Rinvoq 45 mg retard tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

RINVOQ 15 mg retard tabletta RINVOQ 30 mg retard tabletta RINVOQ 45 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

RINVOQ 15 mg retard tabletta 15 mg upadacitinibnek megfelelő upadacitinib-hemihidrátot tartalmaz retard tablettánként. RINVOQ 30 mg retard tabletta 30 mg upadacitinibnek megfelelő upadacitinib‑hemihidrátot tartalmaz retard tablettánként. RINVOQ 45 mg retard tabletta 45 mg upadacitinibnek megfelelő upadacitinib‑hemihidrátot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta RINVOQ 15 mg retard tabletta Lila színű, 14 × 8 mm méretű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, retard tabletta, egyik oldalán „a15” mélynyomású jelzéssel. RINVOQ 30 mg retard tabletta Piros színű, 14 × 8 mm méretű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, retard tabletta, egyik oldalán „a30” mélynyomású jelzéssel. RINVOQ 45 mg retard tabletta Sárga–foltos sárga színű, 14 × 8 mm méretű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, retard tabletta, egyik oldalán „a45” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A RINVOQ a közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik egy vagy több betegségmódosító reumaellenes gyógyszerre (DMARD) nem reagáltak megfelelően, vagy a kezelést nem tolerálták. A RINVOQ alkalmazható monoterápiaként vagy metotrexáttal kombinációban is.

Arthritis psoriatica A RINVOQ aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik egy vagy több betegségmódosító reumaellenes gyógyszerre (DMARD) nem reagáltak megfelelően, vagy a kezelést nem tolerálták. A RINVOQ alkalmazható monoterápiaként vagy metotrexáttal kombinációban is. Axiális spondyloarthritis Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axSpA) A RINVOQ aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, amely az emelkedett C-reaktív protein (CRP-) szintből és/vagy mágneses rezonancia (MR) képalkotó vizsgálattal látszik, és akik nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID). Spondylitis ankylopoetica (AS, radiológiailag igazolt axiális spondyloarthritis) A RINVOQ aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára. Óriássejtes arteritis A RINVOQ óriássejtes arteritis kezelésére javallott felnőtt betegeknél. Atópiás dermatitis A RINVOQ a közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Colitis ulcerosa A RINVOQ közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik a hagyományos terápiára vagy egy biológiai gyógyszerre nem megfelelően reagáltak, akiknél megszűnt a terápiás válasz, vagy akik a kezelést nem tolerálták. Crohn-betegség A RINVOQ közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik a hagyományos terápiára vagy egy biológiai gyógyszerre nem reagáltak megfelelően, akiknél megszűnt a terápiás válasz, vagy akik a kezelést nem tolerálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az upadacitinib-kezelést az upadacitinib javallatainak diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis Az upadacitinib javasolt dózisa 15 mg, naponta egyszer. A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál az axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél, akiknél 16 hetes kezelés után nem mutatkozik klinikai válasz. A kezdetben részleges terápiás választ mutató betegek egy részénél a kezelés folytatása esetén a 16. hetet követően is mutatkozhat javulás.

Óriássejtes arteritis Az upadacitinib javasolt dózisa 15 mg naponta egyszer, kortikoszteroid fokozatosan csökkenő dózisban történő alkalmazásával kombinálva. Az upadacitinib monoterápia nem alkalmazható az akut relapszus kezelésére (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroid elhagyását követően a naponta egyszer alkalmazott 15 mg upadacitinib alkalmazható monoterápiában is az óriássejtes arteritis krónikus jellegére való tekintettel. Az 52. héten túli kezelés esetén figyelembe kell venni a betegség aktivitását, az orvosi megítélést és a beteg választását is. Atópiás dermatitis Az upadacitinib javasolt dózisa 15 mg vagy 30 mg naponta egyszer, a beteg állapotától függő egyedi elbírálás alapján.

A 15 mg-os dózis javasolt azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a vénás thromboembolia

(VTE), a súlyos cardiovascularis esemény (MACE) és a malignitás kockázata (lásd 4.4 pont).

A napi egyszeri 30 mg‑os dózis megfelelő lehet azoknál a betegeknél, akiknél a betegségteher

nagy, és akiknél nem emelkedett a VTE, a MACE és a malignitás kockázata (lásd 4.4 pont), valamint azoknál, akik nem reagálnak megfelelően a napi egyszeri 15 mg‑os dózisra.

A 15 mg-os dózis javasolt a legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők (12-től 17 éves

korig) esetében. Amennyiben a beteg nem reagál megfelelően a napi egyszeri 15 mg-os dózisra, a dózis napi egyszeri 30 mg-ra emelhető.

A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni fenntartó dózisként.

65 éves és idősebb betegek esetében az ajánlott dózis 15 mg naponta egyszer (lásd 4.4 pont). Egyidejűleg alkalmazott lokális kezelések Az upadacitinib alkalmazható lokális kortikoszteroid-kezeléssel együtt vagy anélkül. Lokális kalcineurin-gátlók alkalmazhatók az érzékeny területeken, például az arcon, a nyakon, valamint az intertriginosus és a genitális területeken. Meg kell fontolni az upadacitinib‑kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akiknél 12 hét kezelés után nem mutatkozik kedvező terápiás hatás. Colitis ulcerosa Indukció Az upadacitinib javasolt indukciós dózisa 45 mg naponta egyszer, 8 héten át. Azoknál a betegeknél, akiknél a 8. hétre nem jelentkezik megfelelő terápiás előny, a napi egyszeri 45 mg upadacitinibkezelés további 8 hetes időtartamig folytatható (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a

héten sem mutatkozik terápiás előny, abba kell hagyni az upadacitinib alkalmazását.

Fenntartó kezelés Az upadacitinib javasolt fenntartó dózisa 15 mg vagy 30 mg, naponta egyszer, a beteg állapotától függő egyedi elbírálás alapján:

A 15 mg-os dózis javasolt azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a VTE, a MACE és a

malignitás kockázata (lásd 4.4 pont).

A napi egyszeri 30 mg-os dózis megfelelő lehet például az olyan betegeknél, akiknél a

betegségteher nagy, vagy akiknél 16 hetes indukcióra volt szükség, és akiknél nem emelkedett a VTE, a MACE és a malignitás kockázata (lásd 4.4 pont), valamint azoknál, akiknél a napi egyszeri 15 mg-os dózis alkalmazása mellett nem jelentkezett megfelelő terápiás előny.

A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni fenntartó dózisként.

A 65 éves és idősebb betegek esetében a javasolt dózis 15 mg, naponta egyszer (lásd 4.4 pont).

Az upadacitinib-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroid dózisa a szokásos ellátásnak megfelelően csökkenthető és/vagy elhagyható. Crohn-betegség Indukció Az upadacitinib javasolt indukciós dózisa 45 mg naponta egyszer, 12 héten át. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti 12 hetes indukció után nem jelentkezik megfelelő terápiás előny, az indukció további 12 héttel meghosszabbítható, napi egyszeri 30 mg dózissal. Ezeknél a betegeknél abba kell hagyni az upadacitinib alkalmazását, ha 24 hetes kezelés után sem mutatkozik terápiás előny. Fenntartó kezelés Az upadacitinib javasolt fenntartó dózisa 15 mg vagy 30 mg, naponta egyszer, a beteg állapotától függő egyedi elbírálás alapján:

A 15 mg-os dózis javasolt azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a VTE, a MACE és a

malignitás kockázata (lásd 4.4 pont).

A napi egyszeri 30 mg-os dózis megfelelő lehet például az olyan betegeknél, akiknél a

betegségteher nagy, és akiknél nem emelkedett a VTE, a MACE és a malignitás kockázata (lásd 4.4 pont), valamint azoknál, akiknél a napi egyszeri 15 mg-os dózis mellett nem jelentkezett megfelelő terápiás előny.

A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni fenntartó dózisként.

A 65 éves és idősebb betegek esetében a javasolt fenntartó dózis 15 mg, naponta egyszer (lásd 4.4 pont). Az upadacitinib-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisa a szokásos ellátásnak megfelelően csökkenthető és/vagy elhagyható. Interakciók Azok a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek, akik a citokróm P450 (CYP) 3A4 erős inhibitorait kapják (pl. ketokonazolt, klaritromicint), a javasolt indukciós dózis napi egyszeri 30 mg, a javasolt fenntartó dózis pedig napi egyszeri 15 mg (lásd 4.5 pont). Az adagolás megkezdése A kezelés nem kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám (absolute 9 lymphocyte count, ALC) <0,5 ×10 sejt/l, az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count, 9 ANC) <1 ×10 sejt/l vagy a hemoglobin- (Hb-) szint <8 g/dl (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az adagolás felfüggesztése Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a kezelést fel kell függeszteni a fertőzés megszűnéséig. Szükség lehet a kezelés felfüggesztésére kóros laboratóriumi értékek kezelése érdekében, az

táblázatban leírtak szerint.

1. táblázat Laboratóriumi eredmények és monitorozási iránymutatás

Laboratóriumi Monitorozási iránymutatás

eredmények Teendő

A kezelést fel kell A kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés Abszolút függeszteni, ha az ANC megkezdését követően legfeljebb 12 hét 9 neutrophilszám <1 ×10 sejt/l, és akkor elteltével kiértékelést kell végezni. Ezt (ANC) indítható újra, ha az ANC ezt követően a beteg egyéni kezelésének az értéket ismét meghaladja. megfelelően kell a kiértékelést elvégezni. A kezelést fel kell Abszolút függeszteni, ha az ALC 9 lymphocytaszám <0,5 ×10 sejt/l, és akkor (ALC) indítható újra, ha az ALC ezt az értéket ismét meghaladja. A kezelést fel kell függeszteni, ha a Hb <8 g/dl, Hemoglobin (Hb) és akkor indítható újra, ha a Hb ezt az értéket ismét meghaladja. A kezelést átmenetileg fel A kezelés megkezdése előtt, majd ezt kell függeszteni, ha követően a rutin betegellátási gyakorlatnak Májtranszaminázok gyógyszer okozta megfelelően kell a kiértékelést elvégezni. májkárosodás gyanúja merül fel. A betegeket a 12 héttel a kezelés megkezdése után, azt hyperlipidaemiára vonatkozó követően pedig a hyperlipidaemiára Lipidek nemzetközi szakmai vonatkozó nemzetközi szakmai irányelvek irányelvek szerint kell szerint kell a kiértékelést elvégezni. kezelni. Különleges betegcsoportok Idősek Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis A 75 éves és idősebb betegekkel kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 pont). Atópiás dermatitis Atópiás dermatitis esetében 65 éves és idősebb betegeknél nem javasolt napi 15 mg-os dózisnál nagyobb dózist alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8. pont). Colitis ulcerosa és Crohn-betegség Colitis ulcerosa és Crohn-betegség esetén a napi egyszeri 15 mg-nál nagyobb fenntartó dózis alkalmazása nem javasolt a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az upadacitinib biztonságosságát és hatásosságát a 75 éves és idősebb betegeknél még nem igazolták. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodás esetén az upadacitinib alkalmazásával kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). Az upadacitinib óvatossággal alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a 2. táblázatban foglaltak szerint. Az upadacitinib alkalmazását végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél az alkalmazása nem javasolt.

a

2. táblázat Javasolt dózis súlyos vesekárosodás esetén

Terápiás javallat Javasolt napi egyszeri dózis

Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, 15 mg axiális spondyloarthritis, óriássejtes arteritis, atópiás dermatitis Colitis ulcerosa, Crohn-betegség Indukció: 30 mg Fenntartó: 15 mg a 2 becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) 15 – <30 ml/perc/1,73 m Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos fokú (Child– Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az upadacitinib nem alkalmazható súlyos fokú (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A RINVOQ biztonságosságát és hatásosságát a 12 évesnél fiatalabb, atópiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A RINVOQ biztonságosságát és hatásosságát rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában, axiális spondyloarthritisben, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A RINVOQ-nak gyermekek és serdülők esetén óriássejtes arteritis javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A RINVOQ tablettát naponta egyszer, szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, bármely napszakban. Annak biztosítása érdekében, hogy a teljes dózis megfelelően szívódjon fel, a tablettát egészben kell lenyelni: nem szabad több részre osztani, széttörni vagy elrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Aktív tuberculosis (tbc) vagy más aktív, súlyos fertőzés (lásd 4.4 pont).
•	Súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont).
•	Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az upadacitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva:

65 éves és idősebb betegek;
olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség, vagy egyéb

cardiovascularis kockázati tényező szerepel (például az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzók);

a malignus betegségek kockázati tényezőivel érintett betegek (például fennálló vagy az

anamnézisben szereplő malignus betegség)

Alkalmazás 65 éves és idősebb betegeknél A tofacitinib (egy másik Janus-kináz- [JAK-] gátló) széles körű, randomizált vizsgálatának eredményeit figyelembe véve a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb a MACE, a malignus betegségek, a súlyos fertőzések és a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázata, ezért az upadacitinib csak abban az esetben alkalmazandó ennél a betegcsoportnál, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. A 65 éves és idősebb betegeknél az upadacitinib napi egyszeri 30 mg-os dózisa mellett fennáll a mellékhatások fokozott kockázata. Következésképpen ennél a betegcsoportnál a hosszú távú alkalmazásra javasolt dózis 15 mg naponta egyszer (lásd 4.2 és 4.8 pont). Immunszuppresszív gyógyszerek A potens immunszuppresszánsokkal, mint például azatioprinnal, 6-merkaptopurinnal, ciklosporinnal, takrolimusszal, valamint biológiai DMARD-okkal vagy más JAK-gátlókkal történő együttes alkalmazást nem vizsgálták, így az ilyen alkalmazás nem javasolt, mert az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Súlyos fertőzések Upadacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzésekről. Az upadacitinibbel kapcsolatban jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia (lásd 4.8 pont) és a cellulitis. Upadacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak bakteriális meningitis és sepsis eseteiről. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis, multidermatomalis herpes zoster fertőzés, oralis/oesophagealis candidiasis és cryptococcosis eseteit jelentették az upadacitinib alkalmazása kapcsán. Az upadacitinib-kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn, beleértve a lokalizált fertőzéseket is (lásd 4.3 pont). Az upadacitinib-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azoknál a betegeknél, akik:

•	krónikus vagy visszatérő fertőzésben szenvednek;
•	tuberculosisnak voltak kitéve;
•	a kórtörténetükben súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel;
•	olyan területen laktak vagy olyan területre utaztak, ahol endémiás tuberculosis vagy endémiás

gombás fertőzések fordulnak elő; vagy

olyan alapbetegségük van, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésekre.

A betegeket az upadacitinib-kezelés alatt és a kezelés után is szorosan monitorozni kell fertőzéses jelek és tünetek észlelése érdekében. Az upadacitinib-kezelést fel kell függeszteni, ha a betegnél súlyos vagy opportunista fertőzés alakul ki. Ha egy betegnél az upadacitinib-kezelés alatt új fertőzés alakul ki, a beteget az immunkompromittált betegekre vonatkozó irányelveknek megfelelően azonnal és teljes körűen ki kell vizsgálni; megfelelő antimikrobiális kezelést kell kezdeni, a beteget gondosan monitorozni kell, illetve az upadacitinib-kezelést fel kell függeszteni, ha a beteg nem reagál az antimikrobiális kezelésre. Az upadacitinib-kezelés a fertőzés megszűnése után indítható újra. Az upadacitinib 15 mg-os dózisával összehasonlítva az upadacitinib 30 mg-os dózisa esetén súlyos fertőzések fokozott kockázatát figyelték meg. Mivel az időseknél és a diabetesben szenvedő betegek körében általában nagyobb a fertőzések incidenciája, az idősek és a diabetesben szenvedő betegek kezelése során körültekintően kell eljárni. A 65 éves és idősebb betegeknél csak akkor szabad alkalmazni az upadacitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 4.2 pont).

Tuberculosis Az upadacitinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél tuberculosis- (tbc-) szűrést kell végezni. Az upadacitinib nem adható aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Az upadacitinib-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a tbc-ellenes kezelés indítását azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében korábban nem kezelt, latens tbc szerepel, vagy akiknél fennállnak a tbc-fertőzés kockázati tényezői. Szükség esetén javasolt konzultálni egy, a tbc kezelésében jártas szakorvossal, az esetleges antituberculoticus kezelés megkezdésének elbírálása érdekében. Monitorozni kell a betegeket a tuberculosisra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, beleérve az olyan betegeket is, akiknél a latens tbc teszteredménye a kezelés megkezdése előtt negatív volt. Vírusreaktiváció A klinikai vizsgálatokban vírusreaktivációt, többek között herpesvírus- (pl. herpes zoster) reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). A herpes zoster fertőzés kialakulásának kockázata nagyobbnak mutatkozott az upadacitinibbel kezelt japán betegek körében. Ha a betegnél herpes zoster fertőzés lép fel, fontolóra kell venni az upadacitinib-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig. A vírusos hepatitis szűrését és a reaktiválódás monitorozását az upadacitinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is el kell végezni. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis-C-antitest- és a hepatitis-C-vírus-RNS-pozitívak voltak. Kizárták továbbá a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket is, akik a hepatitis-B felszíni antigén- vagy a hepatitis-B-vírus-DNSpozitívak voltak. Ha az upadacitinib-kezelés alatt hepatitis-B-vírus-DNS-pozitivitást észlelnek, hepatológussal kell konzultálni. Vakcináció Nem áll rendelkezésre adat az upadacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásra adott válaszáról. Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása nem javasolt az upadacitinib-kezelés alatt vagy közvetlenül előtte. Az upadacitinib-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a betegeknél végezzék el az összes immunizációt – beleértve a profilaktikus zosteroltásokat is – az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint (lásd 5.1 pont). Malignus betegségek JAK-gátlókat, többek között upadacitinibet kapó betegeknél lymphomáról és egyéb malignus betegségekről számoltak be. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50 éves vagy idősebb kor és legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennállása mellett rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében végzett, széles körű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában – a tumornecrosis faktor- (TNF-) gátlókhoz viszonyítva – a tofacitinib mellett nagyobb arányban fordultak elő malignus betegségek, különösen tüdőrák, lymphoma és nem melanoma típusú bőrrák (NMSC). Az upadacitinib 15 mg-os dózisával összehasonlítva az upadacitinib 30 mg-os dózisa esetén a malignus betegségek fokozott kockázatát figyelték meg. 65 éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányozó betegeknél, vagy akiknél fennállnak malignus betegségek kockázati tényezői (pl. fennálló vagy az anamnézisében szereplő malignus betegség), az upadacitinib csak abban az esetben alkalmazandó, ha nem áll rendelkezésre egyéb megfelelő kezelési alternatíva.

