betegségei

és tünetei fo

Nagyon gyakori: r Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés Gyakori: e Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi z reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, s éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, y furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, g fokozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet,

ó k

y örömeltérések* gRitka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis A necrolysis*, erythema multiforme*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom
Nem gyakori:	Csontfájdalom, izomgyengeség
Ritka:	Rhabdomyolysis*, myositis*

Szervrendszer Mellékhatások

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:	Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet
Ritka:	Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció*
Nagyon ritka:	Nephrosis szindróma*

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek t

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruációs zavarok, n dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-rendellenesség, ű

h z

üvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, prostatitis, s erectilis dysfunctio. g Szexuális zavarok (k.m.n.)* e

Általános tünetek, az alkalmazás m

helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influeenza-szerű megbetegedés, asthenia, ingerlékenységly Gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomféort, perifériás oedema, rossz közérzet, abnormális érzés, dszomjúság Nem gyakori: Arcvizenyő e

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei n

Nagyon gyakori: Fogyás e Gyakori: Szívzörej li

• Tekintettel arra, hogy a ribavirint mindig egy alfa interferona készítménnyel együtt adták, s a fenti lista

a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat tis tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megadott gyakoariság a ribavirin és (pegilált vagy nem pegilált)

i z

nterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai viozsgálatokból származik.

h

A kiválasztott mellékhatások leírása A haemoglobin-koncentráció > 4 g/dl-es mératékű csökkenését a ribavirinnel és peginterferon

a b

lfa-2b-vel kezelt betegek 30%-ánál, a ribavirin és interferon alfa-2b-vel kezelt betegek 37%-ánál észlelték. A haemoglobinszint a ribavimrinnel és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt felnőtt betegloek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál csökkent 10 g/dl alá. a

A legtöbb esetben az anaoemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-es vagy 2-es fokozat). Néhány eset bfen súlyosabb neutropenia jelentkezett a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel kombinációban kezerlt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 betegből [21%]; és WHO 4-es fokozat: 13 a 186 betegbőle [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os gyakorisággal ebben a kezelészi csoportban.

s

A y

hemoglízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg néháóny olyan betegnél, akiket ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b koymbinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a gkezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, A akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására. HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett

szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%). Mitokondriális toxicitás Mitokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont). HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a t HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje n dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont). ű Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs z kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a ribavirin és interferon alfa-2b kombinációs s kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilgszám 3 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs k emzelésben részesülő betegeknél. Az anaemiát (haemoglobin < 9,4 g/dl) a ribavirin és peginterferoen alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek. ly

CD4 limfocitaszám csökkenése d A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés összefüggésben áellt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4 hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek gszázalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagny a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombin áeció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV virémia kontrollálására a terláipia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/μlt-naél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében kaorlátozott (N=25) (lásd 4.4 pont). Kérjük, olvassa el a HCV kezeléssel párhuzamosan szzedett retrovírus-ellenes készítmények vonatkozó alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázaotossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribavirin és eghyéb gyógyszerek kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt. a

Gyermekek és serdülők Peginterferon alfa-2b-vel kombinációbman Egy peginterferon alfa-2b és ribavliroin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálata során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, nerutgropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonloó volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre vonatkozóan felmerül tefk aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált interferon alfa-2b-verl és ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes beetegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedészgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil

c s

sökkenésye 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhezg képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt).

A ykezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek gátlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a A gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A 107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti időszaktól az

5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 30 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés a hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A t testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a n normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teljesen állt helyre a ű hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont). z

s

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázasg állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) ées az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg sz akmította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékheatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek l7y%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak:é fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%d), és lázas állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsoportban a követkeezők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió/lehangoltság (4%) és hypothyreosigs (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH miattn.

