1. A GYÓGYSZER NEVE

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Ribavirin Teva Pharma B.V. filmtabletta 200 mg ribavirint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3. GYÓGYSZERFORMA n

ilmtabletta. s Világos rózsaszín-rózsaszín filmtabletta (az egyik oldalon mélynyomású „93” jelöléssel, a mágsik oldalon mélynyomású „7232” jelöléssel). e

m

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ly

4.1 Terápiás javallatok d

e

A Ribavirin Teva Pharma B.V. más gyógyszerekkel kombinációban a kgrónikus hepatitis C (KHC)

f n

ertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont)e.

A Ribavirin Teva Pharma B.V más gyógyszerekkel kombináacióban a krónikus hepatitis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott olyan gyermekgyógyászati baetegeknél (3 éves és idősebb gyermekek és serdülők), akik korábban nem részesültek kezelésben,z és akiknek a májműködése nem dekompenzálódott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). o

4.2 Adagolás és alkalmazás a

b

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelmésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

o

Adagolás l

a

A g

Ribavirin Teva Pharma B.Vr.-t kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

K

érjük, vegye figyelemrbe a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazeási előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásával kapcsolatos további információkat, vazlamint a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel történő együttadásra vonatkozó további

a s

dagolási javyaslatokat.

g

A Ribavóirin Teva Pharma B.V. tablettákat szájon át, minden nap, két részletre osztva kell bevenni (reggeyl és este), étkezés közben.

g

AFelnőttek: A Ribavirin Teva Pharma B.V. javasolt adagja és a kezelés időtartama függ a beteg testtömegétől és a kombinációban alkalmazott gyógyszertől. Kérjük, vegye figyelembe a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. Olyan esetekben, amikor nincsenek specifikus adagolási előírások, az alábbi adagolás alkalmazandó: A beteg testtömege: < 75 kg = 1000 mg és > 75 kg = 1200 mg. Gyermekek és serdülők: Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Figyelem: Olyan betegek esetében, akik testtömege < 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a tablettát, rendelkezésre áll a ribavirin belsőleges oldat és amennyiben az megfelelő, azt kell alkalmazni. A gyermekek és serdülők ribavirinadagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa–2b-vel való együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirinre vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással.

t

1. táblázat A ribavirin testtömeg alapján számított adagja gyermekgyógyászati betegeknek, n

i ű

nterferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa–2b-vel alkalmazva z A beteg testtömege (kg) A ribavirin napi adagja A 200 mg-os tabletták sazásma 47-49 600 mg 3 x 200 mg tablettag b 50-65 800 mg 4 x 200 mg tabletta > 65 Lásd az ajánlott felnőtt adagolást m a: 1 reggel, 2 este e b: 2 reggel, 2 este ly

Dózismódosítás mellékhatások miatt d

e

Dózismódosítás felnőtteknél g A ribavirin adagjának csökkentése függ a ribavirin eredeti adagolásátnól, amely pedig függ a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszertől. e

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, ametlya potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, amennyiben erre szükség van, a mellékahatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagyz a kezelést le kell állítani.

o

A h

1. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg

vérének haemoglobinkoncentrációja, kardiálias állapota és indirektbilirubin-koncentrációja alapján.

b

1. táblázat A mellékhatások kezelésem

L lo

aboratóriumi értékek A ribavirin adagját* csökkenteni Le kell állítani a a kell, ribavirinkezelést, ha:

g h

r a: Haemoglobinszint fo < 10 g/dl < 8,5 g/dl szívbetegségben nem srz envedő betegeknél e Haemoglobinszinzt azoknál a ≥ 2 g/dl < 12 g/dl még 4 hetes

b s

etegeknél, aykiknek az haemoglobinszint-csökkenés a csökkentett adag után is anamnézisgében stabil kezelés bármely szívbeteógség szerepel 4 hetes időszaka alatt (tartós y adagcsökkentés)

B g

i lirubin – indirekt > 5 mg/dl > 4 mg/dl (felnőttek) A* 1000 mg-os (< 75 kg) vagy 1200 mg-os (> 75 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin adagját napi 600 mg-ra kell csökkenteni (egy 200 mg-os tabletta alkalmazása reggel és két 200 mg-os tabletta alkalmazása este). Ha az eltérés rendeződik, a ribavirin adása újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, amelyet a kezelőorvos belátása szerint tovább emelhet napi 800 mg-ra. A magasabb adagokra való visszatérés azonban nem javasolt. 800 mg-os (< 65 kg), 1000 mg-os (65-80 kg), 1200 mg-os (81-105 kg) vagy 1400 mg-os (> 105 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi 1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben szükséges, a ribavirin adagjának másodszori csökkentése további 200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin-adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os tablettát, este pedig két

200 mg-os tablettát kapnak. Amennyiben súlyos, a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan összefüggő mellékhatás jelentkezik, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirin 2. táblázatban szereplő adagolás módosítására és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival. Dózismódosítás gyermekeknél Szívbetegségben nem szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a haemoglobinszint tekintetében a dóziscsökkentés irányelvei azonosak a szívbetegségben nem szenvedő felnőttekre vonatkozóakkal

(2. táblázat). t

n

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.4 pont). ű

z

A s

1. táblázat a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg g

indirektbilirubin-koncentrációja alapján. e

m

1. táblázat A mellékhatások kezelése

L e

aboratóriumi értékek Le kell állítani a ribavirinkezelésty, ha: Bilirubin – indirekt > 5 mg/dl (> 4 hétig) l (interferon alfa-2b-vel kezelt gyermdekek és serdülők), vagy e > 4 mg/dl (> 4g hétig) (peginterferon alfa-2b-vel keznelt gyermekek és serdülők)

e

K li

ülönleges betegcsoportok a

t

Idősek (≥ 65 éves kor) a

A z

ribavirin farmakokinetikáját az életkor valószínűloeg nem befolyásolja jelentős mértékben. A vesefunkciót azonban, a fiatalabb betegekhez hashonlóan, a ribavirin alkalmazása előtt meg kell határozni (lásd 5.2 pont).

a

G b

yermekek (≥ 3 éves gyermekek és serdmülők) A ribavirin alkalmazható peginterferoon alfa–2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban (lásd 4.4 pont). A ribavirin gyógyszerforml ájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ. A ribavirin biztonságosságát égs hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes szerekkel történő együttes alkralmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kérjük, olvassa el a ribavfiroinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az együttesr alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

e

Károsodott vesemzűködés A ribavirin farmsakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance

c y

sökkenéseg következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzóése a ribavirin-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtyt betegeknek (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és 400 mg-ot ka pgniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) felnőtt betegeknek, Ailletve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy hemodializált betegeknek napi 200 mg ribavirint kell kapniuk. A 4. táblázat veseműködési zavarban szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmazza. A károsodott veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin-clearance	A ribavirin dózisa (naponta)
30-50 ml/perc	Váltakozó adagok, 200 mg, illetve 400 mg másnaponként
Kevesebb, mint 30 ml/perc	200 mg naponta
Hemodialízis (ESRD)	200 mg naponta

Károsodott májműködés A ribavirin és a májműködés között farmakokinetikai interakció nem valószínű (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. t

n

Az alkalmazás módja ű A Ribavirin Teva Pharma B.V. tablettákat szájon át kell adni, étellel együtt. z

s

4 g

.3 Ellenjavallatok e

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagáv aml szembeni

túlérzékenység. e

• Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a ribavirinl yalkalmazása nem

kezdhető el mindaddig, ameddig rendelkezésre nem áll a kezelés előtt kéözvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi teszt. d

• Szoptatás. e

- g

Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetengségek, ideértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 po net).

• Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaelmiia).

ta

Kérjük, olvassa el a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel komabinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az ezekre a készítmzényekre specifikus ellenjavallatokat.

o

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkal mhazással kapcsolatos óvintézkedések

a

A ribavirint más gyógyszerekkel kombinácibóban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvmassa el a (peg)interferon alfa alkalmazási előírásában az alább felsorolt mellékhatások monitorozálsoára és kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat, illetve a (peg)interferon alfával összefüggaő egyéb óvintézkedéseket.

A ribavirin és a (peg)interfeoron alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás fordul elő. Ezek közé tart ofzik:

• Súlyos pszichiátriai és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági gondolatok,

öngyilkosságie kísérlet és agresszív viselkedés stb.)

- z

Gátolt nösvekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet

-	Thyreoyidea stimuláló hormonszint (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél
-	Súlygos szemészeti rendellenességek
-	Foóg- és fogágybetegségek.

y

G g

yermekek és serdülők Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni. Hemolízis A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a ribavirinnek nincs direkt szív-érrendszeri

hatása, a ribavirin alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér-betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a ribavirin csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Szív- és érrendszer Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a t szokásos kezelésre, de kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, n elyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség z szerepel. s

g

Teratogén kockázat e A ribavirinnel történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia k emll a férfi és nőbetegeket a ribavirin teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgeátlás szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetvel ay terhesség lehetséges következményeiről, ha az a ribavirinnel történő kezelés alatt vagy azt követőené fordul elő (lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos informácidókat lásd a Laboratóriumi vizsgálatok részben. e

g

A n

kut túlérzékenység e Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiolio edema, bronchoconstrictio, anaphylaxia), a ribavirin alkalmazását azonnal le kell állítanai, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szütkségessé a kezelés megszakítását.

a

M z

ájfunkció o Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelen tőhs májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell monitorozni. Kérjük, olvassa el a ribavirinnela kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról és a dózibsmódosításról szóló ajánlásokat.

m

Károsodott veseműködés lo A ribavirin farmakokinetikája káarosodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében váltgozik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a ribavirin-kezelés megkezdéser előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emfeolkedik a ribavirin plazmakoncentrációja, ezért javasolt a ribavirin adagjának

m

ódosítása, ha a felnőrtt beteg kreatinin-clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak rendelkezésre vesekeárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A z

kezelés alatt sszorosan monitorozni kell a haemoglobinkoncentrációt, és szükség esetén a korrekciójáray irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

g

Immunsózuppressziót fokozó képesség

P y

egginterferon és ribavirin azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a AHCV-antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). HCV/HIV társfertőzés Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis: Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor- (NRTI) (főleg ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon alfa/ribavirin-kezelést kapnak. Az NRTI kezelést kapó HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist ribavirin egyidejű alkalmazása esetén. További információkat lásd a

4.5 pontban. Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél: Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben („combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint. A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában t a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni kezelést a n ájdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezeléstz újra kell gondolni. s

g

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél: e HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cAR Tm kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és aneaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez kléypest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javaésolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatokd” és a 4.8 pont). A ribavirinnel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialeakulásának kockázata, ezért a ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pongt).

n

A e

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek: li A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 20a0 sejt/μl-nél alacsonyabb CD4-sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és baiztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N = 25). Az alacsony zCD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság. o

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzaamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó alkalmazási előírását a termékspecifikus elbővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribamvirinnel esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

o

Laboratóriumi vizsgálatok l kezelés megkezdése előtt mignden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszrám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, fhoúgysav) és a terhességi vizsgálatot. Irányelvként a ribavirin-kezelés előtt a övetkező kiindulási értékek fogadhatók el:

e

Haemoglobin zFelnőttek: ≥ 12 g/dl (nők); ≥ 13 g/dl (férfiak)

s G

y yermekek és serdülők: ≥ 11 g/dl (lányok); ≥ 12 g/dl (fiúk)

g

A laboraótóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően időszaykosan meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4 g

.2 pont).

A

A hemolízis következtében a ribavirin-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell. Segédanyag(ok) Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a ribavirin citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához t vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok és n

r ű

ibavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin z azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az s azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros g haematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). m

e

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a ribavirinnel és más gyógyszerekkel, kivléyve a peginterferon alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat. é

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a ribavirin és a peginterferoen alfa-2b vagy az interferon alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban. g

n

A e

ntacidák li 600 mg ribavirin biohasznosulását a magnézium, alumíniuma és szimetikon tartalmú antacidákkal történő együttadás csökkentette; az AUCt 14%-kal csökketnt. Lehetséges, hogy a biohasznosulás csökkenése ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkent zpasszázsa vagy a megváltozott pH miatt következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető kloinikailag jelentősnek.

Nukleozid-analógok a A nukleozid-analógok önmagukban vagy mbás nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmakomlógiailag a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitroo. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által induklált laktátacidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása

n a

em javasolt. Mitokondriális togxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd 4r.4 pont).

