1. A GYÓGYSZER NEVE
Riluzole Zentiva 50 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50 mg riluzolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Hosszúkás alakú, fehér, az egyik oldalon „RPR 202” jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Riluzole Zentiva az amyotrophiás lateral sclerosisban (ALS) szenvedő betegek életének, illetve annak az időszaknak a meghosszabbítására javallott, amíg még nem szorulnak gépi lélegeztetésre. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a Riluzole Zentiva meghosszabbítja az ALS-ben szenvedő betegek túlélési idejét (lásd 5.1 pont). A túlélést így definiálták: túlélésről olyan betegek esetében beszélhetünk, akiket még nem kell gépi lélegeztetéshez intubálni, illetve akiknél nem kell tracheotomiát végezni. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a Riluzole Zentiva terápiás hatást gyakorolna a motoros működésre, légzésfunkcióra, a fasciculatiókra, az izomerőre és a mozgási tünetekre. Az ALS késői stádiumában nem mutatták ki a Riluzole Zentiva hatékonyságát. A Riluzole Zentiva biztonságosságát és hatásosságát csak ALS-ben tanulmányozták, ezért a motoros neuronok egyéb betegségeiben nem bizonyítható használhatósága.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Riluzole Zentiva kezelést csak a motoros neuronok betegségeinek kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező szakorvosok kezdeményezzék. Adagolás Felnőttek és idősek javasolt napi adagja 100 mg (12 óránként 50 mg). A nagyobb napi adagoktól nem várható szignifikánsan jobb eredmény. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Riluzole Zentiva alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt, mivel ebben a betegcsoportban nem végeztek vizsgálatokat ismételt adagokkal (lásd 4.4 pont). Idősek A farmakokinetikai adatok alapján nincs külön útmutatás a Riluzole Zentiva alkalmazásához ebben a betegcsoportban.
Májkárosodás Lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont. Gyermekek és serdülők A Riluzole Zentiva gyermekeknél történő alkalmazása a riluzol biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok hiánya miatt a gyermekeknél illetve serdülőknél előforduló neurodegeneratív betegségek egyikében sem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májbetegség vagy a szérum-transzaminázok emelkedett alapszintje, mely magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa. Terhesség és szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májkárosodás A riluzol csak fokozott óvatossággal rendelhető azoknak a betegeknek, akiknél a kórelőzményben májműködési zavar szerepel, illetve akiknél kissé emelkedett a szérum transzaminázok szintje (ALT/SGPT; AST/SGOT - legfeljebb a normálérték felső határának háromszorosára), a bilirubin és/vagy gamma-glutamil-transzferáz- (GGT) szint. Több májfunkciós paraméter kiindulási értékének emelkedése (különösen a magas bilirubin-szint) ki kell, hogy zárja a riluzol alkalmazását (lásd 4.8 pont). A hepatitis kialakulásának kockázata miatt a szérum-transzaminázokat, köztük az ALT-t is ellenőrizni kell a riluzol-kezelés előtt és alatt. A kezelés első három hónapjában havonta, az első év hátralévő részében háromhavonta, azután pedig meghatározott időközönként kontrollálni kell a szérum ALTszintet. Azon betegek esetében, akiknek az ALT-szintje emelkedett, gyakrabban kell elvégezni az ALT meghatározását. Ha a szérum ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösét eléri, akkor abba kell hagyni a riluzol adását. Nincs tapasztalat az adag csökkentésére, illetve a gyógyszer újrakezdésére nézve azon betegek esetében, akiknél az ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösére emelkedett. Ebben az esetben nem ajánlott a riluzol ismételt alkalmazása. Neutropenia A betegeket figyelmeztetni kell, hogy bármilyen lázas megbetegedésről számoljanak be orvosuknak. Lázas betegség esetén ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot, és neutropenia esetén abba kell hagyni a riluzol-terápiát (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség Riluzollal kezelt betegek esetén interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, melyek közül néhány súlyosnak bizonyult (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél légzőszervi panaszok, mint pl. száraz köhögés és/vagy dyspnoe jelentkeznek, mellkas röntgenvizsgálatot kell végezni, és amennyiben az eredmények interstitialis tüdőbetegségre utalnak (pl. kétoldali diffúz fedettség a tüdőkben), a