e

Interferon alfa-2b-vel kombinációban li Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti inttaerferon alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatásoka miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátzozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelothez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gát láhsára vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (a növekedés sebességének átlagos percentil-csaökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenését észleblték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyabb, mint amemkkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15l-toel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek álrlt grendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezeolés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagass áfg deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés során növekerdésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagasságotz eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentil-csöskkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

y

Továbbgá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%ó) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb nemkívánatos pszichiátriai reakciókat (pl. depresszió, gérzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva A gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők) A 6. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és ribavirint alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10) és nem

gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis t Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis n fertőzés, nasopharyngitis, Streptococcus okozta ű pharyngitis, otitis media, sinusitis, fogtályog, z influenza, oralis herpes, herpes simplex, húgyúti s

f g

ertőzés, vaginitis, gastroenteritis e Nem gyakori: Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis m

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipeokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)l y

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek é

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia d Gyakori: Thrombocytopenia, lympehadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek g

N n

agyon gyakori: Hypothyreosis e Gyakori: Hyperthyreosliis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a

Nagyon gyakori: Anorexiat, fokozott étvágy, csökkent étvágy Gyakori: Hyperatriglyceridaemia, hyperurikaemia

P z

szichiátriai kórképek o

Nagyon gyakori: hDepresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás Gyakori: a Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, b érzelmi labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, hangulatingadozás, m nyugtalanság, idegesség, alvászavar, szokatlan lo álmok, apátia Nem gyakori: a Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar, rg félelem, rémálmok

Idegrendszeri betegséfgoek és tünetek

Nagyon gyakori: r Fejfájás, szédülés Gyakori: e Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia, z hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, s aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség Nem gyakyori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembegtegségek és szemészeti tünetek

G ó

yyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar, g könnymirigy-rendellenesség Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, A homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Sápadtság, kipirulás Nem gyakori: Hypotensio

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, pharyngolaryngealis fájdalom Nem gyakori: Sípoló légzés, nasalis discomfort érzés t

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek n

Nagyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hasmenés, ű hányinger z

G s

yakori: Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, stomgatitis aphtosa, dyspepsia, cheilosis, glossitis, e gastrooesophagealis reflux, végbélbetegsmégek, emésztőrendszeri zavarok, székrekedés , laza széklet, fogfájás, fogbetegségek, gyomortáji ediscomfort érzés, oralis fájdalom ly Nem gyakori: Gingivitis é

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek d

Gyakori: Kóros májfunkció e

N g

em gyakori: Hepatomegalia n

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei e

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrlkii ütés Gyakori: Pruritus, féanyérzékenységi reakció, maculopatpulosus bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, baőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés,

b z

oőrszárazság, erythema, bevérzések Nem gyakori: hPigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszö vet betegségei és tünetei

N a

agyon gyakori: b Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom Gyakori: Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- és húgyúti betegségek és tünetmek

G o

yakori: l Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, a proteinuria

A nemi szervekkel és az emrglőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: fo Nők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs r zavar, hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom Nem gyakori: e Nők: dysmenorrhoea

Általános tüneztek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyaksori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű y megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, g ingerlékenység

G ó

yyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, fázás gNem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasságés/vagy testsúlycsökkenés korosztályhoz képest) Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyakori: Thyreoidea elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori: Repedezett bőr

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Nem gyakori: Contusio A ribavirin/peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekbeli változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. Haemoglobinszint-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökkenés, t neutrophilszám-csökkenés és bilirubinszint-emelkedés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés n végleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Bár a ribavirin és peginterferon alfa-2b ű kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyesz betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre. s

g

F e

eltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, m mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel leehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatálsyokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. é

d

4.9 Túladagolás e

g

A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinált ribanvirinnel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén 10 g ribav ireint (50 x 200 mg kapszula) és 39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db 3 millió NE-es subcutalni injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A beteget ktéat napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó mellékhaatást nem észleltek.

z

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁG OhK

a

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok b

m

Farmakoterápiás csoport: Szisztémáos vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antiviralis szerek, ATC kód: J05AP01 l

a

Hatásmechanizmus rg A ribavirin egy szintetifkous nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkal szerm ben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szembene a ribavirin egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető ribavirin monoterápiát szzámos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a vizsgálatoknsak az eredménye azt mutatta, hogy a ribavirin monoterápia nem hatott a hepatitis vírus (HCV-RNyS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6-12 hónapos kezelés és 6 hónapos követésg során.