Nem melanoma típusú bőrrák (NMSC) Upadacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak nem melanoma típusú bőrrák eseteiről (lásd 4.8 pont). Az upadacitinib 15 mg-os dózisával összehasonlítva az upadacitinib 30 mg-os dózisa esetén a nem melanoma típusú bőrrák fokozott kockázatát figyelték meg. Rendszeres bőrvizsgálat ajánlott minden betegnél, különösen azoknál, akiknél fennállnak a bőrrák kockázati tényezői. Haematológiai eltérések A klinikai vizsgálatokban a betegek legfeljebb 1%-ánál jelentették az abszolút neutrophilszám (ANC) 9 9 <1 ×10 sejt/l, az abszolút lymphocytaszám (ALC) <0,5 ×10 sejt/l, és a hemoglobin <8 g/dl (lásd 4.8 pont) érték erőfordulását. Nem szabad a kezelést megkezdeni, illetve a már zajló kezelést 9 átmenetileg fel kell függeszteni, ha a betegellátás során a betegnél az ANC <1 ×10 sejt/l, az ALC 9 <0,5 ×10 sejt/l vagy a hemoglobin <8 g/dl (lásd 4.2 pont) értékét észlelik. Gastrointestinalis perforációk Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően diverticulitis és gastrointestinalis perforáció eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Az upadacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll a gastrointestinalis perforáció kockázata (pl. diverticulosisban szenvedő betegek, kórelőzményben szereplő diverticulitis, vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], kortikoszteroidok vagy opioidok szedése). Az aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fokozott a bélperforáció kialakulásának kockázata. Az újonnan megjelenő hasi jeleket és tüneteket mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni a diverticulitis és a gastrointestinalis perforáció korai felismerése érdekében. Súlyos cardiovascularis események (MACE) Az upadacitinib klinikai vizsgálataiban MACE-esetek előfordulását figyeltek meg. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50 éves vagy idősebb kor és legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennállása mellett rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében végzett széles körű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában – a TNF-gátlókhoz viszonyítva – a tofacitinib mellett nagyobb arányban fordultak elő MACE-esetek, definíció szerint cardiovascularis halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) és nem halálos kimenetelű stroke. Következésképpen a 65 éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, vagy akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség szerepel, illetőleg akiknél fennállnak más cardiovascularis kockázati tényezők, az upadacitinib csak abban az esetben alkalmazandó, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Lipidek Az upadacitinib-kezeléssel összefüggésben a szérum lipidparamétereinek dózisfüggő emelkedését jelentették, beleértve az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a HDL-koleszterinszint emelkedését (lásd 4.8 pont). Sztatinkezelés hatására a megemelkedett LDL-koleszterin értéke a kezelés előtti szintre csökkent, habár az erre vonatkozó evidencia korlátozott. A lipidparaméterek ilyen emelkedésének a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását nem állapították meg (a monitorozási iránymutatást lásd 4.2 pont). Májtranszaminázszint-emelkedés A placebokezeléshez viszonyítva az upadacitinib-kezelés mellett a májenzimszintek emelkedésének nagyobb incidenciáját figyelték meg (lásd 4.8 pont).

A májtranszaminázok szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően is a rutin betegellátási gyakorlat szerint meg kell határozni. Javasolt haladéktalanul kivizsgálni a májenzimszint-emelkedés okát, hogy azonosítani lehessen az esetleges gyógyszer által okozott májkárosodás eseteit. Ha a rutin betegellátás során a GPT (ALAT) szintjének vagy a GOT (ASAT) szintjének emelkedését észlelik, és felmerül a gyógyszer által okozott májkárosodás gyanúja, az upadacitinib-kezelést ezen diagnózis kizárásáig fel kell függeszteni. Vénás thromboembolia (VTE) Az upadacitinib klinikai vizsgálataiban mélyvénás thrombosis (MVT) és tüdőembólia (PE) eseteit figyelték meg. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy széles körű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50 éves és idősebb kor és legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennállása mellett rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél dózisfüggően nagyobb arányban észleltek VTE-t – beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát – tofacitinibbel, mint TNF-gátlókkal. Azoknál a betegeknél, akiknél cardiovascularis vagy malignus betegségek kockázati tényezői állnak fenn (lásd továbbá: 4.4 pont, „Súlyos cardiovascularis események [MACE]” és „Malignus betegségek”), az upadacitinib csak abban az esetben alkalmazandó, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Az upadacitinib körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél a VTE-nek a cardiovascularis kockázati tényezőktől vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő ismert rizikófaktorai állnak fenn. A vénás thromboemboliának a cardiovascularis kockázati tényezőktől vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő ismert rizikófaktorai közé tartoznak a következők: korábbi VTE, nagyobb műtét, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló terápia alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. Az upadacitinib-kezelés ideje alatt a betegeknél rendszeres időközönként ismételt vizsgálatot kell végezni a VTE kockázatának esetlegesen bekövetkező változásai ellenőrzésére. A VTE-re utaló jelek vagy tünetek esetén a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és VTE gyanúja esetén az érintett betegnél abba kell hagyni az upadacitinib-kezelést az alkalmazott dózistól függetlenül. Retinalis vénás elzáródás Retinalis vénás elzáródásról számoltak be JAK-gátló- (köztük az upadacitinib-) kezelésben részesülő betegeknél. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha retinalis vénás elzáródásra utaló tüneteket tapasztalnak. Túlérzékenységi reakciók Upadacitinibet kapó betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anaphylaxia és angiooedema) számoltak be. Klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció kialakulása esetén az upadacitinib adását meg kell szakítani, és el kell indítani a megfelelő kezelést (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél A JAK-gátló- (köztük az upadacitinib-) kezelés megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be a diabetes elleni kezelésben részesülő betegeknél. Hypoglykaemia előfordulása esetén szükség lehet a diabetes elleni gyógyszer dózisának módosítására. Gyógyszermaradvány a székletben Az upadacitinibet szedő betegeknél előfordultak jelentések gyógyszermaradványról a székletben vagy a sztómán keresztül ürülő béltartalomban. A legtöbb jelentés anatómiai (pl. ileosztómia, kolosztómia,

bélreszekció) vagy gastrointestinalis funkcióbeli eltéréseket írt le rövidített gastrointestinalis tranzitidővel. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha ismételten gyógyszermaradványt észlelnek. A betegeket monitorozni szükséges, és másik kezelési lehetőséget kell fontolóra venni, ha nem megfelelő a terápiás válasz. Óriássejtes arteritis Az upadacitinib monoterápia nem alkalmazható akut relapszus kezelésére, mivel ebben az esetben a hatásosságot nem igazolták. Kortikoszteroidot kell alkalmazni orvosi megítélés és a szakmai irányelvek alapján.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása az upadacitinib farmakokinetikájára Az upadacitinib metabolizációja elsősorban a CYP3A4-en keresztül történik. Emiatt az upadacitinib plazmaszintjét befolyásolhatják olyan gyógyszerek, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4 enzimet. Együttes alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal Az upadacitinib expozíciója növekszik, ha erős CYP3A4-gátlókkal (mint pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin és grépfrút) egyidejűleg alkalmazzák. Egy klinikai vizsgálatban az upadacitinib és a ketokonazol együttes alkalmazásakor az upadacitinib Cmax értéke 70%-kal, AUC értéke pedig 75%-kal nőtt. Az upadacitinib 15 mg-os napi egyszeri dózisa körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akiket tartósan kezelnek erős CYP3A4-gátló gyógyszerrel. Az upadacitinib 30 mg‑os napi egyszeri dózisa nem ajánlott olyan, atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél, akiket tartósan kezelnek erős CYP3A4-gátló gyógyszerrel. Azoknál a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a CYP3A4 erős inhibitorait alkalmazzák, a javasolt indukciós dózis napi egyszeri 30 mg, a javasolt fenntartó dózis pedig napi egyszeri 15 mg (lásd 4.2 pont). Hosszú távú kezelés esetén fontolóra kell venni az erős CYP3A4-gátlók helyett más gyógyszer alkalmazását. A grépfrúttartalmú ételek és italok fogyasztását kerülni kell az upadacitinib-kezelés alatt. Együttes alkalmazás CYP3A4-induktorokkal Az upadacitinib expozíciója csökken, amennyiben erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampin és fenitoin) együtt alkalmazzák; ez pedig csökkentheti az upadacitinib terápiás hatását. Egy klinikai vizsgálatban a rifampicin- (erős CYP3A-induktor) dózisok ismétlődő alkalmazása után közvetlenül adott upadacitinib Cmax értéke mintegy 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 60%-kal csökkent. A betegeknél monitorozni kell a betegség aktivitásának változását, ha az upadacitinibet erős CYP3A4induktorral együtt alkalmazzák. A metotrexátnak és a pH-módosító gyógyszereknek (pl. az antacidoknak és a protonpumpa-gátlóknak) nincs hatása az upadacitinib plazmaexpozíciójára. Az upadacitinib hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára A napi egyszeri 30 mg vagy 45 mg upadacitinib ismétlődő adagolása során egészséges egyéneknél kismértékben volt hatással a midazolám (a CYP3A egy szenzitív szubsztrátja) farmakokinetikájára (a midazolám AUC és Cmax értéke egyaránt 24–26%-kal csökkent), mely arra utal, hogy a naponta egyszer adott 30 mg vagy 45 mg upadacitinib enyhén indukálhatja a CYP3A enzimet. Egy klinikai vizsgálatban a rozuvasztatin AUC értéke 33%-kal, az atorvasztatiné 23%-kal csökkent. A rozuvasztatin Cmax értéke 23%-kal csökkent, miután egészséges egyéneknek napi egyszer 30 mg upadacitinib-dózist adtak több egymást követő napon. Az upadacitinib nem befolyásolta relevánsan az atorvasztatin Cmax értékét, valamit az orto-hidroxi-atorvasztatin (az atorvasztatin fő aktív metabolitja) plazmaexpozícióját. A dextrometorfán (szenzitív CYP2D6-szubsztrát) AUC-értéke 30%-kal, Cmaxértéke pedig 35%-kal növekedett (korlátozott mértékben), miután egészséges egyéneknek napi egyszer

45 mg upadacitinibet adtak több egymást követő napon, ami arra utal, hogy a napi egyszeri 45 mg upadacitinib enyhe CYP2D6-gátló hatással bír. Az upadacitinibbel történő együttes alkalmazáskor nincs szükség a CYP3A-szubsztrátok, a CYP2D6-szubsztrátok, a rozuvasztatin vagy az atorvasztatin dózismódosítására. Az upadacitinib nem befolyásolja relevánsan az etinilösztradiol, a levonorgesztrel, illetve a metotrexát plazmaexpozícióját, továbbá a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek szubsztrátját képező gyógyszerek plazmaexpozícióját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt, és az upadacitinib utolsó dózisának bevétele után még 4 hétig. A kezelt gyermek és serdülőkorú lányokat és/vagy azok szüleit/gondviselőit tájékoztatni kell arról, hogy szükséges értesíteniük a kezelőorvost, amennyiben a beteg első menstruációja bekövetkezik az upadacitinib alkalmazása idején. Terhesség Az upadacitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az upadacitinib teratogén volt patkányoknál és nyulaknál; in utero expozíció esetén patkánymagzatoknál a csontokra, míg nyúlmagzatoknál a szívre fejtett ki káros hatást. Az upadacitinib ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha egy nő az upadacitinib szedése alatt teherbe esik, tájékoztatást kell adni a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy az upadacitinib / az upadacitinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az upadacitinib kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az upadacitinib nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Az upadacitinib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem vizsgálták az upadacitinib humán termékenységre esetlegesen kifejtett hatását. Állatkísérletek nem utalnak a termékenységgel kapcsolatos hatásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az upadacitinib kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel szédülés és vertigo fordulhat elő a RINVOQ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a leggyakrabban (a betegek ≥2%-ánál, legalább egy indikációban, a felsorolt indikációk között a legmagasabb arányban) jelentett mellékhatások az upadacitinib 15 mg-os dózisa mellett a felső légúti fertőzések (19,5%), az emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK-) vérszint (8,6%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (4,3%), a bronchitis (3,9%), a hányinger (3,5%), a neutropenia (2,8%), a köhögés (2,2%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (2,2%), valamint a hypercholesteraemia (2,2%) voltak. Az atópiás dermatitis placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a leggyakrabban (a betegek ≥2%-ánál) jelentett mellékhatások az upadacitinib 15 mg‑os vagy 30 mg‑os dózisa mellett a felső légúti fertőzés (25,4%), az acne (15,1%), a herpes simplex fertőzés (8,4%), a fejfájás (6,3%), a megnövekedett CPK-vérszint (5,5%), a köhögés (3,2%), a folliculitis (3,2%), a hasi fájdalom (2,9%), a hányinger (2,7%), a neutropenia (2,3%), a láz (2,1%) és az influenza (2,1%) voltak. A placebokontrollos, colitis ulcerosa és Crohn-betegség indukciós és fenntartó klinikai vizsgálatokban a 45 mg-os, 30 mg-os vagy 15 mg-os dózisban alkalmazott upadacitinibbel összefüggésben leggyakrabban jelentett (a betegek ≥3%-ánál jelentkező) mellékhatások a felső légúti fertőzés (19,9%), a láz (8,7%), a megnövekedett CPK-vérszint (7,6%), az anaemia (7,4%), a fejfájás (6,6%), az acne (6,3%), a herpes zoster fertőzés (6,1%), a neutropenia (6,0%), a bőrkiütés (5,2%), a pneumonia (4,1%), a hypercholesterinaemia (4,0%), a bronchitis (3,9%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (3,9%), a fáradtság (3,9%), a folliculitis (3,6%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (3,5%), a herpes simplex fertőzés (3,2%) és az influenza (3,2%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a súlyos fertőzés volt (lásd 4.4 pont). Az upadacitinibbel történő hosszú távú kezelés biztonságossági profilja általában véve hasonló volt a placebokontrollos időszakban megfigyelt biztonságossági profilhoz, minden indikációban. Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi listája a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). A

táblázatban látható előfordulási gyakoriságok a reumatológiai betegségekben (15 mg), atópiás

dermatitisben (15 mg és 30 mg), colitis ulcerosában (15 mg, 30 mg és 45 mg) vagy Crohnbetegségben (15 mg, 30 mg és 45 mg) alkalmazott RINVOQ-kezelés klinikai vizsgálatai során jelentett mellékhatásokon alapulnak. A táblázat alatti lábjegyzetben külön feltüntetésre került, ha a különböző javallatokban alkalmazva az előfordulási gyakoriság különbségét észlelték.

3. táblázat Mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

a, b Fertőző betegségek és felső légúti bronchitis oralis candidiasis a a parazitafertőzések fertőzések herpes zoster fertőzés diverticulitis a herpes simplex fertőzés sepsis folliculitis influenza húgyúti fertőzés a,h pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem melanoma típusú f nem meghatározott bőrrák daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) a Vérképzőszervi és anaemia a nyirokrendszeri neutropenia betegségek és tünetek lymphopenia c,g Immunrendszeri urticaria súlyos túlérzékenységi a, e betegségek és tünetek reakciók a,b Anyagcsere- és hypercholesterinaemia hypertriglyceridaemia a,b táplálkozási hyperlipidaemia betegségek és tünetek a,j Idegrendszeri fejfájás betegségek és tünetek szédülés a A fül és egyensúly- vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, köhögés mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek a Emésztőrendszeri hasi fájdalom gastrointestinalis i betegségek és tünetek hányinger perforáció a, c, d, g a A bőr és a bőr alatti acne bőrkiütés szövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az fáradtság alkalmazás helyén láz a,k

fellépő reakciók	perifériás oedema
Laboratóriumi és	emelkedett kreatin-
egyéb vizsgálatok	foszfokináz-vérszint
eredményei	emelkedett GPT-

b (ALAT-) szint emelkedett GOTb (ASAT-) szint g testtömeg-növekedés a Összefoglaló néven feltüntetve b Az atópiás dermatitis vizsgálataiban a bronchitis, a hypercholesterinaemia, a hyperlipidaemia, az emelkedett GPT- (ALAT-) és az emelkedett GOT- (ASAT-) szint a nem gyakori kategóriába esett. c A reumatológiai betegségek vizsgálataiban a gyakoriság acne esetében gyakori, urticaria esetében nem gyakori volt. d A colitis ulcerosa vizsgálataiban az acne a gyakori kategóriába esett. e Súlyos túlérzékenységi reakciók, úgymint anaphylaxiás reakció és angiooedema f A jelentett esetek többsége basalsejtes carcinoma vagy laphámsejtes carcinoma volt.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

g Crohn-betegségben a gyakoriság acne esetében gyakori volt, urticaria és testtömeg-növekedés esetében pedig nem gyakori. h A pneumonia Crohn-betegségben gyakori volt, más javallatokban nem gyakori. i A gyakoriság a Crohn-betegség kapcsán végzett klinikai vizsgálatok adatain alapul. j A fejfájás az óriássejtes arteritis klinikai vizsgálatában nagyon gyakori volt. k A gyakoriság az óriássejtes arteritis klinikai vizsgálatán alapul. Kiválasztott mellékhatások leírása Rheumatoid arthritis Fertőzések A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, a fertőzés gyakorisága 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg csoportban 27,4%, míg a placebocsoportban 20,9% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban a fertőzés gyakorisága 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban 19,5%, míg a metotrexát-csoportban 24,0% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot (2630 beteget) tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban a fertőzések összesített aránya hosszú távon 93,7 esemény/100 betegév volt. A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzés gyakorisága 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg csoportban 1,2%, míg a placebocsoportban 0,6% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzés gyakorisága 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban 0,6%, míg a metotrexátcsoportban 0,4% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban a súlyos fertőzések összesített aránya hosszú távon 3,8 esemény/100 betegév volt. A leggyakoribb súlyos fertőzés a pneumonia volt. A súlyos fertőzések aránya stabil maradt a hosszú távú expozíció alatt. Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis) A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az opportunista fertőzések gyakorisága 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg csoportban 0,5%, míg a placebocsoportban 0,3% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban nem volt opportunista fertőzéses eset 12/14 hét alatt az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban, míg a metotrexátcsoportban a gyakoriság 0,2% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban az opportunista fertőzések összesített aránya hosszú távon 0,6 esemény/100 betegév volt. A herpes zoster fertőzés előfordulási aránya hosszú távon a 15 mg upadacitinib csoportban mind az öt III. fázisú klinikai vizsgálatban 3,7 esemény/100 betegév volt. A legtöbb herpes zoster fertőzéses esemény egyetlen dermatomát érintett és nem volt súlyos. Májtranszaminázszint-emelkedés A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát elérő, vagy azt meghaladó glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-, ALAT-) szint-emelkedés és glutamát-oxalát-transzamináz- (GOT-, ASAT-) szint-emelkedés a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 2,1%-ánál, illetve 1,5%-ánál volt megfigyelhető, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az érték 1,5%, illetve 0,7% volt a vizsgálat 12./14. hetéig. A 22 esetből, mikor a májtranszaminázok szintje megemelkedett, az emelkedés legtöbbször tünetmentes és átmeneti jellegű volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát elérő, vagy azt meghaladó GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szint-emelkedés a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 0,8%-ánál, illetve 0,4%-ánál fordult elő, míg a metotrexáttal kezelt betegeknél 1,9%nál, illetve 0,9%-nál észlelték ugyanezt a vizsgálat 12./14. hetéig.