A

z anaemia ribavirin hratására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részéte képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttezs alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd

4 s

.4 pont). A myár beállított retrovírus-ellenes (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin helyettesítégse megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében zidovudóin kiváltotta anaemia szerepel.

y

Ag

hosszú felezési idő miatt a ribavirin-kezelés leállítását követően két hónapig (a ribavirin ötszörös Afelezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin kölcsönhatásba lép a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal. Ellentmondásos eredmények jelentek meg a szakirodalomban az abakavir és a ribavirin együttes alkalmazásával kapcsolatosan. Néhány adat arra enged következtetni, hogy az abakavir tartalmú antiretrovirális kezelésben (ARV) részesülő, HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennállhat a veszélye annak, hogy a pegilált interferon/ribavirin-kezelésre adott válaszarányuk alacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttes alkalmazása óvatosságot igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nőbetegek A ribavirint terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A ribavirin alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni (lásd 4.4 pont). Ha t terhesség jön létre a kezelés alatt vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékoztatni n ell a ribavirin magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont). z

s

Férfi betegek és nőpartnereik g Mindent meg kell tenni a ribavirint szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A ribavirin intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak na gmyon lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő ribavirin kifejti-e potenciális teratogén vagye genotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300l yolyan, prospektíven követett terhesség adatai, ahol az apa szedett ribavirint, az átlagpopulációhoz képest nem mutatták a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fdejlődési rendellenességi mintázatot, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácesolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a ribavirin-kezelés alatt és a kezelést kgövető hét hónapig. Ez idő alatt

h n

avonta rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a féerfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a ribavlirii n átjutása a partnerbe.

a

Terhesség t A ribavirin alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preaklinikai vizsgálatokban a ribavirin

t z

eratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4o és 5.3 pont).

Szoptatás a Nem ismert, hogy a ribavirin kiválasztódikb-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatott csecsemőnél mellékhatások amlakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni. o

l

T a

ermékenység g Preklinikai adatok: r

• Fertilitás: Állatkíséfroletekben a ribavirin reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd

5

.3 pont). r

• Teratogenitáse: A ribavirin jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden

olyan állatfzajnál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy

h s

uszadyánál jelentkezett (lásd 5.3 pont).

• Gengotoxicitás: A ribavirin genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont).

4.7 yA készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A ribavirin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a kombinációban használt egyéb gyógyszereknek lehet ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ribavirinnél kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolyticus anaemia. A ribavirin-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a fennálló

szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggő emelkedett húgysav- és indirekt bilirubinértékeket is megfigyeltek. Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy spontán jelentett gyógyszermellékhatások a ribavirin és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa-2b kombinációs alkalmazásakor. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat. Felnőttek: t

n

K ű

ettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel z A ribavirin biztonságosságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték, amelyekben sa betegek korábban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegek): két vizgsgálat a

r e

ibavirint interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel kombinálták. m

e

Azoknál a betegeknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapsus után kelzyelnek interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valószínűleg jéobb a biztonságossági profil, mint az alább ismertetett. d

e

A g

mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek) n Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezeelt felnőtt naiv betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatallti k övető tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interfaeron terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (ribavirintnel kombinációban), tájékoztatásul szintén elsorolásra kerültek az 5. táblázatban. Az interferon zmonoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b alkalmaozási előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatás ohk a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakoari (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/1b0 000); nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szmerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgáalatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a ribavirin és

pegilált interfegron alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összefüggésbren jelentett mellékhatások

S o

zervrend sfzer Mellékhatások

Fertőző betegségek ésr parazitafertőzések

N e

agyon gyakori: z Vírusinfekció, pharyngitis Gyakori: s Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), y gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, g herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti

ó f

y ertőzés Ne mg gyakori: Alsó légúti fertőzés ARitka: Pneumonia*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori: Nem meghatározott neoplazma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopenia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia*

Szervrendszer Mellékhatások

Nem ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Gyógyszertúlérzékenység Ritka: Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó) Nem ismert: Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus t erythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók, n beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust,ű anafilaxiát z

E s

ndokrin betegségek és tünetek g

Gyakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis e

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: Anorexia

G e

yakori: Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hylpyocalcaemia, dehydratio, fokozott étvágy é Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglycedridaemia*

Pszichiátriai kórképek e

Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás, érzgelmi labilitás, álmatlanság Gyakori: Öngyilkossági gondolatonk, pszichózis, erőszakos

v e

iselkedés, zavartsláig , izgatottság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavara, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés, apathia, szokatlan álmok, sírás Nem gyakori: Öngyilkossáagi kísérlet, pánikroham, hallucináció

R z

itka: Bipolárois zavar* Nagyon ritka: Öng yhilkosság* Nem ismert: Gayilkossági gondolatok*, mania*, mentális status bmegváltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: lo Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar Gyakori: a Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, rg paraesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia, o hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, f tremor, ízérzés zavara Nem gyakori: r Neuropathia, perifériás neuropathia

R e

itka: z Konvulzió* Nagyon ritka: s Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*, y encephalopathia*, polyneuropathia*

N g

em ismóert: Facialis paresis, mononeuropathiák

Szembyetegségek és szemészeti tünetek

Gy agkori: Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció, A szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy-rendellenesség, szemszárazság Ritka: Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok*

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás

Szervrendszer Mellékhatások

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Nem gyakori:	Myocardialis infarctus
Ritka:	Cardiomyopathia*, arrhythmia*
Nagyon ritka:	Cardialis ischaemia*

Nem ismert: Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis* t

Érbetegségek és tünetek n

Gyakori: Hypotonia, hypertonia, kipirulás ű

R z

itka: Vasculitis s Nagyon ritka: Perifériás ischaemia* g

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis e

betegségek és tünetek m

Nagyon gyakori: Dyspnoe, köhögés e Gyakori: Orrvérzés, légzőszervi rendellenessélgy, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio,é rhinorrhoea, fokozott felső légúti váladékozás, pharyndgolaryngealis fájdalom, improduktív köhögés e Nagyon ritka: Tüdőinfiltrátumok*, pneumgonitis*, interstitialis pneumonitis* n

E e

mésztőrendszeri betegségek és tünetek li

Nagyon gyakori: Hasmenés, hányaás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori: Stomatitis ulcetrosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis, ájdalom az has jobb felső negyedében, dyspepsia, gastroooesophagealis reflux*, glossitis, cheilitis, abd ohminalis distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza szaéklet, fogrendellenesség, székrekedés, flatulentia Nem gyakori: bPancreatitis, szájüregi fájdalom Ritka: m Ischaemiás colitis Nagyon ritka: lo Colitis ulcerosa* Nem ismert: a Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetrveg tünetek

Gyakori: o Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia*

N f

agyon ritka: r Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr alateti szövet betegségei

és tünetei z

Nagyon gyakorsi: Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés

G y

yakori: g Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi ó reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, y éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, g furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, A fokozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, körömeltérések* Ritka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis necrolysis*, erythema multiforme*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom Gyakori: Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Szervrendszer Mellékhatások

Nem gyakori: Csontfájdalom, izomgyengeség Ritka: Rhabdomyolysis*, myositis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet Ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció* Nagyon ritka: Nephrosis szindróma* t

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek n

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruációs zavarok, ű dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-rendellenessézg,

h s

üvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, prostagtitis, erectilis dysfunctio. e Szexuális zavarok (k.m.n.)* m

Általános tünetek, az alkalmazás

h e

elyén fellépő reakciók y

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, linfluenza-szerű

m é

egbetegedés, asthenia, ingerlédkenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi deiscomfort, perifériás oedema, rossz közérzet, abnormálisg érzés, szomjúság Nem gyakori: Arcvizenyő n

L e

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei i

N l

agyon gyakori: Fogyás a Gyakori: Szívzörej t

* a

Tekintettel arra, hogy a ribavirint mindig egy alfa intzerferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhaotásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megado tht gyakoriság a ribavirin és (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa-2b kombinációval végzett klinaikai vizsgálatokból származik.

b

A kiválasztott mellékhatások leírása m A haemoglobin-koncentráció > 4 g/ldol-es mértékű csökkenését a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel kezelt betegek 30%-áanál, a ribavirin és interferon alfa-2b-vel kezelt betegek 37%-ánál észlelték. A haemoglobinszint ga ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt felnőttr betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál csökkent 10 g/dl alá. fo

r

A legtöbb esetben aze anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-es vagy 2-es fokozat). Néhány zesetben súlyosabb neutropenia jelentkezett a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel

k s

ombinációbyan kezelt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 betegből [21%]; és WHO 4-es fokozat: 13 a 186 begtegből [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os gyakorisággal ebben a ókezelési csoportban.

y

Ag

hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg Anéhány olyan betegnél, akiket ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására. HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek, a

következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%). Mitokondriális toxicitás Mitokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont). HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a t HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje n

d ű

ózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont). z Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs s kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a ribavirin és interferon alfa-2b kombinációsg kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neeutrofilszám 3 3 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm amlá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombineációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin < 9,4 g/dl) a ribavirin és peginterfleyron alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek. é

CD4 limfocitaszám csökkenése e A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés összefüggésbgen állt a CD4+ sejtek abszolút

s n

zámának a kezelés első 4 hetében történő csökkenésével, a CD4+ esejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkenése dóziscsökkentéssleil vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A ribavirin és peginterferon alfa-2b koambináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV virémia kontrollálásárat a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200a/μl-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal

r z

endelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetéboen korlátozott (N=25) (lásd 4.4 pont). Kérjük, olvassa el a HCV kezeléssel párhuzamo shan szedett retrovírus-ellenes készítmények vonatkozó alkalmazási előírását a termékspecifikus elővaigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribaviribn és egyéb gyógyszerek kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt. m

o

Gyermekek és serdülők l

P a

eginterferon alfa-2b-vel kombginációban Egy peginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizfsogálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a

l

eggyakrabban anaemira, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil haesonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre vonatkozóan felmzerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált

i s

nterferon alfya-2b-vel és ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely gegyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növóekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil csökkyenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási

é g

rt ékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt).

A

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A 107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermekek

40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 30 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés a hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A t testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a n

n ű

ormál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teljesen állt helyzre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont). s

g

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában ae lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (m29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteeg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mleyllékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az eséetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartodztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropeniae (1%), és lázas állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsoportban a kövgetkezők voltak: idegesség (8%),

a n

gresszió (3%), düh (2%), depresszió/lehangoltság (4%) és hypotheyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSHli miatt.

a

Interferon alfa-2b-vel kombinációban t Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötati interferon alfa-2b és ribavirin kombinációval

k z

ezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatoások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, khorlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a felnőtteknél megafigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedébs gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (a növekedés sebességének átlagos percenmtil-csökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenéséto észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 pelrcentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció

k a

özépértéke és alacsonyabb, mgint amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%)r > 15-tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percfeontil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E

g

yermekek közül 14-nrek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a ekezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmazgasság deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs

k s

ezelés sorány növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagassgágot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentiló-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

y

T g

o vábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, Aill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb nemkívánatos pszichiátriai reakciókat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők) A 6. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és ribavirint alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során

tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések t

Nagyon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis n Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis ű fertőzés, nasopharyngitis, Streptococcus okozta z pharyngitis, otitis media, sinusitis, fogtályog, s

i g

nfluenza, oralis herpes, herpes simplex, heúgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis Nem gyakori: Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, hmerpes zoster, cellulitis e

J y

ó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat ésl polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatároézott)

V d

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropeniga Gyakori: Thrombocytopenina, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek e

N li

agyon gyakori: Hypothyraeosis Gyakori: Hyperthytreosis, virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a

N z

agyon gyakori: Aonorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy Gyakori: hHypertriglyceridaemia, hyperurikaemia

Pszichiátriai kórképek a

Nagyon gyakori: b Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás Gyakori: m Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, lo érzelmi labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, a somnambulismus, szorongás, hangulatingadozás, g nyugtalanság, idegesség, alvászavar, szokatlan r álmok, apátia

N o

em gyakori: f Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar, r félelem, rémálmok

Idegrendszeri betegeségek és tünetek

N z

agyon gyakorsi: Fejfájás, szédülés Gyakori: y Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia, g hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar,