Klyinikai hatásosság és biztonságosság

g

A A ribavirin közvetlenül ható vírusellenes szerrel kombinációban: Kérjük, vegye figyelembe az adott közvetlenül ható vírusellenes szer Alkalmazási előírását, amelyben megtalálható a klinikai adatok teljes körű leírása ilyen kombináció esetén. A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a ribavirin alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen. Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel: A ribavirin a peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását

számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR) (> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az ALT-érték kóros volt. Terápia-naiv betegek Három vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben ribavirin + interferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel (C/I98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz a követés végén t szignifikánsan nőtt, ha a ribavirinnel kiegészítették az interferon alfa-2b-t (41% vs 16%, p < 0,001). n

A C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a ribavirin + interferon alfa-2b kombinációs kezelés z sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (a tartós válasz s megduplázódott). A kombinációs terápia a relapszusarányt is csökkentette. Ez minden HCV genotígpusra igaz volt, de különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapszusarány 30%-kal csökkenet az interferon alfa-2b monoterápiával összehasonlítva. m

e

A C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1530, terápia-naiv beteget kezeltek egy évig a kölvyetkező kombinációs sémák egyikével: é

• Ribavirin (800 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkgd/hét) (n = 511).
• Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogeramm/ttkg/hét egy hónapig,

majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig) (n = 514). g

• Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + interferon alfa-2b (3 millió NnE hetente háromszor) (n = 505).

e

Ebben a vizsgálatban a ribavirin kombinálása peginterferon alfal-i2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) lényegesen hatásosabb volt, mint a ribavirin és az interferont aalfa-2b kombinálása, különösen azoknál a betegeknél, akik az 1-es genotípussal fertőződtek meg. Aa tartós választ a kezelés befejezése után hat hónappal észlelt válaszaránnyal állapították meg. z

A HCV genotípus és a kiindulási vírusterhelés o lhyan prognosztikai tényezők, amelyek ismerten befolyásolják a válaszarányt. Azonban azt találták, hogy ebben a vizsgálatban a válaszarány a peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon ablfa-2b-vel kombinációban adott ribavirin adagjától is függött. Azoknál a betegeknél, akik a ribavirint > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os adag egy átlagos 75 kg-os betegnek), függetlenül a genomtípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány lényegesen nagyobb volt, mint azoknál a betegeknél, akliok ≤ 10,6 mg/ttkg ribavirint kaptak (7. táblázat), míg azoknál a betegeknél, akik a ribavirin > 13a,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány még nagyobb volt.

1. táblázat Tartós voálaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel

(ribav ifrin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) HCV genotípus r Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R e (mg/ttkg)

M z

inden gensotípus Összes 54% 47% 47%

y ≤ 10,6 50% 41% 27% g > 10,6 61% 48% 47%

1-es ógenotípus Összes 42% 34% 33%

y ≤ 10,6 38% 25% 20%

g >

10,6 48% 34% 34% A 1-es genotípus Összes 73% 51% 45% ≤ 600 000 NE/ml ≤ 10,6 74% 25% 33% > 10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% > 600 000 NE/ml ≤ 10,6 27% 25% 17% > 10,6 37% 27% 29%

1. táblázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel

(ribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) HCV genotípus Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/ttkg)

2-es és 3-as genotípus Összes 82% 80% 79%

≤ 10,6 79% 73% 50% > 10,6 88% 80% 80% P1.5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg) P0.5/R Ribavirin (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 - 0,5 mikrogramm/ttkg) t I/R Ribavirin (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE) n

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer, z 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b és 800 – 1400 mg dózisban, pers os

a g

dott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-oes beteg kapott 1400 mg-os dózist) (8. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). m

e

1. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapszus al yHCV-genotípus és a

vírusterhelés függvényében* é 800–1400 mg/nap ribavirin plusz 1,5 µg/ttkg pegindterferon alfa-2b heti egyszer Kezelés végi Tartós virológiaei válasz Relapszus válasz g

Minden beteg 94% (211/224) 81% (n182/224) 12% (27/224)

HCV 2 100% (42/42) 9 3e% (39/42) 7% (3/42)

≤ li

600 000 100% (20/20) 95% (19/20) 5% (1/20)