A GPT- (ALAT-) és a GOT- (ASAT-) szint emelkedésének mintázata és incidenciája stabil maradt az idő előrehaladtával, beleértve a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokat is. Lipidszintek emelkedése A 15 mg-os upadacitinib-kezeléssel összefüggésben a lipidparaméterek szintjének emelkedését figyelték meg, ideértve az összkoleszterin, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin szintjének emelkedését. Az LDL/HDL arány nem változott. Az emelkedést 2-4 heti kezelés után észlelték, és az emelkedett szintek stabilak maradtak hosszabb távú kezelés során is. Kontrollos vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték a meghatározott határérték alatt volt, a kezelés 12/14 hete alatt a következő arányokban figyelték meg az érték – legalább egy alkalommal – a meghatározott határérték fölé emelkedését (ideértve azokat a betegeket is, akiknél ez egyetlen alkalommal fordult elő):

Összkoleszterin ≥5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31% (upadacitinib 15 mg vs.

placebocsoport)

LDL-koleszterin ≥3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19% (upadacitinib 15 mg vs.

placebocsoport)

HDL-koleszterin ≥1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61% (upadacitinib 15 mg vs.

placebocsoport)

Trigliceridek ≥2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15% (upadacitinib 15 mg vs. placebocsoport)

Kreatin-foszfokináz A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kreatin-foszfokináz- (CPK-) érték emelkedését figyelték meg a 12/14. hétig. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó CPK-szint-emelkedést az upadacitinib 15 mg csoportban lévő betegek 1,0%-ánál, míg a placebocsoportban lévő betegek 0,3%-ánál észlelték. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó CPK-szint-emelkedés többségében átmeneti jellegű volt, és nem tette szükségessé a kezelés leállítását. Az átlagos CPK-értékek 4 hét alatt emelkedtek meg, az emelkedés átlagos mértéke 60 egység/l volt a 12. héten, ezt követően pedig stabil maradt az emelkedett értéken, hosszan tartó terápia esetén is. Neutropenia A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazva a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a 9 neutrophilszám legalább egy mérés során 1 × 10 sejt/l érték alá csökkenése 12./14. hétig a 15 mg upadacitinib kezelésben részesült betegek 1,1%-ánál fordult elő, míg a placebocsoportban ugyanezt a 9 betegek <0,1%-ánál észlelték. A klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy ANC <1 × 10 sejt/l érték esetén leállították a kezelést (lásd 4.2 pont). Az átlagos neutrophilszám 4-8 hét alatt csökkent le. A neutrophilszám csökkenése az idő előrehaladtával a kiindulási értéknél alacsonyabb értéken stabilizálódott, a hosszan tartó terápia során is. Arthritis psoriatica Összességében a 15 mg-os upadacitinibbel kezelt, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a rheumatoid arthritis kezelésekor megfigyelt biztonságossági profillal. A metotrexáttal kombinált upadacitinib-kezelés mellett nagyobb volt a súlyos fertőzések és a májenzimszintek emelkedésének aránya, mint amit az önmagában alkalmazott

upadacitinib-kezelés mellett észleltek (súlyos fertőzések: 2,6 esemény/100 betegév vs. 1,3 esemény/100 betegév, illetve ≥ grade 3 GPT- [ALAT-] szint-emelkedés: 1,4% vs. 0,4%). Axiális spondyloarthritis Összességében a 15 mg-os upadacitinibbel kezelt aktív axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a rheumatoid arthritis kezelésekor megfigyelt biztonságossági profillal. Új gyógyszerbiztonsági észrevételeket nem azonosítottak. Óriássejtes arteritis Összességében a 15 mg-os upadacitinibbel kezelt óriássejtes arteritisben szenvedő betegek esetében megfigyelt biztonságossági profil általában megegyezett az upadacitinib ismert biztonságossági profiljával. Súlyos fertőzések A placebokontrollos klinikai vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 5,7%, míg a placebocsoportban 10,7% volt. A súlyos fertőzések előfordulási aránya hosszú távon az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 2,9 esemény/100 betegév volt. Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis) A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az opportunista fertőzések (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 1,9%, míg a placebocsoportban 0,9% volt. Az opportunista fertőzések (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) előfordulási aránya hosszú távon az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 0,6 esemény/100 betegév volt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatban a herpes zoster fertőzés gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 5,3%, míg a placebocsoportban 2,7% volt. A herpes zoster fertőzés előfordulási aránya hosszú távon az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 4,1 esemény/100 betegév volt. Atópiás dermatitis Fertőzések A klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában a fertőzések gyakorisága 16 hét alatt 39% és 43% volt a 15 mg és a 30 mg upadacitinib csoportban, a placebocsoportban pedig 30%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a fertőzések előfordulási aránya hosszú távon 98,5 és 109,6 esemény volt 100 betegévre nézve. A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága 16 hét alatt az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban 0,8% és 0,4% volt, a placebocsoportban pedig 0,6%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a súlyos fertőzések előfordulási aránya hosszú távon 2,3 és 2,8 esemény volt 100 betegévre nézve.

Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis) A klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában az összes jelentett opportunista fertőzés (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) ekzema herpeticum volt. Az ekzema herpeticum gyakorisága 16 hét alatt 0,7% és 0,8% volt a 15 mg és a 30 mg upadacitinib csoportban, a placebocsoportban pedig 0,4%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban az ekzema herpeticum előfordulási aránya hosszú távon 1,6 és 1,8 esemény volt 100 betegévre nézve. Egy esetben oesophagealis candidiasist jelentettek upadacitinib 30 mg esetében. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a herpes zoster fertőzés előfordulási aránya hosszú távon 3,5 és 5,2 esemény volt 100 betegévre nézve. A legtöbb herpes zoster fertőzéses esemény egyetlen dermatomát érintett és nem volt súlyos. Laboratóriumi eltérések Az emelkedett GPT- (ALAT-) és/vagy emelkedett GOT- (ASAT-) szint (≥3 × ULN), a 9 lipidparaméterek, a CPK-érték (>5 × ULN) és a neutropenia (ANC <1 × 10 sejt/l) dózisfüggő változásai az upadacitinib‑kezelés során hasonlók voltak, mint a reumatológiai betegségek klinikai vizsgálataiban megfigyelt változások. Az atópiás dermatitis vizsgálataiban 16 hét után az LDL-koleszterinszint kismértékű emelkedését figyelték meg. Az 52. héten az LDL-koleszterinszint emelkedése a kiindulási értékhez viszonyítva átlagosan 0,41 mmol/l volt 15 mg upadacitinib, illetve 0,56 mmol/l volt 30 mg upadacitinib esetében. Colitis ulcerosa A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél megfigyelt összesített biztonságossági profil általában megegyezett a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyelttel. A 16 hétig tartó indukciós kezelési időszak esetében a herpes zoster fertőzés gyakoribb előfordulását figyelték meg a 8 hetes indukcióhoz képest. Fertőzések A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a fertőzések gyakorisága a 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 20,7%, míg a placebocsoportban 17,5% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 40,4%, a 30 mg-ot kapó csoportban 44,2%, míg a placebocsoportban 38,8% volt. A fertőzések előfordulási aránya hosszú távon 15 mg upadacitinib mellett 64,5 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 77,8 esemény/100 betegév volt. A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága a 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban és a placebocsoportban egyaránt 1,3% volt. Nem észleltek további súlyos fertőzést a 8 hetes kiterjesztett kezelési időszakban 45 mg-os upadacitinibkezelés mellett. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 3,6%, a 30 mg-ot kapó csoportban 3,2%, míg a placebocsoportban 3,3% volt. A súlyos fertőzések előfordulási aránya hosszú távon 15 mg upadacitinib mellett 3,0 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 4,6 esemény/100 betegév volt. Az indukciós és a fenntartó fázisban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a COVID19-cel összefüggő pneumonia volt. Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis) A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban az opportunista fertőzések (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) gyakorisága 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 0,4%, a placebocsoportban 0,3% volt. Nem észleltek további opportunista fertőzést (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) a 8 hetes kiterjesztett kezelési időszakban 45 mgos upadacitinib-kezelés mellett. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban az opportunista fertőzések

(a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) gyakorisága 52 hét során mind az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban, mind a 30 mg-ot kapó csoportban, mind a placebocsoportban 0,8% volt. Az opportunista fertőzések (a tuberculosis és a herpes zoster fertőzés kivételével) előfordulási aránya hosszú távon 15 mg upadacitinib mellett 0,3 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 0,6 esemény/100 betegév volt. A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a herpes zoster fertőzés gyakorisága 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 0,6%, a placebocsoportban 0% volt. A herpes zoster fertőzés gyakorisága a 45 mg-os upadacitinib-kezelés 16 hetes időszaka alatt 3,9% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a herpes zoster fertőzés gyakorisága 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 4,8%, a 30 mg-ot kapó csoportban 5,6%, míg a placebocsoportban 0% volt. A herpes zoster fertőzés előfordulási aránya hosszú távon 15 mg upadacitinib mellett 4,5 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 7,2 esemény/100 betegév volt. Gastrointestinalis perforáció A placebokontrollos fenntartó időszakban a placebót kapó betegek közül 1 esetben jelentettek gastrointestinalis perforációt (1,5 esemény/100 betegév), míg a 15 mg vagy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül egyetlen esetben sem. A hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,1 esemény/100 betegév), valamint a 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül szintén 1 betegnél (<0,1 esemény/100 betegév) jelentettek ilyen eseményt. Laboratóriumi eltérések Az indukciós és a fenntartó klinikai vizsgálatokban a GPT- (ALAT-) szint emelkedését és/vagy a GOT- (ASAT-) szint emelkedését (≥3 × ULN), a CPK értékeket (>5 × ULN) és a neutropeniát 9 (ANC <1 × 10 sejt/l) érintő, az upadacitinib-kezeléssel összefüggő laboratóriumi eltérések általában hasonlóak voltak a reumatológiai betegséggel és az atópiás dermatitisszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel. A fenti laboratóriumi paraméterek dózisfüggő változását figyelték meg a 15 mg és a 30 mg upadacitinib-kezeléssel összefüggésben. A legfeljebb 8 hétig tartó placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a lymphocytaszám legalább egy 9 mérés során 0,5 × 10 sejt/l alá csökkent a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,0%-ánál, illetve a placebocsoport 0,8%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a 9 lymphocytaszám legalább egy mérés során 0,5 × 10 sejt/l alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 1,6%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 1,2%-ánál, illetve a placebocsoport 0,8%-ánál. 9 A klinikai vizsgálatokban az ALC <0,5 × 10 sejt/l értéke esetén a kezelést megszakították (lásd 4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyeltek meg jelentős átlagos változást a lymphocytaszámban. A 45 mg-os upadacitinib-kezelés 8 hetes időszaka alatt a lipidparaméterek szintjének emelkedését figyelték meg, mely általánosságban stabil maradt a hosszú távon alkalmazott 15 mg-os és 30 mg-os upadacitinib-kezelés mellett. A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték a meghatározott határérték alatt volt, a kezelés 8 hete alatt a következő arányokban figyelték meg az érték – legalább egy alkalommal – a meghatározott határérték fölé emelkedését (ideértve azokat a betegeket is, akiknél ez egyetlen alkalommal fordult elő):

Összkoleszterin ≥5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11% (upadacitinib 45 mg vs.

placebocsoport)

LDL-koleszterin ≥3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9% (upadacitinib 45 mg vs.

placebocsoport)

HDL-koleszterin ≥1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs. 36% (upadacitinib 45 mg vs.

placebocsoport)

Trigliceridek ≥2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4% (upadacitinib 45 mg vs. placebocsoport)

Crohn-betegség A Crohn-betegségben szenvedő, upadacitinibbel kezelt betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megegyezett az upadacitinib ismert biztonságossági profiljával. Súlyos fertőzések A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága 12 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 1,9%, míg a placebocsoportban 1,7% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 3,2%, a 30 mg-ot kapó csoportban 5,7%, míg a placebocsoportban 4,5% volt. A súlyos fertőzések előfordulási aránya hosszú távon a 45 mg dózisú indukciós upadacitinib-kezelésre reagáló betegek körében 15 mg upadacitinib mellett 5,1 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 7,3 esemény/100 betegév volt. Az indukciós és a fenntartó vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a gastrointestinalis fertőzés volt. Gastrointestinalis perforáció A III. fázisú, placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a 45 mg upadacitinibet kapó betegek közül 1-nél (0,1%) jelentettek gastrointestinalis perforációt, a placebocsoportban nem volt ilyen beteg a 12 hét alatt. Az összes, az indukciós vizsgálatokban upadacitinib 45 mg-mal kezelt beteg (n=938) közül 4 esetén (0,4%) jelentettek gastrointestinalis perforációt. A hosszú távú placebokontrollos időszakban csoportonként 1 esetben jelentettek gastrointestinalis perforációt: egy placebót kapó betegnél (0,7 esemény/100 betegév), egy 15 mg upadacitinibbel kezelt betegnél (0,4 esemény/100 betegév) és egy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegnél (0,4 esemény/100 betegév). A 30 mg-os mentő upadacitinibbel kezelt összes beteg közül (n=336) 3 betegnél jelentettek gastrointestinalis perforációt (0,8 esemény/100 betegév) a hosszú távú kezelés során. Laboratóriumi eltérések Az indukciós és a fenntartó klinikai vizsgálatokban az upadacitinib-kezeléssel összefüggő GPT- (ALAT-) szint-emelkedést és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedést (≥3 × ULN), emelkedett CPK- 9 értéket (>5 × ULN), neutropeniát (ANC <1 ×10 sejt/l) és lipidparamétereket érintő laboratóriumi eltérések általában hasonlóak voltak a reumatológiai betegséggel, az atópiás dermatitisszel és a colitis ulcerosával kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel. A fenti laboratóriumi paraméterek dózisfüggő változását figyelték meg a 15 mg és a 30 mg upadacitinib-kezeléssel összefüggésben. A legfeljebb 12 hétig tartó, placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a lymphocytaszám legalább 9 egy mérés során 0,5 ×10 sejt/l alá csökkent a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,2%-ánál, illetve a placebocsoport 2,0%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a 9 lymphocytaszám legalább egy mérés során 0,5 ×10 sejt/l alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 4,6%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 5,2%-ánál, illetve a placebocsoport 1,8%-ánál. 9 A klinikai vizsgálatokban az ALC <0,5 ×10 sejt/l értéke esetén a kezelést megszakították (lásd 4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyeltek meg jelentős átlagos változást a lymphocytaszámban. A legfeljebb 12 hétig tartó placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a hemoglobinkoncentráció legalább egy mérés során 8 g/dl alá csökkent a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,7%-ánál, illetve a placebocsoport 1,4%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a hemoglobinkoncentráció legalább egy mérés során 8 g/dl alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 1,4%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 4,4%-ánál, illetve a placebocsoport 2,8%-ánál. A klinikai vizsgálatokban a hemoglobinkoncentráció 8 g/dl alá történő csökkenése esetén a kezelést

megszakították (lásd 4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyeltek meg jelentős átlagos változást a hemoglobinkoncentrációban. Idősek A 65 éves és idősebb, atópiás dermatitisben, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat alapján a nemkívánatos események aránya általában nagyobb volt az upadacitinib 30 mg‑os dózisa esetében, mint a 15 mg‑os dózis esetében (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Összesen 541, atópiás dermatitisben szenvedő, 12–17 éves gyermeket és serdülőt kezeltek a globális III. fázisú vizsgálatokban (n=343) és a kiegészítő, gyermekek és serdülők bevonásával végzett alvizsgálatokban (n=198), akik közül 264 beteg kapott 15 mg‑os, 265 beteg pedig 30 mg-os dózist. A 15 mg és a 30 mg upadacitinib biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló volt, mint a felnőtteknél. Hosszú távú expozíció esetén a 15 mg-mal kezelt, atópiás dermatitiszben szenvedő gyermekek és serdülők 3,4%-ánál, míg a 30 mg-mal kezeltek 6,8%-ánál jelentették mellékhatásként papilloma (szemölcs) megjelenését a bőrön. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban az upadacitinibet olyan dózisokban is alkalmazták, amely a napi AUC alapján megfelel akár napi egyszeri 60 mg retard dózisnak. A mellékhatások hasonlóak voltak a kisebb dózisoknál megfigyelt mellékhatásokhoz, és nem azonosítottak specifikus toxicitást. A szisztémás keringésben lévő upadacitinib kb. 90%-a kiválasztódik a beadástól számított 24 órán belül (a klinikai vizsgálatokban értékelt dózistartományon belül). Túladagolás esetén javasolt a beteget monitorozni a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Mellékhatás jelentkezése esetén a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Janus-kináz- (JAK-) gátlók. ATC-kód: L04AF03 Hatásmechanizmus Az upadacitinib egy szelektív, reverzibilis Janus-kináz- (JAK-) gátló. A JAK-ok intracelluláris enzimek, amelyek a citokinek és a növekedési faktorok sokféle sejtfolyamatot – többek között a gyulladásos választ, a hematopoesist és az immunológiai folyamatokat – befolyásoló jelátvitelében vesznek részt. A JAK enzimcsaládnak négy tagja van: JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2, amelyek párban működnek, foszforilálják és aktiválják a STAT fehérjéket (Signal Transducers and Activators of Transcription - a transzkripció szignáltranszdukciójáért és aktiválásáért felelős fehérjék). Ez a foszforiláció modulálja a génexpressziót és a sejtműködést. A JAK1 a gyulladásos citokinek jelátvitelében, a JAK2 a vörösvértestek érésében, míg a JAK3 által közvetített jelátvitel az immunológiai folyamatokban és a lymphociták működésében játszik szerepet.

Humánsejt-tesztekben az upadacitinib elsősorban a JAK1 vagy JAK1/3 jelátvitelt gátolja, funkcionális szelektivitással a JAK2 párokon keresztüli jelátvitelt végző citokinreceptorokkal szemben. Az atópiás dermatitist proinflammatorikus citokinek (beleértve a következőket: IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 és IFN-γ) vezérlik, amelyek jelátvitele a JAK1 útvonalon keresztül történik. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása számos mediátor jeltovábbítását csökkenti, amelyek az atópiás dermatitis olyan klinikai jeleit és tüneteit okozzák, mint például az ekzemás bőrelváltozások és a viszketés (pruritus). A proinflammatorikus citokinek (elsősorban az IL-6, IL-7, IL-15 és IFN-γ) jelátvitele a JAK1 útvonalon keresztül történik, ezek a gyulladásos bélbetegségek patológiájában játszanak szerepet. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása modulálja a JAK-dependens citokinek jelátvitelét, amelyek a gyulladás és a gyulladásos bélbetegségek jelei és tünetei mögött állnak. Farmakodinámiás hatások Az IL-6 által indukált STAT3- és az IL-7 által indukált STAT5-foszforiláció gátlása Az upadacitinib azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformája dózis- és koncentrációfüggő módon gátolta az IL-6 (JAK1/JAK2) által indukált STAT3- és az IL-7 (JAK1/JAK3) által indukált STAT5foszforilációt egészséges önkéntesek teljes vérében. A maximális gátló hatást a beadás után 1 órával figyelték meg, majd az adagolási intervallum végére visszatért a kiindulási szint közelébe. Lymphocyták Rheumatoid arthritises betegeknél az upadacitinib-kezeléshez az átlagos ALC kismértékű, átmeneti, a kezelés kezdetétől a 36. hétig tartó emelkedése társult, amely a tovább folytatott kezelés alatt fokozatosan visszatért a kiindulási szintre vagy annak közelébe. hsCRP (nagy szenzitivitású méréssel meghatározott C-reaktív protein) Rheumatoid arthritises betegeknél az upadacitinib-kezelés hatására a hsCRP átlagos szintje a kiindulási értékhez viszonyítva már a kezelés 1. hetében csökkent volt, ami a további kezelés során végig fennmaradt. Vakcinavizsgálatok Az upadacitinib humorális válaszra gyakorolt hatását adjuvált, rekombináns glikoprotein E herpes zoster vakcina beadását követően értékelték 93, rheumatoid arthritisben szenvedő, tartósan 15 mg upadacitinibbel kezelt betegnél. A betegek 98%-a egyidejű metotrexát-kezelést is kapott. A betegek 49%-át a vizsgálat kezdetekor per os kortikoszteroiddal kezelték. Az elsődleges végpont a kielégítő humorális választ mutató betegek aránya volt, ami a definíció szerint az anti-glikoprotein E-titerszint ≥4-szeres növekedése a kiinduláshoz képest a 16. héten (4 héttel a 2. oltást követően). A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek vakcinációja kielégítő humorális választ igazolt 79/90 betegnél (88% [95%-os CI: 81,0; 94,5]) a 16. héten. Az upadacitinib humorális válaszra gyakorolt hatását, inaktivált pneumococcus poliszacharid konjugált vakcina (13-valens, adszorbeált) beadását követően értékelték 111, rheumatoid arthritisben szenvedő, tartósan 15 mg (n = 87) vagy 30 mg (n = 24) upadacitinibbel kezelt betegnél. A betegek 97%-a (n = 108) egyidejű metotrexát-kezelést is kapott. Az elsődleges végpont a kielégítő humorális választ mutató betegek aránya volt, ami a definíció szerint ≥2-szeres antitestkoncentráció-növekedés a kiinduláshoz képest a 4. héten, a 12 pneumococcus-antigénből (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, és 23F) legalább 6 esetében. A 4. heti eredmények kielégítő humorális választ igazoltak a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 67,5%-ánál (95% CI: 57,4; 77,5), illetve a 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek 56,5%-ánál (95% CI: 36,3; 76,8).

Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A napi egyszeri 15 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát öt III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél értékelték, akiket az ACR/EULAR 2010 besorolási kritériumok alapján diagnosztizáltak (lásd 4. táblázat). A vizsgálatokban legalább 18 éves betegek vehettek részt. A beválasztáskor feltétel volt legalább 6 nyomásérzékeny ízület és 6 duzzadt ízület jelenléte, valamint a hsCRP emelkedett szintjével bizonyított szisztémás gyulladás. Négy vizsgálathoz hosszú távú, akár 5 évig tartó kiterjesztés, egy vizsgálathoz (SELECT-COMPARE) pedig akár 10 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott. Ezen klinikai vizsgálatok mindegyikében az elsődleges elemzésbe beletartozott az összes randomizált alany, aki legalább 1 dózist kapott az upadacitinibből vagy a placebóból, és az adathiányt kezelési sikertelenségnek tekintették a kategorikus végpontokban (non-responder imputation, NRI). A III. fázisú vizsgálatokban a napi egyszeri 15 mg upadacitinib hatásossága általánosságban hasonló volt a napi egyszeri 30 mg upadacitinib esetében megfigyelthez.

4. táblázat A klinikai vizsgálatok összefoglalása

Vizsgálat neve Populáció (n) Kezelési karok Főbb hatásossági mutatók

a SELECT-EARLY MTX-naiv • Upadacitinib • Elsődleges végpont: klinikai (947) 15 mg remisszió (DAS28-CRP) a 24. héten

Upadacitinib • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP)

30 mg • ACR50

MTX • Radiológiai progresszió (mTSS)
Fizikális funkció (HAQ-DI)

Monoterápia • SF-36 pontszám

b SELECT- MTX-IR • Upadacitinib • Elsődleges végpont: kis MONOTHERAPY (648) 15 mg betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

Upadacitinib 14. héten

30 mg • Klinikai remisszió (DAS28-CRP)

MTX • ACR20
Fizikális funkció (HAQ-DI)

Monoterápia • SF-36 pontszám

Reggeli ízületi merevség

c SELECT-NEXT csDMARD-IR • Upadacitinib • Elsődleges végpont: kis (661) 15 mg betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

Upadacitinib 12. héten

30 mg • Klinikai remisszió (DAS28-CRP)

Placebo • ACR20
Fizikális funkció (HAQ-DI)

csDMARD • SF-36 pontszám bázisterápia mellett • Kis betegségaktivitás (CDAI)

Reggeli ízületi merevség
FACIT-F

d SELECT- MTX-IR • Upadacitinib • Elsődleges végpont: klinikai COMPARE (1629) 15 mg remisszió (DAS28-CRP) a 12. héten

Placebo • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP)
Adalimumab • ACR20

40 mg • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP) vs. adalimumab

Radiológiai progresszió (mTSS)

Vizsgálat neve Populáció (n) Kezelési karok Főbb hatásossági mutatók

MTX bázisterápia • Fizikális funkció (HAQ-DI) mellett • SF-36 pontszám

•	Kis betegségaktivitás (CDAI)
•	Reggeli ízületi merevség
•	FACIT-F

e SELECT- bDMARD-IR • Upadacitinib • Elsődleges végpont: kis BEYOND (499) 15 mg betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

Upadacitinib 12. héten

30 mg • ACR20

Placebo • Fizikális funkció (HAQ-DI)
SF-36 pontszám

csDMARD bázisterápia mellett Rövidítések: ACR20 (vagy 50) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy ≥50%) javulás; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer; CRP = C-reaktív protein, DAS28 = betegségaktivitási pontszám 28 ízület vizsgálata alapján; mTSS = módosított teljes Sharp-pontszám, csDMARD = hagyományos szintetikus betegségmódosító antireumatikus gyógyszer, HAQ-DI = egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index; SF-36 pontszám - rövid egészségfelmérés fizikális komponenseinek összefoglalása [Short Form (36) Health Survey]; CDAI: klinikai betegségaktivitási index, FACIT-F: a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszáma. IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló, MTX = metotrexát, n = randomizált betegek száma a A betegek korábban még nem kaptak metotrexátot, vagy legfeljebb 3, heti metotrexát-dózist kaptak. b A betegek nem reagáltak megfelelően a metotrexátra. c Olyan betegek, akik nem reagáltak megfelelően a csDMARD-okra; beválaszthatók voltak az olyan betegek (a betegek összlétszámának 20%-áig), akik korábban legfeljebb egyetlen bDMARD-ot kaptak, amennyiben vagy korlátozott volt az expozíció (<3 hónap), vagy intolerancia miatt abba kellett hagyniuk a bDMARD kezelést. d Olyan betegek, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexátra; beválaszthatók voltak az olyan betegek, (a betegek összlétszámának 20%-áig) akik korábban legfeljebb egyetlen bDMARD-ot kaptak (kivéve az adalimumabot), amennyiben vagy korlátozott volt az expozíció (<3 hónap), vagy intolerancia miatt abba kellett hagyniuk a bDMARD kezelést. e Olyan betegek, akik legalább egy bDMARD-ra nem reagáltak megfelelően, vagy a kezelést nem tolerálták. Klinikai válasz: Remisszió és kis betegségaktivitás A klinikai vizsgálatokban a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan magasabb arányban érték el a kis betegségaktivitást (DAS28-CRP ≤3,2) és a klinikai remissziót (DAS28-CRP <2,6), mint a placebóval, metotrexáttal vagy adalimumabbal kezelt betegek (5. táblázat). A SELECT-COMPARE vizsgálatban az adalimumabhoz képest szignifikánsan magasabb arányban érték el a kis betegségaktivitást a 12. hétre. Összességében mind a kis betegségaktivitás, mind a klinikai remisszió aránya konzisztens volt a betegpopulációk között, a metotrexát adásától függetlenül. A 3. évnél a SELECT-COMPARE vizsgálatban az eredeti randomizáció szerinti terápián maradt 297/651 beteg (45,6%) 15 mg upadacitinib esetén és 111/327 beteg (33,9%) adalimumab esetén, a SELECT-EARLY vizsgálatban pedig 15 mg upadacitinib esetén 216/317 beteg (68,1%), metotrexát monoterápia esetén 149/315 beteg (47,3%) maradt az eredeti randomizáció szerinti terápián. Azoknál a betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti kezelést folytatták, végig fennmaradt a kis betegségaktivitás és a klinikai remisszió a 3 éves időszakban.

ACR válasz A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül minden vizsgálatban többen értek el ACR20, ACR50 és ACR70 választ a 12. hétre, mint a placebo-, a metotrexát-, illetve az adalimumab-csoportban (5. táblázat). A hatásosság kezdetéig eltelt idő rövid volt minden mutató esetében; ACR20 választ már az 1. héten észleltek. A válaszarány tartós volt (metotrexát adásától függetlenül); az ACR20/50/70 választ sikerült fenntartani 3 éven keresztül azoknál a betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti terápián maradtak. A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés, akár önmagában, akár csDMARD-dal kombinálva, javította az összes egyéni ACR komponenst, ideértve a nyomásérzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékeléseit, a HAQ-DI-t, a fájdalom értékelését és a hsCRP-t.

5. táblázat Válasz és remisszió

SELECT

SELECT SELECT SELECT SELECT BEYOND

EARLY MONO NEXT COMPARE bDMARD-

Vizsgálat MTX-naiv MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR IR

UPA UPA UPA UPA ADA UPA MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40mg PBO 15 mg n 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Hetek száma

Kis betegségaktivitás (LDA) - DAS28-CRP ≤3,2 (betegek %-a)

a b g e e e, h e 12/14 28 53 19 45 17 48 14 45 29 14 43

c d f g, h 24/26 32 60 18 55 39

g h 48 39 59 50 35

Klinikai remisszió - DAS28-CRP <2,6 (betegek %-a)

a b g e e e, h g 12/14 14 36 8 28 10 31 6 29 18 9 29

c d e g, h 24/26 18 48 9 41 27

g i 48 29 49 38 28

ACR20 (betegek %-a)

a b g e e e,j e 12/14 54 76 41 68 36 64 36 71 63 28 65

c d g g, i 24/26 59 79 36 67 57

g i 48 57 74 65 54

ACR50 (betegek %-a)

a b g g g g, h g 12/14 28 52 15 42 15 38 15 45 29 12 34

c d e g, h 24/26 33 60 21 54 42

g i 48 43 63 49 40

ACR70 (betegek %-a)

a b g g g g, h 12/14 14 32 3 23 6 21 5 25 13 7 12

c d g g, h 24/26 18 44 10 35 23

g h 48 29 51 36 23

CDAI ≤10 (betegek %-a)

a b g l e e,h g 12/14 30 46 25 35 19 40 16 40 30 14 32

c d g g,h 24/26 38 56 22 53 38

g h 48 43 60 47 34 Rövidítések: ACR20 (vagy 50 vagy 70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy ≥50% vagy ≥70%) javulás; ADA = adalimumab; CDAI = klinikai betegségaktivitási index; CR = klinikai remisszió; CRP = C-reaktív protein, DAS28 = betegségaktivitási pontszám 28 ízület vizsgálata alapján; IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló, LDA = kis betegségaktivitás; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás f multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás g nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás h nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás i nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás j nominális p <0,05 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás k nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás l : nominális p ≤0,05 upadacitinib vs. MTX összehasonlítás Megjegyzés: 48. heti adatok: teljes elemzési halmaz (Full Analysis Set, FAS), nonreszponder imputációt (NRI) alkalmazva. Radiológiai válasz A strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását a módosított teljes Sharp-pontszámmal (mTSS) és annak komponenseivel, az eróziós pontszámmal és az ízületi rés szűkülésének pontszámával mérték fel a SELECT-EARLY és a SELECT-COMPARE vizsgálatokban a 24./26. és a

héten.

Metotrexáttal kombinálva a 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális ízületi károsodás progresszióját, mint a placebo a SELECT-COMPARE vizsgálatban, illetve monoterápiaként a metotrexáttal összehasonlítva a SELECT-EARLY vizsgálatban (6. táblázat). Az eróziót és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámok értékei összhangban voltak az összpontszámmal. Az olyan betegek aránya, akiknél nem volt radiológiai progresszió (mTSS változása ≤0), mindkét klinikai vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a 15 mg upadacitinib csoportban. A strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlása fennmaradt a

hétig mindkét klinikai vizsgálatban azoknál a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél, akik az

eredeti allokáció szerinti terápián maradtak (a SELECT-COMPARE vizsgálat 327 betegének és a SELECT-EARLY vizsgálat 238 betegének elérhető eredményei alapján).

6. táblázat Radiológiai változások

SELECT SELECT

EARLY COMPARE

Vizsgálat MTX-naiv MTX-IR

UPA UPA ADA a Kezelési csoport MTX 15 mg PBO 15 mg 40 mg

Módosított teljes Sharp-pontszám, átlagos változás a kiinduláshoz képest

b c f g 24 /26. hét 0,7 0,1 0,9 0,2 0,1 e e

hét 1,0 0,03 1,7 0,3 0,4

d

Radiológiai progressziómentes betegek aránya

b c f f 24 /26. hét 77,7 87,5 76,0 83,5 86,8 e e

hét 74,3 89,9 74,1 86,4 87,9

Rövidítések: ADA = adalimumab; IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a A 48. heti összes placeboadat lineáris extrapolációból származik b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d A progressziómentesség definíciója: mTSS változás ≤0 e nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás f. multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás g. multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás

Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés mind monoterápiában, mind csDMARD-okkal kombinálva szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a fizikális funkciókban a HAQ-DI alapján megítélve, mint bármely komparátor (lásd 7. táblázat). A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti terápián maradtak, a HAQ-DI-ben kifejezett javulás 3 éven keresztül fennmaradt a SELECT-COMPARE és SELECT EARLY vizsgálatok rendelkezésre álló eredményei alapján.

a, b

7. táblázat A HAQ-DI átlagos változása a kiinduláshoz képest

SELECT

SELECT SELECT NEXT SELECT SELECT

EARLY MONO csDMARD- COMPARE BEYOND

Vizsgálat MTX-naiv MTX-IR IR MTX-IR BIO-IR

Kezelési UPA UPA UPA UPA ADA UPA csoport MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40mg PBO 15 mg n 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Kiindulási pontszám, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 átlag c d h g g g, i g 12/14 hét -0,5 -0,8 -0,3 -0,7 -0,3 -0,6 -0,3 -0,6 -0,5 -0,2 -0,4

e f g h, i 24/26 hét -0,6 -0,9 -0,3 -0,7 -0,6 Rövidítések: ADA = adalimumab; HAQ-DI = egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index; IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a a feltüntetett adatok átlagértékek b egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index: 0=legjobb, 3=legrosszabb; 20 kérdés; 8 kategória: öltözködés és fésülködés, felállás, étkezés, járás, higiénia, tárgyak elérése, tárgyak megmarkolása, valamint tevékenységek. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g multiplicitással kontrollált p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás h nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás i nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés a SELECT-MONOTHERAPY, a SELECT-NEXT, és a SELECT-COMPARE klinikai vizsgálatban szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a reggeli ízületi merevség átlagos időtartamát tekintve, mint a placebo vagy a metotrexát. A klinikai vizsgálatokban az upadacitinibbel kezelt betegek – placebóval és metotrexáttal összehasonlítva – szignifikáns javulásról számoltak be a beteg által jelentett életminőségben, amit az SF-36 kérdőív (Short Form [36] Health Survey) fizikai tevékenységeket értékelő részének összpontszámával mértek. Továbbá az upadacitinibbel kezelt betegek a fáradtságot illetően is szignifikáns javulásról számoltak be a placebóhoz képest, amit a FACIT-F-fel (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszáma) mértek. Arthritis psoriatica A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték; legalább 18 éves, közepesen súlyos – súlyos arthritis psoriaticában szenvedő betegeket vontak be. A betegek a CASPAR kritériumok (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, az arthritis psoriatica osztályozási kritériumai) alapján legalább 6 hónapja fennálló aktív arthritis psoriaticában szenvedtek, legalább 3 nyomásérzékeny, és legalább 3 duzzadt ízületük volt, amely mellett aktív plakkos psoriasis állt fenn

vagy szerepelt az anamnézisben. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a 12. hétre ACR20 választ elérő betegek aránya volt. A SELECT-PsA 1 egy 24 hetes vizsgálat volt, melybe 1705 olyan beteget vontak be, akik nem reagáltak megfelelően legalább egy nem biológiai DMARD-kezelésre, vagy nem tolerálták azt. A vizsgálat kezdetekor 1393 beteg (82%) részesült legalább egy, egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARD-kezelésben; 1084 beteg (64%) csak egyidejű metotrexát-kezelést kapott; és 311 beteg (18%) részesült monoterápiában. A betegek napi egyszer 15 mg vagy 30 mg upadacitinibet, vagy adalimumabot vagy placebót kaptak. A 24. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget vakosított módon átállították napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinibre. A SELECT-PsA 1 vizsgálathoz hosszú távú, legfeljebb 5 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott. A SELECT-PsA 2 egy 24 hetes vizsgálat volt, melybe 642 olyan beteget vontak be, akik nem reagáltak megfelelően legalább egy biológiai DMARD-kezelésre vagy nem tolerálták azt. A vizsgálat kezdetekor 296 beteg (46%) részesült legalább egy, egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARDkezelésben; 222 beteg (35%) csak egyidejű metotrexát-kezelést kapott; és 345 beteg (54%) részesült monoterápiában. A betegek napi egyszer 15 mg vagy 30 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. A

héten a placebocsoportba randomizált összes beteget vakosított módon átállították napi egyszeri

15 mg vagy 30 mg upadacitinibre. A SELECT-PsA 2 vizsgálathoz hosszú távú, legfeljebb 3 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott. Klinikai válasz A 15 mg-os upadacitinibbel kezelt betegek körében mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a 12. hétre ACR20 választ elérő betegek aránya a placebocsoporthoz képest (8. táblázat). A hatásosság kezdetéig eltelt idő rövid volt minden mutató esetében; ACR20 választ már a 2. héten észleltek. A 15 mg-os upadacitinib-kezelés az egyes ACR komponensek javulását okozta, például csökkent a nyomásérzékeny/fájdalmas és duzzadt ízületek száma, javult a kezelésre adott válasz általános megítélése a betegek és az orvosok szerint, a HAQ-DI, a fájdalom megítélése és a hsCRP érték a placebóhoz képest. A SELECT-PsA 1 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib noninferiornak bizonyult az adalimumabhoz képest az ACR20 választ a 12. hétre elérő betegek aránya tekintetében, azonban az adalimumabhoz viszonyított szuperioritást nem igazolták. A betegek akár upadacitinib monoterápiában részesültek, akár metotrexáttal kombinálva alkalmazták azt, a klinikai válasz konzisztens volt mindkét vizsgálatban az elsődleges és a kiemelt másodlagos végpontok tekintetében. A 15 mg-os upadacitinib hatásosságát minden vizsgált alcsoportban igazolták, így a kiindulási BMI szerinti, a kiindulási hsCRP szerinti és a korábbi (≤1 vagy >1) nem biológiai DMARD-kezelések száma szerinti alcsoportban is.