ó a

y luszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség Ne mg gyakori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

ASzembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar, könnymirigy-rendellenesség Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia, palpitatio

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Sápadtság, kipirulás Nem gyakori: Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, t pharyngolaryngealis fájdalom n Nem gyakori: Sípoló légzés, nasalis discomfort érzés ű

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek z

N s

agyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hasgmenés, hányinger e Gyakori: Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomamtitis, stomatitis aphtosa, dyspepsia, cheilosis, glossit is,

g e

astrooesophagealis reflux, végybélbetegségek, emésztőrendszeri zavarok, szélkrekedés, laza széklet,

f é

ogfájás, fogbetegségek, gdyomortáji discomfort érzés, oralis fájdalom e Nem gyakori: Gingivitis g

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek n

G e

yakori: Kóros májfunik ció Nem gyakori: Hepatomegallia

A ta

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopeacia, bőrkiütés

G z

yakori: Poruritus, fényérzékenységi reakció, hmaculopapulosus bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, a acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, b bőrszárazság, erythema, bevérzések Nem gyakori: m Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A csont- és izomrendszer, valaminlot a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: a Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom Gyakori: rg Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- és húgyúti betegségoek és tünetek

Gyakori: f Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, r proteinuria

A e

nemi szervekkzel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: s Nők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs y zavar, hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom

N g

em gyaókori: Nők: dysmenorrhoea

Általáynos tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Na gyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű A megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, fázás Nem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasságés/vagy testsúlycsökkenés korosztályhoz képest) Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyakori: Thyreoidea elleni antitest pozitivitás

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori: Repedezett bőr Nem gyakori: Contusio A ribavirin/peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekbeli változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. t Haemoglobinszint-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökkenés, n neutrophilszám-csökkenés és bilirubinszint-emelkedés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés ű végleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Bár a ribavirin és peginterferon alfa-2b z kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték megs egyes

b g

etegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulásie szintre.

m

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelenetése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemlmyel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett melléékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. d

e

4 g

.9 Túladagolás n

e

A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinláilt ribavirinnel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén 10 tga ribavirint (50 x 200 mg filmtabletta) és 39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db 3 millió NE-es saubcutan injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A betezget két napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó meollékhatást nem észleltek.

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONbSÁGOK

m

5.1 Farmakodinámiás tulajdonlsoágok

a

Farmakoterápiás csoport: Szirszgtémás vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antiviralis szerek, ATC kód: J05AP01 o

Hatásmechanizmus r

A e

ribavirin egy szzintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkasl szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szemyben a ribavirin egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető ribavirin monoterápgiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a

v ó

izsgáylatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a ribavirin monoterápia nem hatott a hepatitis vírus (H CgV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6-12 hónapos kezelés és 6 hónapos Akövetés során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A ribavirin közvetlenül ható vírusellenes szerrel kombinációban: Kérjük, vegye figyelembe az adott közvetlenül ható vírusellenes szer Alkalmazási előírását, amelyben megtalálható a klinikai adatok teljes körű leírása ilyen kombináció esetén. A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a ribavirin alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen. Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel

A ribavirin az interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR) (> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az ALT-érték kóros volt. Terápia-naiv betegek Három vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben ribavirin + interferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel (C/I98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz a követés végén szignifikánsan nőtt, ha a ribavirinnel kiegészítették az interferon alfa-2b-t (41% vs 16%, p < 0,001). t

n

A ű

C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a ribavirin + interferon alfa-2b kombinációs kezelész sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (a tartós válasz s megduplázódott). A kombinációs terápia a relapszusarányt is csökkentette. Ez minden HCV gengotípusra igaz volt, de különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapszusarány 30%-kal csökkeent az interferon alfa-2b monoterápiával összehasonlítva. m

e

A C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1530, terápia-naiv beteget kezeltek egy évig al kyövetkező kombinációs sémák egyikével: é

• Ribavirin (800 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkgd/hét) (n = 511).
• Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogeramm/ttkg/hét egy hónapig,

majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig) (n = 514). g

• n

Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + interferon alfa-2b (3 millióe NE hetente háromszor) (n = 505).

Ebben a vizsgálatban a ribavirin kombinálása peginterferon aalfa-2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) jelentősen hatásosabb volt, mint a ribavirin és az interferont alfa-2b kombinálása, különösen azoknál a betegeknél, akik az 1-es genotípussal fertőződtek meg. Aa tartós választ a kezelés befejezése után hat

h z

ónappal észlelt válaszaránnyal állapították meg. o

A HCV genotípus és a kiindulási vírusterheléas olyan prognosztikai tényezők, amelyek ismerten befolyásolják a válaszarányt. Azonban azt btalálták, hogy ebben a vizsgálatban a válaszarány a peginterferon alfa-2b-vel vagy interferomn alfa-2b-vel kombinációban adott ribavirin adagjától is függött. Azoknál a betegeknél, akik a ribaviriont > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os adag egy átlagos 75 kg-os betegnek), függetlenül a glenotípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány szignifikánsan

n a

agyobb volt, mint azoknál a bgetegeknél, akik ≤ 10,6 mg/ttkg ribavirint kaptak (7. táblázat), míg azoknál a betegeknél, akik a ribavirint > 13,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány még nagyobb volt.

7

. táblázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel (eribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint)

H z

CV genotípuss Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R y (mg/ttkg)

Minden gegnotípus Összes 54% 47% 47%

ó ≤ 10,6 50% 41% 27%

y

g > 10,6 61% 48% 47%

1- es genotípus Összes 42% 34% 33%

A ≤ 10,6 38% 25% 20% > 10,6 48% 34% 34% 1-es genotípus Összes 73% 51% 45% ≤ 600 000 NE/ml ≤ 10,6 74% 25% 33% > 10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% > 600 000 NE/ml ≤ 10,6 27% 25% 17% > 10,6 37% 27% 29%

1. táblázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel

(ribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) HCV genotípus Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/ttkg)

2-es és 3-as genotípus Összes 82% 80% 79%

≤ 10,6 79% 73% 50% > 10,6 88% 80% 80% P1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg) P0,5/R Ribavirin (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5-0,5 mikrogramm/ttkg) I/R Ribavirin (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE) t

n

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer, ű 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b és 800 – 1400 mg dózisban, pezr os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-os sbeteg

k g

apott 1400 mg-os dózist) (8. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagey cirrhosisa (Knodell 3/4).

m

1. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapszus a eHCV-genotípus

és a vírusterhelés függvényében* ly 800-1400 mg/nap ribavirin plusz 1,5 µg/ttkg peginteérferon alfa-2b heti egyszer Kezelés végi Tartós virológiaid válasz Relapszus

v e

álasz g

Minden beteg 94% (211/224) 81%n (182/224) 12% (27/224)

HCV 2 100% (42/42) 9e3% (39/42) 7% (3/42)

≤ 600 000 100% (20/20) li95% (19/20) 5% (1/20)

NE/ml ta

> 600 000 100% (22/22) a 91% (20/22) 9% (2/22)

NE/ml z

HCV 3 93% (169/182) o 79% (143/182) 14% (24/166)

≤ h

600 000 93% (92/99) 86% (85/99) 8% (7/91)

NE/ml a

> 600 000 93% (77/8b3) 70% (58/83) 23% (17/75)

NE/ml m

• Bármely beteget, akinek a kimutathatóságlio szint alatt volt a HCV-RNS szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a

kezelést követő 24. heti adata, tartós válaaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ez után, nem tekintették válagszadónak a kezelést követő 24. héten.

r

A 6 hónapos kezelési időftaortamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentősérgű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%-kal, a dózismóedosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

z

Egy nem összehsasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű

( y

<600 000 gNE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és ribavirinót, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartóys válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a p lgazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós Avirológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n = 49), melyet prospektíven igazoltak (n = 48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat. Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg és 1 μg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva)], és heti egyszer 180 μg,

subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialalkulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd 9. táblázat).

1. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és

relapszusarány*, valamint a tartós virológiai válasz

Kezelési csoport A betegek száma % (számszerűen) peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2b peginterferon t 1,5 µg/ttkg 1 µg/ttkg alfa-2a 180 µg n + ribavirin + ribavirin + ribavirin ű A 12. héten a 4 z k 0 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/103s5) imutathatósági g határérték alatti e HCV-RNS-szint A kezelés végén adott 5 m 3 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035) válasz* e Relapszus* 24 (123/523) 20 (95/475) ly 32 (193/612)

Tartós virológiai válasz* 40 (406/1019) 38 (386/1016) é 41 (423/1035)

T d

artós virológiai e válasz a 12. héten a 81 (328/407) 83 (303/g366) 74 (344/466) kimutathatósági n határérték alatti e

H li

CV-RNS-szinttel rendelkezett ta betegeknél a

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határaz 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a koraoi válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenés) volt. h

a

A tartós virológiai válasz aránya mindhárobm kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCVm eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon alfa-2b (1,5 μg/ttkg)/ribavirin kombinációs koezelés a peginterferon-alfa-2b 1 μg/ttkg-os adaghoz viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarlányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg plusz ribavirin-adagnál a tartós virológaiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a

n g

ormális ALT-szinttel rendelrkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40f oévesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszra rány mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV-RNS-szienttel rendelkező betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

z

A tartós virológsiai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegeknél

A y

1. hétreg jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a

HCV-RNóS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusteyrheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az idő pgontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (10. táblázat).

A

1. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b

1,5 μg/ttkg/ribavirin 800–1400 mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott kezelési Az adott héten nem Nincs kezelési volt válasz tartós Negatív héten volt Tartós Pozitív válasz prediktív válasz válasz prediktív érték érték

1-es genotípus*

t

A 4. hétre*** n

(n= 950) ű

HCV-RNS-negatív 834 539 65% 116 107 9z2% (539/834) (1s07/116)

H g

CV-RNS-negatív 220 210 95% 730 392 e 54% vagy (210/220) m (392/730) ≥ 1 logos vírusterheltség-csökken e

é ly

s

A 12. hétre*** é

( d

n= 915) e

HCV-RNS-negatív 508 433 85% g407 328 81% (433/508) n (328/407) H † e CV-RNS-negatív 206 205 N/A i 709 402 57% vagy l (402/709) ≥ 2 logos ta vírusterheltség-csök a kenés z

2-es, 3-as genotípus** o

A 12. hétre a

(n=215) b

HCV-RNS-negatív 2 m 1 50% 213 177 83% vagy o (1/2) (177/213) ≥ 2 logos l vírusterheltség- a

c g

sökkenés r *1-es genotípus 48 hetes kezeléfsot kap **2-es, 3-as genotípus 24 hret es kezelést kap ***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4., vagy a 12. hzéten † Ezeket a kritériumsokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest,y a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képegst, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

H y

CgV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek Ké t klinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott Aválasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 11. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ribavirin (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b (1,5 μg/ttkg/hét) vagy ribavirin (800 mg/nap) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peginterferon alfa-2b (100-150 μg/hét, testsúly alapján

adott) vagy ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

1. táblázat Tartós virológiai válasz ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után, HCV/HIV

társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint 1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

a b Ribavirin Ribavirin p-érték Ribavirin Ribavirin p-érték d d (800 mg/nap) + (800 mg/nap) (800-1200 mg/nap) (800-1200 mg/nap) peginterferon + + + t

a n

lfa-2b interferon peginterferon interferon ű (1,5 μg/ttkg/hét) alfa-2b alfa-2bc (100 vagy alfa-2b (hetente z (hetente 150μg/hét) 3-szor 3 MNEs) 3-szor g

3 e

MNE) Minden 27% (56/205) 20% 0,047 44% (23/52) 21 %m (9/43) 0,017 beteg (41/205) e 1-es és 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) ly 7% (2/27) 0,007 4-es é genotípus d

2 e

-es és 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/1g9) 47% (7/15) 0,730 3-as n genotípus e MNE = millió nemzetközi egység li a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. ta b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a c: a 75 kg alatti betegek 100 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak,z a 75 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak. o d: a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű b ethegeknek 800 mg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt. a 1C b arrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2m004; 18(13): F27-F36.

Szövettani válasz a Az 1-es számú vizsgálatban ar kgezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Moind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ribavirin és peginterferon alfa-2b ko mfbinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0r,3 a Metavir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem

m e

utatóknál (-0,1 az Metavir esetén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharsmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgyálatban nem volt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esegtében jelentősen javult.