NE/ml ta

> 600 000 100% (22/22) a 91% (20/22) 9% (2/22)

NE/ml z

HCV 3 93% (169/182) o 79% (143/182) 14% (24/166)

≤ 600 000 93% (92/99) h 86% (85/99) 8% (7/91)

NE/ml a

> 600 000 93% (77/8b3) 70% (58/83) 23% (17/75)

NE/ml m

• Bármely beteget, akinek a kimutathatóságoi szint alatt volt a HCV-RNS szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a

kezelést követő 24. heti adata, tartós válaszladónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ez után, nem tekintették válasazadónak a kezelést követő 24. héten.

A 6 hónapos kezelési időotartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentősé gfű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%-kal, a dózismódrosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

e

Egy nem összezhasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (<600 000 NsE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és

r y

ibaviringt, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartóós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a pylazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós gvirológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n = 49), melyet prospektíven igazoltak (n = 48). A Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat. Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg és 1 μg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva)], és heti egyszer 180 μg,

subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialalkulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd 9. táblázat).

1. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és

relapszusarány*, valamint a tartós virológiai válasz

Kezelési csoport A betegek száma % (számszerűen) t peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2a n 1,5 µg/ttkg 1 µg/ttkg 180 µg ű + ribavirin + ribavirin + ribavirin z

A s

1. héten a

k 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/10g35) imutathatósági e határérték alatti HCV-RNS-szint m A kezelés végén adott 5 e 3 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035) válasz* ly Relapszus* 24 (123/523) 20 (95/475) é 32 (193/612)

Tartós virológiai válasz* 40 (406/1019) 38 (386/1016) d 41 (423/1035)

T e

artós virológiai g válasz a 12. héten a 81 (328/407) 83 (303n/366) 74 (344/466) kimutathatósági e határérték alatti li HCV-RNS-szinttel a rendelkezett t betegeknél a

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határaz 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a koraoi válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenés) volt. h

a

A tartós virológiai válasz aránya mindhárobm kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCV eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon alfa-2b (1,5 μg/ttkg)/ribavirin kombinációs kemzelés a peginterferon-alfa-2b 1 μg/ttkg-os adaghoz viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszalroányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg plusz ribavirin-adagnál a tartós virolóagiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-szinttel rendrelgkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 4o0 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válas zafrány mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV-RNS-szirnttel rendelkező betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

e

A tartós virológziai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegeknél A 12. hétre jeslentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a

H y

CV-RgNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusóterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időypontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (10. táblázat).

g

1. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b

A 1,5 μg/ttkg/ribavirin 800–1400 mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott kezelési Az adott héten Nincs kezelési nem volt Negatív Tartós Pozitív tartós héten volt válasz válasz prediktív válasz válasz prediktív érték érték

1-es genotípus*

A 4. hétre***

(n= 950)

HCV-RNS-negatív 834 539 65% 116 107 92% (539/834) (107/116) HCV-RNS-negatív 220 210 95% 730 392 54% vagy (210/220) (392/730) ≥ 1 logos vírusterheltség-csökken t és n

A 12. hétre*** ű

(n= 915) z

H s

CV-RNS-negatív 508 433 85% 407 328 g81% (433/508) e(328/407) † HCV-RNS-negatív 206 205 N/A 709 402 m 57% vagy (402/709) ≥ 2 logos e vírusterheltség-csök ly kenés é

2-es, 3-as genotípus** d

e

A 12. hétre g

(n=215) n

HCV-RNS-negatív 2 1 50% e 213 177 83% vagy (1/2) li (177/213) ≥ 2 logos a vírusterheltség- t csökkenés a *1-es genotípus 48 hetes kezelést kap z **2-es, 3-as genotípus 24 hetes kezelést kap o ***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból szárma znhak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4., vagy a 12. héten a † Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollbanb: Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell vmégezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

lo

HCV/HIV társfertőzésben szenvaedő betegek Két klinikai vizsgálatot végregztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A terápiás válaszokat mindkét vizsgálat eseténo a 11. táblázat mutatja. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicen trfikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel trársfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ribeavirin (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/hét) vagy ribavirin