riluzol-kezelést azonnal meg kell szakítani. A jelentett esetek többségénél a kezelés felfüggesztését és tüneti kezelés alkalmazását követően a tünetek megszűntek. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél nem végeztek vizsgálatokat ismételt adagokkal (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A riluzol gyógyszer interakcióira vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az emberi máj-mikroszóma készítményekkel végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP 1A2 izoenzim játssza a fő szerepet a riluzol kezdeti oxidációs átalakításában. A CYP 1A2 inhibitorai (például a koffein, diklofenák, diazepám, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofillin, amitriptilin és a kinolonok) csökkenthetik, míg a CYP 1A2 induktorai (például a dohányfüst, a túlsütött ételek, a rifampicin és az omeprazol) fokozhatják a riluzol eliminációs rátáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Riluzole Zentiva a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Terhes nők esetében nincs klinikai tapasztalat a riluzollal. Szoptatás A Riluzole Zentiva a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a riluzol kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Termékenység Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a napi 15 mg/ttkg-os adagolás mellett (ami nagyobb a terápiás adagnál) a nemzőképesség és a fertilitás enyhe károsodását mutatták ki, ez valószínűleg a nyugtató hatásnak és a letargiának tulajdonítható.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szédülés esetén ne vezessenek gépjárművet, illetve ne működtessenek gépeket. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Fázis III klinikai vizsgálatokban, melyek során ALS-ben szenvedő betegeket riluzollal kezeltek, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az asthenia, hányinger és rendellenes májfunkciós érték volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisági kategóriákba történő besorolása az alábbi meghatározás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Vérképzőszervi Anaemia Súlyos
és neutropenia (lásd
nyirokrendszeri 4.4 pont)
betegségek és
tünetek
| Immunrendszeri | Anafilaktoid |
| betegségek és | reakció, |
| tünetek | angiooedema |
| Idegrendszeri | Fejfájás, |
| betegségek és | szédülés, |
| tünetek | száj paraesthesia |
és aluszékonyság
Szívbetegségek és Tachycardia
a szívvel
kapcsolatos
tünetek
| Légzőrendszeri, | Interstitialis |
| mellkasi és | tüdőbetegség |
| mediastinalis | (lásd 4.4 pont) |
betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri Hányinger Hasmenés, Pancreatitis
betegségek és hasi fájdalom,
tünetek hányás
Máj-és Kóros Hepatitis
epebetegségek májfunkciós
illetve tünetek értékek
A bőr és a bőr Bőrkiütés
alatti szövet
betegségei és
tünetei
Általános Asthenia Fájdalom
tünetek, az
alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
Kiválasztott mellékhatások leírása Máj-és epebetegségek illetve tünetek A szérum alanin aminotranszferáz-szintjének emelkedése rendszerint a riluzol kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett; általában átmeneti volt, és 2 – 6 hónap múlva, a kezelés folytatása mellett visszatért a normálérték felső határának kétszerese alá. Ezek az enzimszint emelkedések sárgasággal járhatnak. Azoknál a klinikai vizsgálatban részt vett betegeknél (n=20), akiknél a szérum ALT-szint a normálérték felső határának ötszörösét meghaladta, a kezelést megszakították, és ezt