8. táblázat Klinikai válasz a SELECT-PsA 1 és a SELECT-PsA 2 vizsgálatban

Vizsgálat SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2

nem biológiai DMARD-IR bDMARD-IR

Kezelési csoport PBO UPA ADA PBO UPA 15 mg 40 mg 15 mg n 423 429 429 212 211

ACR20 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 36 (32, 41) 71 (66, 75) 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57(50, 64)

Eltérés a placebóhoz d - ,e d,e 35 (28, 41) 33 (24, 42) képest (95%-os CI)

Vizsgálat SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2

nem biológiai DMARD-IR bDMARD-IR

hét 45 (40, 50) 73 (69, 78) 67 (63, 72) 20 (15, 26) 59(53, 66)
hét 74 (70, 79) 69 (64, 73) 60 (53, 66)

ACR50 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 13 (10, 17) 38 (33, 42) 38 (33, 42) 5 (2, 8) 32(26, 38)

hét 19 (15, 23) 52 (48, 57) 44 (40, 49) 9 (6, 13) 38(32, 45)
hét 60 (55, 64) 51 (47, 56) 41 (34, 47)

ACR70 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 2 (1, 4) 16(12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9(5, 12)

hét 5 (3, 7) 29(24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19(14, 25)
hét 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)

MDA (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 6 (4, 9) 25(21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17(12, 22)

e e

hét 12 (9, 15) 37(32, 41) 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25(19, 31)
hét 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36)

a

Az enthesitis megszűnése (LEI=0) (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39(31, 47)

hét 32 (27, 39) 54(48, 60) 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)
hét 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)

b

A dactylitis megszűnése (LEI=0) (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 42 (33, 51) 74(66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64(51, 76)

hét 40 (31, 48) 77(69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)
hét 75 (68, 82) 74 (66, 82) 51 (38, 64)

c

PASI75 (betegek %-a, 95%-os CI)

e e

hét 21 (16, 27) 63(56, 69) 53 (46, 60) 16 (10, 22) 52(44, 61)

hét 27 (21, 33) 64(58, 70) 59 (52, 65) 19 (12, 26) 54(45, 62)

hét 65 (59, 72) 61 (55, 68) 52 (44, 61)

c

PASI90 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 12 (8, 17) 38(32, 45) 39 (32, 45) 8 (4, 13) 35(26, 43)

hét 17 (12, 22) 42(35, 48) 45 (38, 52) 7 (3, 11) 36(28, 44)
hét 49 (42, 56) 47 (40, 54) 41 (32, 49)

Rövidítések: ACR20 (vagy 50 vagy 70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy ≥50% vagy ≥50%) javulás; ADA = adalimumab; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer, IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló, MDA = minimális betegségaktivitás (minimal disease activity); PASI75 (vagy 90) = a psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) ≥75%-os (vagy ≥90%-os) javulása; PBO = placebo; UPA= upadacitinib Azok a betegek, akik abbahagyták a randomizált vizsgálati kezelést, vagy adathiány állt fenn, nonreszponderként szerepeltek az elemzésben. A minimális betegségaktivitásra, valamint az enthesitis és a dactylitis 24./56. heti megszűnésére vonatkozóan, azok a betegek, akik a 16. héten mentő terápiára kerültek, szintén nonreszponderként szerepeltek az elemzésben. a A kiinduláskor enthesitisben szenvedő betegek (n=241, 270 és 265 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n=144 és 133 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban) b A kiinduláskor dactylitisben szenvedő betegek (n=126, 136 és 127 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n=64 és 55 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban) c A kiinduláskor ≥3% BSA psoriasisban szenvedő betegek (n=211, 214 és 211 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n=131 és 130 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban) d Elsődleges végpont e Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás f Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás (noninferioritás-vizsgálat)

Radiológiai válasz A SELECT‑PsA 1 vizsgálatban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai vizsgálatokkal értékelték, és a módosított teljes Sharp-pontszámnak (mTSS) és annak komponenseinek, az eróziós pontszámnak és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámnak kiinduláshoz viszonyított változásával fejezték ki a 24. héten. A 15 mg-os upadacitinib-kezelés a stukturális ízületi károsodás progressziójának statiszikailag szignifikánsan nagyobb mértékű gátlását eredményezte a 24. hétre, mint a placebo (9. táblázat). Az eróziót és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámok értékei összhangban voltak az összpontszámmal. A radiológiai progressziót nem mutató (mTSS változás ≤0,5) betegek aránya a 24. hétre nagyobb volt a 15 mg upadacitinib csoportban, mint a placebocsoportban.

9. táblázat Radiológiai változások a SELECT-PsA 1 vizsgálatban

Kezelési csoport PBO UPA ADA 15 mg 40 mg

Módosított teljes Sharp-pontszám, átlagos változás a kiinduláshoz képest (95%-os CI)

hét 0,25 (0,13; 0,36) -0,04 (-0,16; 0,07) 0,01 (-0,11; 0,13)

hét 0,44 (0,29; 0,59) -0,05 (-0,20; 0,09) -0,06 (-0,20; 0,09)

b

A radiológiai progressziót nem mutató betegek aránya , % (95%-os CI)

hét 92 (89; 95) 96 (94; 98) 95 (93; 97)

hét 89 (86; 92) 97 (96; 99) 94 (92; 97)

Rövidítések: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a Az 56. heti összes placeboadat lineáris extrapolációból származik b A progressziómentesség definíciója: mTSS változás ≤ 0,5 c Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók A SELECT-PsA 1 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű volt a fizikális funkciók javulása: a HAQ-DI változása a 12. hétre upadacitinib mellett a kiinduláshoz képest -0,42 (95%-os CI: -0,47; -0,37), míg a placebokaron -0,14 (95%-os CI: -0,18; -0,09) volt. Az adalimumab-kezelésben részesült betegek körében a javulás -0,34 (95%-os CI: -0,38; -0,29) volt. A SELECT-PsA 2 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű volt a HAQ-DI kiinduláshoz képest mért változása a 12. hétre (-0,30 [95%-os CI: -0,37; -0,24]), mint a placebokezelés mellett észlelt érték (-0,10 [95%-os CI: -0,16; -0,03]). A fizikális funkcióban bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban tartósnak bizonyult és az 56. hétig fennmaradt. Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36v2 kérdőívvel vizsgálták. A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek mindkét vizsgálatban a fizikális komponensekre adott pontszámban (Physical Component Summary) bekövetkező statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be a 12. héten a kiinduláshoz képest, mint a placebocsoport betegei. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az 56. hétig fennmaradt. A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesülő betegek mindkét vizsgálatban a FACIT-F pontszám alapján mért fáradtság statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenéséről számoltak be a

hétre a placebóhoz képest. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az
hétig fennmaradt.

A kiinduláskor a SELECT-PsA 1 vizsgálatban a betegek 31%-ánál állt fenn spondylitis psoriatica, a SELECT-PsA 2 vizsgálatban pedig a betegek 34%-ánál. A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült spondylitis psoriaticában szenvedő betegek körében a 24. hétre nagyobb mértékű javulás mutatkozott a kiinduláshoz képest a BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) értékében, mint a placebocsoport betegei körében. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az 56. hétig fennmaradt. Axiális spondyloarthritis Nem radiológiai axiális spondyloarthritis A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték olyan, legalább 18 éves betegeknél, akik aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedtek. A SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálat egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 314 aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akik nem reagáltak megfelelően legalább két nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerre (NSAID), vagy nem tolerálták azokat, vagy azok a betegek számára ellenjavalltak voltak. A betegeknél jelen kellett legyenek a gyulladás objektív jelei, amelyet a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje (definíció szerint a normálérték felső határát meghaladó érték) és/vagy a mágneses rezonancia (MR) képalkotó vizsgálat során észlelt sacroileitis igazolt, strukturális sarcoileacalis ízületi károsodás egyértelmű radiológiai bizonyítéka nélkül. A betegeknél aktív betegség állt fenn, ami definíció szerint legalább 4-es BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) indexet és a hátfájás beteg általi általános értékelése (Patient’s Assessment of Total Back Pain) szerint – 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelő skálán (Numerical Rating Scale, NRS) – legalább 4-es pontszámot jelentett a szűréskor és a kiindulási vizsgálatokon. Kiinduláskor a betegeknél átlagosan 9,1 éve voltak jelen a nem radiológiai axiális spondyloarthritis tünetei, és a betegek 29,1%-a részesült egyidejűleg csDMARD-kezelésben. A betegek 32,9%-a nem reagált megfelelően a bDMARD-kezelésre, vagy nem tolerálta azt. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. Az 52. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt. A vizsgálat részét képezte egy hosszú távú, akár 2 évig tartó kiterjesztés. A kezdetben upadacitinibre randomizált betegek közül a SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban a betegek 75%-a (117/156) folytatta a kezelést 2 éven át. Klinikai válasz A SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb volt a 14. hétre az ASAS40 választ elérő betegek aránya (10. táblázat). Numerikus különbség volt megfigyelhető a kezelési csoportok között már a 2. héten, és a válasz a 14. hétig fennmaradt. A 15 mg-os upadacitinib-kezelés mellett egyes ASAS komponensek (a betegségaktivitás beteg általi általános megítélése, a hátfájás értékelése, gyulladás, mozgásfunkció) és a betegségaktivitás egyéb objektív jelei, így a hsCRP is, javultak a 14. hétre a placebóhoz képest. A 15 mg-os upadacitinib-kezelés hatásosságát különböző – a nem, a kiindulási BMI, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis tünetek fennállásának ideje, a kiindulási hsCRP-szint, az MR-rel igazolt sacroileitis és a korábbi bDMARD-kezelés szerinti – alcsoportokban is igazolták.

10. táblázat: Klinikai válasz a SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban

Kezelési csoport PBO UPA 15 mg n 157 156 a

ASAS40 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7)

b Eltérés a placebóhoz képest 22,2 (12,1; 32,3) (95%-os CI) d

hét 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4)

ASAS20 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1)

ASAS részleges remisszió (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7)

BASDAI 50 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)

Az ASDAS-CRP érték kiinduláshoz viszonyított változása (95%-os CI)

hét -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)

ASDAS szerinti inaktív betegség (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)

f

ASDAS szerinti kis betegségaktivitás (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)

Rövidítések: ASAS20 (vagy ASAS40) = az Assessment of SpondyloArthritis International Society pontszám ≥20%-os (vagy ≥40%-os) javulása; ASDAS-CRP = a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszáma C-reaktív protein (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein); BASDAI = Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); PBO = placebo; UPA= upadacitinib a Az ASAS20 (ASAS40) válasz a 4 doménből (a beteg általános értékelése, hátfájás általános értékelése, mozgásfunkció és gyulladás) legalább 3-nál mutatkozó ≥20%-os (≥40%-os) javulás, és az abszolút javulás a kiinduláshoz képest legalább ≥1 (≥2) egység (0-tól 10-ig terjedő skálán) és a fennmaradó domén esetén nincs rosszabbodás (ASAS20 esetén ≥20%-os és ≥1 egység rosszabbodása vagy ASAS40 esetén >0 egység rosszabbodása). b Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás c Multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás d Nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás az előre meghatározott, multiplicitással kontrollált mérési sorozat szerint A bináris végpontok esetén az eredmények nonreszponder imputáción és többszörös imputáción alapulnak. A folyamatos végpontok esetén az eredmények – amelyeket ismételt méréses keverthatás-modellek alkalmazásával kaptak – a legkisebb négyzetek szerinti, a kiinduláshoz viszonyított átlagos változáson alapulnak. A hatásosság 2 éven át fennmaradt a 10. táblázatban bemutatott végpontok szerinti elemzés alapján. Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók A 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek a 14. héten a mozgásfunkció kiinduláshoz viszonyított statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei – a BASFI index alapján. A 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek a 14. héten az abszolút hátfájás és az éjszakai hátfájás kiinduláshoz viszonyított statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei.

A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a 14. héten az ASQol (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, Spondylitis ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapján az egészséggel összefüggő életminőség, az ASAS egészségindex alapján pedig az általános egészségi állapot – kiinduláshoz viszonyított – szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei. A BASFI, az abszolút és az éjszakai hátfájás, az ASQoL és az ASAS egészségindex javulása 2 éven keresztül fennmaradt. A gyulladás objektív mérése A gyulladás jeleit MR vizsgálattal értékelték, és a vizsgálat kezdetén megállapított sacroileacalis SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám változásaként írták le. A

hétre a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a sacroileacalis ízület

gyulladásos jeleinek szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg, mint a placebocsoport betegei körében. A gyulladás MR-rel igazolt javulása 2 éven át fennmaradt. Spondylitis ankylopoetica (AS, radiológiailag igazolt axiális spondyloarthritis) A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, legalább 18 éves és legalább 4-es BASDAI indexszel rendelkező és legalább 4-es Patient’s Assessment of Total Back Pain (a hátfájás beteg általi általános értékelése) pontszámot elért, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. Mindkét vizsgálatot hosszú távú, akár 2 évig tartó kiterjesztés követett. A SELECT-AXIS 1 vizsgálat egy 14 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 187, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával, akik nem reagáltak megfelelően legalább két nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat, vagy azok a betegek számára ellenjavalltak voltak; és akik korábban még biológiai DMARD-kezelésben nem részesültek. A kiinduláskor a betegek átlagosan 14,4 éve szenvedtek tüneteket okozó spondylitis ankylopoeticában, és a betegek körülbelül 16%-a részesült valamilyen csDMARD-kezelésben is. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. A 14. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt. A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálat egy 14 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 420, korábban bDMARD-kezelésben részesült, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával (77,4%-uknál hatástalannak bizonyult a TNF-gátló- vagy interleukin-17-gátló- (IL-17i-) kezelés; 30,2%-uk nem tolerálta a kezelést; 12,9%-uk pedig két különböző bDMARD-kezelést kapott korábban, de hatástalanságot nem igazoltak). Kiinduláskor a betegeknél átlagosan 12,8 éve voltak jelen a spondylitis ankylopoetica tünetei, és a betegek körülbelül 31%-a részesült egyidejűleg valamilyen csDMARD-kezelésben. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. A 14. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt. A kezdetben upadacitinibre randomizált betegek közül a SELECT-AXIS 1 vizsgálatban a betegek 72%-a (67/93), a SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 77%-uk (163/211) folytatta a kezelést 2 éven át. Klinikai válasz Mindkét vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb volt a 14. hétre ASAS40 választ elérő betegek aránya (11. táblázat). Az ASAS40 válaszban numerikus különbség volt megfigyelhető a kezelési csoportok között már a 2. héten a SELECT-AXIS 1 és a 4. héten a SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban.

A 15 mg-os upadacitinib-kezelés az egyéni ASAS komponensekben (a betegségaktivitás a beteg általi általános megítélése, a hátfájás értékelése, gyulladás, mozgásfunkció) és a betegségaktivitásra utaló más értékekben, így a hsCRP-ben is megmutatkozó nagyobb mértékű javulást eredményezett a

hétre a placebóhoz képest.

A 15 mg-os upadacitinib-kezelés hatásosságát a nem, a kiindulási BMI, a spondylitis ankylopoetica tünetek fennállásának ideje, a kiindulási hsCRP és a korábbi bDMARD-kezelés az alcsoportelemzés alapján nem befolyásolta.

11. táblázat Klinikai válasz

Vizsgálat SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (AS)

bDMARD-naiv bDMARD-IR

Kezelési csoport PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg

n 94 93 209 211 a,b

ASAS40 (betegek %-a, 95%-os CI)

hét 25,5 (16,7; 34,3) 51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3)

c c Eltérés a placebóhoz 26,1 (12,6; 39,5) 26,4 (17,9; 34,9) képest (95%-os CI) a

ASAS20 (betegek %-a, 95%-os CI)

e c

hét 40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 74,2) 38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8)

ASAS részleges remisszió (betegek %-a, 95%-os CI)

c c

hét 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 27,4) 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7)

BASDAI 50 (betegek %-a, 95%-os CI)

d c

hét 23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 55,3) 16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8)

Az ASDAS-CRP érték kiinduláshoz viszonyított változása (95%-os CI)

hét -0,54 (-0,71; - -1,45 (-1,62; - -0,49 (-0,62; - -1,52 (-1,64; -

c c 0,37) 1,28) 0,37) 1,39)

ASDAS szerinti inaktív betegség (betegek %-a, 95%-os CI)

e c

hét 0 16,1 (8,7; 23,6) 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3)

ASDAS szerinti kis betegségaktivitás (betegek %-a, 95%-os CI)

f c

hét 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 59,6) 10,1 (6,0; 14,2) 44,1 (37,4; 50,8)

ASDAS szerinti jelentős javulás (betegek %-a, 95%-os CI)

e e

hét 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 41,8) 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5)

a Az ASAS20 (ASAS40) válasz a 4 doménből (a beteg általános értékelése, hátfájás általános értékelése, mozgásfunkció és gyulladás) legalább 3-nál mutatkozó ≥20%-os (≥40%-os) javulás, és az abszolút javulás a kiinduláshoz képest legalább ≥1 (≥2) egység (0-tól 10-ig terjedő skálán), és a fennmaradó domén esetén pedig nincs rosszabbodás (ASAS20 esetén ≥20%-os és ≥1 egység rosszabbodása vagy ASAS40 esetén >0 egység rosszabbodása). b Elsődleges végpont c Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás d Multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás e Összehasonlítás, nem multiplicitással kontrollált f Post-hoc elemzés a SELECT-AXIS 1 vizsgálat esetében, multiplicitással nem kontrollált A bináris végpontok esetén a 14. heti elemzés eredményei nonreszponder imputáción (a SELECT-AXIS 1 vizsgálatban), illetve nonreszponder imputáción és többszörös imputáción (a SELECT-AXIS 2[AS] vizsgálatban) alapulnak. A folyamatos végpontok esetén a 14. heti eredmények – amelyeket ismételt méréses keverthatás-modellek alkalmazásával kaptak – a legkisebb négyzetek szerinti, a kiinduláshoz viszonyított átlagos változáson alapulnak. Mindkét vizsgálatban a hatásosság 2 éven át fennmaradt a 11. táblázatban bemutatott végpontok szerinti elemzés alapján. A fizikális funkciókban mutatkozó válasz és egészséggel összefüggő mutatók Mindkét vizsgálatban, a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a 14. héten a mozgásfunkció kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei a BASFI index alapján. A BASFI index szerinti javulás 2 éven át fennmaradt. A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

héten az abszolút hátfájás és az éjszakai hátfájás szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról

számoltak be, mint a placebocsoport betegei. Az abszolút és az éjszakai hátfájás javulása 2 éven át fennmaradt. A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

héten az ASQoL alapján az egészséggel összefüggő életminőség, az ASAS egészségindex alapján

pedig az általános egészségi állapot szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei. Az ASQoL és az ASAS egészségindex javulása 2 éven át fennmaradt. Enthesitis A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült azon betegek, akiknél a vizsgálatba lépést megelőzően igazolt enthesitis volt jelen (n=310), a 14. héten az enthesitis kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei a MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, Maastricht spondylitis ankylopoetica enthesitis pontszám) alapján. Az enthesitis javulása 2 éven át fennmaradt. Gerincmobilitás A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

héten a gerincmobilitás kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról

számoltak be, mint a placebocsoport betegei a BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, Bath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai index) alapján. A BASMI javulása 2 éven át fennmaradt. A gyulladás objektív mérése A gyulladásos jeleket MR vizsgálattal értékelték és a vizsgálat kezdetén megállapított gerinc SPARCC pontszám változásaként írták le. Mindkét vizsgálatban a 14. hétre a 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek körében a gerinc gyulladásos jeleinek szignifikánsan nagyobb mértékű javulását

figyelték meg, mint a placebocsoport betegei körében. A vizsgálatban a gyulladás MR-rel igazolt javulása 2 éven át fennmaradt. Óriássejtes arteritis A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a SELECT-GCA vizsgálatban értékelték olyan, legalább 50 éves betegeknél, akiknél újonnan kialakult vagy relabáló óriássejtes arteritis állt fenn. A SELECT-GCA egy 52 hetes vizsgálat volt, amelyben 428 beteget randomizáltak 2:1:1 arányban napi egyszeri 15 mg upadacitinibre, 7,5 mg upadacitinibre, illetve placebóra. Minden beteg kortikoszteroid (prednizon vagy prednizolon) háttérterápiát is kapott. A kortikoszteroid-dózist előre meghatározott módon fokozatosan csökkentették azzal a céllal, hogy az upadacitinibbel kezelt csoportokban 26 hét alatt, a placebocsoportban pedig 52 hét alatt 0 mg-ra építsék le. Az elsődleges végpont az 52. hétre tartós remissziót elérő betegek aránya volt. A remisszió definíció szerint az óriássejtes arteritis jeleinek és tüneteinek megszűnése volt a vizsgálat 12. és az 52. hete között, a protokollban előírt kortikoszteroid leépítési algoritmus követése mellett. Azok a betegek, akik idő előtt befejezték a vizsgálatot (akár az upadacitinib-karokon, akár a placebokaron), vagy akiknél adathiány állt fenn, a kezelésre nem reagálónak (nonreszpondernek) minősültek. A vizsgálat része volt egy 52 hetes kiterjesztés, így a vizsgálat teljes időtartama legfeljebb 2 év volt. Klinikai válasz Az 52. hétre elért kortikoszteroid-kezelés nélküli, tartós remisszió szempontjából a 15 mg upadacitinib- és a 26 hét alatt leépített kortikoszteroid-kezelés szuperioritást mutatott a placebo- és az 52 hét alatt leépített kortikoszteroid-kezeléssel szemben (12. táblázat). Mind az 52. heti tartós remisszió, mind az 52. heti tartós teljes remisszió eredményei konzisztensek voltak az összetett végpontok eredményeivel. Az 52. hétre elért tartós remisszió (elsődleges végpont) esetében a betegek hasonló százalékát minősítették nonreszpondernek mindkét karon – vagy a kezelés idő előtti abbahagyása (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) vagy adathiány miatt (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5%). Az egyes alcsoportokban (nem, életkor, rassz, korábbi interleukin-6-gátló-terápia alkalmazása, újonnan kialakult vagy relabáló óriássejtes arteritis, kiindulási kortikoszteroid-dózis, valamint óriássejtes arteritis polymyalgia rheumaticával vagy anélkül) a kezelés hatása konzisztens volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel. Az óriássejtes arteritis legalább egyszeri fellángolását szignifikánsan kisebb arányban tapasztalták a betegek a 15 mg upadacitinib- és a 26 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózis mellett, mint a placebo és az 52 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózis esetén. Ezen kívül a fellángolás kockázata az upadacitinib-karon szignifikánsan kisebb volt, mint a placebokaron – az 52 hét alatt az első fellángolásig eltelt idő alapján mérve (12. táblázat).