( z

800 mg/naps) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-eys számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezgelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegóek randomizált módon részesültek ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peyginterferon alfa-2b (100-150 μg/hét, testsúly alapján adott) vagy ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly galapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét A volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

1. táblázat Tartós virológiai válasz ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint 1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

a b Ribavirin Ribavirin p-érték Ribavirin Ribavirin p-érték d d (800 mg/nap) + (800 mg/nap) (800-1200 mg/nap) (800-1200 mg/nap) peginterferon + + + alfa-2b interferon peginterferon interferon (1,5 μg/ttkg/hét) alfa-2b alfa-2b (100 vagy alfa-2b (hetente c (hetente 150 μg/hét) 3-szor 3 MNE) t 3-szor n 3 MNE) ű Minden 27% (56/205) 20% 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) z0,017 beteg (41/205) s

1 g

-es és 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27)e 0,007 4-es genotípus m 2-es és 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47e% (7/15) 0,730 3-as ly genotípus é MNE = millió nemzetközi egység d a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. e b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. g c: a 75 kg alatti betegek 100 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak, a 7n5 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak. e d: a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegelkinek 800 mg, a 60-75 kg közötti 1 betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mtga volt. 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23)a: 2839-2848. Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 1z8(13): F27-F36.

Szövettani válasz h Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt ésa után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. A ribavirin és pebginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesült betegeknél mind a Metavir-pontszám,m mind az Ishak-fokozat csökkent. Ez a csökkenés jelentős volt a kezelésre reagálóknál (-0,3 a Metavoir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a kezelésre nem reagálóknál (-0,1 a Metavir eseténl és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkaezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban nem vroglt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelentfőosen javult.

Korábban már keezelt betegek A korábban pegzinterferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával sikertelenül kezelt betegek (relapszusos és választ nesm mutató betegek) újbóli kezelése: Egy nem öysszehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa-interferon/ribavirin kombinációval sikertelegnül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelóésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és ribyavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a grelapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A

A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten

(12. táblázat).

1. táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz % (n/N)	% (n/N)	válasz %	válasz % (n/N)

99% CI (n/N) 99% CI t 99% CI n Összesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 ű (549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293) z 54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9 s Korábbi válasz g

R e

elapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645) (121/203) (200/344) (105/200) 3 2m,8; 42,6 50,7; 68,5 43,4; 61,6 e 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/1l2y2) 28,6 (134/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55é,8 23,3; 34,0

2 d

-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64e,9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) g50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476)n 44,1 (26/59) 13,6 (147/258) e 27,4; 60,7 (188/1385) 49,0; 64,9 li 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9t (a44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242) genotípus 42,1; 61,2 a 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) z53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 o 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípus h 1 30,2 51,3 a 23,0 42,6 (69/162) 14,6 (343/1135) (17b6/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846) m44,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240)o 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) l (135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 a 64,6; 81,4

4 g

42,5 (1r7/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) fo 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR r fibrózispontszám e F2 z 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29.2 (191/653) s (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8 y 58,1; 75,6 F3 g 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)

ó (

y 102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 g 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) A 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Kezelés előtti vírusterhelés Magas vírusterhelés 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 (>600 000 (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) NE/ml) 48,4; 63,7 14,1; 19,1

Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (≤600 000 55,2; 70,4 NE/ml) NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik *A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a terápiát megelőző legalább 12 hétben nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma n HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz használt vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt ű (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% z (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált s interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59% és 50% volt, az adottg sorrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt. m A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél aze újbóli kezelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábban nem pegilált inlteyrferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoéz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi váldasztól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. e

g

R n

elapszusos betegek újbóli kezelése ribavirin és interferon alfa-2b ekombinációjával Két vizsgálatban értékelték a ribavirin + interferon alfa-2b komlbii náció alkalmazását visszaeső betegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatitisbena szenvedő, korábbi interferon-kezelést követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, további hatt hónapos követéssel. A ribavirin + interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelés tízszear akkora tartós virológiai választ eredményezett, mint az interferon alfa-2b monoterápiaz (49% vs 5%, p < 0,0001). Ez az előny az interferon alfa-2b-re adott válasz standard prediktoroaitól, pl. a vírusszinttől, HCV genotípustól és

s h

zövettani stádiumtól függetlenül megmaradt.