K y

o rgábban már kezelt betegek AA korábban peginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával sikertelenül kezelt betegek (relapszusos és választ nem mutató betegek) újbóli kezelése: Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa-interferon/ribavirin kombinációval sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén). A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a

következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten

(12. táblázat).

1. táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz % (n/N)	% (n/N)	válasz %	válasz % (n/N) t

9 n

9% CI (n/N) 99% CI ű 99% CI z Összesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 s (549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/g2293) 54,0; 64,8 42,6; 58,2 19e,5; 23,9 Korábbi válasz m Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 e 37,7 (243/645) (121/203) (200/344) (105/200ly) 32,8; 42,6 50,7; 68,5 43,4; é61,6 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,d3 (54/122) 28,6 (134/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 3e2,7; 55,8 23,3; 34,0

g

2 n

-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/9e2) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) li 50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12t,4a (59/476) 44,1 (26/59) 13,6 (147/258) a 27,4; 60,7 (188/1385) 49,0; 64,9 z 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182o) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242) genotípus 42,1; 61, 2h 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (5a2/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6b; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípus m 1 30,2 lo51,3 23,0 42,6 (69/162) 14,6 (343/1135) a (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846) rg 44,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (o185/240) 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) f (135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 r 64,6; 81,4

4 e

z 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) s 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR y fibrózispongtszám

F ó

2 y 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29.2 (191/653) g (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8 A 58,1; 75,6 F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) (102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Kezelés előtti vírusterhelés

Magas vírusterhelés 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 (>600 000 (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) NE/ml) 48,4; 63,7 14,1; 19,1 Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (≤600 000 55,2; 70,4 NE/ml) NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik *A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a t terápiát megelőző legalább 12 hétben nem volt igazolható. n

Összességében a betegek körülbelül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma z HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz használt vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt s (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56g% (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagye pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59% és 50% vo lmt, az adott sorrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg keözül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% vloylt.

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betdegeknél az újbóli kezelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábban nem epegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a g28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve konrábbi választól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség. e

Relapszusos betegek újbóli kezelése ribavirin és interferont alfa-2b kombinációjával Két vizsgálatban értékelték a ribavirin + interferon alfa-2ab kombináció alkalmazását visszaeső betegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatzitisben szenvedő, korábbi interferon-kezelést követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, toovábbi hat hónapos követéssel. A ribavirin +

i h

nterferon alfa-2b-vel végzett kombinációs keze lés tízszer akkora tartós virológiai választ eredményezett, mint az interferon alfa-2b moanoterápia (49% vs 5%, p < 0,0001). Ez az előny az interferon alfa-2b-re adott válasz standard bprediktoraitól, pl. a vírusszinttől, HCV genotípustól és szövettani stádiumtól függetlenül megmaradt.

Hosszú távú hatásossági adatok-Faelnőttek Két, nagyszabású, hosszú távrúg követéses vizsgálatba 1071, illetve 567 olyan beteget vontak be, akiket korábbi vizsgálatban nemf opegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül), illetve pegilált interferon alfa-2b-vel (rri bavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valameint a folytonos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A zkezelés utáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve 327 beteg teljesítette. A 49s2, tartós virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós virológiai választ mutató beteg yközül mindössze 3 került relapszusba az egyes vizsgálatokban.

g

A ó

folyamatos, tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált int egrferon alfa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97% (95% ACI: 95-99%), a pegilált interferon alfa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva pedig 99% (95% CI: 98-100%) volt. A krónikus HCV interferon alfa-2b-vel (pegilált, ill. nem pegilált, ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Gyermekek és serdülők Klinikai hatásosság és biztonságosság Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 μg/m2 pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos t mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, n akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázűat

a z

rányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). s A vizsgálati eredményeket a 13. táblázat foglalja össze. g

e

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány [na,b (%)] a korábban nem kezelt gyermekekn éml és serdülőknél

genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg e n = 107 ly

24 hét é 48 hét

Minden genotípus 26/27 (96%) d 44/80 (55%)

1 e

-es genotípus - g 38/72 (53%) 2-es genotípus c 14/15 (93%) n - 3-as genotípus 12/12 (100%) e 2/3 (67%) 4-es genotípus - li 4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságtáanak hiánya volt a kezelés befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. a b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkezőz betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-aso genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétigh. Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinácibóban Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik kompenzált krónikus hepatitis C-ben szmenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-PCR-assay-t alkalmazó közponltio laboratórium által). A betegek naponta 15 mg/ttkg ribavirint és a 2 hetente három alkalommal 3 millió NE/m interferon alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követrtégk. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú és 64% ≤ 12 éfvoes. A bevont betegpopuláció főleg enyhe-közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekbőrl állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya gyermekeknél és seredülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, zvalamint mivel ebben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekesk esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és interferon alfa-2b

k y

ombinációg előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). ó

y

A vgizsgálati eredményeket a 14. táblázat foglalja össze.

A

1. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

Ribavirin 15 mg/ttkg/nap

+ 2

interferon alfa-2b 3 millió NE/m hetente 3-szor

a

Összesített válaszarány (n=118)	54 (46%)*
1-es genotípus (n=92)	33 (36%)*
2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26)	21 (81%)*

*A betegek száma (%) a . Meghatározása: a HCV RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van

a kezelés végén és a követési periódus során Hosszú távú hatásossági adatok Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy 5 évig tartó, hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a (80/94), t illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai n

v ű

álaszt mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig tartó köveztés ideje alatt. s

g

Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban e Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 9 7m krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogye részt vettek a korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek 70%l-ya (68/97) fejezte be a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizségálat célja az volt, hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnedgativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultgak. Az interferon alfa-2b és

r n

ibavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy keivételével minden gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató marlaid t. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyásztati betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normálisa ALT szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52)

f z

ennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkoro is.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-a2b-vel és ribavirinnel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminbálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását”m jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetéoben (beleértve a hepatocarcinomát).

l

5 a

.2 Farmakokinetikai tulagjdonságok

r

Egy egészséges felnőtt alfaonyokon, egyszeri dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a ilmtablettás és a belsőrleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

e

Felszívódás z

A s

ribavirin egyyetlen adag orális adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax=1,5 óra), amit gyors megoszlás gés elnyújtott eliminációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs felezési óideje rendre 0,05, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag körülbyelül 10%-a választódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%,

g

am i valószínűleg a first pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf Aközött egyszeri 200-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A ribavirin nem kötődik plazmafehérjékhez. Eloszlás A ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben vizsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen.

Biotranszformáció A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki. Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye. t

n

E ű

limináció z Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a töbsb adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orálgis adagolást követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egeyensúlyi plazmakoncentáció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezés im idő körülbelül 298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú elimienációra utal.

Bejutása az ondófolyadékba é Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncedntrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazoenáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnergnőiben, azt találták, hogy annak

s n

zintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjáetól.

Az étkezés hatása a A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt,t ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUC és a C is 70%-kal nőtt). Lehetsaéges, hogy a biohasznosulás növekedése ebben tf max z a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenésoe vagy a megváltozott pH miatt következett be. Az egyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredmén yheinek a klinikai jelentősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálaatban a betegeket utasították, hogy a ribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirbin-koncentrációt érjenek el.

m

Veseműködés o A közzétett adatok alapján a ribavirlin egyadagos farmakokinetikája (az AUC és C is nőtt) a a tf max károsodott veseműködésű beteggeknél a kontroll vizsgálati személyekkel (kreatinin-clearance > 90 ml/rperc) összehasonlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az átlag AoUCt háromszoros volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin

f f

clearance-e 10 és 30 mrl/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50e ml/perc között volt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószíznűleg a látszólagos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A

r s

ibavirin koncyentrációit a hemodialízis nem változtatja meg alapvetően.

g

Májműkóödés A ribayvirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban

s g

z envedő betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez Ahasonló. Idős betegek (≥ 65 év) Speciális, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjából, a meghatározó a vesefunkció volt. A populációs farmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett szérumkoncentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a nem, az életkor és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance

körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves életkor felett csökkent. Ezeknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak valószínűleg korlátozott klinikai jelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást nem vették figyelembe. Gyermekek és serdülők Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban A ribavirin és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 μg/m2/hét mennyiségű peginterferon alfa-2b-dózist kapó gyermekeknél és t serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% n CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 μg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt ű

m z

egfigyelhető. A ribavirin farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hassonló volt a korábbi, ribavirin és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzetgt vizsgálatok esetén jelentettekhez. e

m

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban e A ribavirin és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságlayit 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél a 15. táblázat foéglalja össze. A ribavirin és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőttekndél és gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló. e

g

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyásnzati betegeknek adott ribavirin és

i e

nterferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (%i CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin l Interferon alfa-2b

a 2

15 mg/ttkg/nap kétt részre 3 millió NE/m hetente osztva (n=a17) háromszor (n=54)

T z

max (óra) 1,9o (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3h275 (25) 51 (48) AUC* a29.774 (26) 622 (48) Látszólagos clearance l/óra/ttkg b 0,27 (27) Nem vizsgálták *AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetébemn; AUC0-24 (NE óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

5.3 A preklinikai biztonságosasági vizsgálatok eredményei

g

Ribavirin r

A o

ribavirin embriotoxik ufs vagy teratogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizrsgált állatfajban. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz és az eméseztőrendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája

é z

s súlyossága a sribavirin adagjának emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

y

Egy juveniglis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és 50 mg/ttókg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely

k y

is gmértékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A fel épülési periódus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a Anőstényeknél pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrendszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta hatásokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal elért plazmakoncentrációk alatt voltak. A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik. Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra

kifejtett hatásait vizsgálták, a spermiumokban 15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont). A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át. t

n

A ű

hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót z hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor s patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egyg 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribaevirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíci óms faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogye a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja. ly

Ribavirin plusz interferon d Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombeinációban alkalmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcgsolatban ne észleltek volna. A

k n

ezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhee vagy mérsékelt anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztakl. i

a

t

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a

z

6 o

.1 Segédanyagok felsorolása h

a

Tablettamag b Kalcium-hidrogénfoszfát m Kroszkarmellóz-nátrium o Povidon l

M a

agnézium-sztearát g

r

Tabletta bevonat fo

P

olivinil-alkohol – résrzben hidrolizált Makrogol / Polietiléenglikol 3350 Titán-dioxid (E17z1)

T s

alkum y Vörös vas-goxid Sárga vaós-oxid Feketey vas-oxid

g

A6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletta polivinil-klorid (PVC)/polietilén (PE)/polivinil-acetát (PVAc)-alumínium buborékcsomagolásba van csomagolva. 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 és 168 db tablettát tartalmazó kiszerelések.

t

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. n

6 z

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések s

g

Bármilyen fel nem használt gyógyszerkészítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését ae helyi előírások szerint kell végrehajtani. m

e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA é

Teva B.V. e Swensweg 5 g

2 n

031GA Haarlem e Hollandia li

a

t

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYa SZÁMA(I)

z

E o

U/1/09/527/001 - 14 db tabletta h EU/1/09/527/002 - 28 db tabletta a EU/1/09/527/003 - 42 db tabletta b EU/1/09/527/004 - 56 db tabletta m EU/1/09/527/005 - 84 db tabletta o EU/1/09/527/006 - 112 db tabletta l

E a

U/1/09/527/007 - 140 db tablgetta EU/1/09/527/008 - 168 db tabrletta

r

9. A FORGALOeMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTzÁSÁNAK DÁTUMA

s

A y

forgalomgba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 1. A forgalóomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 16.

y

g

A10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Ribavirin Teva Pharma B.V. filmtabletta 400 mg ribavirint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3. GYÓGYSZERFORMA n

ilmtabletta. s Világos rózsaszín-rózsaszín filmtabletta (az egyik oldalon mélynyomású „R” jelöléssel, a másikg oldalon mélynyomású „400” jelöléssel). e

m

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ly

4.1 Terápiás javallatok d

e

A Ribavirin Teva Pharma B.V. más gyógyszerekkel kombinációban a kgrónikus hepatitis C (KHC)

f n

ertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont)e.