12. táblázat Klinikai válasz a SELECT-GCA vizsgálatban

Kezelési csoport PBO + 52 hét UPA 15 mg + 26 hét alatt leépített Kezelési alatt leépített kortikoszteroid-dózis különbség kortikoszteroid- n=209 (95%-os CI) dózis n=112 e Tartós remisszió 29,0% 46,4% 17,1% a az 52. héten (6,3; 27,8) f Tartós teljes 16,1% 37,1% 20,7% remisszió az (11,3; 30,2) b

héten

f Teljes remisszió 19,6% 50,2% 30,3% c az 52. héten (20,4; 40,2) f Teljes remisszió 36,1% 57,2% 20,8% c a 24. héten (9,7; 31,9) e,g A GCA első 0,57 fellángolásáig (0,399; 0,826) eltelt idő az d 52 hét során e,h Az 52 hét során 55,6% 34,3% 0,47 egy vagy több (0,29; 0,74) GCA-fellángolást tapasztaló d betegek Rövidítések: ESR = vörösvértest-süllyedés; GCA = óriássejtes arteritis; hsCRP = C-reaktív protein nagy szenzitivitású mérési eredménye; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a A tartós remisszió definíciója: a 12. és az 52. hét között a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, valamint a kortikoszteroid-dózis protokollban előírt leépítésének a betartása. b A tartós teljes remisszió definíciója: a 12. és az 52. hét között a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, a 12. és az 52. hét között az ESR normalizálódása (≤30 mm/óra. Ha az ESR >30 mm/óra és az emelkedés nem a GCA-nak tulajdonítható, ez a kritérium még teljesülhet), a

és az 52. hét között a hsCRP normalizálódása <1 mg/dl értékre, ≥1 mg/dl értékre történő

emelkedés nélkül (2 egymást követő vizsgálaton), valamint a kortikoszteroid-dózis protokollban előírt leépítésének a betartása. c A teljes remisszió definíciója: a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, az ESR normalizálódása (≤30 mm/óra értékre. Ha az ESR >30 mm/óra és az emelkedés nem a GCA-nak tulajdonítható, ez a kritérium még teljesülhet), a hsCRP normalizálódása <1 mg/dl értékre, valamint a kortikoszteroiddózis protokollban előírt leépítésének a betartása. d A GCA-fellángolás definíciója: olyan esemény, amely a GCA jeleinek vagy tüneteinek kiújulásával vagy az ESR (a GCA-nak tulajdonítható) >30 mm/óra értékével jelentkezik, és a kortikoszteroid-dózis emelését teszi szükségessé. Továbbá ez csak abban az esetben minősül fellángolásnak, ha a betegnél előzőleg már teljesült a következő 3 kritérium mindegyike: nincsenek jelen a GCA jelei és tünetei, az ESR értéke normális, valamint nincs emelés a kortikoszteroiddózisban. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél egy vizsgálat során sem teljesült mind a 3 kritérium, úgy tekintik, hogy a kiinduláskor állt fenn GCA-fellángolás. Az első GCAfellángolásig eltelt időt attól az időponttól számítják, amikor mindhárom fenti kritérium teljesült. Azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél mind a 3 fenti kritérium teljesült, de soha nem tapasztaltak GCA-fellángolást, az utolsó vizsgálaton cenzorálták. e p ≤0,01 f p ≤0,001 g Relatív hazárd h Esélyhányados

Kumulatív kortikoszteroid-dózis Azon betegeknél, akiket végig követtek az 52 hetes vizsgálatban, a kumulatív kortikoszteroidexpozíció az 52. héten szignifikánsan kisebb volt a 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 hét alatti leépítése esetén, mint a placebo alkalmazása és a kortikoszteroiddózis 52 hét alatti fokozatos leépítése esetén (medián érték: 1615 mg vs. 2882 mg). A kumulatív kortikoszteroid-dózis szempontjából az upadacitinib-kar és a placebokar összehasonlítását befolyásolja a kortikoszteroid-dózis két eltérő, előre meghatározott leépítési protokollja. Az egészséggel összefüggő életminőség mutatói A fáradtságot a FACIT fáradtságra vonatkozó pontszámával (FACIT-Fatigue score, FACIT-F) értékelték. A 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 héten át történő leépítése esetén a betegek az 52. héten a FACIT fáradtságra vonatkozó pontszámának a kiinduláshoz viszonyított szignifikáns javulását tapasztalták a placebo alkalmazásához és a kortikoszteroid-dózis 52 héten át történő leépítéséhez képest (4,0; 95%-os CI: 1,33; 6,76). Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 hét alatti leépítése esetén a betegek az 52. héten az SF-36 fizikai tevékenységeket felmérő rész összpontszámának a kiinduláshoz viszonyított szignifikáns javulását tapasztalták a placebo alkalmazásához és a kortikoszteroid-dózis 52 héten át történő leépítéséhez képest (3,75; 95%-os CI: 1,39; 6,11). Atópiás dermatitis A napi egyszeri 15 mg és 30 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 és AD UP) értékelték, összesen 2782 (12 éves és idősebb) beteg bevonásával. Az upadacitinib értékelését 542 (az elsődleges elemzésben 344) gyermek és serdülő és 2240 felnőtt betegnél végezték el, akik közepesen súlyos vagy súlyos, lokális hatású gyógyszerrel nem megfelelően kezelhető atópiás dermatitisben (AD) szenvedtek. A kiindulásnál a betegek esetében a következők mindegyikének teljesülnie kellett: a vizsgáló globális értékelése szerinti (validated Investigator’s Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA‑AD) pontszám ≥3 az AD-t (erythema, induratio/papulaképződés és nedvedzés/pörkösödés) átfogóan értékelő 0-tól 4‑ig terjedő, a súlyossággal növekvő pontszámú skálán; az ekzema kiterjedését és súlyosságát jelző index (Eczema Area and Severity Index, EASI) pontszáma ≥16 (összetett pontszám, amely az erythema, az oedema/papulaképződés, a vakarásnyomok és a lichenificatio kiterjedését és súlyosságát értékeli 4 különböző testtájon), legalább ≥10% testfelületi (BSA-) érintettség, valamint a heti átlagos legrosszabb pruritus numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) pontszáma ≥4. A betegek mindhárom vizsgálatban napi egyszer kaptak 15 mg‑os vagy 30 mg‑os upadacitinib-dózist, illetve placebót, 16 héten keresztül. Az AD UP vizsgálatban a betegek egyidejűleg lokális kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A kettős vak időszak befejezése után az eredetileg upadacitinib-csoportba randomizált betegeknél ugyanazt a dózist alkalmazták a 260. hétig. A placebocsoportba randomizált betegeket 1:1 arányban újra randomizálták 15 mg-os vagy 30 mg-os upadacitinib-kezelésre a 260. hétig. Kiindulási betegjellemzők A monoterápiás vizsgálatokban (MEASURE UP 1 és 2) a betegek 50,0%‑ának volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 3 (közepesen súlyos) és 50,0%‑uknak volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 4 (súlyos). Az átlag kiindulási EASI pontszám 29,3, az átlag kiindulási heti legrosszabb pruritus NRS pedig átlagosan 7,3 volt. A lokálisan alkalmazott kortikoszteroiddal együtt adott upadacitinib vizsgálatában (AD UP) a betegek 47,1%‑ának volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 3 (közepesen

súlyos) és 52,9%‑uknak volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 4 (súlyos). Az átlag kiindulási EASI pontszám 29,7, az átlag kiindulási heti legrosszabb pruritus NRS pedig átlagosan 7,2 volt. Klinikai válasz Monoterápiás (MEASURE UP 1 és MEASURE UP 2) és lokális kortikoszteroiddal kombinációban alkalmazott upadacitinib (AD UP) vizsgálatok A placebóhoz képest a 15 mg vagy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el vIGA‑AD 0 vagy 1 pontszámot, EASI 75 választ vagy ≥4 pontos javulást a legrosszabb pruritus NRS esetében a 16. héten. A bőrtünetek és a viszketés gyors javulását szintén elérték (lásd

táblázat).

Az 1. ábra az EASI 75 választ elérő betegek arányát mutatja, valamint a kiinduláskori legrosszabb pruritus NRS átlagos százalékos változását a 16. hétig MEASURE UP 1 és 2 vizsgálatban.

13. táblázat Az upadacitinib hatásossági eredményei

Vizsgálat MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Kezelési PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA csoport 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg TCS 15 mg 30 mg + + TCS TCS Randomizált 281 281 285 278 276 282 304 300 297 alanyok száma

16. heti végpontok, klinikai választ mutatók %-a (95%-os CI)

vIGA-AD d d d d d d , 8 48 62 5 39 52 11 40 59 ab 0/1 (5,12) (42,54) (56,68) (2,7) (33,45) (46,58) (7,14) (34,45) (53,64) (elsődleges társvégpont) a d d d d d d EASI 75 16 70 80 13 60 73 26 65 77 (elsődleges (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78) (21,31) (59,70) (72,82) társvégpont) a d d d d d d EASI 90 8 53 66 5 42 58 13 43 63 (5,11) (47,59) (60,71) (3,8) (37,48) (53,64) (9,17) (37,48) (58,69) a d d d d e d EASI 100 2 17 27 1 14 19 1 12 23 (0,3) (12,21) (22,32) (0,2) (10,18) (14,23) (0,3) (8,16) (18,27) d d d d d d Legrosszabb 12 52 60 9 42 60 15 52 64 c pruritus NRS (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65) (11,19) (46,58) (58,69) (≥4 pontos javulás)

Korai hatáskezdeti végpontok, klinikai választ mutatók %‑a (95%‑os CI)

a d d d d d d EASI 75 4 38 47 4 33 44 7 31 44 (2. hét) (1,6) (32,44) (42,53) (1,6) (27,39) (38,50) (4,10) (26,36) (38,50) d d d d d d Legrosszabb 0 15 20 1 7 16 3 12 19 pruritus NRS (0,1) (11,19) (15,24) (0,2) (4,11) (11,20) (1,5) (8,16) (15,24) (≥4 pontos javulás az 1. c,f héten) Rövidítések: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Azok a betegek, akik mentő terápiát kaptak vagy akiknél adathiány állt fenn, nonreszpondernek minősültek. Azoknak a betegeknek a száma és százalékos aránya, akik mentő terápiát kaptak, és akiket ezért nonreszpondernek minősítettek az EASI 75 és vIGA-AD 0/1 szempontjából a 16. héten, a placebo, a 15 mg upadacitinib és a 30 mg upadacitinib csoportban sorrenben a következő volt: 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16

Vizsgálat MEASURE UP 1 MEAVSUálRaEsz aUdPá s2i arány (%) és 95%A‑oDs UP

konfidenciaintervallum

(5,6%) a MEASURE UP 1 vizsgálatban; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) a MEASURE UP 2 vizsgálatban; és 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) az AD UP vizsgálatban. a A randomizált alanyok száma alapján b Klinikai választ mutató beteg (reszponder) definíció szerint az a beteg, akinél a vIGA‑AD pontszám 0 vagy 1 („tünetmentes” vagy „majdnem tünetmentes”), és a csökkenés ≥2 pont a 0–4 pontos skálán. c Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (a legrosszabb pruritus NRS ≥4 a kiindulásnál) d Statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001 értékkel e p <0,001 vs. placebo, multiplicitáskontroll nélkül f A placebóval összehasonlítva már az upadacitinib 30 mg‑os dózisának alkalmazása utáni 1. napon, valamint az upadacitinib 15 mg‑os dózisának alkalmazása utáni 2. napon statisztikailag szignifikáns javulás volt látható a MEASURE UP 1 és 2 vizsgálatban

1. ábra: Az EASI 75 választ és a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változást

elérő betegek aránya a legrosszabbb pruritus NRS esetében a MEASURE 1 és MEASURE 2

vizsgálatban

EASI 75 választ elérő betegek aránya A kiindulási é-Vr-tékhez viszonyított átlagos

százalékos változás a legrosszabb

pruritus NRS esetében

Százalék os változás a kiindulási értékhez

viszonyítva (%)

91 tl zl 01 9 0

és 95%‑os konfidenciaintervallum

001-

00-

os-

T T. T. T. T- T. T. T. I 1 L 1 1 1 1 L i T T T T T T T T T T T T 09- 1 .1 -I .1 .1 el •1 *1-'• T T OS-

0C- T T T 1 cr 1"1'l o O 1 Z-

A• p_ r Ol- 1 1 1 T--o 1 0

Hét Hét

Placebo Placebo + TCS

RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD + TCS

RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD + TCS

*: p <0,001 vs. placebo, multiplicitáskontroll nélkül **: statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001 A különböző alcsoportokban (testtömeg, életkor, nem, rassz és immunszupresszánssal végzett korábbi szisztémás kezelés) a kezelési hatás konzisztens volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel. A 16. hétig elért eredmények megmaradtak az 52. hétig a 15 mg‑os vagy 30 mg‑os upadacitinibbel kezelt betegek esetében.

Életminőség / betegek által jelentett eredmények

14. táblázat Betegek által jelentett eredmények upadacitinib esetében a 16. héten

Vizsgálat MEASURE UP 1 MEASURE UP 2

Kezelési csoport PBO UPA UPA PBO UPA UPA 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg

281 281 285 278 276 282 Randomizált alanyok száma

Klinikai választ mutatók %-a (95%-os CI)

e e e e ADerm-SS bőrfájdalom 15 54 63 13 49 65 a (≥4 pontos javulás) (10,20) (47,60) (57,69) (9,18) (43,56) (59,71)

e e e e ADerm-IS alvás 13 55 66 12 50 62 a,b (≥12 pontos javulás) (9,18) (48,62) (60,72) (8,17) (44,57) (56,69)

c e e e e DLQI 0/1 4 30 41 5 24 38 (2,7) (25,36) (35,47) (2,7) (19,29) (32,44)

e e e e HADS szorongás <8 és 14 46 49 11 46 56 d HADS depresszió <8 (8,20) (37,54) (41,57) (6,17) (38,54) (48,64)

Rövidítések: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = dermatológiai életminőség mutató; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) = kórházi szorongás és depresszió skála. Azok a betegek, akik mentő terápiát kaptak vagy akiknél adathiány állt fenn, nonreszpondernek minősültek. A megadott küszöbértékek megfelelnek a minimális klinikailag jelentős különbségnek (Minimal Clinically Imprtant Difference, MCID), és a klinikai válasz meghatározására szolgáltak. a Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (értékelési pontszám > MCID a kiindulásnál). b Az ADerm-IS alvásparaméter a következőket értékeli: elalvási nehézség, az alvásra kifejtett hatás és az AD miatti éjszakai felébredés. c Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (DLQI >1 a kiindulásnál). d Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (HADS szorongás ≥8 vagy HADS depresszió ≥8 a kiindulásnál) e Statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001 Colitis ulcerosa Az upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték: két replikált indukciós vizsgálatban (UC-1 [U-ACHIEVE Induction] és UC-2 [U-ACCOMPLISH]) és egy fenntartó vizsgálatban (UC-3 [U-ACHIEVE Maintenance]). Ezenkívül az upadacitinib biztonságosságát és hatásosságát egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban, az UC-4 (U-ACTIVATE) vizsgálatban is értékelték. A betegségaktivitást az adaptált Mayo-pontszám (aMS, Mayo pontozási rendszer az Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával) alapján értékelték, amely 0-tól 9-ig terjedt, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődött össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES).

Indukciós vizsgálatok (UC-1 és UC-2) Az UC-1 és UC-2 vizsgálatokban 988 (473, illetve 515) beteget randomizáltak 8 héten át napi egyszeri 45 mg upadacitinibre vagy placebóra 2:1 arányban; adataikkal végezték a hatásossági elemzést. Valamennyi bevont beteg közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedett, amit 5– 9 aMS-pontszámként és 2-es vagy 3-as ES-ként definiáltak, és mindegyiküknél korábbi terápiás sikertelenség állt fenn, ideértve a hagyományos és/vagy valamely biológiai terápiára adott nem megfelelő terápiás választ, a terápiás válasz megszűnését vagy a nem tolerált kezelést. A betegek 52%ánál (246/473), illetőleg 51%-ánál (262/515) fordult elő legalább egy korábbi sikertelen biológiai kezelés (korábbi biológiai terápiás sikertelenség). Hagyományos (de nem biológiai) terápia korábbi sikertelensége állt fenn a betegek 48%-ánál (227/473), illetőleg 49%-ánál (253/515) (korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül). Az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a kiinduláskor a betegek 39%-a, illetőleg 37%-a kapott kortikoszteroidot, 1,1%-a és 0,6%-a metotrexátot, valamint 68%-a és 69%-a aminoszalicilátot. Tiopurin egyidejű alkalmazása nem volt megengedett a vizsgálatok ideje alatt. A betegségaktivitás a betegek 61%, illetőleg 60%-ánál közepesen súlyos (aMS ≥5, ≤7) volt, 39%, illetőleg 40%-ánál pedig súlyos (aMS >7) volt. Az elsődleges végpont az aMS szerinti klinikai remisszió volt a 8. héten. A 15. táblázat mutatja az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat, beleértve a klinikai választ, a nyálkahártyagyógyulást, a hisztológiai-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulást és a mély nyálkahártya-gyógyulást.