követően a legtöbb esetben 2 – 4 hónapon belül az ALT-értéke a normálérték felső határának kétszerese alá csökkent (lásd 4.4 pont). Vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az ázsiai betegek hajlamosabbak lehetnek a kóros májfunkciós értékek kialakulására – az ázsiai betegek 3,2%-a (194/5995), míg a fehérbőrű betegek 1,8%-a (100/5641). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egyedi esetekben neurológiai és pszichés tüneteket, stuporral, kómával járó akut toxikus encephalopathiát és methaemoglobinaemiát figyeltek meg. Túladagolás esetén a kezelés tüneti és szupportív.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX02. Hatásmechanizmus Noha az ALS patogenezise nem teljesen tisztázott, felmerült, hogy a glutamát (a központi idegrendszer fő serkentő neurotranszmittere) szerepet játszik a betegség során előforduló sejtelhalásban. A riluzol feltehetőleg a glutamáttal kapcsolatos folyamatok gátlása révén fejti ki hatását. A pontos hatásmechanizmus nem tisztázott. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy vizsgálatban 155 betegnek véletlenszerű besorolás alapján adtak 100 mg/nap (naponta kétszer 50 mg) riluzolt vagy placebót, és 12 – 21 hónapon keresztül nyomon követték őket. A 4.1 pont második bekezdésében definiált túlélés a riluzolt szedők esetében jelentősen meghosszabbodott a placebót szedőkhöz képest. Az átlagos túlélési idő 17,7 hónap volt, szemben a placebo csoport 14,9 hónapjával. Egy dóziskereső vizsgálatban 959 ALS-es beteget véletlenszerűen soroltak be négy kezelési csoportba
- melynek során napi 50, 100, vagy 200 mg riluzollal, illetve placebóval kezelték őket – és állapotukat
18 hónapon keresztül nyomon követték. A napi 100 mg riluzollal kezelt betegek esetében a túlélés jelentősen magasabb volt a placebót kapó betegekhez képest. A napi 50 mg riluzol hatása statisztikailag nem különbözött jelentősen a placebóétól, a napi 200 mg riluzol hatása pedig lényegében megfelelt a napi 100 mg-os adagénak. Az átlagos túlélési idő a napi 100 mg riluzol esetében megközelítette a 16,5 hónapot, szemben a placebo 13,5 hónapjával. Egy párhuzamos vizsgálatban, amely a betegség késői stádiumában lévő betegek esetében mérte fel a riluzol hatékonyságát és biztonságos voltát, a túlélési idő és a motoros funkciók a riluzol mellett nem különböztek jelentősen a placebo mellett mért értékektől. Ebben a vizsgálatban a betegek többségének vitálkapacitása kevesebb volt 60%-nál.
Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban, amely japán betegek esetében vizsgálta a riluzol hatásosságát és relatív ártalmatlanságát, 204 beteget véletlenszerűen soroltak be két csoportba: az egyik csoport napi 100 mg (naponta kétszer 50 mg) riluzolt, a másik csoport placebót kapott, majd állapotukat 18 hónapon keresztül nyomon követték. Ebben a vizsgálatban a hatásosságot az önálló járásra való képtelenség, a felső végtag működésének kiesése, a tracheostomia, illetve a gépi lélegeztetés és a gyomorszondán keresztül történő táplálás szükségessége valamint a halálozás alapján értékelték. Azoknak a riluzollal kezelt betegeknek a túlélési ideje, akik nem szorultak tracheostomiára, nem különbözött jelentősen a placebo csoportétól. Mindamellett ennek a vizsgálatnak csekély volt a statisztikai jelentősége a kezelt csoportok közötti különbségek kimutatásához. A fentebb említett vizsgálatokat is magában foglaló meta-analízis a riluzol túlélésre gyakorolt, kevésbé szembeszökő hatását mutatta a placebóhoz képest, noha a különbség statisztikailag jelentős maradt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A riluzol farmakokinetikáját egészséges férfi önkéntesekben vizsgálták 25-300 mg egyszeri per os alkalmazása és naponta 2 x 25-100 mg többszöri per os alkalmazása után. A plazmaszintek az adag növelésével lineárisan emelkednek, a farmakokinetikai profil pedig független az adagtól. Ismételt adagok alkalmazásakor (napi 2 x 50 mg riluzol kezelés 10 napon át) a riluzol változatlan formában mintegy a kétszeresére szaporodik fel a plazmában, és a steady state-et 5 napnál rövidebb idő alatt éri el. Felszívódás A riluzol orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció 60-90 percen belül alakul ki (Cmax = 173 ± 72 ng/ml [SD]). Az adag mintegy 90%-a szívódik fel, az abszolút biohasznosulás pedig 60 ± 18%. A felszívódás sebessége és mértéke csökken, ha magas zsírtartalmú étel mellett veszik be a riluzolt (a Cmax 44%-kal, az AUC pedig 17%-kal lesz kisebb). Eloszlás A riluzol kiterjedten eloszlik az egész testben, és kimutatták, hogy átjut a vér-agy gáton. A riluzol megoszlási tere mintegy 245 ± 69 l (3,4 l/kg). A riluzol körülbelül 97%-a fehérjéhez kötött, főleg a szérum albuminhoz és a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A plazmában a fő komponens a változatlan riluzol. Ezt a citokróm P450 metabolizálja, amit glukuronsavas konjugáció követ. Az emberi máj készítményeken végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a riluzol metabolizmusában fő szerepet játszó izoenzim a citokróm P450 1A2. A vizeletben kimutatott anyagcseretermékek: három fenolszármazék, egy ureid-származék és a változatlan riluzol. A riluzol metabolizmus elsődleges útja a citokróm P450 1A2 által végzett kezdeti oxidáció, ennek terméke az N-hidroxi-riluzol (RPR112512), a riluzol fő aktív metabolitja. Ez az anyagcseretermék glukuronsavas konjugációval gyorsan O- és N-glükuroniddá alakul. Elimináció Az eliminációs felezési idő 9-15 óra. A riluzol főként a vizelettel választódik ki. A vizelettel kiválasztott teljes mennyiség az adag mintegy 90%-ának felel meg. A vizeletben található metabolitok több mint 85%-át a glükuronidok teszik ki. A riluzol adag mindössze 2%-át lehetett változatlanul kimutatni a vizeletben.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nincs jelentős különbség a farmakokinetikai paraméterekben a mérsékelt vagy súlyos krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek (10 - 50 ml/perces kreatinin clearance) és az egészséges önkéntesek között a riluzol egyszeri 50 mg-os orális adagját követően. Idősek Az idősek (70 év felettiek) esetében az ismételt alkalmazás (napi 2 x 50 mg riluzol 4,5 napon át) nem befolyásolta a riluzol farmakokinetikai paramétereit. Májkárosodás Egyszeri orális 50 mg-os adag bevétele után a riluzol AUC értéke enyhe krónikus májelégtelenségben körülbelül az 1,7-szeresére, mérsékelt krónikus májelégtelenségben pedig körülbelül háromszorosára emelkedik. Rassz A riluzol és metabolitja, az N-hidroxi-riluzol farmakokinetikájának megismerése céljából 16 egészséges japán és 16 egészséges fehér felnőtt férfin végzett klinikai vizsgálat - amely során 8 napon keresztül szájon át, naponta kétszer, ismételt dózisú riluzolt adtak – azt mutatta, hogy a japán csoportban alacsonyabb riluzol expozíció alakul ki (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] és AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]), míg a metabolit expozíciója a két csoportban hasonló. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Sem patkányokon, sem egereken nem lehetett kimutatni a riluzol semmiféle karcinogén hatását. A riluzollal végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak voltak. A riluzol fő aktív metabolitjával végzett két in vitro vizsgálatban pozitív eredményt kaptak. Hét intenzív standard in vitro és in vivo vizsgálatban ez a metabolit nem mutatott genotoxicitást. A fenti adatok alapján és figyelembe véve az egereken és patkányokon végzett negatív karcinogenitási vizsgálatokat, a fenti metabolit genotoxikus hatását emberek esetében nem tekintik relevánsnak. Patkányokon és majmokon végzett szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatokban nem következetesen vörösvérsejt paraméter csökkenést és/vagy májfunkciós paraméter eltéréseket észleltek. A kutyák esetében hemolitikus anémiát figyeltek meg. Egyetlen toxicitási vizsgálat alkalmával a kezelt nőstény patkányok petefészkében nagyobb gyakorisággal figyelték meg a sárgatestek hiányát, mint a kontroll csoportban. Ezt az egyedi jelenséget semmilyen más vizsgálatban, illetve fajban nem tapasztalták. Mindezeket a megfigyeléseket az emberek esetében alkalmazott napi 100 mg-os adagnál 2- 10-szer magasabb adagok mellett tették. 14 Vemhes patkányoknál kimutatták a C-riluzol placentán keresztül történő átjutását a magzatba. A riluzol patkányok esetében, a megtermékenyülési arány és a beágyazódási szám csökkenéséhez vezetett az emberek klinikai kezelésekor alkalmazott szisztémás expozíciós szint legalább kétszerese mellett. Állatokon végzett reproduktív vizsgálatok során nem tapasztaltak fejlődési rendellenességeket. 14 Szoptató patkányoknál a C-riluzolt kimutatták a tejben.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Kroszkarmellóz-nátrium Filmbevonat Hipromellóz Makrogol 6000 Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A tablettákat átlátszatlan PVC/alumínium buborékcsomagolás tartalmazza. Mindegyik doboz 28, 56, 98, 112 vagy 168 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/768/001 EU/1/12/768/002 EU/1/12/768/003 EU/1/12/768/004 EU/1/12/768/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. január 09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.