A Ribavirin Teva Pharma B.V más gyógyszerekkel kombináacióban a krónikus hepatitis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott olyan gyermekgyógyászati baetegeknél (3 éves és idősebb gyermekek és serdülők), akik korábban nem részesültek kezelésben,z és akiknek a májműködése nem dekompenzálódott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). o

a

4.2 Adagolás és alkalmazás b

m

A kezelést a krónikus hepatitis C kezoelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

l

dagolás g

r

A Ribavirin Teva Pharmaf oB.V.-t kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

r

Kérjük, vegye figyeelembe a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmzazási előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásával kapcsolatos további

i s

nformációkayt, valamint a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel történő együttadásra vonatkozó további adagolási jgavaslatokat.

A Ribyavirin Teva Pharma B.V. tablettákat szájon át, minden nap, két részletre osztva kell bevenni

( g

re ggel és este), étkezés közben.

A

Felnőttek: A Ribavirin Teva Pharma B.V. javasolt adagja és a kezelés időtartama függ a beteg testtömegétől és a kombinációban alkalmazott gyógyszertől. Kérjük, vegye figyelembe a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. Olyan esetekben, amikor nincsenek specifikus adagolási előírások, az alábbi adagolás alkalmazandó: A beteg testtömege: < 75 kg = 1000 mg és > 75 kg = 1200 mg. Gyermekek és serdülők: Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Figyelem: Olyan betegek esetében, akik testtömege < 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a tablettát, rendelkezésre áll a ribavirin belsőleges oldat és amennyiben az megfelelő, azt kell alkalmazni. A gyermekek és serdülők ribavirinadagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa-2b-vel való együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirinre vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással. t

n

1 ű

. táblázat A ribavirin testtömeg alapján számított adagja gyermekgyógyászati betegeknek, z interferon alfa-2b-vel alkalmazva s A beteg testtömege (kg) A ribavirin napi adagja A 200 mg-os tabletták sgzáma 4 ea 7-49 600 mg 3 x 200 mg tabletta 5 m b 0-65 800 mg 4 x 200 mg tabletta > 65 Lásd az ajánlott felnőtt adagoláset a: 1 reggel, 2 este ly b: 2 reggel, 2 este é Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletta d *Nb: a 800 mg napi dózis esetén, a 2 x 200 mg tabletta helyettesíthető 1 x 400 mg tablettáeval.

g

Dózismódosítás mellékhatások miatt n

e

Dózismódosítás felnőtteknél li A ribavirin adagjának csökkentése függ a ribavirin eredeti atdagolásától, amely pedig függ a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszertől. a

z

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezoik, amely potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, amennyiben erre szükség van, ah mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kaell, vagy a kezelést le kell állítani.

b

A 2. táblázat a dózismódosításra és a kmezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg vérének haemoglobinkoncentrációjalo, kardiális állapota és indirektbilirubin-koncentrációja alapján.

a

1. táblázat A mellékhatásokr gkezelése

Laboratóriumi értékek fo A ribavirin adagját* csökkenteni Le kell állítani a r kell, ribavirinkezelést, ha: e ha: Haemoglobinszinzt < 10 g/dl < 8,5 g/dl szívbetegségbens nem szenvedő

b y

etegeknélg Haemogólobinszint azoknál a ≥ 2 g/dl < 12 g/dl még 4 hetes betegeyknél, akiknek az haemoglobinszint-csökkenés a csökkentett adag után is an agmnézisében stabil kezelés bármely Aszívbetegség szerepel 4 hetes időszaka alatt (tartós adagcsökkentés) Bilirubin – indirekt > 5 mg/dl > 4 mg/dl (felnőttek)

• 1000 mg-os (< 75 kg) vagy 1200 mg-os (> 75 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin adagját napi

600 mg-ra kell csökkenteni (egy 200 mg-os tabletta alkalmazása reggel és két 200 mg-os tabletta alkalmazása este). Ha az eltérés rendeződik, a ribavirin adása újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, amelyet a kezelőorvos belátása szerint tovább emelhet napi 800 mg-ra. A magasabb adagokra való visszatérés azonban nem javasolt. 800 mg-os (< 65 kg), 1000 mg-os (65-80 kg), 1200 mg-os (81-105 kg) vagy 1400 mg-os (> 105 kg) adagot kapó betegeknél a ribavirin-adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi

1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben szükséges, a ribavirin adagjának másodszori csökkentése további 200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin-adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os tablettát, este pedig két 200 mg-os tablettát kapnak. Amennyiben súlyos, a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan összefüggő mellékhatás jelentkezik, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a ribavirin 2. táblázatban szereplő adagolás módosítására és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival. Dózismódosítás gyermekeknél t Szívbetegségben nem szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a haemoglobinszint tekintetében a n dóziscsökkentés irányelvei azonosak a szívbetegségben nem szenvedő felnőttekre vonatkozóakkal ű

( z

2. táblázat). s

g

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4e.4 pont).

m

A 3. táblázat a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg indirektbilirubin-koncentrációja alapján. e

1. táblázat A mellékhatások kezelése é

L d

aboratóriumi értékek Le kell állítani a ribavirinekezelést, ha: Bilirubin – indirekt > 5 mg/dl (> 4g hétig) (interferon alfa-2b-vel kezelnt gyermekek és serdülők), veagy

> li

4 mg/dl (> 4 hétig) (peginterferon alfa-2tba-vel kezelt gyermekek és serdülők)

a

Különleges betegcsoportok z

o

I h

dősek (≥ 65 éves kor) a A ribavirin farmakokinetikáját az életkor vbalószínűleg nem befolyásolja jelentős mértékben. A vesefunkciót azonban, a fiatalabb betegekhez hasonlóan, a ribavirin alkalmazása előtt meg kell határozni (lásd 5.2 pont). m

Gyermekek (≥ 3 éves gyermekek éas serdülők) A ribavirin alkalmazható pefringterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban (lásd 4.4 pont). A ribavirin gyófgoyszerformájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ. A ribavirin biztonságorss ágát és hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes szerekkel történő egeyüttes alkalmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kérjük, olvassa elz a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az esgyüttes alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

y

K g

árosodóott veseműködés A ribayvirin farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance cs ögkkenése következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés Aellenőrzése a ribavirin-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és 400 mg-ot kapniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) felnőtt betegeknek, illetve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy hemodializált betegeknek napi 200 mg ribavirint kell kapniuk. A 4. táblázat veseműködési zavarban szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmazza. A károsodott veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin-clearance	A ribavirin dózisa (naponta)
30-50 ml/perc	Váltakozó adagok, 200 mg, illetve 400 mg másnaponként
Kevesebb, mint 30 ml/perc	200 mg naponta
Hemodialízis (ESRD)	200 mg naponta

Károsodott májműködés A ribavirin és a májműködés között farmakokinetikai interakció nem valószínű (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírását. t

n

Az alkalmazás módja ű A Ribavirin Teva Pharma B.V. tablettákat szájon át kell adni, étellel együtt. z

s

4 g

.3 Ellenjavallatok e

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagáv aml szembeni

túlérzékenység. e

• Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a ribavirinl yalkalmazása nem

kezdhető el mindaddig, ameddig rendelkezésre nem áll a kezelés előtt kéözvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi teszt. d

• Szoptatás. e

- g

Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetengségek, ideértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 po net).

• Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaelmiia).

ta

Kérjük, olvassa el a Ribavirin Teva Pharma B.V.-vel komabinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási előírásában az ezekre a készítmzényekre specifikus ellenjavallatokat.

o

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkal mhazással kapcsolatos óvintézkedések

a

A ribavirint más gyógyszerekkel kombinácibóban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvmassa el a (peg)interferon alfa alkalmazási előírásában az alább felsorolt mellékhatások monitorozálsoára és kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat, illetve a (peg)interferon alfával összefüggaő egyéb óvintézkedéseket.

A ribavirin és a (peg)interfeoron alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás fordul elő. Ezek közé tart ofzik:

• Súlyos pszichiátriai és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági gondolatok,

öngyilkosságie kísérlet és agresszív viselkedés stb.)

- z

Gátolt nösvekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet

-	Thyreoyidea stimuláló hormonszint (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél
-	Súlygos szemészeti rendellenességek
-	Foóg- és fogágybetegségek.

y

G g

yermekek és serdülők Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni. Hemolízis A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a ribavirinnek nincs direkt szív-érrendszeri

hatása, a ribavirin alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér-betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a ribavirin csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Szív- és érrendszer Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a t szokásos kezelésre, de kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, n elyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség z szerepel. s

g

Teratogén kockázat e A ribavirinnel történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia k emll a férfi és nőbetegeket a ribavirin teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgeátlás szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetvel ay terhesség lehetséges következményeiről, ha az a ribavirinnel történő kezelés alatt vagy azt követőené fordul elő (lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos informácidókat lásd a Laboratóriumi vizsgálatok részben. e

g

A n

kut túlérzékenység e Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiolio edema, bronchoconstrictio, anaphylaxia), a ribavirin alkalmazását azonnal le kell állítanai, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szütkségessé a kezelés megszakítását.

a

M z

ájfunkció o Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelen tőhs májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell monitorozni. Kérjük, olvassa el a ribavirinnelael kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról és a dózibsmódosításról szóló ajánlásokat.

m

Károsodott veseműködés lo A ribavirin farmakokinetikája káarosodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében váltgozik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a ribavirin-kezelés megkezdéser előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emfeolkedik a ribavirin plazmakoncentrációja, ezért javasolt a ribavirin adagjának

m

ódosítása, ha a felnőrtt beteg kreatinin-clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak rendelkezésre vesekeárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A z

kezelés alatt sszorosan monitorozni kell a haemoglobinkoncentrációt, és szükség esetén a korrekciójáray irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

g

Immunsózuppressziót fokozó képesség

P y

egginterferon és ribavirin azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a AHCV-antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). HCV/HIV társfertőzés Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis: Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor- (NRTI) (főleg ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon alfa/ribavirin-kezelést kapnak. Az NRTI kezelést kapó HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist ribavirin egyidejű alkalmazása esetén. További információkat lásd a

4.5 pontban. Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél: Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben („combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint. A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában t a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni kezelést a n ájdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezeléstz újra kell gondolni. s

g

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél: e HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cAR Tm kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és aneaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez kléypest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javaésolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatokd” és a 4.8 pont). A ribavirinnel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialeakulásának kockázata, ezért a ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pongt).

n

A e

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek: li A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 20a0 sejt/μl-nél alacsonyabb CD4-sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és baiztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N = 25). Az alacsony zCD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság. o

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzaamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó alkalmazási előírását a termékspecifikus elbővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ribamvirinnel esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

o

Laboratóriumi vizsgálatok l kezelés megkezdése előtt mignden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszrám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, fhoúgysav) és a terhességi vizsgálatot. Irányelvként a ribavirin-kezelés előtt a övetkező kiindulási értékek fogadhatók el:

e

Haemoglobin zFelnőttek: ≥ 12 g/dl (nők); ≥ 13 g/dl (férfiak)

s G

y yermekek és serdülők: ≥ 11 g/dl (lányok); ≥ 12 g/dl (fiúk)

g

A laboraótóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően időszaykosan meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4 g

.2 pont).

A

A hemolízis következtében a ribavirin-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell. Segédanyag(ok) Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a ribavirin citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin t metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához n

v ű

ezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonozk és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirins azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor gaz azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoroes haematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógy smzerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). e

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a ribavirinnel és más gyógyszerekkel, ékivéve a peginterferon alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat. d

e

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a ribavirin és a peginterfgeron alfa-2b vagy az interferon

a n

lfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatbaen.