15. táblázat Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek

aránya a 8. héten az UC-1 és UC-2 indukciós vizsgálatban

UC-1 UC-2

(U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH)

Kezelési Kezelési

Végpont UPA különbség UPA különbség

PBO 45 mg (95%-os PBO 45 mg (95%-os

n = 154 n = 319 CI) n = 174 n = 341 CI)

a

Klinikai remisszió 4,8% 26,1% 21,6%* 4,1% 33,5% 29,0%* (15,8; 27,4) (23,2; 34,7) Korábbi biológiai 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1% + terápiás sikertelenség Korábbi biológiai 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6% terápiás sikertelenség + nélkül

b

Klinikai válasz 27,3% 72,6% 46,3%* 25,4% 74,5% 49,4%* (38,4; 54,2) (41,7; 57,1) Korábbi biológiai 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1% + terápiás sikertelenség Korábbi biológiai 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0% terápiás sikertelenség + nélkül

c

Nyálkahártya-gyógyulás 7,4% 36,3% 29,3%* 8,3% 44,0% 35,1%* (22,6; 35,9) (28,6; 41,6) Korábbi biológiai 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3% + terápiás sikertelenség Korábbi biológiai 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2% terápiás sikertelenség + nélkül

UC-1 UC-2

(U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH)

Hisztológiai- 6,6% 30,1% 23,7%* 5,9% 36,7% 30,1%* endoszkópos (17,5; 30,0) (24,1; 36,2)

d

nyálkahártya-gyógyulás

Korábbi biológiai 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1% terápiás terápiás + sikertelenség Korábbi biológiai 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7% terápiás sikertelenség + nélkül Mély nyálkahártya- 1,3% 10,7% 9,7%* 1,7% 13,5% 11,3%*

e

gyógyulás (5,7; 13,7) (7,2; 15,3) Korábbi biológiai 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1% + terápiás sikertelenség Korábbi biológiai 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5% terápiás sikertelenség + nélkül Rövidítések: PBO = placebo; UPA = upadacinitib; aMS = adaptált Mayo-pontszám a Mayo pontozási rendszer alapján (a Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával), amely 0-tól 9-ig terjed, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődik össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES). + Az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 78, illetőleg 89 volt, az upadacitinib 45 mg csoportban pedig 168, illetőleg 173; az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 76, illetőleg 85 volt, az upadacitinib 45 mg csoportban pedig 151, illetőleg 168. * p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) a aMS szerint: SFS ≤1 és nem nagyobb a kiindulási pontszámnál, RBS = 0, ES ≤1 granulálódás nélkül b aMS szerint: ≥2 pontos és ≥30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥1pontos csökkenése a kiinduláshoz képest, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤1. c ES ≤1 granulálódás nélkül d ES ≤1 granulálódás nélkül és Geboes-pontszám ≤3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták <5%-ánál van jelen neutrofilinfiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) e ES = 0, Geboes-pontszám <2 (ami azt mutatja, hogy nem található neutrofilsejt a kriptákban vagy a lamina propria rétegben, továbbá nem emelkedett az eozinofilek száma, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) Betegségaktivitás és tünetek A részleges adaptált Mayo-pontszám (paMS) SFS- és RBS-pontszámból áll. A paMS szerint tüneti válasznak minősül a ≥1 pontos és ≥30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥1 pontos csökkenése, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤1. A placebocsoporthoz képest már a 2. héten jelentkezett a paMS szerinti, statisztikailag jelentős javulás (UC-1: 60,1% vs. 27,3% és UC-2: 63,3% vs. 25,9%). Kiterjesztett indukció Az UC-1 és UC-2 vizsgálatból összesen 125 olyan beteg, akinél a 8 héten át tartó napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelés mellett nem jelentkezett klinikai válasz, továbblépett egy 8 hetes nyílt, kiterjesztett indukciós időszakba. A további 8 hetes (összesen 16 hetes) napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelést követően a beteg ek 48,3%-ánál jelentkezett aMS szerinti klinikai válasz. A 16 héten át tartó, napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelésre reagáló betegek közül a 15 mg-os fenntartó upadacitinib-kezelés mellett az 52. héten 35,7%-nál maradt fenn az aMS szerinti klinikai válasz, és 19,0%-uk ért el aMS szerinti klinikai remissziót. A 30 mg-os fenntartó upadacitinib-kezelés mellett ez az arány 66,7%, illetőleg 33,3% volt.

Fenntartó vizsgálat (UC-3) Az UC-3 hatásossági elemzésének keretében 451 olyan beteget értékeltek, akiknél a napi egyszeri 45 mg-os indukciós upadacitinib-kezelés mellett a 8. héten tapasztalható volt aMS szerinti klinikai válasz. Ezeket a betegeket 15 mg vagy 30 mg upadacitinib-kezelésre vagy placebóra randomizálták további 52 hét erejéig. Az elsődleges végpont az aMS szerinti klinikai remisszió volt az 52. héten. A 16. táblázat mutatja a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat, többek között a klinikai remisszió fenntartását, a kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót, a nyálkahártya-gyógyulást, a hisztológiai-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulást és a mély nyálkahártya-gyógyulást.

16. táblázat Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek

aránya az 52. héten az UC-3 fenntartó vizsgálatban

Kezelési Kezelési

UPA UPA

PBO különbség különbség

15 mg 30 mg

n = 149 15 mg vs. PBO 30 mg vs. PBO

n = 148 n = 154

(95%-os CI) (95%-os CI)

a

K linikai remisszió 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* 39,0%* (21,7; 39,8) (29,7; 48,2) Korábbi biológiai terápiás 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6% + sikertelenség Korábbi biológiai terápiás 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3% + sikertelenség nélkül Klinikai remisszió n = 54 n = 47 n = 58 37,4%* 47,0%*

b

fenntartása 22,2% 59,2% 69,7% (20,3; 54,6) (30,7; 63,3) Korábbi biológiai terápiás n = 22 n = 17 n = 20 62,8% 59,4% sikertelenség 13,6% 76,5% 73,0% Korábbi biológiai terápiás n = 32 n = 30 n = 38 21,3% 39,9% sikertelenség nélkül 28,1% 49,4% 68,0% Kortikoszteroid-mentes n = 54 n = 47 n = 58 35,4%* 45,1%*

c

klinikai remisszió 22,2% 57,1% 68,0% (18,2; 52,7) (28,7; 61,6) Korábbi biológiai terápiás n = 22 n = 17 n = 20 57,0% 59,4% sikertelenség 13,6% 70,6% 73,0% Korábbi biológiai terápiás n = 32 n = 30 n = 38 21,3% 37,2% sikertelenség nélkül 28,1% 49,4% 65,4%

d

Nyálkahártya-gyógyulás 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* 46,3%* (25,1; 43,7) (36,7; 55,8) Korábbi biológiai terápiás 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3% + sikertelenség Korábbi biológiai terápiás 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1% + sikertelenség nélkül Hisztológiai-endoszkópos 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* 37,3%*

e

nyálkahártya-gyógyulás (14,8; 32,8) (27,8; 46,8) Korábbi biológiai terápiás 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4% + sikertelenség Korábbi biológiai terápiás 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8% + sikertelenség nélkül Mély nyálkahártya- 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* 13,6%*

f

gyógyulás (6,0; 20,0) (6,6; 20,6) Korábbi biológiai terápiás 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6% + sikertelenség Korábbi biológiai terápiás 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2% + sikertelenség nélkül Rövidítések: PBO = placebo; UPA = upadacinitib; aMS = adaptált Mayo-pontszám, a Mayo pontozási rendszer alapján (a Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával), amely 0-tól 9-ig terjed, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődik össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES). + A „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 81, az upadacitinib 15 mg csoportban 71, az upadacitinib 30 mg csoportban pedig 73 volt. A „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 68, az upadacitinib 15 mg csoportban 77, az upadacitinib 30 mg csoportban pedig 81 volt.

p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)

a aMS szerint: SFS ≤1 és nem nagyobb a kiindulási pontszámnál, RBS = 0, ES ≤1 granulálódás nélkül

b aMS szerinti klinikai remisszió az 52. héten azon betegek körében, akik az indukciós kezelés végén klinikai remisszióban voltak

Válaszadók aránya 95%-os

c aMS szerinti klinikai remisszió az 52. héten, és az 52. hét előtt közvetlenül ≥90 napig fennálló

konfidenciaintervallum mellett

kortikoszteroid-mentesség azon betegek körében, akik az indukciós kezelés végén klinikai remisszióban voltak d ES ≤1 granulálódás nélkül e ES ≤1 granulálódás nélkül, és Geboes-pontszám ≤3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták <5%-ánál van jelen neutrofil-infiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) f ES = 0, Geboes-pontszám <2 (ami azt mutatja, hogy nem található neutrofilsejt a kriptákban vagy a lamina propria rétegben, továbbá nem emelkedett az eozinofilek száma, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) Betegségtünetek A paMS szerinti tüneti remisszió, ami definíció szerint azt jelenti, hogy az SFS ≤1 és az RBS = 0, az idő előrehaladtával, egészen az 52. hétig, mind a napi egyszeri 15 mg, mind a napi egyszeri 30 mg upadacitinib-kezelés mellett több betegnél alakult ki, mint a placebocsoportban (2. ábra).

2. ábra A részleges adaptált Mayo-pontszám szerint tüneti remissziót elérő betegek aránya az

idő előrehaladtával az UC-3 fenntartó vizsgálatban

100

70 , 64.5 60 57.,4 50- 40- ....... ................. 30- ................. ................. ............. 17.,5 20- ..f

10-

o 12 20 28 35 44 52

Hét

0 Placebo (N=149) UPA 15 mg QD (N=148) UPA 30 mg QD (N=154)

Endoszkópos értékelés Az endoszkópos remisszió (a nyálkahártya endoszkóppal megfigyelhető normalizálódása) definíció szerint: ES = 0. A 8. héten a napi egyszeri 45 mg upadacitinibbel kezelt betegek a placebocsoportban kezelt betegekhez képest jelentősen nagyobb arányban értek el endoszkópos remissziót (UC-1: 13,7% vs. 1,3%; UC-2: 18,2% vs. 1,7%). Az UC-3 vizsgálatban az 52. héten a napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél a placebocsoportban kezelt betegekhez képest jelentősen nagyobb arányban számoltak be endoszkópos remisszióról (24,2% és 25,9% vs. 5,6%). Az indukció végére mucolsalis gyógyulást elérő betegek körében a nyálkahártya-gyógyulás fennmaradása az

héten (ES ≤1, granulálódás nélkül) jelentősen nagyobb arányban volt megfigyelhető a napi

egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinib-kezelésben részesülőknél, mint a placebocsoportban (61,6%; 69,5%; 19,2%). Életminőség Az upadacitinibbel kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb és klinikailag jelentősebb javulás volt megfigyelhető az IBDQ (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) összpontszáma alapján a placebocsoporthoz képest. Mind a 4 alpontszámban javulást figyeltek meg: szisztémás tünetek (többek között fáradtság), szociális funkció, emocionális funkció and béltünetek (többek között hasi fájdalom

és sürgető székelési inger). A 8. héten az IBDQ-összpontszám változása a kiinduláshoz képest a napi egyszeri 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél 55,3, míg a placebocsoport esetében 21,7 volt az UC-1 vizsgálatban, illetőleg 52,2 és 21,1 az UC-2 vizsgálatban. Az 52. héten az IBDQ-összpontszám változása a kiinduláshoz képest a napi egyszeri 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél 49,2, 30 mg upadacitinib mellett 58,9, a placebocsoport esetében pedig 17,9 volt. Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (UC-4) Az UC-3 vizsgálatban az aMS szerinti klinikai remissziót 1 év alatt elérő betegek azonos dózissal folytathatták a kezelést a kiterjesztett vizsgálatban (UC-4). Az UC-4 vizsgálat kezdetekor a 15 mg, illetve 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül 96, illetve 146 beteg volt klinikai remisszióban, míg 49, illetve 82 beteg volt endoszkópos remisszióban. Ez a betegcsoport részben, de nem teljesen átfedést mutat az UC-3 fenntartó vizsgálatban az 52. héten a végpontokat elérő betegek arányát bemutató, fenti táblázatban megjelenített betegcsoporttal. Azon betegek közül, akik az UC-3 vizsgálatban az aMS szerinti remissziót értek el 1 év alatt, és rendelkeznek 96 hetes adatokkal, 55/70 (78,6%), illetve 75/89 (84,3%) beteg esetében maradt fenn a klinikai remisszió, és 22/34 (64,7%), illetve 40/54 (74,1%) beteg esetében maradt fenn az endoszkópos remisszió a kiterjesztés során végzett 96 hetes, 15 mg-os és 30 mg-os upadacitinib-kezelés után. Az UC-3 vizsgálatot befejező (1 év), és 96 hetes adatokkal rendelkező betegek közül a kiterjesztett vizsgálatba bevont betegek esetében az IBDQ-összpontszám, valamint az IBDQ-részpontszámok javulása fennmaradt az UC-4 vizsgálat 96 hete alatt. Az upadacitinibbel történő hosszú távú kezelés biztonságossági profilja hasonló volt a placebokontrollos időszakban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Crohn-betegség Az upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték: két indukciós vizsgálatban (CD-1 [U-EXCEED] és CD-2 [U-EXCEL]), amelyeket egy 52 hetes fenntartó és hosszú távú kiterjesztett vizsgálat, a CD-3 (U-ENDURE) követett. Az elsődleges társvégpontok a CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a 12. heti klinikai remisszió és endoszkópos válasz, illetve a CD-3 vizsgálatban az 52. heti klinikai remisszió és endoszkópos válasz voltak. A bevont betegek 18 és 75 év közöttiek voltak, közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohnbetegségben (CD) szenvedtek, amely definíció szerint átlagosan napi legalább 4 nagyon lágy vagy folyékony székletürítés (SF) és/vagy átlagosan napi legalább 2 pontos hasi fájdalom pontszám (APS) és legalább 6 pontos érték a központilag ellenőrzött egyszerűsített endoszkópos Crohn-betegség pontszám (SES-CD) alapján, vagy legalább 4 pontos érték izolált ileummegbetegedés esetén, bélszűkület kivételével. A CD vizsgálatokból kizárták a tünetekkel járó bélszűkületben szenvedő betegeket. Indukciós vizsgálatok (CD-1 és CD-2) A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban 1021 beteget (495, illetve 526 beteget) randomizáltak 12 hetes, napi egyszeri 45 mg dózisú upadacitinib- vagy placebokezelésre, 2:1 kezelési arányban. A CD-1 vizsgálatban az összes beteg nem reagált megfelelően egy vagy több biológiai gyógyszerre, vagy nem tolerálta azokat (korábbi biológiai terápiás sikertelenség). Ezek közül a betegek közül 61% (301/495) kettő vagy több biológiai terápiára nem reagált megfelelően, vagy nem tolerálta azokat. A CD-2 vizsgálatban a betegek 45%-a (239/526) nem reagált megfelelően egy vagy több biológiai terápiára, vagy nem tolerálta azokat (korábbi biológiai terápiás sikertelenség), és 55% (287/526) a hagyományos terápiára nem reagált megfelelően, vagy azt nem tolerálta, de a biológiai terápiára ez nem volt igaz (korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül).

A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a kiinduláskor a betegek 34%-a, illetve 36%-a szedett kortikoszteroidot, 7%-uk, illetve 3%-uk szedett immunmodulátort és 15%-uk, illetve 25%-uk szedett aminoszalicilátot. A kiinduláskor kortikoszteroidot szedő betegek mindkét vizsgálatban a 4. héten kezdték el a kortikoszteroid-dózis fokozatos csökkentését. Mindkét vizsgálat magába foglalt egy 12 hetes kiterjesztett kezelési szakaszt, amelyben a napi egyszer 45 mg upadacitinibbel kezelt és a 12. héten az SF/APS alapján klinikai választ el nem érő betegek (az átlagos napi nagyon lágy vagy folyékony SF ≥30%-os csökkenése és/vagy az átlagos napi APS ≥30%os csökkenése, és egyik sem nagyobb érték a kiindulásinál) napi egyszer 30 mg upadacitinibet kaptak. Klinikai betegségaktivitás és tünetek A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a 12. héten placebóval összehasonlítva a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontot (17. táblázat). A hatáskezdet gyors volt, már a 2. héten kialakult (17. táblázat). A 45 mg upadacitinibbel kezelt betegek mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a kiinduláshoz viszonyítva a FACIT-F pontszám alapján a 12. héten értékelve, placebóval összehasonlítva. Endoszkópos értékelés A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban placebóval összehasonlítva a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az endoszkópos válasz elsődleges társvégpontot a 12. héten (17. táblázat). A CD-1 és a CD-2 vizsgálatokban placebóval összehasonlítva (0%, illetve 5%) a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya érte (14%, illetve 19%) el a 0 és 2 közötti SES-CD pontszámot.

17. táblázat: Az elsődleges és további hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a CD-1 és

CD-2 indukciós vizsgálatokban

Vizsgálat CD-1 CD-2

(U-EXCEED) (U-EXCEL)

Kezelési csoport Kezelési Kezelési

UPA UPA

PBO különbség PBO különbség

45 mg 45 mg

n=171 (95%-os n=176 (95%-os

n=324 n=350

CI) CI)

Elsődleges társvégpontok a 12. héten

a

K linikai remisszió 14% 40% 26% 22% 51% 29%

(19, 33) (21, 36) Korábbi biológiai n=78 n=161 33% terápiás sikertelenség 14% 47% (22, 44) Korábbi biológiai n=98 n=189 26% terápiás sikertelenség 29% 54% (14, 37) nélkül

b

Endoszkópos válasz 4% 35% 31% 13% 46% 33%

(25, 37) (26, 40) Korábbi biológiai n=78 n=161 29% terápiás sikertelenség 9% 38% (19, 39) Korábbi biológiai n=98 n=189 36% terápiás sikertelenség 16% 52% (25, 46) nélkül

További végpontok a 12. héten

Klinikai remisszió 21% 39% 18% 29% 49% 21%

c * *

CDAI alapján (10, 26) (13, 29) Klinikai válasz (CR- 27% 51% 23% 37% 57% 20%

d * *

100) (14, 31) (11, 28) Kortikoszteroid- n=60 n=108 30% n=64 n=126 33%

mentes klinikai 7% 37% (19, 41) 13% 44% (22, 44)

a,e

remisszió

Endoszkópos 2% 19% 17% 7% 29% 22% f * * remisszió (12, 22) (16, 28) Nyálkahártya- n=171 n= 322 17% n=174 n=349 20% g *** *** gyógyulás 0% 17% (13, 21) 5% 25% (14, 25)

Korai végpontok

Klinikai remisszió a 9% 32% 23% 15% 36% 21% a * *

héten (17, 30) (14, 28)

d

CR-100 a 2. héten 12% 33% 21% 20% 32% 12%

(14, 28) (4, 19) Rövidítések: PBO = placebo, UPA = upadacitinib * p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) ** p <0,01 korrigált kezelési különbség (95%-os CI) *** Nominális p <0,001 UPA vs. PBO összehasonlítás, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) a Átlagos napi SF ≤2,8 és APS ≤1,0 és egyik sem magasabb érték, mint a kiindulási b >50%-os SES-CD csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest (vagy az indukciós vizsgálatban 4-es kiindulási SES-CD pontszámú betegek esetében legalább 2 pontos csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest) c CDAI <150 d CDAI legalább 100 pontos csökkenése a kiindulástól e Szteroidkezelés megszakítása és klinikai remisszió elérése a kiinduláskor szteroidot szedő betegeknél f SES-CD ≤4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiindulástól, >1 alpontszám nélkül az összes egyéni változóban g 0 pontos SES-CD fekélyes felszín alpontszám a kiinduláskor ≥1 SES-CD fekélyes felszín alpontszámú betegeknél Fenntartó vizsgálat (CD-3) A CD-3 vizsgálat hatásossági elemzése 502 olyan beteget értékelt, akik az SF/APS alapján klinikai választ értek el a 12 hetes, napi egyszer 45 mg dózisú upadacitinib indukciós kezeléssel. A betegeket újra randomizálták 52 hetes, napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg dózisú upadacitinib fenntartó kezelésre vagy placebokezelésre. Klinikai betegségaktivitás és tünetek A 15 mg vagy 30 mg dózisú upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontot az 52. héten a placebóval összehasonlítva (3. ábra,

táblázat).