a

Hosszú távú hatásossági adatok-Felnőttekb Két, nagyszabású, hosszú távú követésmes vizsgálatba 1071, illetve 567, olyan beteget vontak be akiket korábbi vizsgálatban nem pegilált lionterferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül), illetve pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinanel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a foglytonos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utráni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve 327 beteg teljesítette. A 492, tartófso virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós virológiai választ mutató beteg közül mr indössze 3 került relapszusba az egyes vizsgálatokban.

e

A folyamatos, tzartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált interferon alfsa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97% (95% CI: 95-99%y), a pegilált interferon alfa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre

v g

onaótkoztatva pedig 99% (95% CI: 98-100%) volt. A krónikus HCV interferon alfa-2b-vel (pegilált, ill. neym pegilált, ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú gtávú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos A betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát). Gyermekek és serdülők Klinikai hatásosság és biztonságosság Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg

ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 μg/m2 pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 13. táblázat foglalja össze. t

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány [na,b (%)] a korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél ű

genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg z n = 107 s

24 hét 48 hét g

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) e 1-es genotípus - 38/72 (5 3m%) 2-es genotípus c 14/15 (93%) e- 3-as genotípus 12/12 (100%) 2y/3 (67%) 4-es genotípus - 4l/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezdelés befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozezárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 ghétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig n

e

R li

ibavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak tbae két multicentrikus vizsgálatba, akik kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akikanél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-PCR-assay-t alkalmazó központi labo2ratórium áltazl). A betegek naponta 15 mg/ttkg ribavirint és hetente három alkalommal 3 millióNE/m interferono alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 bheteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú és 64% ≤ 12 éves. A bevont betegapopuláció főleg enyhe-közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A két multicebntrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya gyermekeknél és serdülőknél hasonló mvolt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel eboben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknéll a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat aránayát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell. (lásd 4.1, 4.4 és 4.8

p g

ont). r

fo

A vizsgálati eredménry eket a 14. táblázat foglalja össze.

e

1. táblázat zTartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

s Ribavirin 15 mg/ttkg/nap

y +

g i 2

ó a nterferon alfa-2b 3 millióNE/m hetente 3-szor

Ösyszesített válaszarány (n=118) 54 (46%)* g1-es genotípus (n=92) 33 (36%)* A 2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) 21 (81%)* *A betegek száma (%) a: Meghatározása: a HCV RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a követési periódus során Hosszú távú hatásossági adatok Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy 5 évig tartó, hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett

kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a (80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig tartó követés ideje alatt.

Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban n Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97 krónikus ű hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a z korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte bse a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt, ghogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klineikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és m ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferoen alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével mindelny gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. é A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle bdecslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegekre voenatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális ALT szinttel regndelkezők 98%-ánál (51/52) fennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkor is. n

e

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinlniel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményetzai, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonbaan nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a zhepatocarcinomát).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok h

a

Egy egészséges felnőtt alanyokon, egyszebri dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a kapszulás és a belsőleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

m

Felszívódás lo A ribavirin egyetlen adag orális adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax= 1,5 óra), amit gyors megoszlás és elnyújtott elimrignációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs felezési ideje rendre 0,05o, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag körülbelül 10%-a vála sfztódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%, ami valószínűleg a frirst pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf között egyszeri 20e0-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A ribavirin nem kzötődik plazmafehérjékhez.

s

E y

loszlásg A ribóavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben vizysgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek gköszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a A ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen. Biotranszformáció A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki.

Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye. Elimináció Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális t adagolást követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi n plazmakoncentáció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül ű 298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal. z

s

Bejutása az ondófolyadékba g Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az e ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsü lvme a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találeták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától. ly

Az étkezés hatása d A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartealmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetséges, hogy a bioghasznosulás növekedése ebben a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a megváltonzott pH miatt következett be. Az egyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket ultaisították, hogy a ribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt téarjenek el.

a

Veseműködés z A közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos faormakokinetikája (az AUCtf és Cmax is nőtt) a károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vhizsgálati személyekkel (kreatinin-clearance > 90 ml/perc) összehasoanlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az átlag AUCtf háromszorbos volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 10 és 30 ml/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc között vomlt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószínűleg a látszólaglos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin koncentrációit a hemoadialízis nem változtatja meg alapvetően.

Májműködés o A ribavirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknérl (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló. e

z

I s

dős betegyek (≥ 65 év) Speciáligs, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációs farmóakokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjából, a meyghatározó a vesefunkció volt.

g

A A populációs farmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett szérumkoncentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a nem, az életkor és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves életkor felett csökkent. Ezeknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak valószínűleg korlátozott klinikai jelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást nem vették figyelembe.

Gyermekek és serdülők Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban A ribavirin és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A 2 testfelületre számított, 60 μg/m /hét mennyiségű peginterferon alfa-2b-dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 μg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. A ribavirin farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hasonló t volt a korábbi, ribavirin és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett n vizsgálatok esetén jelentettekhez. ű

z

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban s A ribavirin és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közögtti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 15. táblázat foglalja össze. A eribavirin és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekemknél, illetve serdülőknél hasonló.

e

1 ly

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek adott ribavirin és

interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokiénetikai paraméterei

P d

araméter Ribavirin eInterferon a2lfa-2b

15 mg/ttkg/nap két részre g3 millió NE/m hetente osztva (n = 17) n háromszor (n = 54) Tmax (óra) 1,9 (83) e 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3275 (25) li 51 (48) AUC* 29.774 (26) ta 622 (48) Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27a) Nem vizsgálták *AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC0-24 (NEz óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálat ohk eredményei

a

Ribavirin b A ribavirin embriotoxikus vagy teratogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizsgált állatfajbanm. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a

c o

sontváz és az emésztőrendszer feljlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és súlyossága a ribavirin adagjáanak emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

Egy juvenilis patkányokoon végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és 50 mg/ttkg ribavirinne lf kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely kis mértékű testsúly-r, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A felépülési periódues végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a

n z

őstényeknésl pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikaiylag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrengdszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta hatásóokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal eléyrt plazmakoncentrációk alatt voltak.

g

A A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik. Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra kifejtett hatásait vizsgálták, a spermiumokban15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont).

A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át. A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor t patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy 26 hetes n karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribavirin nem ű okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíciós faktor z körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ribavirinnek s emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja. g

e

Ribavirin plusz interferon m Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkealmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne léyszleltek volna. A kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékeélt anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak. d

e

g

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK n

e

6.1 Segédanyagok felsorolása li

Kapszulatartalom a Kalcium-hidrogénfoszfát z Kroszkarmellóz-nátrium o Povidon h Magnézium-sztearát a

Kapszulahéj Titán-dioxid. (E171) m Zselatin lo

a

Kapszula jelölése rg Sellak o Titán-dioxid (E171) f Indigókármin r

e

6.2 Inkompaztibilitások

s

N y

em érgtelmezhető.

6.3y Felhasználhatósági időtartam

g

A 2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ribavirin Teva kapszula polivinil-klorid (PVC)/polietilén (PE)/polivinilidén-klorid

(PVdC)-alumínium buborékcsomagolásba van csomagolva. 84, 112, 140 és 168 kapszulát tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszerkészítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. t

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA z

s

Teva B.V. g Swensweg 5 e 2031GA Haarlem m Hollandia e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) d

e

EU/1/09/509/001 - 84 kemény kapszula g EU/1/09/509/002 - 112 kemény kapszula n EU/1/09/509/003 - 140 kemény kapszula e EU/1/09/509/004 - 168 kemény kapszula li

a

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLzY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

h

A forgalomba hozatali engedély első kiadásáanak dátuma: 2009. március 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbib megújításának dátuma: 2014. január 16.

m

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉloSÉNEK DÁTUMA

a

A gyógyszerről részletes inrfogrmáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europao.eu/) található.

f

e

z

s

y

g

y

g

A