Antacidák a 600 mg ribavirin biohasznosulását a magnézium, alumíniumt és szimetikon tartalmú antacidákkal történő együttadás csökkentette; az AUC 14%-kal csökakent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás tf z csökkenése ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkeont passzázsa vagy a megváltozott pH miatt következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthet őh klinikailag jelentősnek.

a

Nukleozid-analógok b A nukleozid-analógok önmagukban vamgy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmaokológiailag a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitrlo. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl.

d a

idanozin vagy abakavir) által gindukált laktátacidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriálisr toxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (láfsod 4.4 pont).

r

Az anaemia ribavirien hatására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma résszét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin egyyüttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ag már beállított retrovírus-ellenes (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin helyettesóítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében zidovuydin kiváltotta anaemia szerepel.

g

A hosszú felezési idő miatt a ribavirin-kezelés leállítását követően két hónapig (a ribavirin ötszörös felezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a ribavirin kölcsönhatásba lép a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal. Ellentmondásos eredmények jelentek meg a szakirodalomban az abakavir és a ribavirin együttes alkalmazásával kapcsolatosan. Néhány adat arra enged következtetni, hogy az abakavir tartalmú antiretrovirális kezelésben (ARV) részesülő, HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennállhat

a veszélye annak, hogy a pegilált interferon/ribavirin-kezelésre adott válaszarányuk alacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttes alkalmazása óvatosságot igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nőbetegek A ribavirint terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A ribavirin alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos t fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy n hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni (lásd 4.4 pont). zHa terhesség jön létre a kezelés alatt vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékosztatni kell a ribavirin magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont). g

e

Férfi betegek és nőpartnereik m Mindent meg kell tenni a ribavirint szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkereülésére (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A ribavirin intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből cslayk nagyon lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő ribavirin kifejti-e potenciális teratogéné vagy genotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesedn 300 olyan, prospektíven követett terhesség adatai, ahol az apa szedett ribavirint, az átlagpopulációehoz képest nem mutatták a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát, sem semmilyen specifigkus fejlődési rendellenességi

m n

intázatot, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereikneek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a ribavirin-kezelés alatt és a kleiz elést követő hét hónapig. Ez idő alatt havonta rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknaak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a ritbavirin átjutása a partnerbe.

a

T z

erhesség o A ribavirin alkalmazása a terhesség alatt ellenja vhallt. Preklinikai vizsgálatokban a ribavirin teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (láasd 4.4 és 5.3 pont).

b

Szoptatás m Nem ismert, hogy a ribavirin kiválasoztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatott csecsemőnél mellékhatáslok alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell

h a

agyni. g

r

Termékenység fo

P

reklinikai adatok: r

• Fertilitás: Álleatkísérletekben a ribavirin reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd

5.3 pont). z

- s

Teratogyenitás: A ribavirin jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden olyagn állatfajnál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy huószadánál jelentkezett (lásd 5.3 pont).

• yGenotoxicitás: A ribavirin genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont).

g

A4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ribavirin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a kombinációban használt egyéb gyógyszereknek lehet ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ribavirinnél kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolyticus anaemia. A ribavirin-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a fennálló szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggő emelkedett húgysav- és indirekt bilirubinértékeket is megfigyeltek. Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy spontán jelentett gyógyszermellékhatások a ribavirin és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa-2b kombinációs alkalmazásakor. Kérjük, olvassa el a ribavirinnel kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó alkalmazási t előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat. n

elnőttek: s

g

K e

ettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel A ribavirin biztonságosságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték, am emlyekben a betegek korábban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegeek): két vizsgálat a ribavirint interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig lay ribavirint peginterferon alfa-2b-vel kombinálták. é

Azoknál a betegeknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapsus eután kezelnek interferon

a g

lfa-2b-vel és ribavirinnel, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valónszínűleg jobb a biztonságossági profil, mint az alább ismertetett. e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek) a Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven kerestztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett

k a

linikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalombza hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságbano az interferon terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek h(ribavirinnel kombinációban), tájékoztatásul szintén felsorolásra kerültek az 5. táblázatban. Az inaterferon monoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b alkalmazási előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a memllékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva nagyon gyakori (≥ 1/1l0o); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon riatka (< 1/10 000); nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlygosság szerint kerülnek megadásra.

r

5 o

. táblázat A klinik afi vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a ribavirin és pegilárlt interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összeefüggésben jelentett mellékhatások

S z

zservrendszer Mellékhatások

Fertőző beteygségek és parazitafertőzések

Nagyon gygakori: Vírusinfekció, pharyngitis

G ó

yakoyri: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), g gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, A herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti fertőzés Nem gyakori: Alsó légúti fertőzés Ritka: Pneumonia*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori: Nem meghatározott neoplazma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia

Szervrendszer Mellékhatások

Gyakori: Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopenia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia* Nem ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek t

Nem gyakori: Gyógyszertúlérzékenység n Ritka: Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)ű Nem ismert: Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus z

e s

rythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reagkciók, beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchosepasmust, anafilaxiát m

Endokrin betegségek és tünetek

G e

yakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis y

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek l

N é

agyon gyakori: Anorexia d Gyakori: Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, dehydratio, fokozott étvágyg Nem gyakori: Diabetes mellitus, hyperntriglyceridaemia*

P e

szichiátriai kórképek li

Nagyon gyakori: Depresszió, szoraongás, érzelmi labilitás, álmatlanság Gyakori: Öngyilkossági tgondolatok, pszichózis, erőszakos

v a

iselkedész, zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás, viselkedoészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés, apat hia, szokatlan álmok, sírás Nem gyakori: Öangyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció Ritka: bBipoláris zavar* Nagyon ritka: m Öngyilkosság* Nem ismert: lo Gyilkossági gondolatok*, mania*, mentális status a megváltozása

Idegrendszeri betegségek ésr tgünetek

Nagyon gyakori: o Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar Gyakori: f Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia,

r p

e araesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia, z hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, s tremor, ízérzés zavara Nem gyakoriy: Neuropathia, perifériás neuropathia

R g

itka: ó Konvulzió* Nagyoyn ritka: Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*, g encephalopathia*, polyneuropathia* ANem ismert: Facialis paresis, mononeuropathiák

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció, szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy-rendellenesség, szemszárazság Ritka: Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok*

Szervrendszer Mellékhatások

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Palpitatio, tachycardia Nem gyakori: Myocardialis infarctus Ritka: Cardiomyopathia*, arrhythmia* t Nagyon ritka: Cardialis ischaemia* n Nem ismert: Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis* ű

É z

rbetegségek és tünetek s

Gyakori: Hypotonia, hypertonia, kipirulás g Ritka: Vasculitis e Nagyon ritka: Perifériás ischaemia* m

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis e

betegségek és tünetek ly

Nagyon gyakori: Dyspnoe, köhögés é Gyakori: Orrvérzés, légzőszervi rendellendesség, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhoea, fokozott felső légúti váladékozás, pgharyngolaryngealis fájdalom,

i n

mproduktív köhögés e Nagyon ritka: Tüdőinfiltrátumokl*i, pneumonitis*, interstitialis pneumonitis* a

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek t

N a

agyon gyakori: Hasmenész, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori: Stomatiotis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis, fájd ahlom a has jobb felső negyedében, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux*, glossitis, cheilitis, babdominalis distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza m széklet, fogrendellenesség, székrekedés, flatulentia Nem gyakori: lo Pancreatitis, szájüregi fájdalom Ritka: a Ischaemiás colitis Nagyon ritka: rg Colitis ulcerosa* Nem ismert: o Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

M f

áj- és epebetegségerk, illetve tünetek

Gyakori: e Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia* Nagyon ritka: z Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr salatti szövet betegségei

é y

s tünetei g

Nagyon ógyakori: Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés Gyakoyri: Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi g reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, A éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, fokozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, körömeltérések* Ritka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis necrolysis*, erythema multiforme*

Szervrendszer Mellékhatások

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom
Nem gyakori:	Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka: Rhabdomyolysis*, myositis* t

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek n

Gyakori: Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet ű Ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció* z

N s

agyon ritka: Nephrosis szindróma* g

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek e

Gyakori: Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruác ióms zavarok, dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészeek-rendellenesség, hüvely-rendellenesség. Férfiak: impoltyencia, prostatitis, erectilis dysfunctio. é Szexuális zavarok (k.m.n.)* d

Általános tünetek, az alkalmazás e

helyén fellépő reakciók g

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lánzas állapot, influenza-szerű

m e

egbetegedés, asthie nia, ingerlékenység

G l

yakori: Mellkasi fájdaloam, mellkasi discomfort, perifériás oedema, rossz közérzet,t abnormális érzés, szomjúság Nem gyakori: Arcvizenyő a

L z

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei o

Nagyon gyakori: Fog yhás Gyakori: Sazívzörej

• Tekintettel arra, hogy a ribavirint mindig begy alfa interferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista

a forgalomba hozatalt követően tapasztmalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetségleos, a megadott gyakoriság a ribavirin és (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa-2b kombinációvala végzett klinikai vizsgálatokból származik.

g

A kiválasztott mellékhatásokr leírása

A o

haemoglobin-koncent rfáció > 4 g/dl-es mértékű csökkenését a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel kezelt betergek 30%-ánál, a ribavirin és interferon alfa-2b-vel kezelt betegek 37%-ánál észlelték. A haemogelobinszint a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel

k z

ombinációbans kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál csökkent 10 gy/dl alá.

g

A legtöbób esetben az anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-es vagy 2-es

f y

okgozat). Néhány esetben súlyosabb neutropenia jelentkezett a ribavirinnel és peginterferon alfa-2b-vel ko mbinációban kezelt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 betegből [21%]; és WHO 4-es fokozat: A13 a 186 betegből [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os gyakorisággal ebben a kezelési csoportban. A hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg néhány olyan betegnél, akiket ribavirin és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek, a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%). Mitokondriális toxicitás t Mitokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív n

b ű

etegeknél, akik a HCV társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont). z

s

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei g Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és aenaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbb jme dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (elásd 4.4 pont). Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ribavirin és peginterferon alfa-2lby kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a ribavirin és interferon alfa-2éb kombinációs kezelésben r3észesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pontd) az abszolút neutrofilszám e 3 500 sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ribavirin és peginterferon algfa-2b kombinációs kezelésben

r n

észesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin < 9,4 g/dl) a ribavierin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) ljie lentettek.

a

CD4 limfocitaszám csökkenése t A ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésa összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút

s z

zámának a kezelés első 4 hetében történő csökkenéosével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkenése dó zhiscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A ribavirin és peginterfaeron alfa-2b kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV virémiab kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mmennyisége a 200/μl-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedőo betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd 4.4 pont). Kérjük, olvassa el a HCV kezeléssell párhuzamosan szedett retrovírus-ellenes készítmények vonatkozó

a a

lkalmazási előírását a terméksgpecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamrint a ribavirin és egyéb gyógyszerek kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitásf moiatt.

r

Gyermekek és serdüelők Peginterferon alfaz-2b-vel kombinációban

E s

gy peginterfyeron alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzgett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakróabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékyhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre

v g

o natkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált Ainterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt). A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A 107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre

gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 30 percentilis értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg t percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del n

c ű

sökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mzért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-desl, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés ag hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentőseebb. A testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z pontszámának kezelés alatt megfigyelt cs ömkkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teeljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont). ly

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vdonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%e), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindösszeg egyetlen beteg szakította meg a

k n

ezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat soerán jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepes volt. Súlyos melléklih atásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a kaövetkezők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%t), neutropenia (1%), és lázas állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsaoportban a következők voltak: idegesség (8%),

a z

gresszió (3%), düh (2%), depresszió/lehangoltság o(4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/e mhelkedett TSH miatt.

a

Interferon alfa-2b-vel kombinációban b Több klinikai vizsgálatban, melyet 118m, 3 és 16 év közötti interferon alfa-2b és ribavirin kombinációval kezelt gyermeken és serdülőn végeztoek, a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásproflil a vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló

p a

opulációban hasonló volt a feglnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempornt a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (a növekedés sebességének fáotlagos percentil-csökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos

p

ercentil-csökkenés 13r) csökkenését észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos meagassága 44 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alazcsonyabb, mint amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A

9 s

7 gyermekbyől 20-nál (21%) > 15-tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent ag magasság percentil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekóek közül 14-nek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 1y0-12 évvel a kezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket

mg

e ghaladó testmagasság deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs Akezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont). Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb nemkívánatos pszichiátriai reakciókat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál

volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők) A 6. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és ribavirint alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy t

p n

eginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyonű gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások z

Szervrendszer Mellékhatások s

Fertőző betegségek és parazitafertőzések g

N e

agyon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pmulmonalis fertőzés, nasopharyngitis, Streptoceoccus okozta pharyngitis, otitis media, sinuslityis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpées simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroednteritis

N e

em gyakori: Pneumonia, ascariasgis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis n

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértv e a cisztákat és polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (lniem meghatározott)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetetka

Nagyon gyakori: Anaemaia, neutropenia Gyakori: Thrzombocytopenia, lymphadenopathia