3. ábra: A CD-3 fenntartó vizsgálatban klinikai remissziót elért betegek aránya

100 - Válaszadók aránya 95%-os

90 - konfidenciaintervallum mellett

80 -

70 -

60 -

50 - 40 -

30 -

20 -

I 0 -

0 ,

o 4 12 22 32 42 52

Hét

o P lacebo (n=165) UPA 15 mg QD (n=169) UPA 30 mg QD (n=168)

A 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a kiinduláshoz viszonyítva a FACIT-F pontszám alapján az 52. héten értékelve, placebóval összehasonlítva.

18. táblázat: A CD-3 fenntartó vizsgálatban az elsődleges és további hatásossági végpontokat

elérő betegek aránya az 52. héten

Kezelési csoport PBO UPA UPA Kezelési Kezelési

n=165 15 mg 30 mg különbség különbség

n=169 n=168 15 mg vs. 30 mg vs.

PBO PBO

(95% CI) (95% CI)

Elsődleges társvégpontok

a 22% 32%

Klinikai remisszió 14% 36% 46% *

* (14, 30) (23, 40) Korábbi biológiai terápiás n=126 n=124 n=127 24% 34% sikertelenség 9% 32% 43% (14, 33) (24, 44) Korábbi biológiai terápiás n=39 n=45 n=41 12% 26% sikertelenség nélkül 33% 44% 59% (-9, 33) (5, 47)

b

Endoszkópos válasz 21% 34%

7% 28% 40% * * (14, 28) (26, 41) Korábbi biológiai terápiás n=126 n=124 n=127 19% 35% sikertelenség 4% 23% 39% (11, 27) (26, 44) Korábbi biológiai terápiás n=39 n=45 n=41 22% 26% sikertelenség nélkül 18% 40% 44% (3, 41) (7, 45)

További végpontok

Klinikai remisszió CDAI 24% 33%

c 15% 37% 48% * * alapján (15, 32) (24, 42)

d

Klinikai válasz (CR-100) 27% 36%

15% 41% 51% * * (18, 36) (28, 45)

Kortikoszteroid-mentes 21% 30%

a,e 14% 35% 45%

klinikai remisszió (13, 30) (21, 39)

Klinikai remisszió n=101 n=105 n=105 32% 40%

a,f * *

fenntartása 20% 50% 60% (20, 44) (28, 52) g 14% 24%

Endoszkópos remisszió 5% 19% 29% *

* (8, 21) (16, 31)

h n=164 n=167 n=168 10% 21%

Nyálkahártya-gyógyulás *

** *** 4% 13% 24% (4, 16) (14, 27) a,i 10% 18%

Mély remisszió 4% 14% 23% *

(4, 16) (11, 25)

Rövidítések: PBO = placebo, UPA = upadacitinib + A placebocsoport olyan betegekből állt, akik 45 mg dózisú upadacitinib-kezelést kaptak és az SF/APS alapján az indukciós vizsgálat végén klinikai választ értek el és a fenntartó terápia elején placebokezelésre lettek randomizálva. * p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) ** p <0,01, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) *** Nominális p <0,001 UPA vs. PBO összehasonlítás, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) a Átlagos napi SF ≤2,8 és APS ≤1,0 és egyik sem magasabb érték, mint a kiindulási b >50%-os SES-CD csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest (vagy az indukciós vizsgálatban 4-es kiindulási SES-CD pontszámú betegek esetében legalább 2 pontos csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest) c CDAI <150 d CDAI legalább 100 pontos csökkenése a kiindulástól e Kortikoszteroid-mentesség 90 napig az 52. hét előtt és klinikai remisszió elérése. Az indukció kiinduláskor kortikoszteroidot szedő betegek alcsoportjában az upadacitinib 15 mg csoportban 38% (n=63), az upadacitinib 30 mg csoportban 38% (n=63) és a placebocsoportban 5% (n=61) volt kortikoszteroid-mentes 90 napig az 52. hét előtt és ért el klinikai remisszót. f Klinikai remisszió eléréseként definiálva az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a fenntartó vizsgálatba való belépéskor klinikai remissziót értek el. g SES-CD ≤4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiindulástól, >1 alpontszám nélkül az összes egyéni változóban h 0 pontos SES-CD fekélyes felszín alpontszám a kiinduláskor ≥1 SES-CD fekélyes felszín alpontszámú betegeknél i Klinikai remisszió és endoszkópos remisszió Azok a betegek, akik az SF/APS alapján nem értek el klinikai választ az upadacitinib indukcióra a

héten a CD-1 és a CD-2 vizsgálatokban (122 beteg), napi egyszer 30 mg upadacitinibet kaptak

további 12 héten keresztül. Ezeknek a betegeknek az 53%-a ért el klinikai választ a 24. héten. Azok közül a betegek közül, akik reagáltak a kiterjesztett kezelési szakaszra és 30 mg upadacitinibbel folytatták a fenntartó kezelést, az 52. hétre 25% ért el klinikai remissziót és 22% ért el endoszkópos választ. Endoszkópos értékelés A CD-3 vizsgálatban a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az endoszkópos válasz elsődleges társvégpontját placebóval összehasonlítva az 52. héten (18. táblázat). A 18. táblázatban felsorolt endoszkópos végpontok mellett placebóval összehasonlítva (3%) a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya (11%, illetve 21%) érte el a 0-2 közötti SES-CD-t az 52. héten. A kiinduláskor szteroidot szedő betegek közül placebóval összehasonlítva (3%) kortikoszteroid-mentes endoszkópos remissziót a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya (17%, illetve 25%) ért el az 52. héten. Extraintestinalis manifesztációk megszűnése Az extraintestinalis manifesztációk megszűnését a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb arányánál (25%) és a 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb arányánál (36%) figyelték meg az 52. héten placebóval összehasonlítva (15%). Mentő terápia A CD-3 vizsgálatban azok a betegek kaphattak 30 mg upadacitinib mentő terápiát, akik nem megfelelően reagáltak vagy akiknél a fenntartó szakasz során megszűnt a terápiás válasz. A 15 mg

upadacitinib-csoportba randomizált és legalább 12 héten keresztül 30 mg upadacitinib mentő terápiát kapott betegek 84%-a (76/90) ért el klinikai választ az SF/APS alapján és 48%-a (43/90) ért el klinikai remissziót a mentő terápia elkezdése után 12 héttel. Az egészséggel összefüggő életminőség mutatói Placebóval összehasonlítva az upadacitinibbel kezelt betegek nagyobb mértékű javulását érték el az egészséggel összefüggő életminőségi mutatók szempontjából az IBDQ (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) összpontszámmal meghatározva. A javulás mind a 4 terület pontszámaiban észlelhető volt: szisztémás tünetek (beleértve a fáradtságot) és béltünetek (beleértve a hasi fájdalmat és sürgető székletürítési ingert), csakúgy, mint a szociális és érzelmi működésben. Az IBDQ összpontszám változása a kiindulástól a 12. hétig napi egyszer 45 mg upadacitinib esetén 46,0, placebo esetén 21,6 volt a CD-1 vizsgálatban, és 46,3 illetve 24,4 a CD-2 vizsgálatban. Az IBDQ összpontszám változása a kiindulástól az 52. hétig naponta egyszer 15 mg upadacitinib esetén 59,3, naponta egyszer 30 mg upadacitinib esetén 64,5, placebo esetén pedig 46,4 volt. Gyermekek és serdülők Összesen 542, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben szenvedő, 12–17 éves gyermeket és serdülőt randomizáltak a három globális III. fázisú vizsgálatban, akik közül 344 beteg adatait értékelték az elsődleges analízis során. Az elsődleges analízisben részt vevő betegeket a 15 mg‑os (n=114) vagy a 30 mg‑os (n=114) upadacitinib-, illetve a placebo- (n=116) csoportba randomizálták; a kezelést monoterápiaként vagy lokális kortikoszteroidokkal kombinációban kapták. A hatásosság gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél konzisztens volt. Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatásprofil általánosan megegyezett a felnőtteknél megfigyelttel, bizonyos mellékhatások, többek között a neutropenia és a herpes zoster fertőzés arányának dózisfüggő növekedésével. A neutropenia aránya mindkét dózis esetében kissé emelkedett volt a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekhez viszonyítva. Mindkét dózis esetében a herpes zoster fertőzés előfordulási aránya a felnőtteknél magasabb volt, mint a gyermekeknél és serdülőknél.

19. táblázat Az upadacitinib hatásossági eredményei gyermekeknél és serdülőknél a 16. héten

Vizsgálat MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Kezelési PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA csoport 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg TCS 15 mg 30 mg + TCS + TCS Randomizált gyermek/serdül 40 42 42 36 33 35 40 39 37 ő alanyok száma

Klinikai választ mutatók %‑a (95%‑os CI)

a,b vIGA-AD 0/1 8 38 69 3 42 62 8 31 65 (0,16 (23,53 (55,83 (0,8) (26,59 (46,79 (0,16) (16,45 (50,80 ) ) ) ) ) ) ) a EASI 75 8 71 83 14 67 74 30 56 76 (0,17 (58,85 (72,95 (3,25 (51,83 (59,90 (16,44 (41,72 (62,90 ) ) ) ) ) ) ) ) ) Legrosszabb 15 45 55 3 33 50 13 42 55 c pruritus NRS (4,27 (30,60 (40,70 (0,8) (16,50 (33,67 (2,24) (26,58 (38,72 (≥4 pontos ) ) ) ) ) ) ) javulás)

Rövidítések: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Azok a betegek, akik mentő terápiát kaptak, vagy akiknél adathiány állt fenn, nonreszpondernek minősültek. a A randomizált alanyok száma alapján b Klinikai választ mutató beteg (reszponder) definíció szerint az a beteg, akinél a vIGA‑AD pontszám 0 vagy 1 („tünetmentes” vagy „majdnem tünetmentes”), és a csökkenés ≥2 pont a 0 – 4 pontos skálán. c Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (a legrosszabb pruritus NRS ≥4 a kiindulásnál). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a RINVOQ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopathiás arthritisben (beleértve a rheumatoid arthritist, az arthritis psoriaticát, a spondyloarthritist és a juvenilis idiopathiás arthritist), atópiás dematitisben, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A terápiás dózistartományban az upadacitinib plazmaexpozíciója a dózissal arányos. Egyensúlyi plazmakoncentráció 4 napon belül érhető el minimális felhalmozódással a napi egyszeri ismétlődő adagolás után. Felszívódás Az upadacitinib retard gyógyszerformájának per os beadása után az upadacitinib felszívódása során a tmax medián értéke 2-4 óra. Az upadacitinib magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű bevétele nem befolyásolta klinikailag jelentősen az upadacitinib expozícióját (29%-kal magasabb AUC és 39–60%kal magasabb Cmax). Klinikai vizsgálatokban az upadacitinib alkalmazása étkezéstől függetlenül történt (lásd 4.2 pont). In vitro az upadacitinib a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. Eloszlás Az upadacitinib 52%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az upadacitinib hasonlóan oszlik meg a plazma és a vér sejtes összetevői között, a vér/plazma arány: 1,0. Biotranszformáció Az upadacitinib metabolizmusát a CYP3A4 enzim mediálja a CYP2D6 enzim esetleges kismértékű hozzájárulásával. Az upadacitinib farmakológiai aktivitása az anyamolekulának tulajdonítható. Egy izotópjelöléssel végzett humán vizsgálatban az upadacitinib változatlan formája felelt a plazmabeli teljes radioaktivitás 79%-áért, míg a fő metabolit (a monooxidáció, majd az azt követő glükuronidáció terméke) a teljes plazma radioaktivitásának 13%-át tette ki. Az upadacitinibnek nem azonosították aktív metabolitját. Elimináció 14 [ C]-upadacitinib azonnali hatóanyag-leadású oldat egyszeri dózisának beadása után az upadacitinib elsősorban a változatlan anyamolekulaként választódott ki a vizeletben (24%) és a székletben (38%). Az upadacitinib dózisának kb. 34%-a választódott ki metabolitként. Az upadacitinib átlagos terminális eliminációs felezési ideje 9–14 óra között volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A normál vesefunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib AUC értéke 18%-kal, 33%-kal, illetve 2 44%-kal volt magasabb az enyhe (becsült glomerulus filtrációs ráta, eGFR: 60–89 ml/perc/1,73 m), a

2 2 mérsékelt (eGFR: 30–59 ml/perc/1,73 m), illetve a súlyos (eGFR: 15–29 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az upadacitinib Cmax értéke hasonló volt a normál és a károsodott vesefunkciójú betegeknél. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásnak nincs klinikailag releváns hatása az upadacitinib expozícióra (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) és a mérsékelt (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásnak nincs klinikailag releváns hatása az upadacitinib expozíciójára. A normál májfunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib AUC értéke 28%-kal, illetve 24%-kal volt magasabb enyhe, illetve mérsékelt májkárosodásban. A normál májfunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib Cmax értéke változatlan volt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál, és 43%-kal volt magasabb mérsékelt májkárosodásban. Az upadacitinibet nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az upadacitinib farmakokinetikáját rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában, axiális spondyloarthritisben, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem értékelték (lásd 4.2 pont). Az upadacitinib farmakokinetikája és egyensúlyi koncentrációi hasonlóak az atópiás dermatitisben szenvedő felnőttek és 12–17 éves gyermekek és serdülők esetében. A 30 kg – <40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében az adagolást populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció segítségével határozták meg. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem áll rendelkezésre az expozícióra vonatkozó klinikai adat. Az upadacitinib farmakokinetikáját atópiás dermatitisben szenvedő (12 évnél fiatalabb) gyermekek esetében nem vizsgálták. Egyéb intrinsic faktorok Az életkor, nem, testtömeg, rassz, illetve etnikai hovatartozás nem volt klinikailag releváns hatással az upadacitinib expozíciójára. Az upadacitinib farmakokinetikája rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, óriássejtes arteritis, atópiás dermatitis, colitis ulcerosa és Crohn-betegség esetén azonos volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az upadacitinib a 15 mg-os klinikai dózis AUC alapján számított 4-szeresénél (hím állatoknál), illetve 10-szeresénél (nőstény állatoknál), a 30 mg-os klinikai dózis kétszeresénél (hím állatoknál), illetve ötszörösénél (nőstény állatoknál), valamint a 45 mg-os klinikai dózis 1,7-szeresénél (hím állatoknál), illetve négyszeresénél (nőstény állatoknál) sem bizonyult karcinogénnek egy Sprague–Dawley patkányokkal végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban. Az upadacitinib nem bizonyult karcinogénnek egy CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transzgenikus egerekkel végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban. Az upadacitinib nem volt sem mutagén, sem genotoxikus bizonyos génmutációkra és kromoszomális aberrációkra irányuló in vitro és in vivo vizsgálatokban. Egy fertilitásra és korai embrionális fejlődésre irányuló vizsgálatban az upadacitinib nem fejtett ki hatást hím és nőstény patkányok fertilitására egészen a 45 mg-os maximális ajánlott humán dózis (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) 17-szereséig, illetve 34-szereséig, AUC értékeket

tekintve. Ebben a patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban dózisfüggő emelkedést észleltek a posztimplantációs elhalásokkal összefüggő magzati felszívódások számában, mely az upadacitinib fejlődésre kifejtett/teratogén hatásainak volt tulajdonítható. Nem figyeltek meg mellékhatásokat a klinikai expozíció (AUC érték) alatti expozíció esetén. Posztimplantációs elhalást a 45 mg-os dózis (MHRD) kilencszeres klinikai expozíciójánál (AUC érték) figyeltek meg. Az állati embryofoetalis fejlődéssel kapcsolatos vizsgálatok során az upadacitinib patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult. Patkányoknál az upadacitinib 15 mg-os dózisának 1,6-szeres, 30 mg-os (MHRD) dózisának 0,8-szeres, illetve 45 mg-os dózisának 0,6-szeres klinikai expozíciója (AUC érték) a vázrendszeri malformatiók növekedését eredményezte. Nyulaknál a cardiovascularis malformatiók előfordulásának növekedését figyelték meg a 15 mg-os dózis 15-szörös, a 30 mg-os dózis 7,6-szeres, illetve a 45 mg-os dózis 6-szoros klinikai expozíciójánál (AUC érték). Azt követően, hogy laktáló patkányoknak upadacitinibet adtak, az upadacitinib koncentrációja a tejben arányos volt a plazmabeli koncentrációval, ami kb. 30-szor magasabb expozíciót jelentett a tejben az anyaállat plazmájához képest. A tejben az upadacitinibbel kapcsolatos anyagok kb. 97%-a szülőből származó molekula, az upadacitinib volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta tartalma mikrokristályos cellulóz hipromellóz mannit borkősav vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol talkum titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) (csak a 15 mg hatáserősség esetén) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) (csak a 45 mg hatáserősség esetén)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

RINVOQ 15 mg retard tabletta Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év Retard tabletta tartályban: 3 év RINVOQ 30 mg retard tabletta Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év

Retard tabletta tartályban: 3 év RINVOQ 45 mg retard tabletta Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év Retard tabletta tartályban: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban vagy tartályban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

RINVOQ 15 mg retard tabletta Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéssel ellátott buborékcsomagolás dobozban, amely 28 vagy 98 db retard tablettát tartalmaz, vagy pedig 84 db (3 × 28 db) retard tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, papírdobozban, amely 30 db retard tablettát tartalmaz. Kiszerelés: 1 tartály (30 db retard tabletta) vagy 3 tartály (90 db retard tabletta). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. RINVOQ 30 mg retard tabletta Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéssel ellátott buborékcsomagolás dobozban, amely 28 vagy 98 db retard tablettát tartalmaz, vagy pedig 84 db (3 × 28 db) retard tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, papírdobozban, amely 30 db retard tablettát tartalmaz. Kiszerelés: 1 tartály (30 db retard tabletta) vagy 3 tartály (90 db retard tabletta). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. RINVOQ 45 mg retard tabletta Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéssel ellátott buborékcsomagolás dobozban, amely 28 db retard tablettát tartalmaz. HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, dobozban, amely 28 db retard tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1404/001 EU/1/19/1404/002 EU/1/19/1404/003 EU/1/19/1404/004 EU/1/19/1404/005 EU/1/19/1404/006 EU/1/19/1404/007 EU/1/19/1404/008 EU/1/19/1404/009 EU/1/19/1404/010 EU/1/19/1404/011

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.