E o

ndokrin betegségek és tünetek h

Nagyon gyakori: Hypothyreosis

G a

yakori: b Hyperthyreosis, virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségmek és tünetek

Nagyon gyakori: o Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy Gyakori: l Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia

P a

szichiátriai kórképek g

Nagyon gyakori: r Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás

G o

yakori: f Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, r érzelmi labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, e somnambulismus, szorongás, hangulatingadozás,

z n

s yugtalanság, idegesség, alvászavar, szokatlan y álmok, apátia Nem gyakogri: Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar, ó félelem, rémálmok

I y

deggrendszeri betegségek és tünetek

N

Aagyon gyakori: Fejfájás, szédülés Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar, könnymirigy-rendellenesség Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photophobia

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Sápadtság, kipirulás t Nem gyakori: Hypotensio n

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ű

Gyakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrduguzlás,

o s

rrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, g pharyngolaryngealis fájdalom e Nem gyakori: Sípoló légzés, nasalis discomfort érzéms

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

N e

agyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalomly, hányás, hasmenés, hányinger é Gyakori: Szájfekély, stomatitis ulcedrosa, stomatitis, stomatitis aphtosa, dyspepsia, cheilosis, glossitis, gastrooesophagealis greflux, végbélbetegségek, emésztőrendszeri nzavarok, székrekedés, laza széklet,

f e

ogfájás, fogbie tegségek, gyomortáji discomfort érzés, oralis lfájdalom

N a

em gyakori: Gingivittis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek a

G z

yakori: Koóros májfunkció Nem gyakori: hHepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüanetei

Nagyon gyakori: b Alopecia, bőrkiütés Gyakori: m Pruritus, fényérzékenységi reakció, lo maculopapulosus bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, a acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, g bőrszárazság, erythema, bevérzések

N r

em gyakori: o Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A csont- és izomrendsz efr, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: r Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

G e

yakori: z Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- és húgyústi betegségek és tünetek

Gyakori: y Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia,

g p

ó roteinuria

A nemyi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gy agkori: Nők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs A zavar, hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom Nem gyakori: Nők: dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, fázás Nem gyakori: Mellkasi discomfort, arcfájdalom

1. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel ribavirin és interferon alfa-2b, vagy

peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasságés/vagy testsúlycsökkenés korosztályhoz képest) Gyakori: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyakori: Thyreoidea elleni antitest pozitivitás t

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények n

Gyakori: Repedezett bőr ű Nem gyakori: Contusio z

s

A g

ribavirin/peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóreiumi értékekbeli változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. m Haemoglobinszint-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökken és, neutrophilszám-csökkenés és bilirubinszint-emelkedés esetén dóziscsökkentést, vagey a kezelés

v ly

égleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Bár a ribavirin és pegintéerferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek váldtozását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszaetértek a kiindulási szintre.

g

Feltételezett mellékhatások bejelentése n A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett me lleékhatások bejelentése, mert ez fontos

e i

szköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folylamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be taa feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamaelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon aalfa-2b-vel kombinált ribavirinnel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladabgolás esetén 10 g ribavirint (50 x 200 mg filmtabletta) és 39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 dbm 3 millió NE-es subcutan injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kílsoérlet során. A beteget két napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolaásból származó mellékhatást nem észleltek.

5. FARMAKOLÓrG IAI TULAJDONSÁGOK

e

5.1 Farmakodzinámiás tulajdonságok

s

Farmakoterápyiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antiviralis szerek, ATC

k g

ód: J05óAP01

y

Ha tgásmechanizmus AA ribavirin egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szemben a ribavirin egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető ribavirin monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a ribavirin monoterápia nem hatott a hepatitis vírus (HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6-12 hónapos kezelés és 6 hónapos követés során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A ribavirin közvetlenül ható vírusellenes szerrel kombinációban:

Kérjük, vegye figyelembe az adott közvetlenül ható vírusellenes szer Alkalmazási előírását, amelyben megtalálható a klinikai adatok teljes körű leírása ilyen kombináció esetén. A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a ribavirin alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen. Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel A ribavirin az interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR) (> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az ALT-érték kóros volt. t

n

Terápia-naiv betegek ű

H z

árom vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben ribavirin + s interferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel (C/Ig98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz a követées végén szignifikánsan nőtt, ha a ribavirinnel kiegészítették az interferon alfa-2b-t (41% vs 16% m, p < 0,001).

e

A C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a ribavirin + interferon alfa-2b kolmybinációs kezelés sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (a tartéós válasz megduplázódott). A kombinációs terápia a relapszusarányt is csökkentette. Edz minden HCV genotípusra igaz volt, de különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapszusareány 30%-kal csökkent az interferon alfa-2b monoterápiával összehasonlítva. g

n

A e

C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1530, terápia-naiv beteget keiz eltek egy évig a következő kombinációs sémák egyikével: l

• a

Ribavirin (800 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 tmikrogramm/ttkg/hét) (n = 511).

• Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + peginterferon azlfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét egy hónapig,

majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig) (on =514).

• Ribavirin (1000/1200 mg/nap) + interferonh alfa-2b (3 millió NE hetente háromszor) (n = 505).

E a

bben a vizsgálatban a ribavirin kombinálábsa peginterferon alfa-2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) jelentősen hatásosabb volt, mint a ribavmirin és az interferon alfa-2b kombinálása, különösen azoknál a betegeknél, akik az 1-es genotípussaol fertőződtek meg. A tartós választ a kezelés befejezése után hat hónappal észlelt válaszaránnyal állalpították meg.

a

A g

HCV genotípus és a kiindurlási vírusterhelés olyan prognosztikai tényezők, amelyek ismerten befolyásolják a válaszaráfnoyt. Azonban azt találták, hogy ebben a vizsgálatban a válaszarány a peginterferon alfa-2b-vre l vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban adott ribavirin adagjától is függött. Azoknál a betegekneél, akik a ribavirint > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os adag egy átlagos 75 kg-os betegnekz), függetlenül a genotípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány szignifikánsan

n s

agyobb volty, mint azoknál a betegeknél, akik ≤ 10,6 mg/ttkg ribavirint kaptak (7. táblázat), míg azoknál a bgetegeknél, akik a ribavirint > 13,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány még nagyobb volt.

1. tábylázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel

g

(ribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) AHCV genotípus Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/ttkg)

Minden genotípus Összes 54% 47% 47%

≤ 10,6 50% 41% 27% > 10,6 61% 48% 47%

1-es genotípus Összes 42% 34% 33%

≤ 10,6 38% 25% 20% > 10,6 48% 34% 34% 1-es genotípus Összes 73% 51% 45%

1. táblázat Tartós válaszarány ribavirin + peginterferon alfa-2b-vel

(ribavirin-adag [mg/ttkg], genotípus és vírusterhelés szerint) HCV genotípus Ribavirin-adag P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/ttkg) ≤ 600 000 NE/ml ≤ 10,6 74% 25% 33% > 10,6 71% 52% 45% 1-es genotípus Összes 30% 27% 29% > 600 000 NE/ml ≤ 10,6 27% 25% 17% > 10,6 37% 27% 29%

2-es és 3-as genotípus Összes 82% 80% 79% t

≤ 10,6 79% 73% 50% n > 10,6 88% 80% 80% ű P1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg) z

s

P0,5/R Ribavirin (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5-0,5 mikrogramm/ttkgg) I/R Ribavirin (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE) e

m

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer , 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b és 800 – 1400 meg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen hárolmy, > 105 kg-os beteg kapott 1400 mg-os dózist) (8. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidalóé fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). d

e

8 g

. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válaszn és relapszus a HCV-genotípus és a vírusterhelés függvényében* e 800-1400 mg/nap ribavirin plusz 1,5l iµg/ttkg peginterferon alfa-2b heti egyszer Kezelés végi tTaartós virológiai válasz Relapszus válasz a

Minden beteg 94% (211/224) z 81% (182/224) 12% (27/224)

HCV 2 100% (42/42) o 93% (39/42) 7% (3/42)

≤ h

600 000 100% (20/20) 95% (19/20) 5% (1/20)

NE/ml a

> 600 000 100% (22/2b2) 91% (20/22) 9% (2/22)

NE/ml m

HCV 3 93%l o(169/182) 79% (143/182) 14% (24/166)

≤ 600 000 9a3% (92/99) 86% (85/99) 8% (7/91)

NE/ml rg

> 600 000 fo 93% (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

NE/ml r

• Bármely beteget, akineek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a

kezelést követő 24. hezti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ez után, nesm tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. héten.

y

A 6 hónapogs kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatáórozó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%-kyal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

g

AEgy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (<600 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n = 49), melyet prospektíven igazoltak (n = 48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg és 1 μg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva)], és heti egyszer 180 μg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialalkulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd 9. táblázat).

t

1. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és n

relapszusarány*, valamint a tartós virológiai válasz ű

A z

Kezelési csoport betegek száma % (számszerűen) s

g

peginterferon alfa-2b peginterferon alfa-2b peginterfeeron alfa-2a 1,5 µg/ttkg 1 µg/ttkg 180 µg + ribavirin + ribavirin m+ ribavirin A 12. héten a 4 e k 0 (407/1019) 36 (366/1016) y 45 (466/1035) imutathatósági l határérték alatti é HCV-RNS-szint d A kezelés végén adott e v 53 (542/1019) 49 (500/10g16) 64 (667/1035) álasz* n Relapszus* 24 (123/523) 20 (e95/475) 32 (193/612)

4 i

Tartós virológiai válasz* 0 (406/1019) 38l (386/1016) 41 (423/1035)

T a

artós virológiai t válasz a 12. héten a 81 (328/407) a 83 (303/366) 74 (344/466) kimutathatósági z

h o

atárérték alatti h HCV-RNS-szinttel rendelkezett a betegeknél b

• (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutatmhatóság alsó határa 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelléos 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenésa) volt.

g

A tartós virológiai válasz arárnya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (afkoiknél az HCV eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon alfa-2b (1,5 μg/ttkg)/ribavirin rko mbinációs kezelés a peginterferon-alfa-2b 1 μg/ttkg-os adaghoz viszonyítva magasabb tartós viroelógiai válaszarányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b 1,5 μg/ttkg plusz ribavirin-adagnál za tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-sszinttel rendelkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező

b y

etegeknélg, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós viórológiai válaszarány mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HyCV-RNS-szinttel rendelkező betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

g

AA tartós virológiai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegeknél A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (10. táblázat).

1. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b

1,5 μg/ttkg/ribavirin 800–1400 mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott kezelési Az adott héten Nincs kezelési nem volt Negatív Tartós Pozitív tartós héten volt válasz válasz prediktív válasz válasz prediktív érték érték

1-es genotípus*

A 4. hétre***

(n= 950)

HCV-RNS-negatív 834 539 65% 116 107 92% t (539/834) (107/116n) HCV-RNS-negatív 220 210 95% 730 392 54%ű vagy (210/220) (392z/730)

≥ s

1 logos g vírusterheltség-csökken e és m

A 12. hétre***

(n= 915) e

H y

CV-RNS-negatív 508 433 85% 407 l 328 81% (433/508) é (328/407)

† d

HCV-RNS-negatív 206 205 N/A 70e9 402 57% vagy g (402/709) ≥ 2 logos n vírusterheltség-csök e kenés li

2-es, 3-as genotípus** ta

A 12. hétre a

( z

n=215) o

HCV-RNS-negatív 2 1 h 50% 213 177 83% vagy (1/2) (177/213)

≥ a

2 logos b vírusterheltségcsökkenés m

* o

1-es genotípus 48 hetes kezelést kap l **2-es, 3-as genotípus 24 hetes kezelést akap ***A feltüntetett eredmények egyertlegn időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4., vagy a 12. héten

† o

Ezeket a kritériumokat alkal mfazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegeknérl abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, akkor a e24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

z

H s

CV/HIV tárysfertőzésben szenvedő betegek Két klinikagi vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz móindkét tanulmányra vonatkozólag a 11. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAyVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt,

k g

rónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek Arandomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ribavirin (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b (1,5 μg/ttkg/hét) vagy ribavirin (800 mg/nap) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peginterferon alfa-2b (100-150 μg/hét, testsúly alapján adott) vagy ribavirin (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

1. táblázat Tartós virológiai válasz ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után, HCV/HIV

társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint 1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

a b Ribavirin Ribavirin p-érték Ribavirin Ribavirin p-érték d d (800 mg/nap) + (800 mg/nap) (800-1200 mg/nap) (800-1200 mg/nap) peginterferon + + + alfa-2b interferon peginterferon interferon (1,5 μg/ttkg/hét) alfa-2b alfa-2b (100 vagy alfa-2b (hetente c (hetente 150 μg/hét) 3-szor 3 MNE) 3-szor t

3 n

MNE) ű Minden 27% (56/205) 20% 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) z 0,017 beteg (41/205) s

1 g

-es és 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/e27) 0,007 4-es genotípus m 2-es és 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) e47% (7/15) 0,730 3-as ly genotípus é MNE = millió nemzetközi egység d

a e

: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. g b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. n c: a 75 kg alatti betegek 100 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak, a 75 kg vagy aennál nagyobb testtömegű betegek 150 μg/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak. li d: a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800t amg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt. a

1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-28z48.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): Fo27-F36.

Szövettani válasz a Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előttb és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavmir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombinációs kloezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3 a Metavair esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1 a Metavir esregtén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jeolentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban ne mf volt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelenrtősen javult.

e

K z

orábban már skezelt betegek A korábban pyeginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával sikertelenül kezelt betegek (relapszusos és választ ngem mutató betegek) újbóli kezelése: Egy nemó összehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa-interferon/ribavirin kombinációval

s y

ikegrtelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt ke zelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és Aribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén). A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten

(12. táblázat).

1. táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

Válasz	Tartós	Válasz	Tartós	Tartós
12. hét	virológiai	12. hét	virológiai	virológiai
% (n/N)	válasz % (n/N)	% (n/N)	válasz %	válasz % (n/N)

99% CI (n/N) 99% CI 99% CI Összesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 t

( n

549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293) ű 54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9z Korábbi válasz s Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 g(243/645)

( e

121/203) (200/344) (105/200) 32,8; 42,6 50,7; 68,5 43,4; 61,6 m 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/12e2) 28,6 (134/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55l,8y 23,3; 34,0

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,d9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) 5e0,9; 78,9 51,7; 70,8

N g

R 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476n) 44,1 (26/59) 13,6 (147/258) e 27,4; 60,7 (188/1385) 49,0; 64,9 li 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9t a(44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242) genotípus 42,1; 61,2 a 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) z53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 o 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípus h 1 30,2 51,3 a 23,0 42,6 (69/162) 14,6 (343/1135) (176b/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846) m44,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240)l o73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) a (135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 rg 64,6; 81,4 4 42,5 (o17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) f 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 r METAVIR e fibrózispontszám z F2 s 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29.2 (191/653) y (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8

g 5

ó 8,1; 75,6 F3 y 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) g (102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 A 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Kezelés előtti vírusterhelés Magas vírusterhelés 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 (>600 000 (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) NE/ml) 48,4; 63,7 14,1; 19,1

Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (≤600 000 55,2; 70,4 NE/ml) NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik *A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a terápiát megelőző legalább 12 hétben nem volt igazolható. Összességében a betegek körülbelül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz használt vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt t (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% n (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált ű

i z

nterferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59% és 50% volt, az adotst sorrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg közül összegsen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt. e

m

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre

v e

aló 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábban nem pegilált iynterferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-holz képest). Ha azonban

a é

1. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi vdálasztól függetlenül a tartós

virológiai válaszban kicsi volt a különbség. e

g

Relapszusos betegek újbóli kezelése ribavirin és interferon alfa-2b knombinációjával Két vizsgálatban értékelték a ribavirin + interferon alfa-2b komb ineáció alkalmazását visszaeső

b li

etegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatitisben szenvedő, korábbi interferon-kezelést követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, további htat hónapos követéssel. A ribavirin + interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelés tízszear akkora tartós virológiai választ eredményezett, mint az interferon alfa-2b monoterápiaz (49% vs 5%, p < 0,0001). Ez az előny az

i o

nterferon alfa-2b-re adott válasz standard predikhtoraitól, pl. a vírusszinttől, HCV genotípustól és szövettani stádiumtól függetlenül megmaradt.

a

H b

osszú távú hatásossági adatok-Felnőttek Két, nagyszabású, hosszú távú követésems vizsgálatba 1071, illetve 567 olyan beteget vontak be, akiket

k o

orábbi vizsgálatban nem pegilált inlterferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül), illetve pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinneal vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a folrygtonos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelésf uotáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve 327 beteg teljesítette. A 492, tartórs virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós virológiai választ mutató beteg közül emindössze 3 került relapszusba az egyes vizsgálatokban.

z

A folyamatos, tsartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált

i y

nterferon aglfa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97% (95% CI: 95-9ó9%), a pegilált interferon alfa-2b (ribavirinnel vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkyoztatva pedig 99% (95% CI: 98-100%) volt. A krónikus HCV interferon alfa-2b-vel (pegilált, ill. ne mg pegilált, ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú Atávú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát). Gyermekek és serdülők Klinikai hatásosság és biztonságosság Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg

ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 μg/m2 pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.

1. táblázat Tartós virológiai válaszarány [na,b (%)] a korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél t

genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg n n = 107 ű

z

24 hét 48 hét s

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%)g 1-es genotípus - 38/72 (53%e) 2-es genotípus c 14/15 (93%) -m 3-as genotípus 12/12 (100%) 2e/3 (67%) 4-es genotípus - ly4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezeélés befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. d b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hoezzárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 2g4 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. n

e

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban li Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontakt bae két multicentrikus vizsgálatba, akik kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akikanél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-PCR-assay-t alkalmazó központi labo2ratórium áltazl). A betegek naponta 15 mg/ttkg ribavirint és hetente három alkalommal 3 millió NE/m interferon alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 bheteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú és 64% ≤ 12 éves. A bevont betegapopuláció főleg enyhe-közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A két multicebntrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya gyermekeknél és serdülőknél hasonló vmolt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel eblboen a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknaél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arrágnyát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). o

A vizsgálati eredményreket a 14. táblázat foglalja össze.

e

1 z

1. táblázat sTartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

y Ribavirin 15 mg/ttkg/nap

g +

ó 2

y a interferon alfa-2b 3 millió NE/m hetente 3-szor

Ös sgzesített válaszarány (n=118) 54 (46%)* A1-es genotípus (n=92) 33 (36%)* 2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) 21 (81%)* *A betegek száma (%) a . Meghatározása: a HCV RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a követési periódus során Hosszú távú hatásossági adatok Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy 5 évig tartó, hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett

kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a (80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig tartó követés ideje alatt. Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97 krónikus t hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a n orábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte zbe a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,s hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klingikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és e ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interfero nm alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével mindene gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. ly A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle béecslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegekre vondatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális ALT szinttel renedelkezők 98%-ánál (51/52) fennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkor is. g

n

A e

krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirilninel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményeazi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonbant nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a heapatocarcinomát).

z

5 o

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok h

a

Egy egészséges felnőtt alanyokon, egyszerbi dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a filmtablettás és a belsőleges oldatos kismzerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

o

Felszívódás l ribavirin egyetlen adag oráligs adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax=1,5 óra), amit gyors megoszlás és elnyújtott elimirnációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs felezési ideje rendre 0,05f, o3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag örülbelül 10%-a válasrztódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%, ami valószínűleg a feirst pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf között egyszeri 20z0-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A

r s

ibavirin nemy kötődik plazmafehérjékhez.

g

Eloszlásó A ribayvirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben

g -

viz sgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek Aköszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen. Biotranszformáció A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki.

Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye. Elimináció Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális adagolást követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi plazmakoncentáció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül t 298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal. n

B z

ejutása az ondófolyadékba s Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az g ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt talál támk, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától. e

Az étkezés hatása é A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartadlmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetséges, hogy a bioheasznosulás növekedése ebben a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a megváltozgott pH miatt következett be. Az

e n

gyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai ejelentősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket ulita sították, hogy a ribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt éarjenek el.

t

Veseműködés a

A z

közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos faormakokinetikája (az AUCtf és Cmax is nőtt) a károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vhizsgálati személyekkel (kreatinin-clearance > 90 ml/perc) összehasonalítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az átlag AUCtf háromszorobs volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 10 és 30 ml/perc között volmt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc között voolt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószínűleg a látszólagols clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A

r a

ibavirin koncentrációit a hemogdialízis nem változtatja meg alapvetően.

r

Májműködés fo

A

ribavirin egyadagos rfarmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknéel (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló. z

s

I y

dős betegegk (≥ 65 év) Speciáliós, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációs farmaykokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjából, a

mg

e ghatározó a vesefunkció volt.

A

A populációs farmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett szérumkoncentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a nem, az életkor és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves életkor felett csökkent. Ezeknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak valószínűleg korlátozott klinikai jelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást nem vették figyelembe.

Gyermekek és serdülők Ribavirin peginterferon alfa-2b-vel kombinációban A ribavirin és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 μg/m2/hét mennyiségű peginterferon alfa-2b-dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 μg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. A ribavirin farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hasonló volt a korábbi, Rebetol és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett vizsgálatok esetén jelentettekhez. t

n

Ribavirin interferon alfa-2b-vel kombinációban ű

A z

ribavirin és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közöstti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél a 15. táblázat foglalja össze. A gribavirin és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeeknél, illetve serdülőknél hasonló. m

e

1. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeklnyek adott ribavirin és

interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokéinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin dInterferon a2lfa-2b

15 mg/ttkg/nap két részre e3 millió NE/m hetente osztva (n=17) g háromszor (n=54) T (óra) 1,9 (83) n 5,9 (36) max e Cmax (ng/ml) 3275 (25) li 51 (48) AUC* 29.774 (26) a 622 (48) Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) t Nem vizsgálták

* a

AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC0-24 (NEz óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

o

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálat ohk eredményei

a

Ribavirin b A ribavirin embriotoxikus vagy teratogmén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizsgált állatfajblaon. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz és az emésztőrendszer faejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és súlyossága a ribavirin adagjgának emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

r

E o

gy juvenilis patkányok ofn végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és 50 mg/ttkg ribavirinnerl kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely kis mértékű testsúlye-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A

f z

elépülési periósdus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a nőstényeknély pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikaiglag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrendószer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta

h y

atágsokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal elé rt plazmakoncentrációk alatt voltak.

A

A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik. Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra kifejtett hatásait vizsgálták, a spermiumokban 15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont).

A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át. A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribavirin nem t okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíciós faktor n örülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ribavirinnekz emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja. s

g

Ribavirin plusz interferon e Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alk amlmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne éeszleltek volna. A kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékellyt anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak. é

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK g

n

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása li

a

Tablettamag t Kalcium-hidrogénfoszfát a

K z

roszkarmellóz-nátrium o Povidon h Magnézium-sztearát a

b

Tabletta bevonat m Polivinil-alkohol – részben hidrolizáolt Makrogol / Polietilénglikol 3350 l

T a

itán-dioxid (E171) g Talkum r Vörös vas-oxid fo

S

árga vas-oxid r Fekete vas-oxid e

z

6 s

.2 Inkomypatibilitások

g

Nem értóelmezhető.

y

6 g

.3 Felhasználhatósági időtartam

A

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletta polivinil-klorid (PVC)/polietilén (PE)/polivinil-acetát

(PVAc)-alumínium buborékcsomagolásba van csomagolva. 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 és 168 db tablettát tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszerkészítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

t

n

7 ű

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA z

s

Teva B.V. g Swensweg 5 e 2031GA Haarlem m Hollandia e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) d

e

EU/1/09/527/009 - 14 db tabletta g

E n

U/1/09/527/010 - 28 db tabletta e EU/1/09/527/011 - 42 db tabletta li EU/1/09/527/012 - 56 db tabletta a EU/1/09/527/013 - 84 db tabletta t EU/1/09/527/014 - 112 db tabletta a

E z

U/1/09/527/015 - 140 db tabletta o EU/1/09/527/016 - 168 db tabletta h

a

b

9. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUoMA

l

forgalomba hozatali engedélgy első kiadásának dátuma: 2009. július 1. A forgalomba hozatali engedrély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 16.

r

10. A SZÖVEG eELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

z

A s

gyógyszerryől részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://wwwg.ema.europa.eu/) található.

y

g

A